Tumores Secretores De Prolactina y Hormona De Crecimiento

XVII Davidson - Mestman Curso

Intensivo de Diabetes, Endocrinología

y Enfermedades Metabólicas

Alejandro Ayala Professor Asociado

Universidad de Miami

Miami, Florida

aayala2@miami.edu

Caso Clinico 1

• Hombre de años

• 195 cm de altura

• Hiperidrosis generalizada

• Hipertension x 10 años

• Polipos colonicos

• Proximo Paso?

Caso Clinico

• IGF-1 276 a 380 ng/dl (86-249 ng/mL )

• Proximo Paso?

Resonancia

Minutos Glucosa GH

0

30

60

90

120

94 mg%

188 mg%

253 mg%

330 mg%

319 mg%

2.2 ng/ml

2.7 ng/ml

0.9 ng/ml

1 ng/ml

1.2 ng/ml

Test de Tolerancia a la glucosa

Caso Clinico

Proximo Paso?

Sintomas de la Acromgalia

13 11 8 6 5 3 3 3 3 2 1 1

0.3 0.3 0.3

Frecuencia

(%)*

* 310

pacientes

• Disturbios Menstruales • Cambio de apariencia • Dolor de Cabeza • Sindrome del Tunel del Carpo • Diabetes mellitus • Enfermedad cardiaca • Disturbios visuales • Impotencia (hombres) • Artropatia • Bocio • Hipertension • Gigantismo • Fatiga • Hiperhidrosis • Somnolencia • Apnea del Sueno

13 11 8 6 5 3 3 3 3 2 1 1

0.3 0.3 0.3

?

Causas de Acromegalia: Adenoma Pituitario

Microadenomas <1 cm Macroadenomas ≥1 cm

GHRH +

G H r

GH : IGF-1 y Crescimiento,

- SMS

IGF-I

Factores Que Afectan La Secrecion de Hormona

del Crecimiento

- Edad y Sexo

- Horario

-Sueno

-IMC

-Medicamentos

Secrecion de hormona del Crecimiento

Disminucion del IGF-1 y Edad

IGF-1 (ng/ml)

IGF-1 (ng/ml)

Mujeres

(n=131)

Hombres

(n=223)

Edad en Anos)

500

400

300

200

100

0

20 30 40 50 60 70 80 90 100

r=0.630; p<0.0001

r=0.513; p<0.0001

500

400

300

200

100

0

O’Connor 1998

IGF-I

Dos receptores, dos sitios de ligacion:

acoplado a la Proteina G

Mechanismo de Accion : GH

dimerizacion

Tumores pituitarios

Tireotropos (1%)

Corticotropos (10-15%)

(ACTH)

Somatotropos (10-20%) Acromegalia

Gonadotropos (15-40%) Prolactinomas(40-50%)

Incidencia de acromegalia

Nabarro et al.

Numero de

casos

80

70

60

50

40

0 0-9

30

10

20

Age

10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69

Hombres

Mujeres

3-4 casos por millon

Giustina, A. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000;85:526-529.

Diagnostico: Acromegalia

1. Rastreo: IGF-1 elevado 2. Confirmacion: GH > 1 ng/ml (nadir) despues de 75 gramos de glucosa (0.4 ng/ml con esayo quimioluminiscente) Falsos Positivo (OJO!): - Diabetes mal controlado -Enfermedad hepatica o renal -Anorexia -Embarazo

5

10

15

20

25

GH (ng/ml)

06.00 06.00 18.00

Secrecion de GH en Acromegalicos

Acromegalia Sujetos Normales

Horas Dimaraki, EV et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87: 3537-3542. 12

Freda P et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 998;83:3808-3816.

Test de Tolerancia a la Glucosa y respuesta de GH (Ensayo imunoradiometrico)

0.50

1.00

1.50

2.00

Acromegalia

Growth Hormone

(ng/ml)

Controles Acromegalicos

Tratados en Remision (normal IGF-I) 13

Tratamiento de la Acromegalia

• Cirugia Transesfenoidal

• Analogos de la Somastotatina

• Antagonistat de la GH

• Agonistas de la Dopamina

• Radioterapia

• Convencional

• Estereotactica: rayos gama

20

40

60

80

100 micro macro Total

8 8 8

8 Cirujanos, n=78

Cirugia Pituitaria y Cura de la Acromegalia: La

Experiencia del Cirujano y Tamano del Tumor

% post-op

GH <2.5 ng/ml 54

30 33

1 1 1

1 Cirujano, n=66

86

52

66

Gittoes, NJ et al. QJM, 1999;92:741-5. 27

Tratamiento clinico de la acromegalia

Activa los receptores de

Somtostatina, inhibe

produccion de varias

hormonas pituitarias,

entre ellas GH

GH aumenta

Impide dimerizacion del

Receptor del GH

GH baja

IGF normalizado

Pegvisomant Analogos de la Somastotatina

P

S

(~65% Efectividad (Efectivo ~90%

Uso de Analogos de la Somtostatina Preoperatoria

Author Journal Year

Kristof Acta Neuro 1999

Biermasz JCEM 1999

Abe Eur J Endo 2001

Plockinger Acta Neuro 2005

Losa J Neurosurg 2006

Author Journal Year

Barkan JCEM 1988

Stevenaert Acta Endo 1993

Colao JCEM 1997

*Carlsen JCEM 2008

*Mao Eur J Endo 2010

No Si

Uso de Octreotideo en Pacientes con Acromegalia ( Estudio “POTA”)

• 62 pacientes (10 microadenomas, 52 macroadenomas).

