Regulación enzimática

• Transcripción y síntesis de proteínas• Localización subcelular• Cofactores

• Modificaciones post-transduccionales:• Fosforilación• Glicosilación• Iodación• ADP-ribosilación• Metilación

Regulación hormonal de la glicólisis

• 1) Formación de glucosa-6-fosfato

• 2) Biosíntesis de Fructosa,1-6,bifosfato

• 3) Regulación de la piruvato quinasa

• Insulina: estimula a la fosfodiesterasa de AMPc e inhibe fosforilacíones inducidas por el glucagon.

• Glucagon: estimula fosforilaciones vía AMPc

Biosíntesis de la insulina

• BIOSÍNTESIS• Islotes beta pancreáticos• Sintetizada como proteína de cadena continua: proinsulina• Proteólisis del segmento medio: péptido C (conector)• Generación de la insulina activa: dos cadenas unidas por

puentes disulfuro

• REGULACIÓN• Glucosensores pancreáticos• Hormonas tiroideas• Glucocorticoides- ACTH• GH• Acidos grasos libres-Aminoácidos

Mecanismos de acción hormonal

• INSULINA• Receptor de membrana: subunidad alfa: unión a insulina• subunidad beta: tirosina quinasa• Fosforilación de intermediarios en tirosina• Estímulo de la fosfodiesterasa que degrada el AMPc

• GLUCAGON• Receptor de membrana---proteínas G---adenilil ciclasa—AMPc• Estímulo de proteína quinasa A• Fosforilaciones en serina/treonina

Regulación de la glicólisis II

• Glucosa + ATP →→→→→ glucosa-6-fosfatohexoquinasa

• Fructosa-6-fosfato →→→→→ Fructosa 1,6 bifosfato• FFQ I• Fructosa 2,5 bifosfato• FFQ II

• Fosfoenolpiruvato →→→→→ Piruvato • piruvato quinasa

• Estimulado por insulina Inhibido por glucagon

Integración de los metabolismos

• Proteínas hidratos de carbono lípidos• ↓ ↓ ↓• Aminoácidos monosacáridos triglicéridos• NH4 cetoácidos glucosa glicerol ac.grasos• ↓ ↓• ↓ ↓ ↓ ↓• Urea ↓ _______________piruvato acetil

CoA• ↓ ↓• acetil CoA __________________↓• ↓• ciclo de Krebs• ATP, CO2, H2O2

Vías de la glucosa-6-fosfato

• glucógeno hepático• ↓↑• glucosa-6-fosfato→→glucosa circulante• ↓ ↓• piruvato ribosa-5-fosfato• ↓• Colesterol-------←------ acetil CoA→cuerpos cetónicos• Triglicéridos ↓• ↓• ciclo de Krebs• ↓• ATP, CO2, H2O2

Vías de los ácidos grasos

• Lípidos hepáticos• ácidos grasos→→lipoprot.-ac.grasos circulantes• ↓• beta oxidación ↓• ↓• Colesterol---------------- acil CoA→→→ cuerpos cetónicos• ↓ ↓ ↓• Esteroides ciclo de Krebs orina, aire espirado• Ácidos biliares ↓• ↓• ATP, CO2, H2O2

Factores hiperglucemiantes• Glucagon

• Hormona de crecimiento

• Epinefrina y nor-epinefrina

• Cortisol -Glucocorticoides

• Tiroxina y triyodotironina

Influencia de la tiroides-1

• Las HT estimulan la absorción de monosacáridos en el intestino.

• Hay receptores nucleares para T3 en los islotes β.

• Las HT modulan la secreción de insulina en respuesta a los cambios en la glucemia.

• Las HT potencian la acción glucógenolíticade las catecolaminas y del glucagon, aumentan la glucemia.

Influencia de la tiroides-2

• Houssay demostró que:• La administración de un exceso de HT a

perros c ausa hiperglucemia, que desaparece al interrumpirlas (Diabetes Pre-Tiroidea).

• Si la administración se prolonga se lesionan los islotes y se establece una diabetes irreversible (Diabetes Metatiroidea).

