Transmisión Neuromuscular
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Tema 6: Prueba de estimulación nerviosa repetitiva.
La unión neuromuscular (UNM)es la estructura anatomofuncional que participa
en la interacción entre las fibras nerviosas motoras y las fibras musculares. Su
estructura, altamente especializada y compleja, comprende las terminales
presinápticas, la hendidura sináptica, la superficie postsináptica, la lámina basal
especializada y una célula de Schwann asociada. Las enfermedades que más
comúnmente afectan a la UNM son: Miastenia Gravis, Botulismo, Síndrome de
Lambert-Eaton y los síndromes miasténicos congénitos. Existen diferentes
técnicas para la exploración de la transmisión neuromuscular, pero las mejor
conocidas y más utilizadas son dos: la prueba de estimulación nerviosa
repetitiva y la electromiografía de fibra aislada.
En la UNM, la transmisión de la información desde el nervio hasta el músculo
se realiza a través de un acoplamiento electroquímico es decir el vínculo entre
ellas se establece a través del neurotrtansmisor acetilcolina. Esta variante de
comunicación intercelular produce un retardo en el acoplamiento de varios
milisegundos. En la terminal presináptica, el neurotransmisor se encuentra
almacenado en vesículas, cada una de las cuales contiene aproximadamente
10 000 moléculas de acetilcolina. A estas vesículas también se les conoce
como cuantos, representan la cantidad mínima de acetilcolina que es posible
liberar. La disponibilidad de estas vesículas para ser liberadas estará en
dependencia de su ubicación dentro de la terminal. Aproximadamente 1000
vesículas están ubicadas muy cerca de la membrana celular adyacente a la
hendidura sináptica, de modo que pueden ser liberadas inmediatamente al
activarse la terminal. Estas constituyen el almacén o reserva primaria de
acetilcolina. Otras 10 000 vesículas, almacén secundario o reserva movilizable,
se encuentran migrando hacia el almacén primario para reponer las vesículas
liberadas. El almacén terciario, unas 30 000 vesículas, están disponibles para
iniciar la migración hacia la membrana cuando sea necesario.
Con el músculo en reposo, algunas vesículas son liberadas aleatoriamente a la
hendidura sináptica, interactúan con los receptores de la placa terminal de las
fibras musculares y producen potenciales excitatorios locales, potenciales en
miniatura o potenciales de placa neuromuscular, que no alcanzan el umbral
necesario para despolarizar la fibra muscular. Estos potenciales de placa son
respuestas graduadas, que pueden sumarse tanto espacial como temporal-
mente y siguen los mismos principios que los potenciales postsinápticos
excitatorios. La llegada a la terminal presináptica de potenciales de acción,
determina la apertura de canales iónicos de calcio dependientes de voltaje, lo
cual genera un incremento de la entrada de Ca2+ a la célula. El inc remento de
la concentración intracelular de iones de Ca2+ desencadena la liberación
proporcional de vesículas de acetilcolina a la hendidura sináptica. Una vez que
ha cesado la activación eléctrica de la terminal presináptica, se desencadenan
mecanismos que expulsan el Ca2+ de la terminal, garantizando la limitación
temporal de la liberación del neurotransmisor.
La placa motora es el componente postsináptico de la UNM. Es una región
especializada del sarcolema en la cual la membrana muscular se ha replegado
alrededor de la terminación presináptica, lo cual aumenta su superficie de
contacto, y posee una alta densidad de receptores de acetilcolina. Los
receptores de acetilcolina tienen una estructura compleja que incluye varias
subunidades, unas vinculadas con la recepción de la acetilcolina como tal y
otras son canales iónicos que se activan como consecuencia de cambios
conformacionales dependientes de la unión del receptor con la acetilcolina.
El neurotransmisor liberado a la hendidura sináptica es eliminado
principalmente a través de 2 mecanismos: la mayor parte es hidrólizado por la
enzima acetilcolinesterasa de la hendi-dura sináptica, y una pequeña parte
difunde hacia los tejidos adyacentes a la unión neuromuscular.
