10.3. Carcinogénesis química. · PDF fileUnidad 4. Mutagénesis,...

Unidad 4. Mutagénesis, carcinogénesis y teratogénesis Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.

13

Profesor: Francisco Hernández Luis

4.3 Carcinogénesis

La palabra cáncer se utiliza para agrupar aproximadamente 200

enfermedades que se caracterizan por un crecimiento anormal de células,

situación que es transmitida a células hijas y que se manifiesta por una

reducción del control del crecimiento y la función celular.

Figura 4-20. El crecimiento anormal y su origen clonal

Agentes causales del cáncer

Aunque existen muchas causas que originan este grupo de

padecimientos, éstas se pueden agrupar en los siguientes grupos:

- Predisposición genética que puede interaccionar con factores

ambientales

- Factores ambientales (ocupacionales, dieta, fármacos,

contaminantes).

- Factores desconocidos.

El segundo y tercer grupo, probablemente son los responsables del

60% al 90% de todos los tipos de cáncer.

Predisposición genética

Ejemplos típicos del primer grupo lo constituyen los padecimientos

que se muestran en la siguiente tabla.

Tabla 4-5. Predisposición genética y cáncer

Nombre de la condición Tipo de cáncer

Retinoblastoma heredado Retinoblastoma

Xeroderma pigmentoso Piel

Tumor de Wilms Riñón

Síndrome de Li-Fraumeni Sarcomas, cerebro, seno, leucemia

Poliposis adenomatosa familiar Colon, recto

Enfermedad ósea de Paget Hueso

Anemia aplástica de Fanconi Leucemia, hígado, piel

En algunos casos la predisposición genética influye en pocos

casos de un cáncer particular; por ejemplo el cáncer de senos.

Figura 4-21. Cáncer de seno y predisposición genética


14


En ocasiones la predisposición genética requiere interaccionar con

factores ambientales para desencadenar el cáncer. El xeroderma

pigmentoso, una condición genética caracterizada por una deficiencia en los

mecanismos de reparación de las rupturas de ADN, las cuales van a ser

provocadas por la exposición a la luz ultravioleta.

Figura 4-22. Xeroderma pigmentoso

www.eveliosurfboards.com/surfingorsmoking.htm

A medida que se incrementa el riesgo de exposición y hay

predisposición genética, se incrementa el riesgo de sufrir este

padecimiento.

Figura 4-23. Relación entre genes y factores ambientales

Cabe resaltar que algunos tipos de cáncer presentan incidencia

prevalente en algunos países, esto se debe a la predisposición genética de

las personas que constituyen la raza que habita estos lugares y los factores

ambientales involucrados

Figura 4-24. Incidencia de tipos de cáncer en algunos países

www.wikilearning.com/.../10766-8

A veces es difícil determinar el grado de influencia de la

predisposición genética, ya que al emigrar algunos ciudadanos de un país

al llegar a otro adquieren nuevos estilos de vida, y al parecer, al menos en

lo que se ha observado con los japoneses, la incidencia del tipo de cáncer

del país de origen se modifica.

susceptibilidad al cáncer

ag

res

ión

am

bie

nta

l

http://www.eveliosurfboards.com/surfingorsmoking.htm

http://www.wikilearning.com/.../10766-8


15


Figura 4-25. Incidencia de tipos de cáncer en algunos países www.wikilearning.com/.../10766-8

Factores ambientales

Los factores ambientales involucran, en este contexto, no

solamente al agua, al aire o al suelo, sino también microorganismos,

alimentos, bebidas, estilos de vida, exposición ocupacional, fármacos, y

prácticamente todas las interacciones de los individuos con su medio

ambiente.

Figura 4-26. Causas ambientales del cáncer


Un aspecto importante de conocer los factores ambientales

implicados en el desarrollo del cáncer, es que se podría disminuir o evitar la

exposición a los mismos para prevenir el riesgo de padecer este conjunto

de enfermedades.

