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Tumores Neuroendocrinos
Terapia con radiofármacos
Selección de pacientes
Evaluación pre y post tratamiento
Protocolos
Dra. Pilar Orellana B.
Profesor Asociado
Unidad de Medicina Nuclear. Departamento de Radiología
Pontificia Universidad Católica de Chile
Cronograma
• Fundamentos
• Selección de pacientes
• Evaluación pre y post tratamiento
• Protocolos actuales
• Perspectivas Futuras
Cronograma
• Fundamentos
• Selección de pacientes
• Evaluación pre y post tratamiento
• Protocolos actuales
• Perspectivas Futuras
Tumores Neuroendocrinos
• Relativamente raros
• 2-3/100,000 nuevos casos anuales
• Crecimiento lento : alta prevalencia
• Incluye – Tumores carcinoides
– Tumores neuroendocrinos pancreaticos (islet cell tumours: non-functional; insulinomas; gastrinomas; glucagonomas)
– Cancer medular de tiroides
– Paragangliomas
– Feocromocitomas
• Más frecuentes intestino delgado y apéndice
Epidemiología
rising incidence & prevalence (~ 5/100000) - the majority Israel: 300 new NETs/year
Modlin I., Oberg K. et al, Lancet Oncology, 2008
Terapia NET
o Cirugía es la única forma de curación
o Enfermedad metastásica pobre respuesta a tratamientos
oncológicos convencionales
• Cirugía
• Quimio-embolización
• Terapia con drogas
– Tratamiento sintomático
– Tratamiento antiproliferativo
• Terapia antihormonal (Sandostatin)
• Bioterapia (Sandostatin + Interferon)
• Citotóxicos
• Terapia de receptores con péptidos marcados (PRRT)
Distribucion de Receptores- SST en NETs in vitro
• Gastrinoma, Glucagonoma 100 %
• Insulinoma 72%
• Carcinoides 88%
• Paraganglioma 92 %
• Cáncer Medular de Tiroides 38 %
• Ca. Pulmonar Células Pequeñas 57 %
• Feocromocitoma 73 %
receptor status
Reubi et al. JNM 1999 adapted from Curr Med Chem 2000
Porque Terapia con PAS ?
• Relación background tumor alta
• Imágenes diagnósticas con PAS marcados
pueden utilizarse para eligir pacientes
suceptibles de terapia.
• Existe en la actualidad disponibilidad de
moléculas marcadas.
Radioterapia con Péptidos Marcados
• Presencia de receptores de somatostatina (SSR) en la
membrana celular de tumores neuroendocrinos.
• Péptidos radiomarcados análogos de la SST permiten de
manera no tóxica el control tumoral.
•Radiación entregada específicamente a las
células con SSR.
• Tejido normal protegido
Tratamiento de TNE con
radiofármacos
• 1980’s I131-MIBG gránulos secreción CA
• 1994 In111 –Pentatreotide
• Fines 90’s Y90-DOTA-TOC
• 2000’s Lu177-DOTA-TATE
Receptores
Somatostatina
Péptidos Análogos de Somatostatina
• ¿Isótopo?
• ¿Quelante?
• ¿Péptido?
Diseño de un Radiofármaco Específico
Antigeno
Avidina
Receptor
Somatostatina-R
Ac. Monoclonal
Biotina
Ligando
Octreotido
Unión
funcional
Ligando
quelante metálico
DOTA
Citotóxico
Radionucleidos
In-111 Y-90
Lu-177 Ga-68
Tc-99m Re-186
Cu-64 Cu-67
Ag-111 Au-199
Receptor sst2
[DOTA0-Tyr3]-octreotide
111In
68Ga (β+)
90Y
177Lu
péptido
unión
radionucleido blanco
Radioisótopos de uso terapéutico
In 111
Y90
Lu177
Péptidos Análogos de Somatostatina
Diferentes péptidos
Diferente comportamiento
Diferente afinidad por SSR
DOTATATE DOTANOC
Kam R, et al
DOTATATE vs DOTANOC
Captación
Bazo, hígado, riñón: =
Tumoral > 4 veces
Tiempo residencia tumor > 2.1
Retención corporal total <
< toxicidad médula ósea
¿Que radiofármaco?
Múltiples variables
• Propias del radiofármaco
• Características tumorales
• Regulaciones locales
• Recursos humanos capacitados
• Costos
Cronograma
• Fundamentos
• Selección de pacientes
• Evaluación pre y post tratamiento
• Protocolos actuales
• Perspectivas Futuras
Criterios para terapia con PRRT
• TNE inoperables y/o metastásicos
• Expresion de receptores
–Alta afinidad
–Alta densidad ?
–Distribución homogénea ?