Al arribar un potencial de acción a la terminal presináptica, el número de
vesículas en el almacén primario se reduce. La reposición de las vesículas
liberadas tarda entre 5 y 10 segundos. Durante este intervalo de tiempo, la
llegada de un potencial de acción liberará menor cantidad de acetilcolina que
en condiciones de reposo. En los sujetos normales, esto no crea dificultades
para la transmisión neuromuscular, pues el número de vesículas liberado es
mayor que el necesario para disparar la contracción muscular.
Por otra parte, el aumento de la concentración de Ca2+ generada por cada
potencial de acción que llega a la terminal presináptica, persiste entre 100 y
200 ms. Durante este tiempo, la liberación de acetilcolina se encuentra
facilitada, es decir los potenciales de acción que arriben a la terminal en este
intervalo, producirán una mayor liberación de acetilcolina que en estado de
reposo. La comprensión de estos dos procesos, con diferente curso temporal,
es muy importante para comprender los efectos de la estimulación nerviosa
repetitiva e interpretar sus resultados tanto en sujetos normales como el curso
de las enfermedades de la UNM.
Test de estimulación nerviosa repetitiva(TENR).
También se conoce como test de estimulación repetitiva, test de estimulación
supramaximal, test de Jolly o test de Lambert. El objetivo es explorar la integri-
dad de los mecanismos de la transmisión neuromuscular y en caso de
encontrarse alteraciones precisar su localización pre o postsinática y su
intensidad. En este examen se realiza la estimulación repetitiva de un nervio
periférico con estímulos eléctricos de intensidad supramaximal a diferentes
frecuencias. Los PAMC derivados de estos estímulos repetidos se registran
sobre el músculo dependiente del nervio estimulado con procedimientos
similares a los empleados para los ECN motora. Los programas diseñados
para la realización del TENR muestran los PAMC dependientes de los
estímulos sucesivos del TENR, de forma alineada, es decir uno a continuación
del otro (Figura 1). Esta forma de presentación de los registros no es
imprescindible, pero permite una rápida evaluación inicial de los resultados
tomando como base la morfología de las respuestas. El TENR se puede
realizar prácticamente en cualquier nervio motor, pero más comúnmente se
hace en aquellos que inervan a la musculatura más afectada por enfermedad.
Figura 1: Test de estimulación característico de la Miastenia Gravis, en el cual se observa un decremento significativo de la amplitud y el área de los PAMC, que alcanza su máximo en el cuarto potencial.
Generalmente se registran 10 PAMC, pues las alteraciones de la transmisión
neuromuscular detectables con el TENR, se manifiestan más claramente entre
el 3er y 4to potenciales. El PAMC representa la sumación de todos los
potenciales de fibra muscular del músculo estimulado descargando
sincrónicamente en respuesta a la activación eléctrica del nervio que las inerva.
Un concepto esencial para la interpretación del TENR es que el área bajo la
fase negativa de cada PAMC es proporcional al número de fibras musculares
que se contraen al estimular el nervio correspondiente. Cuando la transmisión
sináptica es normal, cada estímulo de un tren activará aproximadamente a la
misma cantidad de fibras musculares(todas las de una unidad motora), por
tanto las diez respuestas motoras resultantes tendrán una amplitud y área
homogéneas. Cuando la transmisión sináptica es anormal, la cantidad de fibras
musculares activadas por estímulos eléctricos sucesivos será variable, en
consecuencia, la amplitud y el área de los PAMC registrados en estas
condiciones, serán también variables. La interpretación preliminar del TENR se
realiza cuantificando la amplitud y el área del primero y del cuarto PAMC y
comparándolas entre sí. En condiciones normales, el área del 4to PAMC no
debe ser inferior al 10% de la del primero.