Figura 4-27. Los virus como agentes causales del cáncer


Tabla 4-6. Virus y tipos de cáncer

Virus Tipo de cáncer

Virus de Epstein-Bar Linfoma de Burkitt Virus del papiloma humano Cáncer cervical Virus de la hepatitis B Cáncer de hígado Virus linfotrópico de célula T humano Leucemia de células T en adultos Herpes asociado con sarcoma de Kaposi (HVSK)

Sarcoma de Kaposi





16


Figura 4-28. Bacterias como agentes causales del cáncer www.wikilearning.com/.../10766-8

Los compuestos químicos constituyen otro grupo importante por su

implicación en la mayoría de los tipos de cáncer. Entre los padecimientos

que guardan una relación importante entre la enfermedad y el factor

ambiental se encuentra el tabaco y el cáncer de pulmón.

Figura 4-29. Tabaco y cáncer

www.juntadeandalucia.es/.../salud/llamaca.htm

Figura 4-30. Sección de un pulmón humano: el área blanca en el lóbulo

superior es cáncer (adenoma pulmonar); las áreas negras indican que el paciente era fumador

Figura 4-31. Compuestos químicos del humo de tabaco implicados en el cáncer www.wikilearning.com/.../10766-8


http://www.juntadeandalucia.es/.../salud/llamaca.htm


http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/16/Cancerous_lung.jpg


17


En los factores ambientales el tiempo de exposición constituye un

elemento adicional a considerar. Por ello las personas de mayor edad

presentan el mayor riesgo de presentar cáncer, por los años de exposición

a factores ambientales, que las personas jóvenes.

Figura 4-32. Riesgo a presentar cáncer y tiempo de exposición www.wikilearning.com/.../10766-8

En la República Mexicana la mortalidad por la presencia de

tumores malignos ha sufrido cambios en su incidencia. En el periodo de

1955 a 1957 el cáncer ocupaba el noveno lugar como causa de mortalidad,

y pasó al tercer lugar en 1988. De acuerdo a estos datos epidemiológicos,

esta enfermedad constituye un grave problema de salud pública. En el

Instituto Nacional de Cancerología se ha publicado información sobre sus

registros de diagnóstico de cáncer presentes en los pacientes que acuden a

esa institución considerando las edades de los individuos y la aparición de

tumores. El cáncer cuello uterino representó el 24 % de todos los pacientes

con cáncer, y por frecuencia, ocupó el primer lugar, independientemente del

sexo. El cáncer de órganos genitales, junto con los tumores de senos,

representaron más del 50 % de tumores en mujeres mexicanas. Para el

caso del sexo masculino, el cáncer de pulmón constituye el de mayor

frecuencia.

Figura 4-33. Cáncer del pulmón.

El cáncer de pulmón se divide en dos tipos:

- Cáncer de Pulmón de Células Grandes: Generalmente crece y se

extiende más despacio (este el tipo más común de cáncer de pulmón)

- Cáncer de Pulmón de Células Pequeñas : Generalmente crece

mucho más rápido y tiende a expandirse a otras partes del cuerpo

Figura 4-34. Representación del cáncer de cuello uterino



18


El crecimiento celular y algunos de los cambios provocados en

órganos y tejidos

- Neoplasia: Nuevo crecimiento relativamente autónomo. El término

tumor se utiliza como sinónimo

- Cáncer: Tumor maligno

Figura 4-35. Representación de la hiperplasia y displasia www.wikilearning.com/.../10766-8

- Hiperplasia: Incremento del tamaño de órganos y tejidos

provocado por un aumento del número de células

- Displasia: Un cambio reversible el cual incluye una alteración, en

la forma o tamaño, y relación en la organización de los órganos

- Metaplasia: Producción por las células de una especie de tejido

distinto del que producen normalmente

- Anaplasia: Un cambio marcadamente regresivo de un tipo de

célula específica (diferenciada) hacia células que presentan

naturaleza embrionaria e indiferenciada (no especializada). En

sentido estricto anaplasia significa "formarse en sentido retrógrado"

Figura 4-36. Representación del crecimiento de células en el cáncer

Criterios de anaplasia

- Pleomorfismo: Amplia variación de tamaño y forma celular.

