Título del Documento de Producto: Documento de Producto ......La fenitoína está indicada para el...

1 PFIZER CONFIDENCIAL

DOCUMENTO LOCAL DE PRODUCTO

Título del Documento de Producto: Fenitoína sódica solución inyectable

Documento de Producto Referencia No.: CDS versiones 10.0 y 11.0

Fecha de la última revisión: 12 de noviembre de 2015; 19 de noviembre de

2015

Reemplaza: 23 de abril de 2014

1. NOMBRE(S) COMERCIAL(ES) DEL PRODUCTO MEDICINAL

Epamin Inyección

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

La fenitoína sódica es un medicamento anticonvulsivante, relacionado con los barbitúricos en

estructura química, pero que posee un anillo de cinco miembros. El nombre químico es 5, 5-

difenil-2, 4-imidazolidinadiona sódica.

Cada 5 mL de la solución estéril contiene 250 mg de fenitoína sódica.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable

4. PARTICULARIDADES CLÍNICAS

4.1. Indicaciones Terapéuticas

La fenitoína está indicada para el control del estado epiléptico de las convulsiones tipo

tónico clónicas (gran mal) y prevención y tratamiento de las convulsiones que ocurren

durante o después de la neurocirugía o lesión severa en la cabeza.

4.2. Posología y Método de Administración

General

Las cápsulas y la solución de fenitoína para inyección están formuladas con la sal sódica

de fenitoína. La forma libre de ácido de fenitoína es utilizada en la suspensión de

fenitoína (30 mg/5 mL [pediátrica] y 125 mg/5 mL) y en las tabletas de fenitoína. Dado

que existe aproximadamente un aumento del 8% en el contenido del medicamento con

la forma libre de ácido sobre la sal sódica, pueden ser necesarios ajustes en la

dosificación y un monitoreo del nivel sérico, cuando se hace el cambio de un producto

formulado con ácido libre a un producto formulado con sal sódica y viceversa.

Se pueden requerir determinaciones de fenitoína en el nivel sérico para alcanzar los


ajustes óptimos en la dosificación.

El control óptimo sin signos clínicos de toxicidad tiene lugar más a menudo con los

niveles séricos entre los 10 mcg/mL y 20 mcg/mL.

La fenitoína parenteral puede ser administrada como un bolo intravenoso (IV) lento o

por medio de la ruta de infusión IV.

Debido al riesgo de toxicidad local, la fenitoína IV debe administrarse directamente

en una vena grande central o periférico a través de un catéter de gran calibre. Antes

de la administración, la permeabilidad del catéter intravenoso debe ser probada con

una irrigación de solución salina estéril. Cada inyección de fenitoína parenteral

debería ser seguido de una infusión de solución salina estéril a través del mismo

catéter para evitar la irritación venosa local debido a la alcalinidad de la solución.114

(ver Sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales para el uso, toxicidad

local [incluyendo el síndrome del guante púrpura]).

Administración del bolo

Un bolo de fenitoína parenteral debe ser inyectado lentamente, no excediendo los 50

mg/ min. en adultos, en una vena grande por medio de una aguja de calibre grueso o

catéter IV. Cada inyección de fenitoína IV debe ser precedida por irrigación salina y

seguida por una inyección de salina estéril, a través de la misma aguja o catéter para

evitar la irritación venosa local, debido a la alcalinidad de la solución.

Administración de la infusión

Para la administración por infusión, la fenitoína parenteral debe ser diluida en 50 mL

a 100 mL de salina normal con una concentración final de fenitoína en la solución

que no exceda los 10 mg/mL. La administración debe comenzar inmediatamente

después de que la mezcla ha sido preparada y debe ser completada en el transcurso de

1 hora (la mezcla de la infusión no debe ser refrigerada). Se debe usar un filtro en

línea (0.22-0.55 micras). Cada inyección de fenitoína IV debe ser precedida por una

irrigación salina y seguida por una inyección de salina estéril, a través de la misma

aguja o catéter IV para evitar la irritación venosa local, debido a la alcalinidad de la

solución1,2.

La dosificación no debe exceder 50 mg/minuto, intravenosamente en adultos y no

debe exceder 1-3 mg/kg/minuto en neonatos y niños. Existe un margen relativamente

pequeño entre el efecto terapéutico completo y las dosis mínimamente tóxicas de este

medicamento (ver la Sección 4.4 Advertencias especiales y precauciones

especiales para el uso – General).

En ocasiones cuando la administración intramuscular (IM) puede ser necesaria (por

ej., posoperatoriamente en pacientes comatosos), debe administrarse una dosis

suficiente para mantener el nivel sérico dentro de la escala terapéutica. Cuando se


restaura la dosificación oral después del uso IM, se debe ajustar la dosis oral para

compensar la absorción IM lenta y continua y así evitar los síntomas tóxicos. Para

evitar la acumulación del medicamento debido a la absorción de los depósitos

musculares, se recomienda que durante la primera semana de retorno a la fenitoína

oral, la dosis oral de reduzca a la mitad de la dosis original (un tercio de la dosis IM).

Estado Epiléptico

En adultos se debe administrar una dosis de carga de 10 mg/kg a 15 mg/kg lentamente

por vía intravenosa, a una tasa que no exceda los 50 mg/minuto (esto requerirá

aproximadamente 20 minutos en un paciente de 70 kg). La dosis de carga debe ser

seguida por una dosis de mantenimiento de 100 mg oral o intravenosamente cada 6 a 8

horas.

La absorción de fenitoína en neonatos y niños puede ser poco fiable después de la

administración oral. Una dosis de carga de 15 mg/kg a 20 mg/kg de fenitoína

intravenosamente, usualmente producirá concentraciones séricas de fenitoína dentro

del rango terapéutico generalmente aceptado (10-20 mcg/mL)3,4

. El medicamento

debe ser inyectado lentamente por vía intravenosa a una tasa que no exceda 1 a 3

mg/kg/minuto.

Es esencial un monitoreo continuo del electrocardiograma y presión arterial. El paciente

deberá ser observado debido a signos de depresión respiratoria. Se recomienda la

determinación de los niveles séricos de fenitoína, cuando ésta se utiliza en el manejo del

estado epiléptico y en el establecimiento posterior de la dosificación de mantenimiento.

Otras medidas, incluyendo la administración concomitante de una benzodiazepina IV

como diazepam o un barbitúrico IV de corta acción, usualmente serán necesarias para

el control rápido de las convulsiones, debido a la tasa lenta requerida de

administración de fenitoína.

Si la administración de la fenitoína parenteral no finaliza con las convulsiones, debe

considerarse el uso de otros anticonvulsivantes, barbitúricos IV, anestesia general u

otras medidas apropiadas.

La administración intramuscular no debe ser utilizada en el tratamiento del estado

epiléptico, debido a que el alcance de los niveles séricos máximos pueden requerir

hasta 24 horas. (ver la Sección 4.4 Advertencias especiales y precauciones

especiales para el uso – General).

Neurocirugía

La dosificación profiláctica – 100 a 200 mg (2 mL a 4 mL) administrada

intramuscularmente en aproximadamente intervalos de 4 horas durante la cirugía y

continuada durante el período postoperatorio. Cuando se hace necesario la

administración IM en un paciente previamente estabilizado por vía oral, se requerirán


ajustes en la dosificación para mantener los niveles séricos terapéuticos. Cuando se

utiliza la administración IM, el medicamento deberá ser administrado por medio de

una inyección IM profunda. Una dosis IM, 50% mayor que la dosis oral, es necesaria

para mantener estos niveles. Cuando se le reestablece la dosificación oral al paciente,

la dosis debe ser reducida en un 50% de la dosis oral original durante 1 semana para

prevenir los niveles séricos excesivos, debido a la liberación sostenida de los sitios de

tejido IM.

Si el paciente requiere más de 1 semana de fenitoína intramuscular (IM), deben

explorarse rutas alternativas, tales como la intubación gástrica. Durante períodos

menores a una semana, el paciente transferido de la administración IM, debe recibir la

mitad de la dosis oral original, durante el mismo período de tiempo que recibió

fenitoína IM. El monitoreo de los niveles séricos ayudaría a prevenir una caída dentro

de la escala subterapéutica. Las determinaciones del nivel del medicamento son

especialmente beneficiosas, cuando se sospechan posibles interacciones

medicamentosas.

