Farmacología de la tos

Jonathan Emilio Martínez Guadarrama

5 DE NOVIEMBRE DE 2015Universidad autónoma de coahuila - EMun

Farmacología I – Dr. Tomás Palomo

El acto reflejo de la tosLa tos es un acto reflejo con una función protectora tendente a evitar el

bloqueo mecánico de las vías respiratorias. El reflejo de la tos genera altos flujos espiratorios y, por lo tanto, facilita el aclaramiento de patógenos inhalados, aeroalergenos, irritantes y materia particulada, secreciones mucosas respiratorias, material aspirado y cuerpos extraños, protegiendo así las vías respiratorias de la lesión mucosa. Un reflejo tusígeno insuficiente favorece la infección pulmonar. Por consiguiente, la tos desempeña un papel integral en la defensa inmunitaria, ayuda a mantener la vía respiratoria permeable y preserva el intercambio gaseoso. Sin embargo, la ausencia de teleonomía de esta función se hace evidente cuando la tos excede la mera necesidad de expulsar partículas o secreciones, convirtiéndose por su frecuencia, gravedad o duración e una fuente de patología que exige tratamiento.

La tos es uno de los síntomas más comunes por los que el paciente busca atención médica y los antitusígenos son una de las clases terapéuticas más ampliamente utilizadas en la clínica.

AntitusígenosLos fármacos antitusígenos, antitusivos, o béquicos son aquellos

capaces de reducir la frecuencia y la intensidad de la tos, un síntoma muy frecuente en las enfermedades respiratorias.

En teoría se dispone de fármacos que podrían actuar sobre cada componente del arco reflejo de la tos (Figura 1). Clásicamente, los fármacos antitusígenos se clasifican en dos tipos: de acción central (depresión del centro de la tos) y de acción periférica (fuera del SNC). Sin embargo, los denominados antitusígenos periféricos, o al menos algunos de ellos, están dotados de actividad anestésica local y tienen también un componente central en su mecanismo de acción antitusígena.

El mecanismo de acción de los fármacos antitusígenos dista de ser conocido con precisión. Así, continúa ignorándose el mecanismo exacto de la acción antitusígena de la codeína, fármaco prototipo, ampliamente estudiado y usado durante mas de un siglo. El hecho de que la nolaxona bloquee la actividad antitusígena de la codeína sugiere la participación de receptores opioides. Por otro lado, mediante estudios de fijación se ha demostrado la existencia de sitios de unión de alta afinidad para el dextrometorfano en varias regiones del cerebro, sitios de unión que no se bloquean con la nolaxona. Estos sitios de unión no parecen estar relacionados con la actividad antagonista de receptores de glutamato de tipo NMDA descrita para dextrometorfano. Otros antitusígenos, como el cabetapentano y el caramifeno, se unen también a este sitio, mientras que la codeína y otros opioides antitusígenos, como el levopropoxifeno, no se fijan en este mismo sitio de unión. También la noscapina parece disponer de sitios de fijación distintos. En consecuencia, la acción central antitusígena de la codeína y el

dextrometorfano, así como la de otros antitusígenos centrales, podría tener mecanismos diferentes aún no esclarecidos.

Antitusígenos opiáceosLa mayoría de los opioides tienen actividad antitusígena, pero los riesgos de adicción exceden su beneficio potencial, por lo que esta aplicación terapéutica está restringida a sólo algunos de ellos.