Formación de células gigantes tumorales

- Hipercromatismo nuclear: El núcleo posee abundante ADN,

desproporcionadamente voluminoso. La relación entre el núcleo y

citoplasma se acerca a 1:1 (normalmente varía entre 1:4, 1:6). Los

nucleolos son también voluminosos

- Núcleos variables: Además de extraños en forma y tamaño

- Mitosis atípicas: Es un rasgo característico además de una

elevada frecuencia. Se encuentran husos anormalmente grandes

en una región y contraídos en otra.

- Pérdida de la orientación: Las células no guardan orden entre sí



19


Figura 4-37. Representación de la anaplasia www.usc.edu/.../312a/05/Reader/reader.html

- Quiste: Bolsa cerrada con una membrana propia que se desarrolla

anormalmente en una cavidad o estructura del cuerpo. Los quistes

se producen como resultado de un error en el desarrollo

embrionario durante el embarazo o pueden ser provocados por

infecciones. Sin embargo, a veces aparecen espontáneamente sin

causa aparente. En ocasiones, los quistes pueden ser peligrosos

debido a los efectos negativos que puedan tener sobre los tejidos

cercanos. Pueden contener aire, fluidos o material semisólido.

Figura 4-38. Representación de un quiste ovárico

- Metástasis: Proceso por el cual las células tumorales invaden y

destruyen otros órganos y tejidos.

Figura 4-39. La metástasis

Célula de un tumor gigante con mitosis atípica, presenta un núcleo hipercromático y plomórfico.

http://www.usc.edu/.../312a/05/Reader/reader.html


20


Figura 4-40. Factores de crecimiento presentes en exceso durante el cáncer


Figura 4-41. Desarrollo de un cáncer en pulmón

Algunos aspectos de la biología molecular del cáncer

Tabla 4-7. Los genes y el cáncer

Los principales sospechosos Pero

Mutación en: Otras mutaciones también ocurren en: Oncogénes Genes de muerte celular Genes supresores de tumor Genes señaladores de las células Genes reparadores de ADN Genes de control del ciclo celular Genes que regulan la senescencia celular Genes de diferenciación celular

Metástasisgenes de invasión

Carcinógeno Genes de activación Genes de desactivación

Figura 4-42. Comparación entre una célula normal y una cancerosa a nivel

genético.



21


Figura 4-43. Proliferación celular durante el cáncer

Figura 4-44. Importancia de los genes supresores de tumor

Figura 4-45. Consecuencias de la ruptura de la homeostasis entre los genes

supresores de tumor y los proto-oncogenes

Figura 4-46. La p53 es una proteína supresora de tumores que ejerce su

función uniéndose al ADN y regulando la expresión de distintos genes


22


Fenotipo de una célula maligna:

- Inmortalidad

- Pérdida de inhibición del crecimiento

- Autonomía de proliferación

- Evita la apoptosis

- Diferenciación aberrante

- Inducción de angiogénesis

Figura 4-47. A. Cinco células cancerigenas de un cáncer de Colon, tomadas de

un cultivo celular; B. Célula de un cáncer de piel (carcinoma de células escamosas)

www.espaciopets.com/.../

Las manifestaciones del cáncer

Tabla 4-8. Clasificación de tumores

Tumor benigno Tumor maligno

Encapsulado No encapsulado no invasivos Invasivos Poca división celular Divisiones celulares comunes Altamente diferenciados Poco diferenciados Crecimiento lento Crecimiento rápido Escasa anaplasia Presentan anaplasia No hay metástasis Hay metástasis Material genético estable Inestabilidad en el material genético Poca secreción de proteasas Alta secreción de proteasas Requiere de factores de crecimiento

No requiere de factores de crecimiento

Figura 4-48. Tumor de cuello uterino

www.conganat.org/9congreso/trabajo.asp?id_tra...