Arritmia cardíaca

La posología es de 3,5 mg/kg a 5 mg/kg del peso corporal, repetida una vez si fuese

necesario. Generalmente, una posología diaria total de 700 mg a 1000 mg es

suficiente. Si no hay una reacción beneficiosa a niveles plasmáticos de 20 mcg/mL, es

improbable que tenga algún efecto a niveles más altos. Se prefiere la administración

lenta de 30 mg/min a 50 mg/min.

4.3. Contraindicaciones

La fenitoína está contraindicada en pacientes que son hipersensibles a la fenitoína o a

sus ingredientes inactivos u otras hidantoínas.

Debido a su efecto sobre el automatismo ventricular, la fenitoína está contraindicada en

pacientes con bradicardia sinusal, bloqueo sinoauricular, bloqueo atrioventricular (AV)

de segundo o tercer grado y síndrome de Adams-Stokes.

La coadministración de fenitoína con delavirdina está contraindicada debido a una

posible pérdida de la respuesta virológica y una posible resistencia a la delavirdina o a la

clase de inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa.116

4.4. Advertencias y Precauciones Especiales para el Uso

Generales

La fenitoína no es efectiva en convulsiones de ausencia (pequeño mal). Si se presentan

convulsiones tónico clónicas (gran mal) y de ausencia (pequeño mal), se requiere una

terapia combinada de medicamentos.


La fenitoína no está indicada en convulsiones debido a hipoglucemia u otras causas

metabólicas. Deben realizarse los procedimientos apropiados de diagnóstico, según se

indiquen.

Los signos más notables de toxicidad asociados con el uso IV de este medicamento son

colapso cardiovascular o depresión del sistema nervioso central. Puede ocurrir

hipotensión cuando el medicamento es administrado rápidamente por la ruta IV. La tasa

de administración es muy importante; no debe exceder los 50 mg/ minuto en adultos y 1

a 3 mg/kg/minuto en neonatos y niños. Con esta tasa, la toxicidad debe ser minimizada.

Usualmente puede ocurrir hipotensión cuando el medicamento es administrado por la

ruta IV.

La fenitoína debe ser usada con precaución en paciente con hipotensión e insuficiencia

severa del miocardio.

La ruta IM no se recomienda para el tratamiento del estado epiléptico, dado que los

niveles séricos de fenitoína en la escala terapéutica no pueden ser alcanzados

rápidamente con las dosis y los métodos de administración utilizados ordinariamente.

En el tratamiento del estado epiléptico, se prefiere la ruta IV debido a la demora en la

absorción de fenitoína cuando es administrada intramuscularmente.

La fenitoína no debe suspenderse en forma repentina debido a la posibilidad de

aumento en la frecuencia de las convulsiones, incluyendo el estado epiléptico.

Cuando, a juicio del médico, hay necesidad de reducir la dosificación, suspender o

sustituir el medicamento anticonvulsivante alterno, esto debe hacerse gradualmente.

Sin embargo, en caso de una reacción alérgica o de hipersensibilidad, puede ser

necesaria una sustitución rápida de la terapia alternativa. En este caso, la terapia

alternativa deberá ser un medicamento anticonvulsivante que no corresponda a la

clase química de las hidantoínas.

Un pequeño porcentaje de los individuos que han sido tratados con fenitoína ha

demostrado metabolizar el medicamento lentamente. El metabolismo lento puede

deberse a una disponibilidad limitada de enzimas y ausencia de inducción; esto parece

estar genéticamente determinado (polimorfismo).

El consumo agudo de alcohol puede aumentar los niveles séricos de fenitoína, en tanto

que el uso crónico de alcohol puede reducir los niveles séricos.

Varios informes de casos individuales han sugerido que puede haber un aumento,

aunque aún poco frecuente, de la incidencia de reacciones de hipersensibilidad,

incluyendo erupción cutánea y hepatotoxicidad, en pacientes de raza negra.

Suicidio

Ha habido reportes de ideación y comportamiento suicida en pacientes tratados con


agentes antiepilépticos para diversas indicaciones. Un meta-análisis de estudios

aleatorizados contra placebo de fármacos antiepilépticos también ha demostrado un

riesgo ligeramente incrementado de ideación y comportamiento suicida. El

mecanismo de este riesgo no se conoce y los datos disponibles no excluyen la

posibilidad de un riesgo incrementado con fenitoína.5

Efecto cardiovascular

Reacciones y fatalidades cardiotóxicas severas han sido reportadas con depresión

ventricular y auricular y filtración ventricular. Las complicaciones severas se encuentran

más frecuentemente en pacientes ancianos o gravemente enfermos.

Toxicidad local (incluyendo el síndrome del guante púrpura)

Irritación de los tejidos blandos y la inflamación se han producido en el sitio de la

inyección, con y sin extravasación de fluidos IV de fenitoina.114

Edema, decoloración y dolor distal en el sitio de la inyección (que se describe como

"síndrome del guante púrpura") se han reportado después de la inyección IV periférica

fenitoína. La irritación de los tejidos blandos puede variar desde una ligera sensibilidad

a la necrosis extensa, y la descamación de la piel. El síndrome podría no desarrollarse

durante varios días después de la inyección. Aunque la resolución de los síntomas puede

ser espontánea, necrosis de piel e isquemia en las extremidades se han producido y

requiere intervenciones como la fasciotomía, injerto de piel, y, en casos raros,

amputación.114

La administración inadecuada incluyendo inyección subcutánea o perivascular debe ser

evitada.

La fenitoína por vía de administración intramuscular puede causar dolor, necrosis y

formación de abscesos en el sito de la inyección114

(ver Sección 4.2. Posología y

método de administración).

Síndrome de hipersensibilidad / Reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas

sistémicos117

Se han informado casos del síndrome de hipersensibilidad (HSS) o reacción al

medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) en pacientes que

tomaban anticonvulsivantes, incluida la fenitoína. Algunos de estos eventos han sido

fatales o han puesto en riesgo la vida.117


Generalmente, si bien no de forma exclusiva, el HSS/DRESS cursa con fiebre, rash o

linfadenopatía, en asociación con otras afecciones del sistema orgánico tales como

hepatitis, nefritis, anomalías hematológicas, miocarditis, miositis o neumonitis. Los

síntomas iniciales pueden ser similares a los de una infección viral aguda. Otras

manifestaciones frecuentes incluyen artralgias, ictericia, hepatomegalia, leucocitosis y

eosinofilia. El intervalo entre la primera exposición al fármaco y los síntomas

generalmente es de 2 a 4 semanas, pero se ha reportado en individuos que reciben

anticonvulsivantes durante 3 meses o más. Si se producen tales signos y síntomas, debe

evaluarse al paciente de forma inmediata. Debe descontinuarse el uso de fenitoína si no

puede determinarse una etiología alternativa de los signos y síntomas.115,117

Entre los

pacientes con mayor riesgo de desarrollar HSS/DRESS se encuentran pacientes de

raza negra, pacientes que hayan experimentado este síndrome anteriormente (con

fenitoína u otros anticonvulsivantes), pacientes con antecedentes familiares de este

síndrome y los pacientes inmunosuprimidos. El síndrome es más severo en pacientes

previamente sensibilizados.6,117

Reacciones dermatológicas serias117

La fenitoína puede causar eventos adversos serios, raros tales como: Dermatitis

exfoliativa, síndrome de Steven-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET),

los cuales pueden ser fatales. Aunque pueden ocurrir reacciones adversas serias en la

piel sin previo aviso, los pacientes deben estar alerta ante la aparición de rash y otros

síntomas del HSS/DRESS (ver la Sección 4.4 Advertencias especiales y

precauciones para el uso – Síndrome de hipersensibilidad/Reacción al medicamento

con eosinofilia y síntomas sistémicos) y debe consultar a su médico de manera

inmediata cuando observe cualquier signo o síntoma indicativo. Los médicos deben

solicitarle al paciente que descontinúe el tratamiento si aparece rash. Si el rash es del

tipo más leve (tipo sarampión o escarlatiniforme) se puede reanudar la terapia después

que el rash ha desaparecido completamente. Si se vuelve a presentar rash después de

la restitución de la terapia, está contraindicado el uso adicional de fenitoína. El riesgo

de sufrir reacciones cutáneas serias y otras reacciones de hipersensibilidad a la

fenitoína puede ser mayor en pacientes de raza negra.5,117

Estudios en pacientes de descendencia china han demostrado una fuerte asociación

entre el riesgo de desarrollar SSJ/NET y la presencia del antígeno leucocítico humano

HLA-B*1502, una variante alélica heredada del gen HLA-B, en pacientes que usan

otra carbamazepina. La limitada evidencia sugiere el HLA-B*1502 puede ser un

factor de riesgo para el desarrollo de SSJ/NET en pacientes de ascendencia china


asociado con SSJ/NET incluyendo fenitoína. Se debe evitar el uso de fármacos

asociados con SSJ/NET, incluyendo la fenitoína, en pacientes HLA-B*1502 positivos

cuando se encuentran otras terapias alternativas disponibles.5

Reportes de la literatura sugieren que la combinación de fenitoína, irradiación craneal

y disminución gradual de corticosteroides, podría asociarse con el desarrollo de

eritema multiforme, y/o síndrome de Stevens-Johnson y/o necrólisis epidérmica

tóxica. 7,8,9,10

Lesión hepática117

El hígado es el principal sitio de biotransformación de la fenitoína.