CodeínaLa codeína (metilrnorfina) es el fármaco antitusígeno más utilizado y su efectividad sirve de referencia a nuevos fármacos. Entre los efectos adversos más frecuentes se encuentran la sedación, los trastornos gastrointestinales (náuseas, estreñimiento) y, en dosis altas, la depresión respiratoria. Puede haber hipersensibilidad a la codeína. Debe usarse con precaución en los ancianos (por la mayor sensibilidad al efecto depresor respiratorio y a la retención urinaria), los asmáticos y los pacientes con EPOC, así como en la Insuficiencia respiratoria, en los pacientes con insuficiencia cardíaca, renal o hepática, hipotiroidismo, esclerosis múltiple, colitis ulcerosa crónica y colecistopatías. La codeína pertenece a la categoría C de la Food and Drug Administration (FDA) para uso en el embarazo (atraviesa la barrera placentaria) y puede producir un síndrome de abstinencia neonatal. Su uso en dosis elevadas puede prolongar el parto y provocar depresión respiratoria neonatal. Aunque el empleo de codeína en dosis terapéuticas es compatible con la lactancia materna, el consumo de dosis altas origina la presencia de cantidades significativas de codeína en la leche. Sus efectos adversos pueden aumentar por el consumo de alcohol y otros depresores centrales, así como el estreñimiento y la retención urinaria por la interacción con anticolinérgicos.

El efecto antitusígeno se alcanza con dosis sub-analgésicas o en la parte inferior del intervalo de dosificación como analgésico. La dosis antitusígena (vía oral) usual en los adultos es de 10-20 mg cada 4-6 horas (dosis máxima, 120 mg/día) y de 50 mg cada 12 horas para el preparado de acción retardada; en los niños de 6-12 años: la mitad de la dosis de los adultos; en los niños de 2 a 6 años: 0,25 mg/kg cada 6 horas. No se recomienda el uso en los recién nacidos y menores de 2 años de edad.

En geriatría se recomiendan dosis menores que en el adulto o un mayor intervalo de dosificación.

DextrometorfanoEl dextrometorfano es el dextroisómero del metorfano, un análogo de la codeína (éter metilo del levorfanol). Su eficacia por vía oral como antitusígeno se ha demostrado en ensayos clínicos controlados y resulta similar a la de la codeína. También se ha demostrado que en dosis terapéuticas no deprime la actividad ciliar. A diferencia del isómero levo, carece de actividad analgésica y capacidad de producir depresión respiratoria. Existe, no obstante, cierto riesgo de abuso, sobre todo en adolescentes. Son necesarias dosis muy elevadas

para manifestar un efecto depresor central. También la repercusión gastrointestinal es menor que la de la codeína. Puede producir liberación de histamina (precaución en atopias). Su uso está contraindicado o debe realizarse con extrema precaución en pacientes tratados con antidepresivos (inhibidores de la monoaminooxidasa y serotoninérgicos) y antiarrítmicos (amiodarona, quinidina). También el alcohol puede aumentar su toxicidad. En conjunto, su buena tolerancla le permite ser un producto asequible sin receta médica.

El dextrometorfano se absorbe rápidamente en el aparato gastrointestinal y sus efectos se manifiestan a los 15-30 min (concentración plasmática máxima 2 horas) y duración del efecto de aproximadamente 6 horas.

Se metaboliza en el hígado por el sistema CYP2DA (hasta el 10 % de la población de raza blanca es metabolizadora lenta) y se elimina por la orina (semivida de eliminación, 11 horas).

Las dosis (vía oral) son las siguientes: adultos, 15 mg cada 4-6 horas o 30 mg cada 6-8 horas (máximo, 120 mg/día); niños de 6-12 años, 5-10 mg cada 4 horas o 15 mg cada 6-8 horas (dosis máxima, 60 mg/día), niños de 2-6 años, 2,5-5 mg cada 4 horas o 7,5 mg cada 6-8 horas (dosis máxima, 30 mg/día) Puede administrarse a los niños menores de 2 años, pero la dosis debe ser individualizada y bajo control médico. En caso de insuficiencia hepática, la dosis debe adecuarse al grado de insuficiencia. Como aproximación, la dosis debe reducirse a la mitad y no sobrepasar las cuatro dosis diarias.