Tabla 4-9. Calificativos para tumores

Tejido Tumor benigno Tumor maligno

Epidermis Papiloma epidérmico Carcinoma epidérmico Tracto biliar Cholangioma Cholangiocarcinoma Corteza adrenal

Adenoma adrenocortical

Carcinoma adrenocarcinoma

Estómago Pólipo gástrico Carcinoma gástrico Hígado Hepatoma Carcinoma hepatocelular Tejido fibroso Fibroma Fibrosarcoma Cartílago Chondroma Chondrosarcoma Tejido graso Lipoma Liposarcoma Músculo Rabdomyoma Rabdomyosarcoma Hueso Osteoma Osteosarcomas Riñón Adenoma renal Adenocarcinoma renal Pulmón Adenoma pulmonar Adenocarcinoma pulmonar

El sufijo "oma" es comúnmente utilizado para denotar tumores benignos; "carcinoma" es usado para tumores malignos de células epiteliales y "sarcoma" para tumores malignos de músculo y huesos.

http://www.espaciopets.com/tengo-cancer-%C2%BFy-ahora-que/

http://www.conganat.org/9congreso/trabajo.asp?id_trabajo=680&tipo=2


23


Figura 4-49. Comparación entre las características de un lunar normal y el

melanoma

www.healthsystem.virginia.edu

Figura 4-50. Prefijos del cáncer

Figura 4-51. Carcinomas más comunes




24


Para sustancias que producen sarcomas se está utilizando

denominación de encógenos, aunque el término carcinógeno es el más

difundido.

Síntomas asociados con el cáncer.

- Anemia: Presente en casi la mitad de los enfermos de cáncer. Se

considera el primer síntoma de la enfermedad

- Hemorragia: Ocurre como una consecuencia de la invasión de

tumores a los vasos sanguíneos, provocando coagulación

intravascular y trombocitopenia

- Fiebre: Se presenta en muchos pacientes con cáncer, usualmente

provocada por infecciones oportunistas

- Caquexia: Resulta de una combinación de anorexia (falta de

apetito), pérdida de tejido adiposo, efectos de intolerancia a la

glucosa

- Dolor: Desordenes neurológicos, hipercalcemia

El examen microscópico del tumor provee información respecto a

la conducta probable del mismo y su respuesta al tratamiento. Aquellos

tumores con células que crecen rápidamente, tienden con tendencia a

diseminarse a otros órganos más frecuentemente y son menos afectados

por la terapia, en comparación con aquellos tumores que presentan células

de apariencia normal. Basándose en las diferencias microscópicas, los

patólogos asignan un "grado" numérico al cáncer. En este sistema de

clasificación, un grado menor (grado I ó II) se refiere al cáncer con pocas

anormalidades celulares. Los criterios de esta clasificación se presentan en

la tabla 4-10.

Figura 4-52. Síntomas para algunos tipos de cáncer

Tabla 4-10. Las etapas de crecimiento en tumores

Etapa Descripción

I Tumor <5 cm.; no extensiones II Tumor <5 cm.; presencia de nódulos en axilas; no otras extensiones III Tumor de cualquier tamaño; presencia de nódulos en axilas, piel,

pechos; no metástasis IV Metástasis diseminada


25


Figura 4-53. Cáncer de colon

entornomedico.net/holisticando/print.php?sid=...

Figura 4-54. Tasa de sobrevivencia en pacientes con melanoma


4.4 Los carcinógenos químicos

Los carcinógenos son un tipo de agentes que exhiben un efecto

adverso específico, la producción de cáncer en animales y en seres

humanos. Se han dividido en tres grupos que son: sustancias químicas,

agentes físicos y agentes virales. Dentro de los agentes físicos se

encuentran los rayos X y la luz UV; dentro de los agentes virales podemos

citar al virus Epstein Barr que provoca el linfoma de Burkitt. En este capítulo

se van a estudiar los aspectos relacionados con los agentes químicos, a los

cuales denominaremos carcinógenos químicos.