A pesar de que se trata de una prueba relativamente sencilla, durante su
realización es muy común incurrir en errores que pueden hacer el test
completa-mente imposible de interpretar o generar resultados falsamente
positivos. A continuación resumimos los errores técnicos más comunes que
deben evitarse durante la realización e interpretación del TENR.
Garantizar estimulación supramaximal: La importancia de este aspecto ha
determinado que el TENR se denomine también test de estimulación suprama-
ximal. La estimulación supramaximal garantiza que todas las fibras nerviosas
sean estimuladas, de modo que todas las fibras motoras sean activadas sincró-
nicamente en todos los estímulos de un tren determinado. La administración de
estímulos submaximales, reduciría la cantidad de unidades motoras explora-
das, disminuyendo así la probabilidad de encontrar UNM con defectos en la
transmisión. La estimulación submaximal, sería además menos estable en
cuanto al numero de unidades motoras, y en consecuencia de fibras muscu-
lares, estimuladas con cada estímulo. Todos estos factores contribuirían a
disminuir la confiabilidad del test y a generar falsos resultados. Por otra parte,
tampoco es necesario ni aconsejable incrementar la intensidad por encima de
la necesaria para registrar una respuesta supramaximal. La administración de
estímulos innecesariamente intensos hace la prueba más dolorosa e intolerable
y pudiera estimular nervios adyacentes y activar músculos cercanos al que se
desea registrar.
Efectos de la temperatura sobre la UNM: La temperatura ejerce efectos fre-
cuentes, bien caracterizados y significativos sobre la UNM. El frío aumenta el
ritmo de recuperación del almacén primario de acetilcolina, disminuye la canti-
dad de neurotransmisor liberada con el 1er estímulo, disminuye la actividad de
la acetilcolinesterasa y aumenta la sensibilidad del receptor de la placa termi-
nal. Todas estos efectos aumentan la eficiencia y el margen de seguridad de la
transmisión neuromuscular. Como el objetivo del TENR es poner de manifiesto
defectos en la transmisión neuromuscular, puede considerarse que el frío dis-
minuye la sensibilidad del TENR para detectar alteraciones ligeras de este
proceso.
El calentamiento de la UNM, como sería de esperar, produce efectos contra-
rios a los del frío. Los pacientes con Miastenia Gravis refieren incrementos de
su debilidad muscular cuando se exponen al sol o toman baños calientes. La
realización del TENR en un ambiente frío puede enmascarar las respuestas de-
crementales. Estas evidencias recomiendan que el TENR debe realizarse con
una temperatura superior a los 34 grados Celsius. Cuando esto no sea posible
de forma espontánea, deberán emplearse métodos físicos, luz infrarroja o una
manta térmica, para calentar el músculo estudiado. Es probable que muchos de
los resultados falsamente normales del TENR sean debidos a un inadecuado
control de la temperatura.
Artefactos por movimientos o contracturas musculares: La estimulación
eléctrica adecuada para realización del TENR, debe ser supramaximal y
repetida. Esta estimulación es dolorosa para la mayor parte de los pacientes, lo
cual tiende a producir contracturas musculares, especialmente de los músculos
faciales, respuestas involuntarias de huida, movimientos de las extremidades y
sacudidas musculares repetitivas. Estas acciones pueden desplazar el
estimulador de su posición sobre el nervio y producir oscilaciones en la
intensidad de la corriente que alcanza realmente al nervio, con la consiguiente
inestabilidad en el número de fibras nerviosas estimuladas y el tamaño de los
PAMC resultantes. Las sacudidas musculares repetitivas, especialmente de los
músculos voluminosos pueden despegar los electrodos de registro del músculo
y generar artefactos por movimientos que inutilizan la interpretación del TENR.
Estos artefactos se manifiestan como cambios bruscos de la morfología o el
área de los PAMC, que siguen un patrón diferente al que se observa en las
enfermedades de la UNM.