Efecto no farmacológico y efecto placebo Cuando un paciente recibe una medicación antitusígena, el tratamiento implica al menos tres componentes: farmacológico, fisiológico y placebo. El farmacológico corresponde a la actividad del principio activo contenido en el específico o la fórmula utilizados.

El fisiológico se refiere a los componentes no farmacológicos de la medicación, como sabor, olor, color, viscosidad y otras propiedades fisicoquímicas. Algunas de estas propiedades pueden influir en el efecto placebo y resulta difícil separarlas de él. Sin embargo, algunos aspectos son diferenciables. La mayoría de las medicaciones antitusígenas son jarabes con un efecto demulcente que puede actuar por: a) el contenido en azúcar, que aumenta la secreción de saliva y estimula la deglución (el acto de deglutir interfiere en el reflejo tusígeno), y b) la solución azucarada puede recubrir terminaciones nerviosas de la epifaringe y atenuar el reflejo tusígeno. El contenido de sustancias sápidas, como azúcar y miel, y amargas, como Iimón y ácido cítrico, promueve la salivación y secreción de moco, al igual que agentes refrescantes como el mentol que, además, tiene cierta actividad anestésica local.

El efecto placebo se relaciona con el grado de confianza en la medicación y con la influencia de la publicidad. Un reciente estudio sobre el efecto placebo en 8 ensayos con medicación antitusígena le otorgaba una actividad que

oscilaba entre el 56 y el 100 % del efecto antitusígeno. La media de efecto del placebo fue del 85 %, de modo que el ingrediente activo sólo explicó el 15 % del efecto antitusígeno en este conjunto de ensayos. También se ha insistido en la importancia variable de la contribución del control voluntario de la tos, que es importante en el ser humano, tanto en su inicio como en su inhibición.

Tratamiento farmacológico de la tos La terapéutica antitusígena debiera ser siempre etiológica. La tos puede ser el primer síntoma apreciable de asma o de otra enfermedad respiratoria o extra-pulmonar. Las dificultades del diagnóstico diferencial y el desconocimiento de la fisiopatología de la tos y del mecanismo de acción de los fármacos antitusígenos determinan que la terapéutica sea, usualmente, sintomática. No debe hacerse una supresión indiscriminada de la tos. La tos productiva debe respetarse.

Hay que tratar sólo la tos seca no productiva. La tos crónica, aunque sea ineficaz, indica un proceso patológico subyacente y no debe instaurarse un tratamiento antitusígeno por tiempo indefinido. En consecuencia, el tratamiento farmacológico sintomático o inespecífico sólo debe considerarse cuando la causa de la tos sea desconocida o el tratamiento específico no sea posible, y cuando la tos no sea funcionalmente útil o resulte incómoda o interfiera significativamente con la calidad de vida del paciente.

Es preferible siempre la monoterapia con un antitusígeno de reconocida eficacia (p. ej., codeína o dextrometorfano), aunque en la práctica médica es frecuente el uso de preparados para la tos que contienen varios componentes, cuya presencia rara vez tiene una base farmacológica o clínica racional. En todo caso suponen la exposición —quizás innecesaria— del paciente a un número elevado de principios activos, con el consiguiente riesgo de interacciones farmacológicas y aparición de reacciones adversas.

En cuanto a los efectos secundarios, cabe recordar la habituación, la depresión respiratoria, la broncoconstricción y los trastornos digestivos (derivados del opio), la disminución de secreciones en las vías respiratorias (codeína, antihistamínicos, anticolinérgicos) y el sopor (opioides, antihistamínicos). Hay que tener por lo tanto precaución con el uso de estos medicamentos en los pacientes con bronquitis crónica y asma bronquial (por la depresión del centro respiratorio), hipertrofia prostática y glaucoma (por la acción anticolinérgica de algunos béquicos), estreñimiento, diabéticos (por el alto contenido en azúcar de algunos jarabes para la tos), así como en los niños y ancianos (por la depresión central y el alto contenido alcohólico de algunos jarabes) y en las personas que realicen trabajos peligrosos, incluida la conducción de automóviles. Salvo excepciones (p. ej., tos ferina), no debiera prescribirse un antitusígeno a los niños menores de 2 años.

