Se realizó una punción-biopsia con control radiológi-co mediante tomografía computarizada (TC) de la en-fermedad residual hepática a los dos meses del iniciodel tratamiento, que no puso en evidencia la existen-cia de tumor viable.En la actualidad, el paciente permanece en trata-miento con STI-571, con un excelente estado gene-ral. Está tolerando perfectamente el tratamiento y noha presentado ningún síntoma o signo de toxicidad.

El caso clínico expuesto, al igual que el pre-sentado recientemente por Joensuu et al4,además de indicar que la inhibición por el STI-571 de la tirosincinasa c-kit mutada y activade los GIST, puede ser una terapia efectivapara estos tumores, pone en evidencia quebuscar las lesiones patogénicas molecularescríticas como diana de tratamiento puede serexitoso también en los tumores sólidos, comoya se ha visto en algunas leucemias, lo cualconstituye un nuevo modelo en el tratamientodel cáncer. Este medicamento abre el caminohacia una nueva generación de fármacos «in-teligentes» en la lucha contra los procesos ne-oplásicos, de rango de acción estrecho y espe-cífico, que los hace más eficaces y con unamejor tolerancia.En contraste con el desarrollo clásico de fár-macos anticancerosos de amplio espectro, elobjetivo obvio de la investigación sobre medi-camentos contra el cáncer debe ser ahoraidentificar acontecimientos patogenéticos tem-pranos y cruciales en el desarrollo y progresiónde cada proceso tumoral para desarrollar fár-macos que específicamente ataquen esasanomalías. Esto permitiría un tratamiento indi-vidualizado de los pacientes oncológicos, ba-sado fundamentalmente en los hallazgos mo-leculares de mutaciones clave presentes en eltumor.Por otro lado, la actividad del STI-571 podríaexplorarse en otras enfermedades, ya que,además de inhibir la cinasa Abl en las leuce-mias mieloides crónicas y la tirosincinasa c-kiten los GIST, inhibe la tirosincinasa PDGF-R5,que está activada en algunos otros procesosoncológicos y no oncológicos6,7. De la mismaforma, el c-kit, además de en los GIST, se ex-presa en otros tumores humanos8-10, por tanto,también susceptibles en principio de ser eva-luados con este fármaco.

Emiliano Calvo a, Francisco José Fernández b,Jerónimo Fortezab y Antonio Brugarolasa

aPlataformas de Oncología y bDiagnóstico. Hospital San Jaime. Torrevieja. Alicante.

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Factores de confusión y selecciónautomática de variablesSr. Editor: El artículo publicado recientementeen MEDICINA CLÍNICA sobre selección de varia-bles en aplicaciones biomédicas de regresión1

es ampliamente merecedor de elogio, ya quede una manera muy elegante pone el dedo enla llaga sobre el peligroso «automatismo» en elque se puede caer cuando se analizan acríti-camente bases de datos con las herramientasactualmente disponibles2.Sin embargo, hemos observado que los auto-res tienen un lapsus al explicar el ejemplo depigmentacion de los dedos-tabaco-enfisema.Los autores del artículo mencionan como un«... posible resultado que el grado de pigmen-tación en los dedos quedara incluido en el mo-delo y que no ocurriera lo mismo con la condi-ción de fumador, debido a la madeja decorrelaciones que tienen estas dos variablescon las restantes del modelo y a la asociaciónque tienen entre sí. Si no fuera por la certezaque existe hoy de que el hábito de fumar esuna práctica que favorece el enfisema pulmo-nar y de que la pigmentación de los dedos (in-ducida por el hábito) es una variable de confu-sión para esta relación causal...» la cursiva esnuestra; el párrafo continúa].Esto no es así. La pigmentación de los dedosno sería un factor de confusión en la relacióntabaco-enfisema, ya que le falta una de lastres condiciones para ser un factor de confu-sión, puesto que no se asocia con el desenla-ce (enfisema) independientemente de la expo-sición (tabaco).Para que una variable sea un factor de confu-sión de la asociación entre una exposición yun efecto (o desenlace), tiene que cumplir lastres condiciones siguientes3: a) estar asociadacon el desenlace, independientemente de suasociación con la exposición de interés (es de-cir, en sujetos no expuestos, estar tambiénasociada con el desenlace); b) estar asociadacon la exposición, pero no ser un resultado dela misma, y c) no ser un eslabón causal inter-medio entre la exposición y el efecto, como loserían, por ejemplo, los valores de colesterolHDL entre una causa como la ingesta de alco-hol y su efecto correspondiente, la menor inci-dencia de infarto de miocardio (el consumo dealcohol produciría un determinado incrementode colesterol HDL que, a su vez, reduce elriesgo de infarto de miocardio).