Suspender medicamentos anticolinérgicos: los fármacos anticolinérgico
pueden modificar el resultado del estudio, generalmente una vez diagnosticado
el paciente solo tiene sentido repetir la prueba como control evolutivo; en estos
casos puede mantenerse la medicación, pues e l tratamiento farmacológico
habitualmente no es curativo. Cuando se considera necesario suspender la
medicación generalmente es suficiente no tomar los medicamentos 24 horas
antes de la realización del TENR. En pacientes intoxicados con medicamentos
anticolinesterásicos, pueden registrarse múltiples PAMC después de un sólo
estímulo eléctrico. A estos potenciales se les llama postdescargas y ocurren
como expresión de la persistencia del neurotransmisor no desactivado en la
hendidura sinápica. Este hallazgo es útil para diferenciar una crisis miasténica
de una crisis colinérgica.
Colocar el estimulador lo más cerca posible del músculo: La estimulación
supramaximal de troncos nerviosos proximales, por ejemplo en el punto de Erb,
activa amplios grupos musculares, lo cual resulta doloroso y aumenta la
probabilidad de inducir artefactos por movimientos.
Existencia de neuropatías periféricas o miopatías: en algunos pacientes
con estas patologías se pueden encontrar decrementos positivos al realizar el
TENR, ello no significa necesariamente que existe una disfunción en el
mecanismo de transmisión neuromuscular, se conoce que tanto la patologías
de los nervios periféricos como las patologías musculares pueden provocar
alteraciones sencundarias en la transmisión neuromuscular que pueden
interpretarse erróneamente. Esto ha sido demostrado en estudio utilizando
técnicas de registro microfisiológico como el EMG de fibras únicas. En estos
pacientes otros exámenes neurofisiológicos pueden complementar su
evaluación.
Selección adecuada del músculo a examinar: El TENR debe realizarse
preferentemente en los músculos más afectados por el enfermedad. En los
trastornos presinápticos, la alteración de la transmisión neuromuscular está
bastante generalizada, de modo que la exploración de cualquier músculo es
suficiente para demostrar resultados positivos, pero en los síndromes
postsinápticos regionalmente delimitados, el decremento sólo es detectable en
los músculos afectados. Clásicamente se comienza el examen por músculos
distales de fácil exploración; pero en la práctica la exploración de músculos
proximales como el trapecio, o el deltoides, aporta un mayor porcentaje de
alteraciones y acorta el tiempo de exploración en los pacientes. Siempre que
sea posible se debe evitar el uso de la estimulación a altas frecuencias, porque
resulta intolerable para la mayor parte de los sujetos, en su defecto la misma
información se puede obtener evaluando la facilitación después de una
contracción sostenida.
EFECTOS DE LA FRECUENCIA DE ESTIMULACIÓN SOBRE EL TENR Estimulación nerviosa repetitiva a baja frecuencia. Estimulación basal: Después de lograr un PAMC, la estimulación nerviosa
repetitiva se realiza habitualmente administrando entre 5 y 10 estímulos a un
nervio motor o mixto, con una frecuencia de 2 a 3 Hz. Esta frecuencia es
suficientemente baja para evitar la acumulación de calcio en la terminal
presináptica, pero a la vez es suficientemente alta para depletar la
disponibilidad de acetilcolina en el almacén inmediatamente disponible.
Facilitación post-ejercicio: Si el decremento de la amplitud del 4to potencial
del tren de estimulación es reproducible (> 10%), la estimulación a baja fre-
cuencia debe repetirse después de 10 segundos de ejercicio para demostrar la
reparación del decremento.