Expectorantes y mucolíticosLas células caliciformes de la mucosa y las células mucosas de las glándulas de la submucosa segregan moco, cuya función es proteger la mucosa traqueobronquial frente a agresiones físicas, químicas o biológicas (Figura 2). La actividad ciliar (vías periféricas) y la tos (vías centrales) garantizan el drenaje mucoso. Diversas enfermedades pueden producir una alteración de este proceso: exceso de secreción, alteración de las características físicas (viscoelasticidad) del moco, depresión del transporte ciliar o del reflejo tusígeno. El objetivo terapéutico será, por lo tanto, facilitar la expulsión de la secreción.

La hipersecreción crónica de moco es una característica importante de algunas enfermedades respiratorias crónicas, como la EPOC, incluyendo la bronquitis crónica y la bronquiectasia, la fibrosis quística y lao propia asma bronquial. Además estos estados hipersecretores pueden incrementar la frecuencia y duración de las infecciones respiratorias, exacerbaciones que pueden requerir la hospitalización y, en consecuencia, un incremento de la morbimortalidad.

El moco de las respiratorias parece mayoritariamente el producto de dos genes de mucina el MCC5AC y el NNJC5B. Estos genes codifican para apoproteínas que luego son fuertemente glucosiladas y dan origen a las glucoproteínas maduras o mucinas, de alto peso molecular, que confieren al moco sus características propiedades tipo gel. Estas mucinas se encuentran almacenadas en gránulos de células caliciformes (goblet cells) listos para su rápida secreción para proteger el epitelio de agresiones externas. Las células caliciformes secretan principalmente MUC5AC, y las células mucosas de las glándulas sub mucosas, sobre todo MUC5B. Las células caliciformes y las glándulas submucosas están localizadas sobre todo en las vías centrales y se hacen cada vez menos frecuentes al disminuir el diámetro de estas vías, hasta desaparecer. En las enfermedades respiratorias crónicas puede producirse una hipertrofia de glándulas submucosas y una hiperplasia de células caliciformes, que se detectan en las vías respiratorias más periféricas, con aparición de metaplasia de células epiteliales hacia células caliciformes.

La mayor parte de la obstrucción de las vías respiratorias en la bronquitis crónica y el asma se produce en vías pequeñas, donde hay células caliciformes pero no glándulas submucosas. En el ser humano, a diferencia de otras especies animales, la secreción de células caliciformes está regulada por factores no neuronales, mientras que la regulación neuronal se limita a glándulas submucosas.

La presencia de infecciones o de factores inflamatorios en las vías respiratorias que den lugar a la entrada de células inflamatorias y a fenómenos de lesión y destrucción celulares también pueden ocasionar un aumento de la viscosidad del moco por la presencia de cantidades elevadas de ADN. Por lo tanto, las estrategias terapéuticas que reduzcan la infiltración y activación de células

inflamatorias se traducirán también en una disminución de la secreción de moco y, eventualmente, también de su viscosidad.

Recientemente se han realizado varios intentos de clasificaciones sistemáticas de los fármacos activos sobre el moco respiratorio, aunque en la práctica es suficiente referirse a ellos como expectorantes y mucolíticos. Los expectorantes deberían estimular los mecanismos de expulsión del moco, bien incrementando el movimiento ciliar que traslada la secreción hacia la faringe, donde es eliminado por la expectoración o deglutido, bien aumentando el reflejo tusígeno. Asimismo, los expectorantes son los fármacos que provocan un aumento de la secreción, sobre todo de su volumen hídrico, lo que favorece su expulsión, ya que el contenido de agua es determinante de la viscoelasticidad del moco. Los mucolíticos afectan las características fisicoquímicas del moco (p. ej., disminuyen su viscosidad), de modo que se favorece la expectoración. Sin embargo, un fármaco puede disminuir la viscosidad del moco en vitro y resultar de escasa utilidad in vivo porque no aumenta el aclaramiento ni mejora la función pulmonar. Otros términos, como fluidificantes, balsámicos, mucorreguladores, mucocinéticos, etc., son prescindibles o bien carecen de una base farmacológica inequívoca. En la práctica, la distinción entre estos fármacos es difícil y, por ello, suelen estudiarse en conjunto.