Esto se ve muy claramente cuando se utilizandiagramas causales (fig. 1A). En cambio, sípuede decirse que el tabaco constituye un fac-tor de confusión en la relación pigmentaciónde los dedos-enfisema, ya que cumple los tresrequisitos, como se observa en la figura 1B.Evidentemente, esta aclaración supone un as-pecto menor en el contexto de un magnífico ar-tículo. Cuando hemos comentado estas ideascon los autores, han manifestado su total acuer-do y nos han animado a explicarlo, medianteesta carta, ya que puede resultar interesante amuchos lectores de MEDICINA CLÍNICA para fami-liarizarse mejor con el concepto de confusión.

Miguel Ángel Martínez-González y Jokin de Irala

Unidad de Epidemiología y Salud Pública. Universidad de Navarra.

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Trombocitopenia inducida pordalteparina. Estudio de un casoSr. Editor: La trombocitopenia inducida porheparina de tipo II (TIH-II) es una complica-ción del tratamiento con heparina poco fre-cuente pero potencialmente grave1 . La impor-tancia de esta reacción adversa a fármacos

CARTAS AL EDITOR

Med Clin (Barc) 2002;119(10):396-9 397

Fig. 1. Diagramas acíclicos dirigidos que ilustran lasrelaciones entre tabaco, pigmentación de los dedos yenfisema. A: el diagrama acíclico dirigido4 indica queno hay flecha que vaya desde la pigmentación al en-fisema por una vía independiente a la que pasa porel tabaco. B: el diagrama acíclico dirigido4 indica quelas flechas que van desde el tabaco a la pigmenta-ción y desde el tabaco al enfisema representan unavía alternativa a la causal («puerta trasera») entre lapigmentación de los dedos y el enfisema. Es la con-fusión por el tabaco lo que hace aparecer una falsaasociación entre pigmentación y enfisema.

Tabaco Enfisema

Pigmentación de los dedos

A

B

Pigmentaciónde los dedos Enfisema

Tabaco

(?)

45.986

45.719

radica en estar asociada, de forma paradójica,a riesgo de trombosis arterial y venosa2,3 . Sufrecuencia de aparición es incierta, variandosegún los métodos de estudio empleados y eltipo de heparina utilizado4,5. En este sentido, laheparina de bajo peso molecular (HBPM) pre-senta un riesgo 10 veces menor para desarro-llar TIH-II respecto a la heparina no fraccio-nada (HNF)4,6. Presentamos el caso de unapaciente que desarrolló TIH por dalteparina.

Mujer de 84 años, con factores de riesgo cardiovas-cular (diabetes mellitus tipo 2, hipertensión y dislipe-mia) que ingresó para amputación del quinto dedodel pie derecho debido a isquemia crónica en julio de2001. La exploración vascular por DIVAS puso demanifiesto amplia afección vascular proximal y distalbilateral de predominio en la extremidad derecha.Durante el ingreso se le administró enoxaparina deforma profiláctica y las cifras de plaquetas se mantu-vieron en alrededor de 270 × 109/l. Cinco meses mástarde, la paciente reingresó por necrosis del segundo,tercer y cuarto dedos del pie derecho, por lo que sepracticó su amputación. El día del ingreso la pacientepresentaba una cifra de plaquetas de 282 × 109/l yse inició tratamiento con dalteparina (10.000 U/día/s.c.). El curso de las lesiones vasculares no fue satisfacto-rio y decidió realizarse derivación femoropoplítea enla extremidad inferior derecha 10 días después de laamputación. Para ello, el día anterior de la interven-ción, se suspendió el tratamiento con HBPM y du-rante el acto quirúrgico se llevó a cabo descoagula-ción de la paciente con HNF y posterior reversióncon protamina. Tras la intervención se reinició el tra-tamiento con dalteparina y, al cabo de 10 días, sedetectó una cifra de plaquetas de 38,5 × 109/l. Antela sospecha de TIH-II, se suspendió la administraciónde dalteparina y se remitieron muestras al laborato-rio de referencia para la realización de pruebas fun-cionales que confirmaran el diagnóstico de sospecha.En nuestro caso se efectuó una prueba de ELISApara poner de manifiesto los anticuerpos causantesde esta complicación, pero el resultado fue negativo.Ese mismo día apareció un cuadro de cardiopatía is-quémica con insuficiencia cardíaca congestiva quese resolvió con la administración de diuréticos y nitra-tos. Debido al contexto clínico de la paciente se deci-dió administrar tratamiento antiagregante con aspiri-na sin otro tratamiento antitrombótico, y a los 8 díasde haber suspendido la HBPM, se detectó en la pa-ciente una cifra de plaquetas de 227 × 109/l.