Se han reportado hepatitis tóxica y daño hepático, que en casos poco usuales, pueden ser

fatales.

Se han reportado casos de hepatotoxicidad aguda, incluyendo casos infrecuentes de

insuficiencia hepática aguda con fenitoína. Estos incidentes usualmente tienen lugar en

el lapso de los dos primeros meses de tratamiento y pueden estar asociados con el

HSS/DRESS (ver la Sección 4.4 Advertencias especiales y precauciones especiales

para el uso – Síndrome de hipersensibilidad/Reacción al medicamento con eosinofilia

y síntomas sistémicos). Los pacientes con deterioro de la función hepática, los pacientes

ancianos o aquellos con enfermedades graves pueden presentar indicios tempranos de

toxicidad.117

El curso clínico de la hepatotoxicidad aguda de fenitoína puede variar desde una

recuperación pronta hasta resultados fatales. En estos pacientes con hepatotoxicidad

aguda, debe suspenderse inmediatamente la fenitoína y no volverse a administrar el

tratamiento.

El riesgo de hepatotoxicidad y otras reacciones de hipersensibilidad a la fenitoína puede

ser mayor en pacientes de raza negra.117

Sistema hematopoyético117

Se han informado complicaciones hematopoyéticas ocasionales, en algunos casos

fatales, en asociación con la administración de fenitoína. Estas reacciones incluyen

trombocitopenia97

, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis y pancitopenia con o

sin supresión de la médula ósea.117

Ha habido una serie de reportes que sugieren una relación entre la fenitoína y el

desarrollo de linfadenopatía (local o generalizada) incluyendo hiperplasia benigna de los

ganglios linfáticos, pseudolinfoma, linfoma y enfermedad de Hodgkin. Aunque no se ha

establecido una relación causa y efecto, la aparición de linfadenopatía indica la

necesidad de diferenciar tal condición de los otros tipos de patología de los ganglios


linfáticos. El compromiso del ganglio linfático puede ocurrir con o sin signos y

síntomas que asemejen el HSS/DRESS (ver la Sección 4.4 Advertencias especiales y

precauciones para el uso – Síndrome de hipersensibilidad/Reacción al medicamento

con eosinofilia y síntomas sistémicos). En los casos de linfadenopatía, se sugiere una

observación de seguimiento por un período extenso y hacer todo esfuerzo posible para

lograr el control de las convulsiones, utilizando medicamentos anticonvulsivantes

alternativos.

Aunque se han presentado macrocistosis y anemia megaloblástica, estas condiciones

usualmente responden a la terapia con ácido fólico. Si se adiciona ácido fólico a la

terapia de fenitoína, puede ocurrir una reducción en el control de las convulsiones.

Efecto sobre el sistema nervioso central

Los niveles séricos de la fenitoína sostenidos sobre la escala óptima pueden producir

estados de confusión conocidos como “delirio”, “psicosis” o “encefalopatía” o

raramente disfunción cerebelosa irreversible y/o atrofia cerebelosa.122

En consecuencia,

al primer signo de toxicidad aguda, se recomienda la determinación de los niveles

séricos del medicamento. Una reducción en la dosis de la terapia de fenitoína está

indicada si los niveles séricos son excesivos; si los síntomas persisten, se recomienda la

finalización de la terapia de fenitoína.

Efecto metabólico

En vista de reportes aislados que asocian la fenitoína con la exacerbación de porfiria, se

debe guardar precaución al ejercer el uso de este medicamento en pacientes que sufren

de esta enfermedad.

Se ha reportado hiperglucemia, como resultado de los efectos inhibitorios del

medicamento sobre la liberación de insulina. La fenitoína también puede elevar los

niveles séricos de glucosa en los pacientes diabéticos.

Información para el paciente

Los pacientes deben ser prevenidos en cuanto al uso de otros medicamentos o bebidas

alcohólicas, sin buscar primero la recomendación de su médico.

Deberá recomendarse a los pacientes, llamar a su médico, si se desarrolla salpullido en

la piel.

4.5. Interacciónes con Otros Productos Medicinales y Otras Formas de Interacción

Interacciones del medicamento11,116

La fenitoína se une ampliamente a las proteínas del plasma sanguíneo y es propensa al

desplazamiento competitivo. La fenitoína es metabolizada por las enzimas del

citocromo hepático (CYP) P450, CYP2C9 y CYP2C19 y es particularmente susceptible


a las interacciones inhibitorias con medicamentos debido a que está sujeta a un

metabolismo saturable. La inhibición del metabolismo puede producir aumentos

significativos en las concentraciones circulantes de fenitoína y aumentar el riesgo de

toxicidad farmacológica.116

La fenitoína es un potente inductor de las enzimas hepáticas que metabolizan los

medicamentos y puede disminuir los niveles de fármacos metabolizados por estas

enzimas.116

Existen muchos medicamentos que pueden aumentar o reducir los niveles séricos de la

fenitoína o que ésta puede afectar. Determinar el nivel sérico de la fenitoína es

particularmente útil cuando se sospechan posibles interacciones con medicamentos.116

Las interacciones con medicamentos que pueden ocurrir con más frecuencia se indican a

continuación.

Medicamentos que pueden aumentar los niveles plasmáticos de fenitoína

La tabla 1 resume las clases de medicamentos que pueden aumentar potencialmente los

niveles plasmáticos de la fenitoína:

Tabla 1 Medicamentos que pueden aumentar los niveles plasmáticos de fenitoína

Clases de medicamentos Medicamentos en cada clase

(Tales comoa)

Alcohol (consumo agudo)

Agentes analgésicos / Antiinflamatorios Azapropazona17

Fenilbutazona15,16

Salicilatos

Anestésicos Halotano

Agentes antibacterianos Cloramfenicol

Eritromicina

Isoniazida

Sulfadiazina116

Sulfametizol116

Sulfametoxazol-trimetoprim116

Sulfafenazol116

Sulfisoxazol116

Sulfonamidas


Anticonvulsivantes Felbamato18,19,20

Oxcarbazepina116

Valproato de sodio15,16,116

Succinamidas

Topiramato116

Agentes antimicóticos Amfotericina B

Fluconazol21,22,23

Itraconazol25,26

Ketoconazol

Miconazol24

Voriconazol116

Agentes antineoplásicos113

Fluorouracil

Capecitabina116

Benzodiazepinas27

/Agentes

psicotrópicos

Clordiacepóxido

Diazepam

Disulfiram28

Metilfenidato

Trazodona29

Viloxazina30

Bloqueadores de los canales de calcio /

Agentes cardiovasculares31,32

Amiodarona33,34

Dicumarol

Diltiazem35

Nifedipina36

Ticlopidina13,14

Antagonistas -H2 Cimetidina37

Inhibidores de la reductasa HMG-CoA Fluvastatina116

Hormonas38

Estrógenos

Inmunosupresores Tacrolimus116

Agentes hipoglucemiantes orales Tolbutamida39

Inhibidores de la bomba de Protones Omeprazol12,13,14

Inhibidores de la recaptación de

serotonina

Fluoxetina41,42

Fluvoxamina43,44

Sertralina43,45,46

a Esta lista no está prevista para ser inclusiva ni exhaustiva. Deben consultarse las etiquetas de los medicamentos individuales.