El hecho de que ciertas sustancias del medio ambiente provoquen

varios tipos de cáncer se conoce desde hace aproximadamente 200 años.

Las primeras conjeturas de que los xenobióticos pudiesen provocar cáncer

surgieron de las observaciones de la alta incidencia de esta enfermedad en

grupos expuestos laboralmente; aunque se tuvo que esperar mucho tiempo

para que las investigaciones en los laboratorios confirmaran estas

sospechas. En la siguiente tabla se presenta de forma resumida la historia

de los descubrimientos y las confirmaciones que se dieron a los primeros

carcinógenos químicos.

Tabla 4-11. Descubrimientos de xenobióticos que causan cáncer en seres

humanos

Carcinógeno observado Organo afectado

Registrado por Año

Hollin Escroto Pott 1775 Humo de pipas Labios Sommering 1795 Alquitrán de hulla Piel Volkman 1875 Colorantes sintéticos Vejiga Rehn 1895 Rayos X Piel Van Trieben 1902 Extracto de tabaco Cavidad oral Abbe 1915 Luz solar Piel Molesworth 1937 Humo de tabaco Pulmón Muller 1939 Asbestos Pleura Wagner 1960 Cadmio Próstata Kipling,

Waterhouse 1967

http://entornomedico.net/holisticando/print.php?sid=47&POSTNUKESID=438d2dd213f735c0d8d78c79d4ac21af



26


Una de las primeras observaciones registradas fue por Sir Percivall

Pott en 1775. En Londres, este doctor se percató que muchos de sus

pacientes con cáncer de escroto (bolsa de piel que cubre los testículos),

eran limpiadores de chimeneas domésticas, por lo que relacionó la

presencia de esta anormalidad con la exposición al hollín y al alquitrán* de

hulla presente en esos lugares. Sus anotaciones no fueron confirmadas

sino hasta 1916, cuando se pudo inducir cáncer de piel en conejos, al

aplicarles tópicamente, alquitrán de hulla. En la década de los 20, el

alquitrán de hulla fue analizado, y los componentes activos encontrados

fueron hidrocarburos aromáticos poli cíclicos (HAP), tales como el

dibenzo[a,h]antraceno y el benzo[a]pireno.

benzo[a]pirenodibenzo[a,h]antraceno

Figura 4-55. Carcinógenos encontrados en el alquitrán de hulla

En 1860, Alemania se convirtió en el centro de manufactura de los

colorantes sintéticos, que se formaban por aminas aromáticas. Treinta años

más tarde, fue señalado que la exposición a este tipo de compuestos era

peligroso. En 1895, Ludwig Rehn, un cirujano de Frankfurt, reportó

carcinomas de vejigas en trabajadores de las empresas de colorantes.

Evidencias epidemiológicas mostraron que la 2-naftilamina era el

carcinógeno probable; pero esto no fue confirmado sino hasta 1938, cuando

*sustancia resinosa, residuo de la destilación de la leña de pino o del carbón vegetal (hulla)

Hupper y colaboradores, en experimentos con perros, indujeron carcinoma

de vejiga, al alimentarlos con 2-naftilamina.

Después de estos primeros descubrimientos históricos, se han

estado reportando otras sustancias carcinogénicas. En la actualidad se

encuentran registrados y confirmados varios compuestos, tanto sintéticos

como de origen natural, que pueden provocar cáncer en el ser humano.

Una muestra, a manera de ejemplos, se presenta en las dos figuras

siguientes.

