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Tratamiento de la Tuberculosis Multirresistente

Enrique NavasMadrid, SEIMC 2008

Selección de TB-MDR con monoterapia

IR

I

IRP

IP

III

I II

I

IIIR

I

I

IR

I

IRIR

IRIR IR

INH

INH + RIF

El camino de la Resistencia

TBTB

Resistente Resistente a SM, INHa SM, INH

19471947

19521952

TBTB--MDR MDR

19831983

19921992

TBTB--XDR XDR

20042004

20062006

TB TB

PoliPoli--sensiblesensible

00000000

Paul Nunn, Global Task Force on XDR TB, Ginebra, 2006

TB-MDR TB Brotes epidémicos en países industrializados, 1988-1995Pacientes con infección por VIH

Centro%

Infección VIH

%Mortalidad

Intervalo mediana

(semanas)Hosp. Florida 93 72 7Hosp. NY 100 89 16Hosp. NY 95 77 4Hosp. NY 91 83 4Hosp. Italia 98 95 6-8Hosp. España 100 98 7Hosp. Argentina 98 79 4

MDRMDR--TB prevalence in new cases, 1994TB prevalence in new cases, 1994--2003 2003

Estonia

Russia (Ivanovo)

Latvia

China (Henan)

China (Liaoning)

Dominican Rep

Russia (Tomsk)

Israel

Ivory Coast

Ecuador

Kazakhstan

Uzbekistan

Lithuania

Iran

7.8

4.9

7.8

10.4

6.6

12.2

5.0

14.2

5.3

14.2

9.3

9.4

9.0

13.7

13.2

TUBERCULOSIS MDRH.Ramón y Cajal, 1998-2008

25 pacientes (17 M; 8 F)Edad: media 38,5 (17-72)Nacionalidad: – España: 10 (40%)– Perú: 7– Ecuador: 4– Bolivia: 2– Argentina: 1– Uruguay: 1

TUBERCULOSIS MDRH.Ramón y Cajal, 1998-2008

VIH (+): 6 (24%)M.bovis-XDR: 3Cirugía adyuvante: 1Evolución:– Curación: 13 (52%)– En tratamiento: 2– Exitus/fracaso: 4 – Pérdida/traslado: 6

TRATAMIENTO MEDICO DE LA TUBERCULOSIS

Historia del tratamiento antituberculoso

1950 2010

19521er regimen:

• Estreptomicina• PAS• Isoniazida

1963Rifampicina

(RIF) se descubre

1970Ensayos BMRC + RIF

1974Ensayos BMRC

+ RIF & PZA

19701960 1980

2005Ensayos

sustitución Moxifloxacino

1954Pyrazinamida

(PZA) se descubre pero se rechaza por hepatotoxica

Duración del Tx: 12-24 meses

Tx acortado a 9 meses

Tx acortado a 6 meses

Objetivo: 3-4 meses

Tratamiento Standard 2 meses: RIF, INH, PZA, EMB

+4 meses: RIF, INH

Regimen Standard en los 60s drogas de 1952

Drogas de primera línea y tratamiento de TB sensible

1. Isoniazida2. Rifampicina3. Pirazinamida4. Etambutol5. Aminoglucósidos6. Capreomicina7. Quinolonas8. Tioamides9. Cicloserina10. PAS

• Tratamiento Standard• 4 fármacos, 6-9 meses • Seguro, eficaz, barato• 95% cura, $20 (costo fármacos)• Basado en evidencia científica ~ 30 años de desarrollo y ensayos clínicos

Drogas de primera línea y tratamiento de TB multirresistente

1. Isoniazida2. Rifampicina3. Pirazinamida4. Etambutol5. Aminoglucósidos6. Capreomicina7. Quinolonas8. Tioamides9. Cicloserina10. PAS

• Tratamiento basado en estudio de resistencia in vitro y datos epidemiológicos• 4-6 drogas, 18-24 meses• Menos eficaz, más tóxico, más caro• < 75% curación• $3,500 - $5,000 (costo de fármacos)•Ausencia de ensayos clínicos