Medicamentos que pueden reducir los niveles plasmáticos de fenitoína

La Tabla 2 resume las clases de los medicamentos que pueden reducir potencialmente

los niveles plasmáticos de fenitoína:


Tabla 2 Medicamentos que pueden reducir los niveles plasmáticos de fenitoína


(Tales comoa)

Alcohol (consumo crónico) 47

Agentes antibacterianos Rifampina48

Ciprofloxacina49

Anticonvulsivantes Vigabatrin50

Agentes antineoplásicos Bleomicina116

Carboplatino116

Cisplatino116

Doxorubicina116

Metotrexato116

Antirretrovirales Fosamprenavir116

Nelfinavir56, 116

Ritonavir116

Broncodilatadores Teofilina52,53

Agentes cardiovasculares Reserpina

Ácido fólico Ácido fólico116

Agentes hiperglucemiantes Diazoxida54,55

Hierba de San Juan Hierba de San Juan116

a Esta lista no está prevista para ser inclusiva ni exhaustiva. Deben consultarse las etiquetas de los medicamentos individuales.

El clorhidrato de molindona contiene iones de calcio que interfieren con la absorción

de la fenitoína. Los períodos de ingestión de fenitoína y las preparaciones de calcio,

incluyendo a los antiácidos que contiene calcio, deben ser escalonados para prevenir

problemas de absorción.

Medicamentos que pueden aumentar o disminuir los niveles plasmáticos de

fenitoína

La Tabla 3 resume las clases de medicamentos que pueden aumentar o disminuir los

niveles plasmáticos de fenitoína:


Tabla 3 Medicamentos que pueden aumentar o disminuir los niveles

plasmáticos de fenitoína


(Tales comoa)

Agentes antibacterianos Ciprofloxacina44,57,58,108

Anticonvulsivantes Carbamazepina59,60

fenobarbital

valproato de sodio

ácido valproico61

Agentes antineoplásicos62

Por ejemplo: agentes citotóxicos

Agentes psicotrópicos

Clordiacepóxido

Diazepam28

Fenotiazinas116

Medicamentos cuyos niveles plasmáticos y/o efectos pueden verse alterados por

fenitoína

La Tabla 4 resume las clases de medicamentos cuyos niveles plasmáticos y/o efectos

pueden verse alterados por la fenitoína

Tabla 4 Medicamentos cuyos niveles plasmáticos y/o efectos pueden verse

alterados por fenitoína


(Tales comoa)

Agentes antibacterianos Doxiciclina

Rifampicina47

Tetraciclina

Anticonvulsivantes Carbamazepina63

Lamotrigina66

Fenobarbital116

Valproato sódico116

Ácido valpróico116

Agentes antimicóticos Azoles67,68,69

Posaconazol116

Voriconazol116

Antihelmínticos Albendazol116

Praziquantel64,65

Agentes antineoplásicos Teniposida70


Antirretrovirales Delavirdina116

Efavirenz116

Fosamprenavir116

Indinavir116

Lopinavir/Ritonavir116

Nelfinavir116

Ritonavir116

Saquinavir116

Broncodilatadores Teofilina71,72

Bloqueadores de los Canales de Calcio/

Agentes Cardiovasculares

Digitoxina73

Digoxina116

Mexiletina116

Nicardipina

Nimodipina

Nisoldipina116

Quinidina

Verapamilo74

Corticosteroides

Anticoagulantes cumarínicos Warfarina116

Ciclosporina75,76,77

Diuréticos Furosemida78

Inhibidores de la reductasa HMG-CoA Atorvastatina116

Fluvastatina116

Simvastatina116

Hormonas Estrógenos79

Anticonceptivos orales

Agentes hiperglucemiantes Diazoxida54

Agentes bloqueadores

neuromusculares80,81

Alcuronio82

Cisatracuronio116

Pancuronio83

Rocuronio116

Vecuronio84

Analgésicos opiáceo85

Metadona86

Agentes hipoglucemiantes orales Clorpropamida87

Gliburida

Tolbutamida

Agentes psicotrópicos / Antidepresivos Clozapina88

Paroxetina89,90

Quetiapina116

Sertralina91

Vitamina D Vitamina D a Esta lista no está prevista para ser inclusiva ni exhaustiva. Deben consultarse las etiquetas de los medicamentos individuales.

A pesar de que no es una interacción verdadera del medicamento, los antidepresivos

tricíclicos pueden precipitar convulsiones en pacientes susceptibles y puede ser


necesario un ajuste en la dosificación de fenitoína

Interacción del medicamento con preparaciones nutritivas/alimentación enteral

Los reportes de la literatura sugieren que los pacientes que han recibido preparaciones

alimenticias enterales o suplementos nutritivos relacionados, tienen niveles

plasmáticos de fenitoína más bajos de lo esperado. Por lo que se sugiere que la

fenitoína no sea administrada concomitantemente con una preparación alimenticia

enteral.

Puede ser necesario una vigilancia más frecuente del nivel de fenitoína sérica en estos

pacientes. 92,93,94

Interacciones del medicamento en las pruebas de laboratorio

La fenitoína puede causar un descenso en los niveles séricos de yodo fijado a proteínas

(PBI). También puede producir valores más bajos de lo normal en las pruebas de

dexametasona o metirapona. La fenitoína puede producir niveles séricos altos de

glucosa, fosfatasa alcalina y gama glutamil transpeptidasa (GGT). La fenitoína puede

afectar las pruebas del metabolismo del calcio sérico y azúcar en la sangre.

4.6. Fertilidad, Embarazo y Lactancia

Fertilidad

En estudios con animales, la fenitoína no tuvo un efecto directo en la fertilidad.118

Uso en el embarazo

Una serie de reportes sugieren una asociación entre el uso de medicamentos

anticonvulsivantes por mujeres con epilepsia y una incidencia más alta de defectos de

nacimiento en los niños nacidos de estas mujeres. Hay información más extensa con

respecto a la fenitoína y al fenobarbital, sin embargo, estos también son los

medicamentos anticonvulsivantes indicados con más frecuencia. Un menor número de

reportes sistemáticos o anecdóticos sugieren una posible asociación similar con el uso

de todos los medicamentos anticonvulsivantes.

Los reportes que sugieren una incidencia más alta de defectos en el nacimiento en niños

de mujeres epilépticas tratadas con este medicamento, no pueden tomarse como

adecuados para probar una relación definitiva de causa y efecto. Existen problemas

intrínsecos metodológicos al obtener datos adecuados sobre la teratogenicidad de

medicamentos en seres humanos. Los factores genéticos o la condición epiléptica por sí

misma puede ser más importante que la terapia con medicamentos, en el desarrollo de

defectos de nacimiento. La gran mayoría de las madres en tratamiento con

medicamentos anticonvulsivantes dan a luz niños normales. Es importante hacer notar

que los medicamentos anticonvulsivantes no deben suspenderse en los pacientes en

quienes se administran para la prevención de convulsiones mayores, considerando la


gran posibilidad de precipitación de un estado epiléptico acompañado por hipoxia y

riesgo para la vida. En casos individuales donde la severidad y frecuencia de los

trastornos convulsivos es tal que el retiro del medicamento no presenta una amenaza

seria para el paciente, puede considerarse la suspensión de la terapia antes y durante el

embarazo; sin embargo, no puede decirse con confianza que las convulsiones, incluso

las menores, no puedan representar algún tipo de daño para el embrión en desarrollo o

para el feto. El médico tratante es el indicado para hacer estas consideraciones y decidir

suministrar el tratamiento o las indicaciones a las mujeres epilépticas con potencial de

procreación.

Además de los reportes que mencionan una incidencia alta de malformaciones

congénitas tales como labio/paladar hendido y malformaciones del corazón en los niños

de las mujeres que reciben fenitoína y otros medicamentos anticonvulsivantes, ha

habido reportes del síndrome de hidantoína fetal. Este consiste en una deficiencia de

crecimiento prenatal, microcefalia y deficiencia mental en niños nacidos de madres que

han recibido fenitoína, barbitúricos, alcohol o trimetadiona. Sin embargo, todas estas

características están interrelacionadas y frecuentemente asociadas con un retardo de

crecimiento intrauterino originado por otras causas.

Se han presentado reportes aislados de malignidades, incluyendo neuroblastoma, en los

niños cuyas madres recibieron fenitoína durante el embarazo.

Un aumento en la frecuencia de convulsiones durante el embarazo puede tener lugar en

una proporción elevada de pacientes, debido a una absorción o metabolismo alterados

de fenitoína. Una medición periódica de los niveles séricos de fenitoína es

particularmente útil en el manejo de una paciente epiléptica en estado de embarazo,

como guía para un ajuste apropiado de la dosificación. Sin embargo, probablemente se

indicará la restauración de la dosis original después del parto.