Influencia de la tiroides-3

• El hipertirodismo agrava la diabetes, requiriendo mayores dosis de insulina para llegar a la normoglucemia. Puede precipitar un coma cetoacidósico.

• La curva de tolerancia a la glucosa suele ser patológica.

• Cuando se controla el hipertiroidismo se debe monitorear la reducción en la cantidad de insulina necesaria para controlar la huperglucemia.

Influencia de la tiroides-4

• Existe una asociación entre las formas autoinmunes de patologías tiroideas (tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves-Basedow) y la diabetes mellitusautoinmune.

• Estas asociaciones suelen observarse en familias.

Predisposición a la diabetes mellitus

• Obesidad• Hipertiroidismo• Hipercortisolismo• Hipersecreción de GH• Autoinmunopatías• Alteraciones en el receptor de la insulina• Anticuerpos anti-insulina• Anticuerpos anti-receptor de la insulina

Papel de la insulina y el glucagon en la diabetes

• ↓ insulina ↑ glucagon• ↑ síntesis de AMPc• ↓• actividad de PKA →→ ↑ glucógenolisis• ↓ ↓• inhibición FFQ II ↓• ↓ ↓• inhibición de la glicólisis ↓• ↓ ↓• Glucosa-6-fosfato → glucosa • ↓• hiperglucemia

Acciones de la insulina y el glucagon

• INSULINA

• ↑ Captación de glucosa• ↑ Síntesis de glucógeno• ↓ Glucógenolisis• ↑ Glicólisis• ↓ Glucemia• ↓ Lipemia• ↓ Cetogénesis

• GLUCAGON

• ↓ Glicólisis• ↑ Glucógenolisis• ↓ Glucogenogénesis• ↑ Mobilización de lípidos• ↑ Glucemia• ↑ Lipemia• ↑ Cetogénesis

Cambios en la diabetes insulino-dependiente

• Hiperglucemia → glucosuria → hemoconcentración• ↓ ↑ osmolaridad→coma• ↓ poliuria- polidipsia• glicosilación no enzimática

• ↑Mobilización lipídica → ↑βoxidación→ ↑acil CoA• ↓ ↓• hiperlipidemia ↑ cuerpos cetónicos• ↓ ↓• ↑ colesterol, triglicéridos acidosis metabólica• ↓ ↓• arterioesclerosis coma

Biosíntesis de los cuerpos cetónicos

• Mitocondria• Β oxidación de ácidos grasos → acil CoA • ↓ carnitina palmitoil transferasa• acil-carnitina• …………………………………………………………………………………..• Citoplasma acil-carnitina+CoA• ↓• acil-CoA→ acetil CoA→acetoacetilCoA• ↓• HMG-Coa• ↓• acetoacetato→β hidroxibutirato → acetona

• ↑ sangre, orina y aire espirado

Síntesis de sorbitol

• aldos reductasa sorbitol deshidrogebasa• Glucosa→→sorbitol→→fructosa

• NADPH NADP NAD NADH

• GSSG GSH

Productos avanzados del glioxal

• Glucosa• HC=O ← ← ↓ → →• I Comp.Amadori Glicerald-3-P• HC=O Glioxal ↓ ↓• ↓ ↓ ↓• ↓ 3-desoxiglucosona Metilglioxal• + proteína + proteína + proteína• ↓ ↓ ↓• Prod. Finales de glucac. Avanz. D-lactato• (PFGA)

Daño inducido por los PFGA

• Mecanismos:• A) Alteración de las funciones de las

proteínas tisulares por su unión.• B) Modificaciones en las propiedades de la

matriz extracelular.• C) Alteraciones en las funciones de las

proteínas plasmáticas, alteraciones de los macrófagos, generación de expeciesreactivas de oxígeno (ROS).

• Aumento de PKC y de NFkB.

Daño inducido por los PFGA-(2)

• Unión a macrófagos y células del mesangio:• Síntesis de TNF-α, IGF-1,CSGF e IL-1.• Esto determina un aumento de la

proliferación del músculo liso de las arterias y de las células endocteliales de la matriz, así como de las moléculas de adhesión vascular de los leucocitos y a cambios en la coagulación de la sangre (trombos).