El número de fármacos a los que se atribuye una actividad que puede encuadrarse dentro de este objetivo terapéutico es muy elevado. Existen grandes dificultades metodológicas para la evaluación clínica de estos fármacos y, de hecho, su eficacia, aunque puede existir, no es fácil de demostrar de forma categórica.

ExpectorantesEstos fármacos podrían incrementar la secreción por una acción directa sobre la mucosa bronquial y/o a través de un mecanismo reflejo resultante de la irritación de la mucosa gastroduodenal. Se atribuye actividad expectorante, entre otros muchos compuestos, a los siguientes: aceites esenciales del grupo de los terpenos (p. ej., eucaliptol, mentol, hidrato de terpina, etc.), bálsamos (p. ej., Tolú), ipecacuana, compuestos de amonio (cloruro amónico), citrato de sodio o potasio, guaifenesina y yoduros (yoduro potásico). También el sobrerol se ha etiquetado como expectorante. Los yoduros aumentan la secreción acuosa de glándulas submucosas por acción directa o por activación del reflejo vagal gastropulmonar. Se elimina en parte por la mucosa respiratoria. La dosificación del yoduro potásico como expectorante es 300-650 mg, 3-4 veces al día en adultos. Produce molestias gastrointestinales, ptialismo, rinorrea, yodismo y alteraciones tiroideas.

La guaifenesina es el éter glicerilo del guayacol. Se elimina rápidamente por secreción bronquial y disminuye la viscosidad del esputo. La dosificación de la guaifenesina (asequible sin prescripción médica, usualmente en combinación con otros fármacos) es: adultos 200 mg cada 6-8 horas (máximo, 2,4 g/día); niños de 6-12 años, mitad de la dosis; niños de 3-5 años, la cuarta parte de la

dosis para adultos; niños menores de 3 años, dosis individualizada y control facultativo.

La eficacia clínica real de estos fármacos expectorantes ha sido muy cuestionada.

MucolíticosEntre la diversidad de productos existentes, deben citarse, por su interés, los tioles (acetilcisteína y carbocisteína), la bromhexina y el ambroxol. Otros mucolíticos son: enzimas (tripsina, quimotnpsina, estreptocinasa y estreptodornasa), tiloxapol y sobrerol.

N-acetil-l-cisteína La acetilcisteína es un producto ampliamente utilizado como mucolítico para el alivio sintomático de una diversidad de afecciones que cursan con hipersecreción de moco, tanto en las vías respiratorias (rinofaringitis, laringotraqueítis, bronquitis agudas y crónicas, bronquitis asmática, bronquiectasias y complicaciones pulmonares de la fibrosis quística, entre otras) como en otras localizaciones (otitis y sinusitis), así como con carácter auxiliar en exploraciones bronquiales diagnósticas y terapéuticas. Debe recordarse su papel como antídoto de la hepato-toxicidad por paracetamol, indicación para la que se administra por vía intravenosa y, en ocasiones, oral.