Tabla 4-12. Proporción de compuestos carcinogénicos

Característica Proporción Porcentaje

Compuestos probados tanto en ratones y ratas 350/590 59%

Productos naturales 79/139 57%

Compuestos sintéticos 271/451 60% Ames and Gold, Mutation Research 2000 447:3-13

Figura 4-56. Ejemplos de carcinógenos de origen sintético

etionina

C2H5SCH2CH2CHCOOH

NH2

tiourea

NH2CNH2

S

uretano

C2H5 O C NH2

O

3-hidroxixantina

dietilnitrosamina

N N O

C2H5

C2H5

3-metilcolantreno

CH3

4-nitroquinolin-1-oxido

O

N

NO2

4-dimetilaminoazobenceno

N(CH3)N N

2-naftilamina

NH2

2

HN

N

O

O

OH

N

N

H


27


Figura 4-57. Ejemplos de carcinógenos de origen natural

Así mismo, debido a la importancia que se ha dado a la

contaminación, hoy en día se ha establecido el potencial carcinogénico de

algunos contaminantes ambientales.

Tabla 4-13. Contaminantes ambientales que producen cáncer

Xenobiótico Organo afectado

Arsénico Piel, pulmón Asbestos Pulmón, pleura* Benceno Leucemia Éter di(clorometilico) Pulmón Cromo Pulmón 2-naftilamina Vejiga, Níquel Pulmón, fosas nasales Cloruro de vinilo Hígado Productos de la combustión del carbón

Piel, pulmón, vejiga

Productos de la combustion del tabaco

Pulmón, faringe, boca, esófago, laringe, páncreas, vejiga, riñón

*membrana serosa que tapiza el pulmón

Algunos contaminantes ambientales presentan, aparte de los

efectos carcinógenos, efectos mutagénicos y teratogénicos en roedores.

Tabla 4-14. Efectos crónicos de algunos compuestos presentes en la gasolina

Efecto en ratas y ratones Benceno Tolueno Xileno

Carcinógeno ++++ +++ +++ Teratógeno ++ +++ ++ Mutágeno +++ ++ ---

Otro grupo de carcinógenos son aquellos que se generan en el

proceso de cocción de los alimentos, ejemplos de ellos se presentan a

continuación.

Clasificación de carcinógenos

IARC (2007)

- Carcinógenos a humanos (grupo 1) – 100 agentes

- Probable carcinógeno a humano (grupo 2A)

- Posible carcinógeno a humanos (grupo 2B)

- No clasificables por su acción en humanos (grupo 3)

- Probable no carcinógeno a humanos (grupo 4)

U.S. EPA (2003)

- Carcinógeno a humanos

- Probable carcinógeno a humanos

- Evidencias lo sugieren como carcinógeno potencial

- Información insuficiente para clasificarlo como carcinógeno potencial

- Probable no carcinógeno a humanos

INTERNATIONAL AGENCY FOR RESEARCH ON CANCER: IARC Monograph Evaluation.WORLD HEALTH ORGANIZATION. LYON, FRANCE

O

O

CH2CH=CH2

zafrol

(azafrán, canela)

R´O

N

CH2OCR

O

alcaloides de pirrolizidinas

(senecio y heioltropos)

H2N N C H

OCH3

N-metil-N-formilhidrazina

(hongos no comestibles)

OHO

OH

OH

O

OH

OH

quercetina

(flavonoide de helechos)

H2N

H3C

O

O

NNH

OCH3

CH2OCNH2

O

mitomicina C

(Estreptomices caespitosus)

OCH3O

OCH3

Cl

O OCH3

CH3

O

griseofulvina

(Penicillium griseofulvum)


28


Figura 4-58. Carcinógenos formados durante la cocción de alimentos

Figura 4-59. Evidencias experimentales y clasificación de carcinógenos

Tabla 4-15. IARC Grupo 1 – Carcinógenos a humanos

Fármacos 24

Productos de procesos industriales 13

Agentes infecciosos 10

Agentes físicos 10

Compuestos de uso industrial 7

Partículas inhaladas 5

Metales y sales inorgánicas 5

Compuestos de estilos de vida (incluye remedios herbolarios) 7

Otros 8

IARC Monographs Volumes 1-84 (1972-2002): 89 Agents and Exposures

Similitud y diferencias entre carcinógenos y xenobióticos

En muchos aspectos, los carcinógenos químicos, son similares a

los fármacos o a otros agentes tóxicos. También existen diferencias entre

estos grupos de sustancias.