Glicosilación no enzimática de las proteínas

• HC=O HC=N-βA CH2-NH2- βA • I I I• HCOH HCOH C=O• I I I• βNH2-HCOH→→→ HCOH →→→ HCOH• I I I• HCOH HCOH HCOH• I I I• CH2OH CH2OH CH2OH

• Glucosa Aldimina Cetoamina• (base de Schiff) (rearreglo de Amadori)

Controles de laboratorio

• Glucemia y curva de tolerancia a la glucosa• Insulinemia• Péptido C• Cetonemia• Cetonuria• Glucosuria• Osmolaridad• Hb glicosilada (albúmina)• Proteinuria, microalbuminuria• Colesterol, triglicéridos, ácidos grasos

Consecuencias de la diabetes no controlada

• COMPLICACIONES AGUDAS• Cetoacidosi →→→ Coma acidósico• ↑ Osmolaridad →→ Coma hiperosmolar

• COMPLICACIONES CRÓNICAS• Nefropàtía• Retinopatía• Catarata• Arterioesclerosis—Infarto de miocardio—hipertensión arterial--ACV• Hipoxia tisular + hipovascularización --- úlceras, gangrena• Alteraciones en la sensibilidad superficial• Impotencia

Cetoacidosis diabética

• SNC (6g/h glucosa)• ↓• Hígado(20g/h)← Páncreas → Tejiods perifér.• (1 g/h)• ↓• Plasma: ↑ glucemia• ↑ cuerpos cetónicos• ↓ pH• Coma

Coma hiperosmolar

• SNC• ↓• Hígado ←← Páncreas →→Tejidos periféricos• ↓• Plasma_ hiperglucemia• ↓• glucosuria + poliuria• ↓• hemoconcentración - ↑ osmolaridad

Complicaciones- 1

• Fisiopatología de la hipoxia tisular:• A) Glicosilación no enzimática de la Hb →

aumenta la afinidad de la Hb por el oxígeno, disminuyendo su liberación hacia los tejidos.

• B) la arterioesclerosis dosminuye el flujo sanguíneo, lo que también produce hipoxia.

• Bajo esta condiciones se produce acidosis tisular y se altera ña cicatrización de las heridas y úlceras.

Complicaciones- 2

• Catarata diabética:• La glicosilación no enzimática de las

proteínas del cristalino altera su transparencia.

• Esto impide un normal enfoque de la luz en la retina y distorciona las imágenes. A medida que el daño al cristalino aumenta la visión se hace más difícil.

Complicaciones- 3

• Retinopatía diabética:• Se produce por una suma de factores:• A) hipoxia tisular: Hb glicosilada y menor

flujo vascular por arterioesclerosis.• B) hipertensión de la arteriolas que al

cruzarse con la vénulas las comprimen, aumentando la presión hidrostática y generando edema (copos de algodón del fondo de ojo).

Complicaciones-4

• Nefropatía diabética:• Engrosamiento de las membranas de la

cápsula de Bowman en el glomérulo.• Alteraciones en la filtración glomerular, en

una primera etapa microalbuminuria y a posteriori albuminuria franca.

Complicaciones-5

• Sistema neurovegetativo:• Alteraciones en los nervios sensitivos,

que lleva a una disminución de la sensibilidad cutánea:

• * ampollas por quemaduras o roce del calzado.

• * úlceras (maleólos) que no ncicatrizany se infectan.

Complicaciones-6

• Cardiovasculares:• Mayor frecuencia de ateroesclerosis.• Hipertensión arterial• Infarto de miocardio y otros• Insuficiencia cardíaca• Trombosis• Ganfrena de los miembros inferiores.

Complicaciones-7

• Impotencia masculina: en varones añosos que no hicieron un buen control a lo largo del tiempo.

• Mala cicatrización de heridas.• Deficiencia inmunológica que facilita

las infecciones.