Se han reportado defectos de coagulación neonatal en el lapso de las primeras 24 horas

en los niños nacidos de madres epilépticas que recibieron fenobarbital o fenitoína. 95

La

vitamina K ha demostrado corregir o prevenir este defecto y ha sido recomendada a la

madre antes de dar a luz y a los neonatos después del nacimiento.

La fenitoína es teratogénica en ratas, ratones y conejos.118

Uso en madres en período de lactancia

No se recomienda la lactancia materna para las madres que toman este medicamento,

pues parece ser que la fenitoína es secretada en concentraciones bajas en la leche

humana. La concentración de fenitoína en la leche materna es aproximadamente un

tercio de la concentración plasmática materna correspondiente. 96,97

4.7. Efectos sobre la Capacidad para Conducir o Utilizar Máquinas

Se debe recomendar a los pacientes no conducir vehículos u operar maquinaria


potencialmente peligrosa hasta conocer que este medicamento no afecta su capacidad de

realizar dichas actividades.

4.8. Efectos Indeseables

Se han informado las siguientes reacciones adversas con la fenitoína (frecuencia

desconocida: no puede calcularse a partir de los datos disponibles):

Generales: Reacción anafilactoide98

y anafilaxia97

.

Sistema cardiovascular: Se ha observado hipotensión. (ver la Sección 4.4. advertencias

y precauciones especiales para el uso – Efecto general y cardiovascular).

Sistema nervioso central: Las reacciones adversas en este sistema corporal son

frecuentes y generalmente están relacionadas con la dosis. Las reacciones incluyen

nistagmo, ataxia, lenguaje confuso, disminución en la coordinación y confusión mental.

Se han informado casos de atrofia cerebelosa, que parece producirse más probablemente

en entornos con niveles elevados de fenitoína y/o uso de fenitoína a largo plazo122

(ver

la Sección 4.4. Advertencias especiales y precauciones especiales para el uso –

Efecto sobre el sistema nervioso central).

También se han observado mareos, vértigo116

, insomnio, nerviosismo transitorio, tic

motor, dolor de cabeza, parestesia99

y somnolencia100

.

También se han presentado algunos reportes de discinesia inducida por la fenitoína,

incluyendo corea101

, distonía, temblor y asterixis, similar a aquellos inducidos por

fenotiazina y otros medicamentos neurolépticos.

Se ha observado polineuropatía principalmente de tipo periférico sensorial en los

pacientes que han recibido una terapia a largo plazo de fenitoína.

Sistema de tejidos conectivos: Deformidad de características faciales, agrandamiento de

los labios, hiperplasia gingival102,103

, hipertricosis y enfermedad de Peyronie.

Sistema gastrointestinal: Insuficiencia hepática aguda117

, hepatitis tóxica, daño hepático,

vómitos, náuseas y estreñimiento. (ver la Sección 4.4. Advertencias especiales y

precauciones especiales para el Uso - Lesión hepática

Sistema hematopoyético: Ocasionalmente se han reportado complicaciones

hematopoyéticas, algunas fatales, en asociación con la administración de fenitoína.

Estas han incluido trombocitopenia104

, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis y

pancitopenia con o sin supresión de la médula ósea. También se ha presentado

macrocitosis y anemia megaloblástica. Se ha reportado linfadenopatía incluyendo

hiperplasia benigna de los ganglios linfáticos, pseudolinfoma, linfoma y enfermedad de

Hodgkin. (ver la Sección 4.4. Advertencias especiales y precauciones especiales

para el uso – Sistema hematopoyético)


Inmunológico: HSS/DRESS (ver la Sección 4.4 Advertencias especiales y

precauciones para el uso – Síndrome de hipersensibilidad/reacción al medicamento

con eosinofilia y síntomas sistémicos), lupus eritematoso sistémico, periarteritis nodosa

y anormalidades en inmunoglobulinas.115

Área de inyección: Se ha reportado irritación local, inflamación, sensibilidad, necrosis,

desprendimiento de la piel con o sin extravasación de la fenitoína IV. Edema,

decoloración y dolor distal en el sitio de la inyección (que se describe como

"síndrome del guante púrpura") también han sido reportado114

(113) (ver la Sección

4.4 Advertencias especiales y precauciones especiales para el Uso – toxicidad local

[incluyendo el sindrome del guante púrpura]).

Sistema dermatológico: Las manifestaciones dermatológicas, a menudo acompañadas

por fiebre, han incluido brotes escarlatiniformes o morbiliformes. Un brote

morbiliforme (similar al sarampión) es el más frecuente; rara vez se han observado otros

tipos de dermatitis. Otras formas más serias que pueden ser fatales han incluido

dermatitis bulosa, exfoliativa o purpúrica, lupus eritematoso, SJS y TEN. (ver la

Sección 4.4. Advertencias especiales y precauciones especiales para el uso–

Reacciones dermatológicas graves)

Sentidos especiales: Alteración del gusto105

4.9. Sobredosis

Se desconoce la dosis letal en pacientes pediátricos. Se estima que la dosis letal en

adultos es de 2 g a 5 g. Los síntomas iniciales son nistagmo, ataxia y disartria. Otros

síntomas son temblores, hiperreflexia, somnolencia, adormecimiento, letargo,

lenguaje confuso, visión borrosa, náuseas y vómito. El paciente puede estar comatoso

e hipotenso. La muerte es por causa de depresión respiratoria y circulatoria.

Existen variaciones marcadas entre los individuos, con respecto a los niveles séricos

de fenitoína donde puede ocurrir toxicidad. El nistagmo o mirada lateral usualmente

aparecen con 20 mcg/mL y ataxia con 30 mcg/mL, la disartria y letargo aparecen

cuando la concentración sérica es > 40 mcg/mL, sin embargo, no se ha reportado

evidencia de toxicidad con concentraciones tan altas como de 50 mcg/mL. Se ha

tomado una cantidad hasta de 25 veces la dosis terapéutica, dando como resultado

concentraciones séricas de > 100 mcg/mL con una recuperación completa. Se han

informado casos de disfunción y atrofia cerebelosa irreversible.122

Tratamiento

El tratamiento no es específico, si se considera que no existe un antídoto conocido.

El estado adecuado de los sistemas respiratorio y circulatorio debe ser cuidadosamente

observado y emplearse medidas de soporte apropiadas. Puede considerarse hemodiálisis


en vista de que la fenitoína no se fija completamente a las proteínas del plasma. La

transfusión total de intercambio ha sido utilizada en el tratamiento de intoxicación

severa en pacientes pediátricos.

En una sobredosis aguda, debe tenerse en consideración la posibilidad de la presencia de

otros antidepresivos del sistema nervioso central (SNC), incluyendo alcohol.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos derivados de la hidantoína;

Código ATC: N03AB02.

5.1. Propiedades Farmacodinámicas

La fenitoína es un medicamento anticonvulsivante que puede ser útil en el tratamiento

de la epilepsia. El principal sitio de acción parece ser la corteza motora donde se inhibe

el desarrollo de la actividad convulsiva. Posiblemente promoviendo la salida de sodio

de las neuronas, la fenitoína tiende a estabilizar el umbral frente a la hiperexcitabilidad

producida por la estimulación excesiva o cambios ambientales capaces de reducir el

gradiente sódico de la membrana. Esto incluye la reducción de la potenciación

postetánica en los niveles sinápticos. La pérdida de la potenciación postetánica previene

que los focos de convulsión cortical descarguen las áreas corticales adyacentes. La

fenitoína reduce la actividad máxima de los centros del tallo cerebral responsables de la

fase tónica de las convulsiones tónico clónicas (gran mal).

5.2. Propiedades Farmacocinéticas

La fenitoína es un ácido débil y tiene una hidrosolubilidad limitada, incluso en el

intestino. El compuesto experimenta una absorción lenta y de algún modo variable

después de la absorción oral. Después de la administración IM, la absorción de

fenitoína es más lenta que después de la administración oral, debido a la pobre

hidrosolubilidad del compuesto y a la posibilidad de su precipitación en el área de

inyección.