Agotamiento post-ejercicio: Si no se encuentra decremento o si el decremen-
to es dudoso (>10%) con la estimulación repetitiva al reposo, se recomienda
que el paciente realice un ejercicio con máximo esfuerzo voluntario por 1
minuto. Luego se repite la estimulación a baja frecuencia inmediatamente y a
los 1, 2, 3, 4 y 5 minutos después de terminado el ejercicio. La aplicación de la
estimulación repetitiva durante este periodo incrementa la probabilidad de
registrar decrementos de los PAMC, dado que la cantidad de Ach liberada con
cada estímulo alcanza su mínimo entre 2 y 5 minutos después de concluido el
ejercicio.
En sujetos normales, el TENR no produce decrementos >10% debido a que el
potencial generado en la terminal postsináptica se mantiene por encima del
umbral de despolarización en todas las fibras musculares (factor de seguridad
de la transmisión neuromuscular). Adicionalmente, las reservas secundarias de
Ach, reponen a los cuantos agotados de los almacenes primarios después de
algunos segundos de estimulación(fig.2).
Figura 2. Representación de los registros en sujeto normal, miasténico y Síndrome de Eaton-Lambert(LEMS), con estimulación a bajas frecuencias y posterior a la contracción voluntaria.
En los trastornos post-sinápticos, como la miastenia gravis, el factor de
seguridad está reducido pues existen menos receptores de Ach disponibles. Es
decir, aunque se libere la cantidad adecuada de cuantos, el número de uniones
efectivas entre estos y sus receptores postsinápticos será menor que en
condiciones normales. En estas circunstancias, el potencial postsináptico
excitatorio en reposo estará reducido pero usualmente por encima del umbral.
La ENR a baja frecuencia conlleva a la pérdida de potenciales postsinápticos
en muchas placas terminales. Según los potenciales postsinápticos alcanzan
valores inferiores al umbral existe un decremento en el número de fibras
musculares reclutadas, lo cual determina la reducción del PAMC.
En los trastornos presinápticos, como el síndrome de Lambert-Eaton, el
potencial postsináptico en reposo es de baja amplitud, lo que determina que
muchas placas terminales no alcancen su umbral y sus respectivas fibras
musculares no llegan a contraerse. Como consecuencia, se reduce la cantidad
de potenciales de fibra muscular, lo cual origina PAMC en reposo de baja
amplitud. Con la ENR a baja frecuencia, se produce un decremento adicional
de la amplitud de los PAMC. Este decremento, al igual que en los trastornos
postsinápticos, se debe a que la estimulación repetitiva agota los almacenes
presinápticos de Ach con la consecuente reducción del factor de seguridad y
fallo de la contracción de algunas fibras musculares(fig. 3)
Figura 3. Registros representativos de un trastorno presináptico. Superior: estimulación a bajas frecuencias; inferior: facilitación Post-contracción
Estimulación nerviosa a altas frecuencias Con la estimulación nerviosa a altas frecuencias (20-50Hz) o la contracción
muscular intensa ocurren en la UNM dos eventos con efectos opuestos:
1- Agotamiento de los almacenes primarios de vesículas de Ach.
2- Aumento de la cantidad de calcio dentro de la terminal presináptica.
En una terminal presináptica normal predomina el efecto del agotamiento de las
reservas de Ach inmediatamente disponibles y disminuye el número de
vesículas liberadas, sin embargo el potencial de placa no cae por debajo del
umbral de descarga debido al factor de seguridad, de modo que no se
producen decrementos. En sujetos normales, la ENR a altas frecuencias
habitualmente produce incrementos entre 25 y 40% de la amplitud de los
PAMC en relación con su nivel basal. Este fenómeno se conoce como pseudo
facilitación y se supone está determinado por un incremento en la
sincronización de la descarga de los potenciales de fibras musculares aisladas.
En los trastornos postsinápticos como el síndrome de Lambert-Eaton, en
condiciones basales se liberan muy pocas vesículas de Ach, de modo que en
este trastorno la depleción de los almacenes primarios no tiene un efecto
importante. Sin embargo, el incremento de la cantidad de calcio dentro del
citoplasma de la terminal presináptica si es capaz de aumentar la cantidad de
Ach liberada a la hendidura sináptica por encima de los bajos valores de base.
