Teratogénesis y medicamentos

Línea Salud Fetal CENTRO NACIONAL DE GENÉTICA MÉDICA

A.N.L.I.S “Dr. Carlos G. Malbrán”

Dr. Pablo Barbero

Uso de medicamentos en el embarazo

65% de los embarazos no se planifican

90% de las gestantes consumen al menos un medicamento

Agentes infecciosos

RadiacionesMedicamentos

Alcohol

CocaínaEnfermedades

maternas crónicas

TERATÓGENOSContaminantes

GÉNICASCROMOSÓMICAS

GENÉTICAS

TERATÓGENOS

AMBIENTALES MIXTAS

CAUSAS

MULTIFACTORIAL

ETIOLOGÍA DE LOS DEFECTOS CONGÉNITOS

Desconocidas37%

Teratógenos10%

Causas de defectos congénitos

Multifactorial42%

Cromosómicas3%

Monogénicos8%

1956-1961

Se vendió en 46 países

Castilla et al.Thalidomide, a current teratogen in South America.Teratology. 1996 Dec;54(6):273-7.

1996 2000

Talidomida

7.000 afectados

1961

2009

Vigilancia de casos de focomelia

1999 FDA aprobó su uso para el embarazo

1956 Introducción en el mercado

1969 Reportes de niños con defectos congénitos

1983 Se retiró del mercado

BendectinDoxilamina

Piridoxina Antiemético

En Argentina se comercializa como Epidac

Dosis

Edad gestacional

Susceptibilidad

Interacción con otros agentes

VARIABLES

Cigoto-embriónbilaminar

Período embrionario (semanas) Período fetal (semanas)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 16 32 40Sistema Nervioso Central

Corazón

Miembros sup.

Miembros inf.

Labio sup.

Oídos

Ojos

Dientes

Paladar

GenitalesAborto Anomalías mayores Anomalías menores y defectos funcionales

Altamente sensible

Menos sensible

PERÍODOS CRÍTICOS EN EL DESARROLLO PRENATAL

TALIDOMIDA: días 20-36 postconcepciónINHIBIDORES DE LA ECA: 2do y 3er trimestre

20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37

3 4 5 6

día

semana

Microtia severa Microtia leve /hipoacusia

Ausencia de pulgar Pulgar trifalángico

Miembros superiores otros defectos

Miembros inferiores

Talidomida: período de riesgo teratogénico

Autismo

Coloboma

Microftalmía

SUSCEPTIBILIDAD

Ej: Síndrome de alcoholismo fetal

mayor riesgo en madres acetiladoras lentas

CRITERIOS PARA ESTABLECER TERATOGENICIDAD EN HUMANOS

Estudios epidemiológicos consistentes

Cambios en la tendencia secular

Estudios en modelos animales

Estudios de toxicocinética y farmacocinética

Consistencia con principios de embriología y teratología

Descubrimiento Comercializaciónde un fármaco

2 a 3 años0 6 a 10 años

Farmacologíapreclínica

Farmacología clínica

Fase 1 Fase 2 Fase 3 Fase 4

Animales Humanos

Evaluación de efectos teratogénicos

FASES EN LA APROBACIÓN DE UN MEDICAMENTO

• Estudios in vitro

• Estudios en animales

• Estudios en humanos

Fuentes de información

Estudios de teratogenicidad en animales

Deben realizarse en al menos dos especies diferentes

Se utilizan dosis muy elevadas

Permiten presumir un efecto teratogénico

Permiten estudiar mecanismos de acción

Sin embargo puede haber:falsos positivos: clorfenirammina, propoxifeno

falsos negativos: misoprostol, enalapril

Información en humanos

Reportes de casos

Estudios epidemiológicos

Estudios de casos-controles

Estudios de cohorte

Cada uno de los defectos congénitos son eventos poco frecuentes

Reporte de caso ejemplo: micofenolato

•Microtia/mamelonesMicroftalmia/catarataFisura oralCardiopatía congOtras

1er caso reportado: 2004

SERIE DE CASOS PROSPECTIVO

Ejemplo: micofenolato

Serie de casos: 2012

Micofenolato

Información en humanos

Estudios epidemiológicos

Estudios de casos-controles

Estudios de cohorte

Con malformaciones

Sin malformaciones

Dirección de la investigación

Expuestos a misoprostol

No Expuestos a misoprostol

CohorteSe comparan individuos expuestos y no expuestos

prenatalmente a un agente y se evalúa la presencia de malformaciones en ambos grupos