La vida media plasmática de la fenitoína en el hombre tiene un promedio de 22 horas,

con una escala de 7 a 42 horas. La fenitoína tiene un volumen aparente de distribución

de 0.6 L/kg y se fija altamente (90%) a las proteínas del plasma, principalmente a la

albúmina. Los niveles libres de fenitoína pueden ser alterados en los pacientes en

quienes las características de fijación a las proteínas difieren de lo normal. La

fenitoína es distribuida en el líquido cefalorraquídeo (LCR), saliva, semen106

, líquidos

gastrointestinales, bilis y leche materna15

. La concentración de fenitoína en el LCR,

cerebro y saliva se aproxima al nivel de fenitoína libre en el plasma. 14,15,107,108,109

La fenitoína es biotrasformada en el hígado por medio del metabolismo oxidante. La

principal vía involucra la hidroxilación-4, que es responsable del 80% de todos los

metabolitos. La CYP2C9 tienen una función importante en el metabolismo de la


fenitoína (90% del aclaramiento intrínseco neto)110,111

, en tanto que la CYP2C19 tiene

una participación menor en este proceso (10% del aclaramiento intrínseco neto). Esta

relativa contribución del CYP2C19 para el metabolismo de la fenitoína puede, sin

embargo, aumentar a concentraciones más altas de fenitoína113

.

Debido a que los sistemas del citocromo implicados en la hidroxilación de fenitoína en

el hígado son saturables a altas concentraciones séricas, dosis pequeñas en aumento

pueden incrementar la vida media y producir aumentos muy sustanciales en los niveles

séricos cuando estos se encuentran en la escala terapéutica superior o sobre ésta. El

aclaramiento de la fenitoína ha mostrado ser afectado por los inhibidores de la CYP2C9,

como fenilbutazona y sulfafenazol112

. También se ha demostrado que el aclaramiento

alterado tiene lugar en pacientes que reciben inhibidores de la CYP2C19, como la

ticlopidina113

.

La mayor parte del medicamento es excretado en la bilis como metabolitos inactivos,

los cuales son nuevamente absorbidos en el tracto intestinal y excretados en la orina

parcialmente parte por filtración glomerular, pero significativamente por secreción

tubular. Menos del 5% de la fenitoína es excretada como compuesto original14

.

Puede ocurrir un descenso en los niveles séricos de fenitoína cuando los pacientes son

transferidos de la administración oral a la IM. Dicho descenso es ocasionado por la

absorción más lenta, según se compara con la administración oral, debido a la pobre

hidrosolubilidad de fenitoína y a la posibilidad de su precipitación en el área de

inyección. Se prefiere la ruta de administración intravenosa para la producción de

niveles séricos terapéuticos rápidos.

Interacción farmacocinética

La coadministración de las tabletas de nelfinavir (1.250 mg dos veces al día) con las

cápsulas de fenitoína (300 mg una vez al día) no cambió la concentración plasmática del

nelfinavir. Sin embargo, la coadministración del nelfinavir disminuye los valores ABC

de fenitoína (total) y fenitoína libre en 29 y 28% respectivamente55

.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

Carcinogénesis

En un estudio de carcinogenicidad transplacentaria y adulta, se administró fenitoína en

la dieta de ratones y ratas, en concentraciones de 30 a 600 ppm y de 240 a 2400 ppm

respectivamente. Los tumores hepatocelulares aumentaron con las dosis más altas en

ratones y ratas. En estudios adicionales, los ratones recibieron 10 mg/kg, 25 mg/kg o 45

mg/kg y las ratas recibieron 25 mg/kg, 50 mg/kg o 100 mg/kg en la dieta durante 2

años. Los tumores hepatocelulares en ratones aumentaron con la dosis de 45 mg/kg. No

se observaron aumentos en la incidencia de tumores en las ratas. Estos tumores en

roedores tienen significancia clínica incierta.119


Los estudios de toxicidad genética demostraron que la fenitoína no fue mutagénica en

bacterias ni en células de mamíferos in vitro. Es clastogénica in vitro pero no in vivo.119

6. PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS

6.1. Condiciones especiales de almacenamiento

Almacenar a una temperatura inferior a 30°C

6.2. Precauciones especiales para la disposición y el manejo

Los productos de fármacos parenterales deben ser inspeccionados visualmente debido

a materias particulares y decoloración antes de la administración, siempre y cuando la

solución y el envase lo permitan.

Tanto la forma no diluida como la mezcla de la infusión son apropiadas para uso,

siempre y cuando se encuentren libres de grumos y precipitaciones.

La mezcla diluida de la infusión (fenitoína más solución salina normal) no debe ser

refrigerada. No se debe variar la solución indicada para la perfusión intravenosa debido

a la poca solubilidad del medicamento a pH inferiror a 10. Si la solución parenteral sin

diluir es refrigerada o congelada, se puede formar una precipitación; esto debe

disolverse nuevamente después de que la solución es dejada a temperatura ambiente, en

cuyo caso, el producto es todavía adecuado para uso. Puede desarrollarse una

decoloración amarillo tenue; sin embargo, esto no debería tener ningún efecto sobre la

potencia de la solución.

6.3. Estructura y nombre químico

5, 5-difenil-2, 4-imidazolidinadiona


7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Tuttle CB. Guidelines for phenytoin infusions. Can J Hosp Pharm 1984; 37(4):137-139.

2. Gannaway WL, Wilding DC, Siepler JK et al. Clinical use of intravenous phenytoin sodium

infusion. Cl Pharm 1083;2:135-138.

3. Reynolds JEF, ed. Martindale. The Extra Pharmacopeia. 29th ed. London, Engl: The

Pharmaceutical Press; 1989:p. 140.

4. Koren G, Brand N, Halkin H et al. Kinetics of intravenous phenytoin in children. Pediatric

Pharmacol 1984; 4(1):31-38.

5. 2.5 Clinical Overview-Suicidality

6. Clinical Overview to Support Hypersensitivity Changes for Phenytoin Injection Reference

Safety Document. July 2009.

7. Dellattre JY, Saffai B, Posner JB. Erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome in

patients receiving cranial irradiation and phenytoin. Neurology 1988; 38:194-198.

8. Borg MF, Probert JC, Zwi LJ. Is phenytoin contraindicated in patients receiving cranial

irradiation? Austral Radiol 1995; 39:42-46.

9. Janinis J, Panagos G, Panousaki A et al. Stevens-Johnson syndrome and epidermal necrolysis

after administration of sodium phenytoin and cranial irradiation. Eur J Cancer 1993;

29A(3):478-479.

10. Rowe JE, Pina J, Sau P et al. Toxic epidermal necrolysis associated with diphenylhydantoin

and cranial irradiation. Int J Dermatol 1991: 30(10):747-749.

11. Kutt H. Phenytoin. Interactions with other drugs. Antiepileptic Drugs, 3rd ed. Raven Press,

1989;pp 215-232.

12. Gugler R, Jensen JC. Omeprazole inhibits oxidative drug metabolism. Studies with diazepam

and phenytoin in vivo and 7-ethoxycoumarin in vitro. Gastroenterology 1985;89:1235-1241.

13. Prichard PJ, Walt RP, Kitchingman GK et al. Oral phenytoin pharmacokinetics during

omeprazole therapy. Br J Clin Pharmacol 1987;24:543-545.

14. Harbison JW. Ticlopidine and stroke prevention. Hosp Pract Sept 30, 1993; pp 20-22.

15. Hardman JG, Limbird, LE, et al. Drugs Acting on the Central Nervous System – Hydantoins,

Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. McGraw Hill; New

York, 1996: pp. 468-471.


16. Braunwald E, Fauci AS, et al. Phenytoin, Harrison’s Online, McGraw Hill, New York, 2002:

www.harrisonsonline.com.

17. Geaney DP, Garver JG, Aronson JK. Interaction of azapropazone with phenytoin. British

Medical Journal 1992; 284:1373.

18. Fuerst RH, Graves NM, Leppik IE et al. Felbamate increases phenytoin but decreases

carbamazepine concentrations. Epilepsia 1988;29(4):488-491.

19. Leppik IE, Dreifuss FE, Pledger GW et al. Felbamate for partial seizures: results of a controlled

clinical trial. Neurology 1991; 41:1785-1789.

20. Graves NM, Holmes GB, Fuerst et al. Effect of felbamate on phenytoin and carbamazepine

serum concentrations. Epilepsia 1989;30(2):225-229.

21. Lazar JD, Wilner KD. Drug Interactions with Fluconazole. Reviews of Infectious Diseases

1990;12(3):327-333.

22. Cadle RM, Zenon GJ III, Rodriguez-Barradas MC, Hamill RJ. Fluconazole-induced

symptomatic phenytoin toxicity. The Annals of Pharmavotherapy 1994;28:191-195.

23. Mitchell AS, Holland JT. Fluconazole and phenytoin: a predictable interaction. British

Medical Journal 1989;298:1315.