• Randomizados a cirugia HST vs octreotideo x 6

meses antes de la cirugia. • Cura: macroadenomas (50% vs 16%, p = 0.017)

en pacientes pre tratados con octreotideo. • Sin diferencias en complicaciones

J Clin Endocrinol Metab. August 2008, 93(8):2984–2990

Uso de Octreotideo en Pacientes con Acromegalia(POTA)

J Clin Endocrinol Metab. August 2008, 93(8):2984–2990

Copyright ©2010 European Society of Endocrinology

Eur J Endocrinol. 2010 Apr;162(4):661-666

.

Basal

16 semanas de Lanereotideo

Pos quirurgico

Pegvisomant.

Nature Reviews Endocrinology 5, 546-552 (October 2009)

Effectos del Pegvisomant sobre el IGF-1

Pegvisomant

• Muy efectivo • Costoso • Inyección Diaria • Riesgo (bajo) de Crecimiento del Tumor • Monitoreo de funcion hepatica

Pasireotideo vs. Octreotideo en Acromegalia

Colao et al, 2014

Volumen Pituitario en Pacientes Tratados con Pegvisomant

Radioterapia Sin Radioterapia THE LANCET • Vol 358 • November 24, 2001

Effectividad de Radioterapia en la Acromegalia

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Yrs Post RT

GH

(%

of

Sta

rtin

g C

on

ce

ntr

ati

on

)

Eastman Goffman Spiers Feek Barkan

Jaffe CA. Pituitary. 1999;2:55-62. Barkan AL. Clinical Endocrinol (in press).

Anos post terapia

IGF-I Normalizado

< 7 29%

> 10 39%

Manejo del Paciente Acromegalico: Resumen

J Clin Endocrinol Metab, May 2009, 94(5):1509–1517 jcem.endojournals.org

Nuestro Paciente

• Fue operado

• El IGF -1 postoperatorio 302 ng/dl (elevado)

• Sin hallazgos quirurgicos significativos

• Enojado

Caso

• 27 anos

• Sin historia pregresa

• Ningun medicamento

• Perdida de la vision del ojo izquierdo , (hemianopsia temporal izquierda) sin diplopia o dolor de cabeza galactorrea

Caso 2

Prolactina >4700 ng/dl Cortisol 3.9 mcg/dl ACTH 11 TSH 0.7 (normal 0.4 -4.1 T4 Libre 0.8 ng/dl (0.9-1.8)

Caso 2

Diagnostico?

• Macroprolactinoma con evidencia de compresion del quiasma optico.

• Hipotoridismo secundario

Caso 1 : tratamiento

• Como tratarlo? – Bromocriptina 2.5 mg diaria hasta dosis maximas

de 10 mg/ dia. O..

– Cabergolina: en que dosis?

– Levotiroxina 100 mcg daily

Caso

• Curso de la enfermedad en el hospital Prolactina 2 dias despues de inicada la

bromocriptina = 3277 ng/ml. Laboratorio: IGF1 542 ng/ml (<350)

Caso

• Segumiento ambulatorias 1 mes despues: Prolactina 498.7 FT4 1.07 GH 0.83 IGF1 543

• Diagnositco?

Acromegalia/Hiperprolactinemia: Tumor pituitario co-secretor

Preguntas:

• Como confirmar acrogmegalia? • Macroadenomas: tratmiento clinico o quirurgico?

Acromegalia:

• 24 hr GH:

– La secrecion de GH es constante en la acromegalia – Utilizado solo en casos donde los otros examenes

discrepan

Prolactinomas que secretan GH

• Andersen et al. 2003 European Journal of Endocrinology

• 78 patientes 65 mujeres, 13 hombres • 5 anos de seguimiento • Rastreo de GH y IGF1 serico

Prolactinomas que secretan GH..

De Prolactinoma a Acromegalia

Adenomas secretores de GH/PRL

• Objetivos del tratamiento – Reduccion del tumor

– Supresion de la secrecion de GH/PRL

• GH <1 mcg/lt OGTT • IGF-1 normalizado • Normalizacion de la prolactina

Carbergolina como tratamiento de tumores pituitarios

• Abs et al JCEM 1998. – 64 pacientes – 16 pacientes con exceso de GH/PRL

Cabergolina 0.5 mg dos veces por semana – Seguimiento de 6 meses depues de la

normalizacion del IGF

Cabergolina y Tratmiento de Acromegalia

Efecto de la cabergolina en tumores co-secretores de PRL/GH

• Reduccion del tamano del tumor (7 casos)

• 50 % de dsiminucion del IGF1 levels (vs 39% GH)

Tumores co-secretores

• Final de los 70’: Primera descripcion de adenomas co-secretores ( Furth y Clifton)

• GH/PRL combinacion mas frecuente

Caracteristicas Clinicas de los Adenomas Pituitarios

Incidencia Hormona Clinica

Lactotropos 30% PRL Hipogonadismo galactorrea

Somatotropos 15% GH Acromegalia gigantismo

Corticotropos 10-15% ACTH Cushing’s

Gonadotropos 27% Alfa subU Insuficiencia pituitaria

Lacto/soma 8% PRL/GH Hipogonadis, galactorrea, acromegalia

Tireotrop 0.9% TSH Hipertiroidismo

Plurihormonal 4% PRL/GH/alfa s Mixto

GH/PRL tumores co-secretores: patogenesis

• Prolactinomas:

• monoclonales • Pit-1, BAG1, • FGFR oncogen

• Adenomas Somatotropos : • Secrecion de GHRH desordenada – monoclonal , – gsp oncogen = aumento de cAMP and de

producccion de GH

Welcome to Miami!

Bienvenidos a Miami!