Similitud

- Sufren biotransformación, como cualquier xenobiótico

- Sus efectos cambian dependiendo de la especie, raza y sexo de

los animales de experimentación

- Interactúan con otros agentes ambientales; sus efectos son

algunas veces incrementados o disminuidos (sinergismo y

antagonismo)

Diferencias

- Presentan efectos biológicos son persistentes, acumulativos y

tardíos

- A dosis fraccionadas son, en algunos casos, más efectivos que una

sola dosis alta (aquellas que alcanzan valores cercanos a su DL50

N

H

N

NH2

CH3

3-amino-1-metil-5H-pirido(2,3-b)indol

(Trp-P-2)

N

N

N

NH2

CH3

2-amino-3-metilimidazo(4,5-f)quinolina

(IQ)

N

N

NH2

CH3

N

NH3C

2-amino-3,8-dimetilimidazo(4,5-f)quinoxalina

(MeIQx)

N N

N

NH2

CH3

2-amino-1-metil-6-fenilimidazo(4,5-b)piridina

(PhIP)

grupo 1

grupo 2A grupo 2B

grupo 2Bgrupo 3

grupo 4

Evidencia experimental en animales

Evid

en

cia

en

hu

man

os

suficiente limitada inadecuada no efecto

suficiente

limitada

inadecuada

no efecto


29


- Presentan su mecanismo de acción particularmente con respecto a

la interacción y alteración de elementos génicos y otras

macromoléculas, es diferente con relación al que presentan otros

tipos de sustancias tóxicas

4.5 Etapas principales del proceso carcinogénico

La forma en que una sustancia provoca cambios en una célula

normal y la transforma en una célula neoplásica, no ha sido totalmente

comprendida para todos los compuestos. Sin embargo, en algunos de ellos

se ha logrado un avance en la comprensión de sus mecanismos

carcinogénicos. Hoy se sabe que el cáncer es un fenómeno que se lleva a

cabo en dos tiempos, la conversión y el desarrollo neoplásico, mismos que

a su vez abarcan tres etapas: iniciación, promoción, progresión. La

ubicación de todos ellos se ilustra en la siguiente figura.