Tratamiento de la TB sin RIF-INH: estudios BMRC

Localización Año Régimen Pacientes Evoluciónfavorable

Madras 1956 Str-Pza 57 56%

Madras 1958 Str-Pza /Str-PAS 46 / 36 70% / 45%

Madras 1959 Cs-Ethn 50 58%

Africa 1963 Str-Pza 22 50%

Africa 1965 Str-Pza 72 44%

Africa 1968 Str-Pza-PAS 65 94%

Hong-Kong 1970 Emb-Pza-Cs 62 95%

Tuberculosis XDR (eXtremadamente resistente)

Tuberculosis Resistente a RIFAMPICINA e ISONIAZIDA,QUINOLONA, y al menos a un inyectable de 2ª linea: KANAMICINA, AMIKACINA O CAPREOMICINA

Prácticamente INTRATABLE en el paciente infectado por VIH

Tratamiento de la TB MDR

Localización Goble, Denver

Chan, Denver

Chiang,Taipei

Mitnick,Perú

Años 1973-83 1984-98 1992-96 2000-2002

Casos 171 205 299 75

Nº de drogas R 6 6 3 6

ConversiónCultivo (-)

65% 85% 51.9% 83%

Mortalidadatribuible

22% 12% 9.4% 8%

Goble, M. Treatment of 171 patients with pulmonary tuberculosis resistant to INH and RIF.

New England Journal of Medicine, 1993; 328: 527-532..

171 pacientes con resistencia a una media de 6 drogas (no infectados por el VIH)

134 pacientes con seguimiento (1973-1983)

- 87 (65%) negativización de cultivos (> 3 meses)- 47 (35%) cultivos persistentes positivos- 12/87 (14%) de respondedores recidivan- 75 (56%) de respuesta global (Seguimiento: 51 m)- 9 se realiza cirugía adyuvante

Goble, M. Treatment of 171 patients with pulmonary tuberculosis resistant to INH and RIF.

New England Journal of Medicine, 1993; 328: 527-532..

171 pacientes con resistencia a una media de 6 drogas (no infectados por el VIH)

MORTALIDAD:- 63/171 (37%) mortalidad global

- 27/59 (46%) fallecidos por TB durante fracaso

Chan, ED. Treatment and Outcome Analysis of 205 Patients with Multidrug-resistant TuberculosisAm J Respir Crit Care Med Vol 169. pp 1103–1109, 2004

205 pacientes con resistencia a una media de 6 drogas (no infectados por el VIH), dados de alta entre 1984 y 1998Edad media 39,9 años (2-85)51 exitus: 25 (12%) mortalidad atribuible a la TB o a la cirugíaTratamiento con quinolonas y cirugía adyuvante: predictores de respuesta favorable FQN: Odds Ratio 3.11 (1.21, 7.95) p= 0.02

CIRUGIA: Odds Ratio 4.63 (1.89, 11.37) p=0.0008


Tratamiento médico:– Aminoglucósido o capreomicina 196 de 205 pacs (96%) – Quinolona: 163 de 205 pacs (80%) .

Tratamiento quirúrgico: 130 pacientes – 122 patients resección UNILATERAL: 63 neumonectomías,

59 lobectomías .– 8 cirugía de ambos pulmones

162 pacientes EVALUABLES: – 137 (85%) respuesta inicial favorable con conversión de

cultivo de esputo

Bases del tratamiento de la tuberculosis multirresistente: diseño

Elegir el régimen en función de:– Historia de tratamientos previos– Epidemiología de las cepas de la comunidad o

entorno del paciente– Estudio in vitro

Incluir AL MENOS 4 drogas activas in vitroTRATAMIENTO SUPERVISADOConsiderar CIRUGIA terapéutica Tratar 18-24 meses desde la conversión del esputo

Bases del tratamiento de la tuberculosis multirresistente: problemas

Interpretación del estudio de sensibilidadTolerancia de los fármacos:– PAS: Intolerancia digestiva– PTH: Hepatitis– Estreptomicina-Capreomicina: Ototoxicidad– Cicloserina: Psicosis, depresión– Quinolonas: Tendinitis, fototoxicidad