Esto determina que la amplitud de los PAMC se incremente significativamente.
En los pacientes con síndrome de Lambert-Eaton el incremento es con
frecuencia superior al 200% y en el botulismo entre 30 y 100%.
En los trastornos postsinápticos, como la miastenia gravis, la estimulación a
altas frecuencias habitualmente no causa incrementos de la amplitud de los
PAMC porque el incremento de la cantidad de calcio compensa al agotamiento
de los almacenes primarios de Ach. Sin embargo, cuando la miastenia es seve-
ra y predominan los bloqueos de conducción de la UNM, el incremento de la
liberación de cuantas de Ach no es capaz de compensar el fallo de la UNM. En
tales condiciones, la estimulación a altas frecuencias no es capaz de corregir el
decremento de la amplitud de los PAMC.
Utilidad clínica del TENR Es el examen ideal para evaluar pacientes con sospecha de lesiones de la
UNM, pero hay que reconocer su baja sensibilidad. El problema está en que el
TENR con seguridad será anormal en casos con manifestaciones clínica
moderadas o severas; habitualmente en las formas ligeras de trastornos pre o
post-sinápticos los resultados son normales. Se considera que para que sea
anormal, tiene que ocurrir un bloqueo o una falla en la transmisión
neuromuscular en más de un 20% de la fibras musculares que integran una
unidad motora, y presentar valores de jitter (medidos en EMG de fibra única)
superiores o cercanos s los 100µS
Algunos autores reportan que el TENR, adecuadamente realizado, puede ser
normal hasta en la mitad de los pacientes que realmente padecen Miastenia
Gravis.
OTROS EXAMENES UTILES PARA LA EXPLORACIÓN DE LA UNM EMG de fibra aislada La electromiografía de fibra aislada es el registro individual de los potenciales
de acción generados por la contracción de las fibras aisladas que integran una
unidad motora. Para ello se utiliza un electrodo de aguja especial, de tipo
concéntrico, con una pequeña superficie de registro (25 µM), y se cuantifica la
variabilidad en el intervalo entre potenciales o en la latencia de los mismos,
según se utilice el registro con contracción voluntaria o la estimulación
eléctrica, esto se conoce como jitter. Se deben estudiar en cada músculo un
total de 20 fibras musculares, y se calcula el jitter promedio. Otro aspecto
importante es la evaluación de la densidad de fibras, que no es más que el
cálculo de un promedio del número de potenciales que aparece en cada sitio
de registro en un tiempo de análisis de 5 mS. Habitualmente con un solo
músculo que se explore suele ser suficiente; pero en ocasiones hay que
ampliar la exploración cuando los resultados no nos satisfacen.
Bloqueo neuromuscular
Es el fallo intermitente de la transmisión de uno o de ambos potenciales de
fibra muscular del par seleccionado. El bloqueo se debe a la incapacidad del
potencial de placa neuromuscular para alcanzar el umbral de descarga
necesario para activar la fibra muscular. El bloqueo representa una
anormalidad más severa que el jitter y se cuantifica como el porcentaje de
descargas de una unidad motora en las cuales falla la descarga de una o más
fibras musculares. Como se mencionó antes, el bloqueo ocurre cuando el jitter
está cerca o supera los 100 µS.
Las mediciones de la EMGFU son muy sensibles pero poco específicas; estos
parámetros generalmente son anormales en la miastenia gravis y otras
alteraciones de la UNM pero también se afectan en otros trastornos
neuromusculares, especialmente aquellos que frecuentemente se asocian con
desnervación y reinervación; también en patologías musculares primarias. Por
tanto, para interpretar los resultados de la EMGFU es imprescindible tener en
cuenta los resultados del resto del examen neurofisiológico y el contexto clínico
del paciente.
Dr. Joel Gutiérrez Gil
Dr. Lázaro Gómez Fernández
Año 2004