24. Rolan PE, Somogyi AA, Drew MJR, Cobain WG, South D, Bochner F. Phenytoin interaction

during treatment with parenteral miconazole. British Medical Journal 1983;287:1760.

25. Tucker RM, Denning DW, Hanson LH et al. Interaction of azoles with rifampin, phenytoin, and

carbamazepine: in vitro and clinical observations. Clin Infect Dis 1992;14(1):165-174.

26. Blum RA, Wilton JH, Hilligoss DM et al. Effect of fluconazole on the disposition of phenytoin.

Clin Pharmacol Ther 1991;49(4):420-425.

27. Vajda FJE, Prineas RJ, Lovell RRH. Interaction between Phenytoin and the Benzodiazepines.

British Medical Journal 1971;262:346.

28. Svendsen TL, Kristensen MB, Hansen JM, Skovsted L. The Influence of Disulfiram on the

Half Life and Metabolic Clearance Rate of Diphenylhydantoin and Tolbutamide in Man.

European Journal of Clinical Pharmacology 1976;9:139-441.

29. Mendez M, Cummings JL, Benson DF. Psychotropic drugs and epilepsy. Stress Medicine 1986;

2:325-332.

30. Pisani F, Fazio A, Artesi C et al. Elevation of plasma phenytoin by viloxazine in epileptic

patients: a clinically significant drug interaction. J Neurol Neurosurg Psychiatry

http://www.harrisonsonline.com/


1992;55(2):126-127.

31. Kirch W, Kleinboesem CH, Belz GG. Drug interactions with calcium antagonists. Pharmacol

Ther 990; 45(1):109-136.

32. Bahls FH, Ozuna J, Ritchie DE. Interactions between calcium channel blockers and the

anticonvulsants carbamazepine and phenytoin. Neurology 1991; 41:740-742.

33. McGovern B, Geer VR, LaRaia PJ, Garan H, Ruskin JN. Possible Interaction Between

Amiodarone and Phenytoin. Annals of Internal Medicine 1984;101(5):650-651.

34. Gore JM, Haffajee CI, Alpert JS. Interaction of Amiodarone and Diphenylhydantoin. The

American Journal of Cardiology 1984;54:1145.

35. Clarke WR, Horn JR, Kawabori I et al. Potentially serious drug interactions secondary to high-

dose diltiazem used in the treatment of pulmonary hypertension. Pharmacotherapy

1993:13(4):402-405.

36. Ahmad S. Nifedipine-phenytoin interaction. J Am Coll Cardiology 1984; 3:1582.

37. Kutt H. Interactions between anticonvulsants and other commonly prescribed drugs, Epilepsia.

25Suppl 2:S118-31, 1984.

38. Ramsay E, Slater JD. Effects of antiepileptic drugs on hormones. Epilepsia 1991; 32, (6):60-67.

39. Wesseling H, Mols-Thürkow. Interaction of Diphenylhydantoin (DPH) and Tolbutamide in

Man.European Journal of Clincal Pharmacology 1975;8:75-78.

40. Ko JW, Sukhova N, et al. Evaluation of Omeprazole and Lansoprazole as Inhibitors of

Cytochrome P450 Isoforms, Drug Metabolism and Disposition, The American Society for

Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 25, No. 7, 1997.

41. Ciraulo DA, Shader RI. Fluoxetine drug-drug interactions: I. antidepressants and antipsychotics

(review). J Clin Psychopharmacology 1990;10(1):48-50.

42. Jalil P. Toxic reaction following the combined administration of fluoxetine and phenytoin: two

case reports. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55(5):412-413.

43. Spina E, Perucca E. Clinical significance of pharmacokinetic interactions between antiepileptic

and psychotropic drugs, Epilepsia 2002; 43Suppl 2:37-44.

44. Schmider J, Greenblatt DJ, et al. Inhibition of CYP2C9 by selective serotonin reuptake

inhibitors in vitro: studies of phenytoin p-hydroxylation, British Journal of Clinical

Pharmacology 1997 Nov; 44(5): 495-8.

45. Nelson MH, Birnbaum AK, et al. Inhibition of phenytoin hydroxylation in human liver


microsomes by several selective serotonin re-uptake inhibitors, Epilepsy Research 44 (2001)

71-82.

46. Haselberger MB, Freeman LS, Tolbert S. Elevated serum phenytoin concentrations associated

with coadministration of sertraline, J Clin Psychopharmacol 1997 Apr; 17 (2): 107-9.

47. Kater RMH, Zeive P, Tobon F, Roggin G, Iber FL. Accelerated Metabolism of Drugs in

Alcoholics. Abstracts of Papers;56(2):412.

48. Cone LA, Woodard DR, Simmons JC et al. Drug interactions in patients with AIDS. Clin Inf

Dis 1992;15:1066-1068.

49. Dillard ML, Fink RM, Parkerson R. Ciprofloxacin-phenytoin interaction. Ann

Pharmacotherapy 1992;26:263.

50. Sabers A, Gram L. Pharmacology of vigabatrin. Pharmacol Toxicol 1992;70(4):237-243.

52. Taylor JW, Hendeles L, Weinberger M et al. The interaction of phenytoin and theophylline.

Drug Intell Clin Pharm 1980;14:638.

53. Hendeles L, Wyatt R, Weinberger M, Schottelius D, Finchman R. Decreased oral phenytoin

absorption following concurrent theophylline administration. Journal of Allergy Clinical

Immunology;March 1979:156.

54. Roe TF, Podosin RL, Blaskovics ME. Drug interaction: diazoxide and diphenylhydantoin. J

Pediatrics 1975;87(3): 480-484.

55. Petro DJ, Vanucci RC. Diazoxide-diphenylhydantoin interaction. J Pediatrics 1976; 89(2):331

332.

56. Clinical Study Report: An Evaluation of the Pharmacokinetic Interaction Between Phenytoin

and VIRACEPTTM – Indication: Human Immunodeficiency Virus Infection Study AG 1343-

1034. Agouron Pharmaceuticals, Inc. 21May01.

57. Schroeder D, Frye J, Allareage B, Messing R, Flaherty J. Effect of ciprofloxacin on serum

phenytoin concentrations in epileptic patients, ACCP Abstracts: 275. School of Pharmacy and

School of Medicine, University of California, San Francisco.

58. DRUG-REAX Interactive Drug Interactions: Ciprofloxacin/Phenytoin.

59. Browne TR, Szabo GK, Evans JE et al. Carbamazepine increases phenytoin serum

concentration and reduces phenytoin clearance. Neurology 1988;38:1146-4450.

60. Lai ML, Lin TS, Huang JD. Effect of single- and multiple-dose carbamazepine on the

pharmacokinetics of diphenylhydantoin. Eur J Clin Pharmacol 1992;43:201-203.


61. Levy RH, Koch KM. Drug Interactions with Valproic Acid. Drugs 1982;24:543-556.

62. Baker DK, Relling MV, Pui CH et al. Increased teniposide clearance with concomitant

anticonvulsant therapy. J Clin Oncol 1992;10(2):311-315.

63. Mesdjian E, Sennoune S, Bonneton J et al. Effects of phenobarbital, phenytoin, or valproate on

carbamazepine and epoxy-carbamazepine plasma levels in chronically treated patients with

epilepsy. Epilepsia 1991;32(1):85.

64. Raasch RH. Interactions of oral antibiotics and common chronic medications. Geriatrics 1987;

42(1):69-74.

65. Bittencourt PRM, Gracia CM, Martins R et al. Phenytoin and carbamazepine decrease oral

bioavailability of praziquantel. Neurology 1992; 42:492-496.

66. Rambeck B, Wolf P. Lamotrigine clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet

1993;25(6):433-443.

67. Pea F, Furlanut M. Pharmacokinetic Aspects of Treating Infections in the Intensive Care Unit,

Clin Pharmacokinet 2001; 40(11): 833-868.

68. Tucker RM, Denning DW, et al. Interaction of azoles with rifampin, phenytoin, and

carbamazepine: in vitro and clinical observations, Clin Infect Dis. 1992 Jan; 14(1): 165-74.

69. Blum RA, Wilton JH, et al. Effect of fluconazole on the disposition of phenytoin, Clin

Pharmacol Ther 1991 Apr; 49(4): 420-5.

70. Baker DK, Relling MV, et al. Increased teniposide clearance with concomitant anticonvulsant

therapy, J Clin Oncol 1992 Feb; 10(2): 311-5.