Disponibilidad de los fármacosDificultad para TDO

TUBERCULOSIS MDR

Todas las posibles

1

1

Hasta 4 nuevas

Excepcional si < 4

•• Grupo 1: Primera LíneaH R Z E

• Grupo 2: InyectablesS Cm Ka Ak

• Grupo 3: QuinolonasCpx Ofx Lfx Mox Gtx

• Grupo 4: Otros,segunda línea:Eth Pth Cs PAS

• Grupo 5: Drogas de “refuerzo”Am-cl Lnz Cfz Clar Tcz

Tuberculosis MDR:

PRIMER PASO

- Los activos que + Una quinolona + Un inyectablehaya del grupo 1

Primera Línea(grupo 1)

Quinolona(grupo 3)

Inyectable(grupo 2)

PirazinamidaEtambutol

LevofloxacinoMoxifloxacino

AmikacinaCapreomicinaEstreptomicina

Kanamicina

PRIMER PASO

- Todos los activos + Una quinolona + Un inyectable


Quinolona(grupo 3)

Inyectable(grupo 2)




Kanamicina

del grupo 1

Segunda línea (grupo 4)

CicloserinaEtio(protio)namida

PAS

SEGUNDO PASO

Añadir fármacos del grupo 4 hasta conseguir 4-6 fármacos activos in vitro preferiblemente no utilizados en regímenes anteriores


Quinolona(grupo 3)

Inyectable(grupo 2)




Kanamicina

PRIMER PASO

- Todos los activos + Una quinolona + Un inyectable

del grupo 1


CicloserinaEtio(protio)namida

PAS

SEGUNDO PASO

Añadir fármacos del grupo 4 hasta conseguir 4-6 fármacos activos in vitro preferiblemente no utilizados en regímenes anteriores


LinezolidAmoxi-ClavMacrólidosImipenem

TERCER PASO

Si no hay suficientes fármacos activos (4-6), considerar fármacos del grupo 5

Quinolonas

Fármaco Cmax T1/2 CMI M.tuberculosis

Ciproflox 750 mg 2.3 4 2.0Oflox 400 mg 4.6 7 2.0Levoflox 500 mg 6 7 1.0Sparflox 200 mg 1.3 20 0.5Gatiflox 400 mg 4.4 8 0.5Moxiflox 400 mg 4.5 12 0.5

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 1 2 3 4 5 6

Duration of treatment (mos.)

Log

CFU

in e

ntire

lung

Untreated2RHZ+4RH2RHZM+4RHM2RMZ+4RM

Actividad de moxifloxacino en tratamiento antituberculosos combinado (modelo animal

murino)

2.5 logs

Am J Respir Crit Care Med 2004; 164:421-6

Actividad bactericida de R10HZ, R10MZ, y P10MZdurante 8 semanas contra la tuberculosis murina

(I. Rosenthal, E. Nuermberger, J. Grosset)

0 2 4 6 8 10 12 14 16012345678

R10H25Z150R10M100Z150P10M100Z150

Weeks

Log 1

0C

FU p

er lu

ng

2 logs

4 logs

?

R, rifampin; H, isoniazid: Z, pyrazinamide: M, moxifloxacin; P, rifapentine

Tratamiento de la tuberculosis multirresistente: inyectables

AMINOGLUCOSIDOS: EstreptomicinaAmikacinaKanamicina

CAPREOMICINA

Duración: – OMS-IUATLD: “ 2 meses Strep”– OMS-1997: “mínimo 3 meses para TB-MDR”– OMS-2006: “mínimo de 6 meses, ó 4 desde

cultivo negativo”

Tuberculosis MDR: LINEZOLID

Excelente actividad IN-VITRO: CMI 0,5-1 µg/mlPrecio: – 600 mg c 12 h 133 € /día

Toxicidad en tratamientos prolongados (> 2 semanas): – Mielotoxicidad: anemia, trombopenia– Neuropatía periférica– Neuropatía óptica– Acidosis láctica