• Tumores radiosensibles
Criterios de Inclusión
• TNE inoperable/metastásico
• Tumor neuroendocrino metastásico con
sobreexpresión de receptores de
somatostatina
• Creatinina plasmática <1,5 mg/dL
• >100.000 plaquetas
• Sobrevida estimada > 6 meses
• Autovalente
Criterios de Exclusión
• Mielosupresión
• Compromiso tumoral médula ósea
• Insuficiencia Renal
• Compromiso hepático extenso
• Embarazo/Lactancia
• Paciente no autovalente
• Incapacidad de dar consentimiento
informado
• Qumioterapia 6 semanas previas
Evaluación Post-terapia
• Respuesta sintomática
– Karnofsky
– QoL
• Respuesta Hormonal
– Serotonina Plasmática
– Cromogranina A
– 5 HIAA urinario
• Respuesta Tumoral
–WHO - SWOG
–RECIST - PERCIST
Evaluación Post-terapia
• A las 4 semanas
–Hemograma
–Recuento plaquetas
–Creatinina Plasmática
–Perfil hepático
• ¿Imágenes?
IMÁGENES EN TNE
• RNM
• TAC
• Medicina Nuclear
– In111 Octrotide
– I131 MIBG
–Tc99m Hynictoc
–Ga68 DOTATATE
In111 Octreotide
–Análogo somatostatina
–Alta afinidad por SSR2
y SSR5
–Sensibilidad 50-75%
Tc99m-HYNIC-TOC
Ga68 DOTATATE
Problemas con el uso del criterio “RECIST“
(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) de OMS en la
evaluación de respuesta terapéutica
-1 ó 2 dimensions solamente
- ¿Cuál es la cantidad de tumor vital?
RECIST PERCIST
(PET RESPONSE CRITERIA FOR SOLID
TUMORS)
J. Nucl. Med. 2009;5 (Suppl):122S-150S
Cronograma
• Fundamentos
• Selección de pacientes
• Evaluación pre y post tratamiento
• Protocolos actuales
• Perspectivas Futuras
Protocolos Actuales PRRT
• Múltiples
• Similitudes
• No estandarizados
• Diferentes Isótopos, Péptidos
• Diferentes dosis
• Diferentes esquemas de administración
Protocolo PUC
• Exámenes evaluación
– Hematológica
– Renal
– Hepática
• Evaluación Cardiológica
• Suspensión octrotide
• Consentimiento Informado
• Dos vías venosas permeables
• Pretratamiento con corticoides e.v. y antiheméticos.
• Sandostatina subcutánea SOS
Protocolo PUC
• Protección renal
• Infusión endovenosa del RF en 30 minutos.
• Obtención de imágenes a las 24 h.
• Control hematológico, renal y hepático a las 4
semanas.
• Serotonina intraplaquetaria a las 4 semanas
• Repetir dosis a los 2 meses
• 4 dosis
Protección Renal
Solución aminoácidos al 5% (1500 cc) + Suero Ringer
Lactato (500 cc), a pasar en 4 horas, 30 min antes de
la dosis y 3.5 hrs después.
1 ampolla de Sulfato Magnesio / 500 cc de solución de
aminoácidos.
• Gelofusine:
• 1 ml/Kg de peso a infundir en 10 minutos
inmediatamente antes de la dosis.
• 0,02 ml/Kg/min en infusión por 3 horas, a iniciar
después de terminada la administración del
radiofármaco
•Ausencia estudios randomizados
•16 artículos; 5 péptidos
•Diferentes TNE
•Sobrevida promedio: 16 m - 46m
•Mejoría calidad de vida
Respuesta Tumoral Observada en PRRT
Van Vliet et al. Neuroendocrinology 2012; Jan 10
Efectos Colaterales
Kwekkeboom et al., J Nucl Med 2005; 46:62S-66S
Efectos Colaterales
• Agudos
– Náuseas 25%
– Vómitos 10%
– Dolor abdominal 10%
• Tardíos
– Nefrotoxicidad 9%
– Depresión médula ósea 4%
• Efectos tardíos severos raros.
Efectos Colaterales
Directamente relacionados con
Dosis
Radiofármaco
Edad > 70 años
Quimioterapia previa
Clearance creatinina < 60 mL/min
Metástasis Oseas
Enfermedades Concomitantes: HTA, DM
Dosimetría (mGy/MBq)
Lu177 DOTATATE Y90 DOTATOC
Riñónes 0.9 + 0.3 1.06 + 10.3
Bazo 1.2 + 0.5 1.5 + 19.6
Hígado 0.3 + 1.0 0.1 + 2.6
Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004; 31:1257
Radiopharm 2007; 22:406
Cronograma
• Fundamentos
• Selección de pacientes
• Evaluación pre y post tratamiento
• Protocolos actuales
• Perspectivas Futuras
Perspectivas Futuras
• Dosimetría
• Repetir ciclos
• Uso combinado (Y90/Lu177; péptidos)
• Uso de quimioterápicos radiosensibiladores
• Tratamiento intraarterial
Conclusiones
• En tumores neuroendocrinos metastásicos y/o
inoperables, la terapia con pèptidos análogos de
somatostatina es una alternativa real, con baja toxicidad
renal, hepática y hematológica y buena tolerancia.
• La mayoría de los pacientes sintomáticos (síndrome
carcinoide) presentan remisión de sus síntomas y/o
respuesta tumoral variable.
• En un gran número de países de nuestra región existe el
recurso humano y la infraestructura para implementar
PPRT.
Radioactive Art by Lulu ‘radiation can be your friend’
GRACIAS