Con malformaciones

Sin malformaciones

Ejemplo: Misoprostol

Riesgo relativo (RR)

4% de RN con malformaciones

1,8% con malformaciones

Vauzelle 2013 Birth defects after exposure to misoprostol in the first trimester of pregnancy: prospective follow-up study.

Casos - controlesSe evalúa la exposición prenatal a un agente en pacientes con una malformación (casos) y pacientes sin la malformación (controles)

Casos (defectos disruptivos)

Controles (sin defectos disruptivos)

Dirección de la investigación

Expuestos a misoprostol

No Expuestos a misoprostol

Expuestos a misoprostol

No Expuestos a misoprostol

Ejemplo: Misoprostol

Odds ratio (OR)

34.4% expuestos

4,3% expuestosVargas FR et al 2000 Prenatal exposure to misoprostol and vascular disruption defects: a case-control study.

Tiempo estimado para reconocer un medicamento como teratogénico luego de haber sido abrobado por FDA: 6.0 ± 4.1 años

Tiempo estimado para reconocer un medicamento como seguro luego de haber sido abrobado por FDA: 9.1 ± 4.5 años

CATEGORÍA A: Estudios controlados en mujeres no demostraron riesgo fetal en exposiciones del 1°trimestre (y no hay evidencia de riesgo en trimestres posteriores). La posibilidad de daño fetal se estimaremota.

CATEGORÍA X: Estudios en animales o humanos han demostrado efectos teratogénicos. El riesgo de suuso claramente es mucho mayor que el beneficio. La droga está contraindicada en el embarazo. Ej:talidomida, misoprostol, ácido retinoico, cumarínicos, etc.

CATEGORÍA B: Estudios en animales no han demostrado riesgos pero no hay estudios controlados enhumanos, o estudios en animales han demostrado efectos adversos pero no se observaron en estudioscontrolados en humanos.

CATEGORÍA C: Estudios en animales han demostrado efectos adversos pero no hay estudios controladosen humanos, o no hay disponibles estudios en animales ni humanos. La droga debería ser usada sólo si elbeneficio justifica el riesgo potencial.

CATEGORÍA D: Hay evidencia positiva de riesgo fetal en humanos, pero el beneficio de administrarlo enla embarazada puede justificar su uso.

Categorización según la FDA

RETINOIDES

(Vitamina A)

Retinoides: isotretinoína

Prevalencia de anomalías 30%

Isotretinoína: suspender 1 mes antes de la concepción

Tretinoína: uso tópico, no usar en el embarazo

Acitretin: suspender 2 años antes de la concepción

Vitamina A: no exceder las 10.000 UI / día vía oral

RETINOIDES

InmunosupresoresMetotrexato

•Craneosinostosis•Pie equinovaro •Ausencia de dedos •Cardiopatía congénita•Dismorfias faciales

•Paladar hendido •Atresia de esófago •Dismorfias faciales

Ciclofosfamida

Micofenolato

•Microtia•Fisuras orales•Coloboma•Atresia de esófago•Hipolasia falanges distales

La epilepsia afecta al 1% de las embarazadas

Las crisis epilépticas en el embarazo pueden provocar:

• Hemorragia intracraneal • Arritmia cardiaca fetal

• Morbimortalidad maternaMortalidad materna en gestantes con status epiléptico 30%

EPILEPSIA – ANTICONVULSIVANTES

Los anticonvulsivantes tienen riesgo teratogénico sin embargo las embarazadas epilépticas deben ser tratadas