La TIH-II tiene origen inmunológico, con crea-ción de anticuerpos de clase IgG dirigidos con-tra el complejo inmune formado por el factorplaquetario 4 (PF4) y la heparina. La creaciónde estos inmunocomplejos provoca la activa-ción plaquetaria que causa agregación de lasmismas y liberación de factores procoagulan-tes con posterior lesión endotelial, causa todoello de la disminución de la cifra de plaquetasy del aumento del riesgo trombótico2,7 . La in-cidencia de TIH-II descrita varía entre el 1 y el5%, aunque depende del tipo de heparina uti-lizada6, de la enfermedad de base del pacien-te8 y, quizá, de la zona demográfica estudia-da5. El perfil clínico y analítico de la TIH-II estábien establecido9, y nuestro diagnóstico sebasa en estos hechos: aparición de la trombo-citopenia a los 10 días de tratamiento con dal-teparina, aparición de trombosis coronaria yresolución de la trombocitopenia a los 8 díasde la suspensión de la HBPM. Sin embargo,no existe una prueba de laboratorio definitivapara el diagnóstico de TIH-II. Es posible que elpatrón completo de TIH II sólo aparezca conun título alto de anticuerpos o después de ex-posición persistente a la heparina10 .

Xavier Ortín a, Joan Cidb

y Aránzazu Ugarrizaa

aServicio de Hematología. Hospital Joan XXIII. Tarragona.bCentre de Transfusió i Banc de Teixits. Tarragona.

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Tratamiento antirretroviral con nelfinaviren un paciente infectado por el VIH y diabetes mellitus secundaria aindinavirSr. Editor: Los inhibidores de la proteasa (IP),piezas básicas en el tratamiento de la infec-ción por el VIH1, pueden dar lugar a una seriede efectos secundarios, entre ellos, alteracio-nes del metabolismo hidrocarbonado2: intole-rancia a la glucosa, empeoramiento de unadiabetes mellitus (DM) previa y comienzo de una diabetes, incluso en forma de cetoaci-dosis2,3. Cuando esto sucede, las guías tera-péuticas1 aconsejan mantener el tratamientocon el IP a menos que el inicio de la diabeteshaya sido grave. En este caso, la retirada delIP ayuda a controlar la DM e incluso a revertir-la1,4,5. Sin embargo, su asociación con todoslos IP hace que la sustitución del implicadopor otro, con el fin de mantener la eficacia te-rapéutica, no resuelva el problema, y se handescrito recaídas con este proceder5,6. Una al-ternativa terapéutica, sin pérdida de eficacia,es la sustitución del IP por un inhibidor de latranscriptasa inversa no análogo de los nucleó-sidos (ITINAN)1,4. El problema persiste cuandoéstos no pueden ser empleados. Se describeun caso que ilustra estas dificultades.Varón de 34 años, sin antecedentes de interés, diag-nosticado de infección por el VIH y tuberculosis gan-