71. Marquis J-F, Carruthers SG, Spence JD, Brownstone YS, Toogood JH. New England Journal

of Medicine 1982;307(19):1189-1190.

72. Miller M, Cosgriff J, Kwong T, Morken DA. Influence of phenytoin on theophylline

clearance. Clin Pharmacol Ther 1984;35(5):666-669.

73. Rameis H. On the Interaction Between Phenytoin and Digoxin. European Journal of Clinical

Pharmacology 1985;29:49-53.

74. Woodcock BG, Kirsten R, Nelson K et al. A reduction in verapamil concentrations with

phenytoin. N Engl J Med 1991; 325:1179.

75. Schweitzer EJ, Canafax DM, Gillingham KJ et al. Phenytoin administration in renal allograft

recipients on cyclosporine immunosuppression. Clin Transplant 1993;7(1):9-13.


76. Keown PA, Laupacis A, Carruthers G et al. Interaction between phenytoin and cyclosporine

following organ transplantation. Transplantation 1984; 38(3):304-306.

77. Schmidt H, Naumann R, Jaschonek K et al. Drug interaction between cyclosporine and

phenytoin in allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1989; 4(2):212-

213.

78. Fine A, Henderson IS, Morgan DR, Tilstone WJ. Malabsorption of frusemide cuased by

phenytoin. British Medical Journal 22 October 1977;1061-1062.

79. Notelovitz M, Tjapkes J, Ware M. Interaction between Estrogen and Dilantin in

Amenopausal Women. New England Journal of Medicine 1981;304(13):788-789.

80. Ornstein E, Matteo RS, Weinstein JA et al. Accelerated recovery from doxacurium-induced

neuromuscular blockade in patients receiving chronic anticonvulsant therapy. J Clin Anesth

1991; 3:108-111.

81. Ornstein E, Matteo RS, Young WL et al. Resistance to metocurine in patients receiving

phenytoin. Anesthesiology 1984; 61(3):314.

82. Meretoja OA, McHutchison G, Brown TCK et al. Alcuronium requirement in patients receiving

phenytoin. A case report. Anesth Intens Care 1990; 18:483-485.

83. Hickey DR, Sangwan S, Bevan JC. Phenytoin-induced resistance to pancuronium. Anesthesia

1988; 43:757-759.

84. Platt PR, Thackray NM. Phenytoin-induced resistance to vecuronium. Anaesth Intens Care

1993; 21:185-191.

85. Maurer PM, Bartkowski RR. Drug Interactions of clinical significance with opioid analgesics.

Drug Safety 1993; 8(1):30-48.

86. Tong TG, Pond SM, Kreek MJ et al. Phenytoin-induced methadone withdrawal. Ann Int Med

1981; 94:349-351.

87. Neuvonen PJ, Karkkainen S, Lehtovaara R. Pharmacokinetics of chlorpropamide in epileptic

patients: effects of induction and urine pH on chlorpropamide elimination. Eur J Clin

Pharmacol 1987; 32:297-301.

88. Miller DD. Effect of phenytoin on plasma clozapine concentrations in two patients. J Clin

Psychiatry 1991;52(1):23-25.

89. Kaye CM, Haddock RE, Langley PF et al. A review of the metabolism and pharmacokinetics of

paroxetine in man. Acta Psychiatr Scand 1989; 80(350):60-75.

90. Boyer WF, Blumhardt CL. The safety profile of paroxetine. J Clin Psychiatry 1992;53(2):61-66.


91. Pihlsgård M, Eliasson E. significant reduction of sertraline plasma levels by carbamazepine and

phenytoin, Eur J Clin Pharmacol (2002) 57: 915-916.

92. Holtz L, Milton J, Sturek JK. Compatibility of medications with enteral feedings. J Parenteral

Enteral Nutr 1987; 11(2):183-186.

93. Bauer LA. Interference of oral phenytoin absorption by continuous nasogastric feedings.

Neurology 1982; 32:570-572.

94. Bader MK. Case study of two methods for enteral phenytoin administration. J Neurosci Nurs

1993; 25:233-242.

95. Solomon GE, Hilgartner MW, Kutt H. Coagulation defects caused by diphenylhydantoin.

Neurology 1972;22:1165-1171.

96. Shimoyama R, Ohkubo T, et al. Monitoring of phenytoin in human breast milk, maternal

plasma and cord blood plasma by solid-phase extraction and liquid chromatography.

97. Fleishaker JC, Desai N, and McNamara. Factors affecting the milk-to-plasma drug

concentration ratio in lactating women: physical interaction with protein and fat. J. Pharm. Sci.

76(1987), pp. 189-193.

98. Worldwide Labeling safety report: Phenytoin and Fosphenytoin: Anaphylaxis and

Anaphylactoid Reaction dated 16May02.

99. Worldwide Labeling safety report: Phenytoin and Paresthesia dated 16May02.

100. Worldwide Labeling safety report: Phenytoin and Somnolence dated 16May02.

101. Filloux F, Thompson JA. Transient chorea induced by phenytoin. The Journal of

Pediatrics 1987;110(4):639-641.

102. Addy V, McElnay JC, Eyre DG, Campbell N, D’Arcy PF. Risk Factors in Phenytoin-

induced Gingival Hyperplasia. Journal Periodontology June 1983;373-377.

103. Kamali F, McLaughlin WS, Ball DE, Seymour RA. The effect of multiple anticonvulsant

therapy on the expression of phenytoin-induced gingival overgrowth. Journal of Clinical

Periodontology 1999;26:802-805.

104. Holtzer CD, Reisner-Keller LA. Phenytoin-induced thrombocytopenia. The Annals of

Pharmacotherapy 1997;31:435-437.

105. Worldwide Labeling safety report: Phenytoin and Taste Perversion dated 16May02.

106. Swanson BN, Leger RM, et al. Excretion of Phenytoin into Semen of Rabbits and Man


(Comparison with Plasma Levels). Drug Metabolism and Disposition: the Biological Fate of

Chemicals. Vol. 6, Issue I, Jan – Feb 1978, pp. 70-74.

107. Liu H, Delgado MR. Therapeutic drug concentration monitoring using saliva samples.

Focus on anticonvulsants. Clin Pharmacokinet 1999 Jun; 36(6): 453-70.

108. Eadie MK. Therapeutic drug monitoring – antiepileptic drugs, British Journal of Clinical

Pharmacology. 52 Suppl 1:11S-20S, 2001.

109. Richens A. Clinical Pharmacokinetics of Phenytoin, Clinical Pharmacokinetics 4: 153-169

(1979).

110. Giancarlo GM, Venkatakrishnan K, et al. Relative contributions of CYP2C9 and 2C19 to

phenytoin 4-hydroxylation in vitro: inhibition by sulfaphenazole, omeprazole, and ticlopidine,

Eur J Clin Pharmacol (2001) 57: 31-36.

111. Miners JO, Birkett DJ. Cytochrome P4502C9: an enzyme of major importance in human

drug metabolism, British Journal of Clinical Pharmacology. 45(6): 525-38, 1998 Jun.

112. Levy RH. Cytochrome P450 isoenzymes and antiepileptic drug interactions, Epilepsia 1995;

36 Suppl 5: S8-13.

113. Donahue S, Flockhart DA, Abernethy DR. Ticlopidine inhibits phenytoin clearance, Clin

Pharmacol Ther 1999 Dec; 66(6): 563-8.

114. Clinical Overview, Phenytoin CDS Change for Purple Glove Syndrome and Fluorouracil

Drug Interaction- October 2011.

115. Clinical Overview, Phenytoin Injection –CDS for DRESS- November 2011.

116. 2.5 Clinical Overview to Support Vertigo and Drug Interaction language for the phenytoin

injection CDS, February 2013.

117. 2.5 Clinical Overview to Support Hypersensitivity language for the phenytoin injection

CDS, February 2013.

118. 2.5 Clinical Overview to Support Phenytoin update preclinical data April 2014.

119. 2.4 Non Clinical Phenytoin CDS update April 2014.

120. 2.5 Clinical Overview for CDS Updates to Section 4.1. (No aplicable)

121. 2.5 Clinical Overview for CDS Updates to section 4.2. (No aplicable)

122. 2.5 Clinical Overview for Phenytoin CDS updates cerebellar atrophy October 2015.

Título del Documento de Producto: Documento de Producto ......La fenitoína está indicada para el...

Documents

Transcript of Título del Documento de Producto: Documento de Producto ......La fenitoína está indicada para el...