Prevalencia de malformaciones mayores en expuestos:

• 4,2 al 7,8% expuestos a un antiepilético • 6,0 al 9,3% expuestos a más de un antiepilético

Prevalencia de malformaciones mayores • 6.1% en descendencia de mujeres epilépticas tratadas • 2.8% en descendencia de mujeres epilépticas no tratadas• 2.2% en población sana

Anticonvulsivantes

Tomson & Battino Lancet Neurol. 2012 Sep;11(9):803-13

Anticonvulsivantes

Mielomeningocele

Craneosinostosis

Hipospadias

Paladar hendido

Cardiopatía congénita

RCIU

Dismorfias faciales

Anomalías de miembros

Alteraciones cognitivas

Valproico

Misoprostol

•Defecto de redución de miembros•Secuencia de bridas•Moebius•Talipes (pie bot)•Artrogrifosis•Hidrocefalia/porencefalia

3.02 (1.02– 8.98)8/3725/77DC en RN

RR (IC 95%)No expuestas (N=372)

2.27 (1.30-3.98)29/40117/94Aborto

RR (IC 95%)No expuestas (N=401)

Expuestas(N=94)

Efectos del Misoprostol en la evolución del embarazo y la descendencia

1. Encefalocele y defectos transversal de miembros

2. Porencefalia3. MAC4. Encefalocele5. Malrotación intestinal

1. Hidronefrosis y genu varo2. Fisura oral (2)3. Cardiopatía congénita (3)4. Hidronefrosis con reflujo 5to grado5. CIV más ptosis palpebral

Expuestas(N=77)

Misoprostol

Misoprostol

Modo en el que consiguieron el misoprostol- En la farmacia, con receta 7/85- En la farmacia, sin receta 42/85- Se lo dió una amiga/vecina/pariente 36/85Dosis total (µg) –rango: 1 tableta (200 µg) - 47 tabletas (9400 µg)- 200 -800 48/92- 1000–1600 23/92- >1600 21/92Uso de otro método abortivo adicional- Si 31/88Momento del consumo (semanas después de la FUM)- 0-4 (antes de la primera falta de la menstruación) 16/93- 5-8 (entre la primera y la segunda falta de la menstruación) 51/93- >8 (después de la segunda falta de la menstruación) 26/93Vía de administración- Oral 14/92- Oral + vaginal 71/92- Vaginal 7/92

Características del uso del misoprostol

MISOPROSTOL

Estudios Expuestos(AC/total)

No expuestos(AC/total)

RR/OR Casos con embriopatía

Schüler et al. 1999

2/67 2/81 1.21 (0.17–8.35) 1/67

Dal Pizzol Tda et al. 2009

5/118 81/4575 2.64 (1.03–6.75) 2/118

Barbero et al. 2011

5/77 8/372 3.80 (1.05–14.61) 2/77

Vauzelle et al. 2013

6/152 4/218 2.2 (0.6–7.7) 3/152

Exposiciones de riesgo no conocidoEjemplo: Leflunomida

Se categorizó como droga X

Evitar la exposición durante la gestación a niveles mayores a 0,02 μg/ml del metabolito

Esperar dos años luego de suspender el medicamentoLavado con colestiramina o carbón activado y dosar la droga

Enfermedades maternas teratogénicas

•LES

•Enfermedad mixta

•EsclerodermiaMiastenia gravis

Diabetes

Evaluación del efecto teratogénico

Ecografía fetal detalladaEcocardiograma fetalDosaje del fármaco u otro agente Dosaje de α-fetoproteína sérica materna

)

No sirve realizar estudio cromosómico prenatal

(biopsia coriónica, amniocentesis)

Recomendaciones sobre el uso de medicamentos en el embarazo:

– En toda gestante evaluar los fármacos consumidos aun desde antes del embarazo

– Al indicar un fármaco a una mujer fértil considerarla como potencial embarazada