TUBERCULOSIS MULTIRRESISTENTE: CIRUGIA TERAPEUTICA

TUBERCULOSIS MR: Cirugía terapéutica

Ref. Número de casos

Z (+) en la cirugia

Procedimiento Complicaciones Fracaso

PomerantzPomerantzDenverDenver

199119914242

(44 cirug(44 cirugíías)as)29/44 29/44 (69%)(69%)

NeumonectomNeumonectomíía: 23a: 23LobectomLobectomíías: 21as: 21

Muerte periop.: 1Muerte periop.: 1FFíístula BP: 1stula BP: 1 3/423/42

Van LeuvenVan LeuvenC.del CaboC.del Cabo

1997199762 62 24/62 24/62

(39%)(39%)NeumonectomNeumonectomíía: 35a: 35LobectomLobectomíías: 26as: 26SegmentectomSegmentectomíía: 1a: 1

Muerte periop: 1Muerte periop: 1Empiema postEmpiema post--neumonect. : 4neumonect. : 4FFíístula mustula muñóñón: 2n: 2

6/24 6/24

TreasureTreasureSan Antonio San Antonio

1995199519 19 NCNC NCNC No muertes No muertes

FFíístula BP: 1stula BP: 1 2/192/19

''Drugs put us out of business,'' ''Drug resistance brought us back.''

TUBERCULOSIS MR: Cirugía terapéutica

Pomerantz, Denver

Somocurcio, Perú

Kim, Korea

Kir,Turquía

Años 1983-2001 1999-2004 1993-2004 1993-2005

Número 172 121 79 79

MortalidadQuirúrgica

3,3% 5% 1,2% 2,5%

Complicaciones 12% 22,6% 22,8% 25,3%

Evoluciónfavorable

98% 74,8% 72,2% 94,5%

121 pacientes sometidos a cirugía terapéutica por TB-MDR (1999-2004).79.3% de los pacientes Cultivo (+) previo a la cirugíaCultivo (-) tras la cirugía: 74.8% de supervivientesDe los pacientes seguidos más de 6 meses post-cirugía: 63% curados Complicaciones postoperatorias: 22.6%

TUBERCULOSIS MULTIRRESISTENTECIRUGA ADYUVANTE

En general se plantea en menos de 1/3 parte de los casos de tbc multirresistente.

Lobectomias /neumonectomiasMortalidad operatoria < 5%Complicaciones quirurgicas variables según las series (10-20%)

- Fístula broncopleural/empiema- Hemorragia- Insuficiencia respiratoria

Buena evolución bacteriológica en el 80% de los casos

TUBERCULOSIS MR: Indicaciones de cirugía terapéutica

REQUISITOS PARA LA CIRUGIA:- Capacidad funcional suficiente- Enfermedad “localizada”

INDICACIONES:- FRACASO TERAPEUTICO:

- BK/cultivo (+) más allá de 4-6 m de tto. adecuado

- Recidiva - ALTO NIVEL DE RESISTENCIA

- Resistencia a cuatro o más drogas

TUBERCULOSIS MR: Recomendaciones previas a la cirugía

Mas de dos meses de tratamiento previo (sin ser necesaria la negativizacion de baciloscopias / cultivos)Uso de tubo traqueal de doble luzUso de colgajos para fortalecer las suturas bronquialesCOMPLICACIONES QUIRURGICAS:- Fístula broncopleural- Neumotórax post-neumonectomia- Hemorragia- Muerte operatoria

TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS MDR

PLANIFICACION Y

PROGRAMAS

WHO Guidelines for the programmatic management of drug resistant TB

• Basado en la estrategia DOTS

•“Mapa de Ruta” para el acceso a drogas e 2ª línea a través del Green Light Commitee ( GLC ).

• Estándares de registro,monitorización y declaración de casos.

Green Light Committee

Desde Marzo de 2000, se revisan 90 solicitudes de 45 países70 solicitudes aprobadas (58 neuevas, 12 expansiones)3 proyectos cancelados, 3 denegadosEn Enero de 2007, 25,704 pacientes aprobados paraparticipar en proyectos GLCColaboració con el fondo monetario internacional

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