glionar en enero de 1998. Entonces se constataron:glucemia: 4 mmol/l; linfocitos CD4: 8 × 106/l, y cargaviral-VIH: 504.521 copias RNA/ml. Se inició trata-miento con isoniazida (300 mg/día), rifabutina (150mg/día), pirazinamida (2 g/día), etambutol (1.200mg/día), lamivudina (150 mg/12 h), estavudina (40mg/12 h), indinavir (1.000 mg/8 h) y profilaxis prima-ria para Pneumocystis carinii (cotrimoxazol más áci-do folínico). En marzo de 1998 consultó por polidip-sia, polifagia, poliuria, pérdida de peso y dolorabdominal. La exploración puso de manifiesto afecta-ción del estado general y taquipnea. La analítica re-veló: glucemia de 23 mmol/l, urea de 6 mmol/l, crea-tinina de 95 µmol/l, sodio de 135 mmol/l, potasio de5,1 mmol/l, glucocetonurias +++/+++; equilibrio ve-noso: pH, 7,24; CO3H–- real, 19 mmol/l, y exceso debases, –6 mmol/l; péptido C, 1,1 ng/dl (normal, 0,8-4ng/ml); linfocitos CD4, 98 × 106/l, y carga viral-VIH <200 copias ARN/ml. Se trató la cetoacidosis de formaconvencional y se retiró el indinavir, con lo que seconsiguió un rápido control metabólico. En el mo-mento del alta el paciente presentaba unas necesida-des de insulina de 0,45 UI/kg de peso/día; se conti-nuó con el tratamiento previo a excepción deindinavir y del aumento de dosis de rifabutina (300mg/día). En junio de 1998 se suspendió la insulina y,pese a ello, el paciente permaneció normoglucémicocon un péptido C de 1,6 ng/ml. En agosto de 1998 fi-nalizó los antituberculosos y se añadió al tratamientoantirretroviral nevirapina, con lo que al mes la cargaviral era inferior a 200 copias ARN/ml, los linfocitosCD4 eran de 208 × 106/l y se hallaba normoglucémi-co, con un péptido C de 2,3 ng/ml. En octubre de1999 se produjo empeoramiento inmunológico y lacarga viral volvió a ser detectable, por lo que se cam-bió el tratamiento antirretroviral a zidovudina, didano-sina y efavirenz, con buena respuesta inmunológica;el paciente continuaba normoglucémico y el péptidoC era de 2,4 ng/ml. En marzo de 2000 presentó unnuevo empeoramiento que motivó la práctica de unaprueba de resistencias genotípicas que puso de ma-nifiesto resistencias a AZT, 3TC e ITINAN. Por ello sereintrodujo un IP en su esquema terapéutico. Sepautó tratamiento con nelfinavir, estavudina y dida-nosina, procediéndose a un estricto control clínico.En septiembre de 2000 la carga viral-VIH era inferiora 50 copias ARN/ml; linfocitos CD4: 300 × 106/l; glu-cemia: 6 mmol/l, y péptido C: 1,7 ng/ml. A los 15meses recibía el mismo tratamiento, estaba asinto-mático y analíticamente presentaba glucemia de 5mmol/l, péptido C de 1,4 ng/ml, linfocitos CD4 de361 × 106/l y carga viral-VIH inferior a 50 copiasARN/ml.

Un 0,5-3% de los pacientes positivos para elVIH tratados con IP desarrollan hipergluce-mia7, que excepcionalmente comienza en for-ma de cetoacidosis2,3. Cuando esto sucede ysin haber trabajos concluyentes al respecto1,la práctica recomendada4 es la retirada del IPy su cambio por un ITINAN; ahora bien, si seconoce la existencia de resistencias frente adicho grupo farmacológico, las opciones tera-péuticas se reducen a la reintroducción de unIP. Para minimizar el riesgo metabólico, se eli-gió el nelfinavir debido a que se ha descrito unmejor perfil metabólico con su uso que con eldel resto de IP, aunque se trata de descripcio-nes puntuales o retrospectivas7,8-10.El perfil del paciente descrito es distinto delhabitualmente comunicado: presentaba unpéptido C disminuido, contrariamente de loque sucede en los casos de resistencia perifé-rica a la insulina, lo que indica una producciónbaja de insulina, que se ha justificado por lainhibición de la proteasa responsable del pasode proinsulina a insulina3, debido a un efectotóxico directo del IP o a un mecanismo autoin-mune desencadenado por el mismo7. Esto ex-plica que la retirada del IP ayude a la rápidaresolución del cuadro7. La introducción delnelfinavir no provocó la reaparición de la DM,pero sí un nuevo descenso de los valores depéptido C sin llegar a producir hiperglucemia.

CARTAS AL EDITOR

398 Med Clin (Barc) 2002;119(10):396-9

47.219