– Prescribir únicamente los fármacos estrictamente necesarios

– Evitar prescribir fármacos en el primer trimestre, siempre que sea posible

– Utilizar fármacos con experiencia constatada de seguridad. En caso de no ser

posible, utilizar la alternativa farmacológica de menor riesgo

Recomendaciones sobre el uso de medicamentos en el embarazo:

– Utilizar la menor dosis eficaz y durante el menor tiempo posible

– Evitar, siempre que sea posible, la polimedicación

– Informar sobre los peligros de la automedicación

–en mujeres en edad fértil que reciben un fármaco con riesgo teratogénico evaluar

los métodos anticonceptivos

Servicios de Información de Agentes Teratogénicos

Prevención de defectos congénitos por agentes ambientales

Estudio de los agentes teratogénicos en humanos

Alta proporción de embarazos no planificados

Situación regional

Legislación que penaliza el aborto

Falta de información sobre los riesgos asociados a la exposición de agentes ambientales

• Servicio que brinda información actualizada sobre los riesgos relacionadoscon la exposición a medicamentos y otros agentes químicos, físicos obiológicos en el embarazo.

• Miembro de:• European Network of Teratology Information Services (ENTIS)• Teratology Society

• Profesionales de la salud• Mujeres que planean un embarazo• Mujeres embarazadas• Investigadores y estudiantes que deseen información actualizada

¿Quién puede consultar ?

Línea Salud Fetal

¿Cómo es la consulta ?

Línea Salud Fetal

Línea Salud Fetal Contribuir a tomar decisiones informadas sobre los tratamientos

Reducir riesgos y bajar el número de defectos congénitos prevenibles por medio de educación al público y a profesionales de salud sobre agentes específicos.

Proveer información precisa sobre riesgos verdaderos de una exposición, previniendo abortos innecesarios de embarazos deseados

Contribuir a la investigación en el campo de teratología

Grupos de agentes consultados

3

12

52 60

711

Drogas de abuso

Enfermedad materna noinfecciosaEnfermedad maternainfecciosaFactores mecánicosMedicamentos

Otros agentes químicos

Radiación

Línea Salud Fetal

Servicios de información sobre teratógenos

Línea Salud Fetal Contribuir a la investigación en el campo de teratología

Reporte de casos

Estudios epidemiológicos

Línea Salud FetalContribuir a la investigación en el campo de teratología

Reporte de casosChoanal atresia associated with prenatal Methimazole Exposure: Three New Patients. Am J Med Genet. 2004 Aug15;129 A(1):83-6

Acitretin embryopathy: a case report . Birth Defects Res Part A Clin Mol Tertol 2004 Oct;70(10):813-3.

Methimazole embryopathy: a contribution to defining the phenotype. Reprod Toxicol. 2007 Feb;23(2):253-5.

Rubella Vaccination of Unknowingly Pregnant Women During 2006 Mass Campaign in Argentina 2011. J Infect Dis. 2011 Sep;204 Suppl 2:S745-7

Methotrexate Embryopathy After Exposure to Low Weekly Dose in the First Trimester. Reproductive toxicology Reprod Toxicol. 2014 Jan;43:26-9.

Esophageal atresia and prenatal exposure to mycophenolate. Reprod Toxicol. 2014 Dec;50:117-21

Línea Salud Fetal

Contribuir a la investigación en el campo de teratología

Estudios epidemiológicos

Efecto teratogenico del misoprostol: un estudio prospectivo en Argentina. ArchArgent Pediatr 2011; 109(3):226-231.

Choanal atresia associated with maternal hyperthyroidism treated with methimazole: A case–control study. Am J Med Genet Part A . 2008. 146A:2390–2395.

Los defectos congénitos suelen considerarse erróneamente como eventos raros e inevitables.

Sin embargo es posible realizar diferentes medidas de prevención tanto en el nivel primario, secundario o terciario.

Los defectos congénitos de causa teratogénica son los más evitables mediante la aplicación de medidas de prevención primaria

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