El mecanismo de acción de la acetilcisteína parece complejo. Por un lado, a través de su grupo sulfhidrilo, reacciona directamente con oxidantes como el peróxido de hidrógeno y otras especies reactivas de oxígeno a las que neutraliza. También se la considera un precursor de la síntesis de glutatión cuando ha sufrido un descenso por el estrés oxidativo. De hecho, ésta es la base de su uso en la intoxicación por paracetamol. La importancia del estrés oxidativo en varias enfermedades respiratorias crónicas, sobre todo en la EPOC, lleva a pensar que la actividad antioxidante de la acetilcisteína puede ser importante en su actividad terapéutica al aumentar las defensas antioxidantes del pulmón. Esta misma actividad antioxidante puede potenciar diferentes mecanismos inmunológicos antibacterianos o antivíricos. Recientemente se ha descrito que la acetilcisteína impide la activación de factores de transcripción, como el factor nuclear kappa B (NF-KB), clave en la expresión de una diversidad de genes inflamatorios, por lo que esta molécula también estaría dotada de actividad antiinflamatoria que podría contribuir a su actividad terapéutica.

La acetilclsteína, también disponible como especialidad farmacéutica publicitaria, se utiliza por vía oral en adultos y niños mayores de 7 años en dosis de 200 mg cada 8 horas o 600 mg cada 24 horas, y en la fibrosis quística, hasta 400 mg cada 8 horas; en los niños de 2-7 años, la mitad de la dosis de adulto, y en los niños menores de 2 años, 200 mg cada 24 horas o 100 mg cada 12 horas. Si bien se ha discutido en ocasiones la eficacia de su administración por vía oral, en la actualidad se ha confirmado su capacidad

para producir una mejoría subjetiva de los síntomas, así como una reducción del número de exacerbaciones agudas y una disminución del número total de días de discapacidad provocada por estas exacerbaciones en los pacientes con EPOC.

Por ello ha sido incluida en diferentes guías internacionales para el tratamiento de esta enfermedad. La tolerancia de este producto es buena y sólo en ocasiones se refieren molestias gastrointestinales leves y otros trastornos.

La acetilcisteína puede administrarse también en nebulización o por instilación intra-traqueal en solución al 10-20 %. Su efecto mucolítico es mayor en medio alcalino (las mucinas de mayor viscosidad son las sulfomucinas y sialomucinas, de naturaleza ácida), por Io que la solución de acetilcisteína para nebulizar suele prepararse en suero bicarbonatado. Puede producir irritación local, con broncospasmo, cuando se administra a pacientes sensibles con asma. Este efecto se evita si se acompaña de un agente B-adrenérgico. Además, la solución de este producto tiene un olor sulfúreo característico. La acetilcisteína puede reaccionar con algunos materiales de los aparatos de nebulización (sobre todo goma o metal), por Io que es preferible utilizar aparatos de vidrio o plástico.

Utilización ClínicaLa falta de ensayos clínicos —de metodología muy difícil en este caso— que respalden la efectividad de estos fármacos hace que su uso clínico, considerado globalmente, sea cuestionable. También se ha considerado que su valor es mayor en las broncopatías crónicas que en las traqueobronquitis agudas autolimitadas. Recientemente se ha demostrado que algunos mucolíticos (acetilcisteína, bromhexina) pueden ser útiles en la prevención de exacerbaciones de bronquitis crónica tras un tratamiento prolongado. Debe añadirse que nuestra farmacopea sigue necesitando una revisión de los preparados farmacéuticos existentes con este objetivo terapéutico, que contienen asociaciones farmacológicas (expectorantes con antitusígenos, analgésicos, antihistamínicos y/o antibióticos) de discutible racionalidad y justificación. En todo caso, habrá que atender a la adecuada hidratación del paciente, a la fisioterapia (p. ej., drenaje postural) y a la resolución, en caso de existir, de la obstrucción (broncodilatadores) o la infección (antimicrobianos) de las vías respiratorias, así como al abandono de hábitos tóxicos (tabaquismo).

Figura 1. Esquema del mecanismo de producción de la tos y de los lugares de actuación de los fármacos antitusígenos.

Figura 2. Esquema simplificado de la secreción de moco en las vías respiratorias humanas.