Figura 4-60. Etapas principales de la generación de cáncer por sustancias

químicas

Figura 4-61. Etapas del proceso carcinogénico

Figura 4-62. El daño irreversible del material genético aunado a otros factores

puede desembocar en cáncer


metástasis

PROMOCIÓN

crecimiento

célula neoplásica letente

reparación

del ADNalteración en el ADN

INICIACIÓN

destoxificación

metabólica

destoxificación

metabólica

Conversión neoplásica Desarrollo neoplásico

procarcinógeno

activación

metabólica

carcinógeno

+ ADN

expresión

neoplasma diferenciado

tumor no diferenciado

fallas en el

sistema in-

mune

PROGRESIÓN



30


Figura 4-63. Ocurrencia de mutaciones en el cáncer

http://www.todocancer.com/ESP/Informacion+Cancer/Imagenes

Aspectos esenciales de iniciación y promoción en los estudios de

laboratorio

- El iniciador debe ser administrado primero. Pocos o ningún tumor

se presenta si el promotor es administrado primero

- Si el iniciador es administrado en dosis única con un nivel inferior al

que pueda provocar cáncer, no produce la formación de tumores

durante la vida del animal de experimentación. Sin embargo, dosis

repetidas del iniciador pueden formar tumores aún en ausencia del

promotor

- La acción del iniciador es irreversible; los tumores generados se

presentan aproximadamente en las mismas proporciones, si el

intervalo de administración entre el iniciador y el promotor es

extendido de una semana o un año

- El iniciador es un electrófilo, el cual se une de forma covalente al

ADN para provocar un cambio mutagénico que no se expresa, pero

que es permanente y hereditario

- La función esencial del agente promotor es completar el proceso

carcinogénico suscitado por el iniciador

- Los promotores generalmente no son electrófilos, y no se tienen

evidencias de que se unan de forma covalente a macromoléculas

- La acción de los promotores es reversible en una etapa inicial, y

usualmente se requieren varias exposiciones a dichos compuestos

Figura 4-64. Aplicación del inductor y el promotor

A continuación se muestran algunos ejemplos de sustancias que

en los trabajos de experimentación se les ha ubicado como iniciadores,

promotores y agentes progresivos.


31


Tabla 4-16. Xenobióticos que participan en la carcinogénesis

Xenobiótico Iniciacíón Promoción Progresión

Sulfato de dimetilo Fuerte ----- ----- Cloruro de bencilo Fuerte ----- ----- Acetona ----- ----- Débil TPA ----- Fuerte Débil Peróxido de benzoilo ----- Débil Fuerte Peróxido de Hidrógeno ----- Débil Fuerte TPA: 13-Acetato12-O-tetradecanoilforbol

4.6 Clasificación de los carcinógenos

Se clasifican según su mecanismo de acción para desarrollar el

cáncer, en dos categorías o clase definidas y una tercera en donde se

colocan aquellos compuestos cuyo mecanismo de acción no ha sido del

todo elucidado

Tabla 4-17 Clasificación de carcinógenos

Categoría Posibles mecanismos Ejemplos

Carcinógenos genotóxicos

No necesitan bioactivación (directos)

Son electrófilos que alteran el material genético por medio de mutaciones o clastogénesis

Agentes alquilantes (mos-tazas nitrogenadas, sulfato de dimetilo, etc.)

Necesitan bioactivación (pro-carcinógenos)

Sus productos metabólicos son electrófilos que actúan de manera semejante a los anteriores

Hidrocarburos aromáticos policíclicos, nitrosaminas

Inorgánicos Alteran la fidelidad de replicación del DNA

Metales como el niquel, el cromo, el cadmi.

Carcinógenos epigenéticos

Promotores Complementan la acción de sustancias inductoras en el proceso carcinogénico

Ésteres de forbol, catecoles, disolventes, etanol, insecti-cidas organoclorados, saca-rina

Citotóxicos Incrementan la incidencia de mutaciones espontáneas

Ácido nitriloacético, tetracloro-etileno, quemaduras

Modificadores hormonales

Alteran la dediferenciación celular. Promueve el crecimiento celular

Estrógeno, amitrole

Inmunosupresores Deprimen el sistema inmune permitiendo el crecimiento de células malignas

Análogos de purina, azatrio-pina

Partículas sólidas Se desconoce su mecanismo.

Plásticos y asbestos

proliferadores de peroxisomas

estimulan la sobreproducción de H2O2 que activa la expresión de oncogenes

clofibrato, ésteres de ftalatos, lactofen

4.7 Carcinógenos genotóxicos

Se ha establecido que el ADN es la molécula "blanco" de varios

agentes que van a provocar cáncer; las evidencias que sustentan esta

afirmación son las siguientes:

a) Muchos carcinógenos, reaccionan químicamente con el ADN

b) Muchos carcinógenos son mutágenos

c) Individuos con problemas de reparación en su ADN, están

predispuestos a desarrollar cáncer

d) Muchos tumores muestran anormalidades cromosómicas

e) Muchos tumores presentan productos de oncogenes


32


Figura 4-65. La acción genotóxica

Dentro del grupo de compuestos que actúan sobre el ADN, se

encuentran aquellos que no necesitan de ninguna biotransformación para

poder actuar. Este tipo de compuestos se consideran de alto riesgo para la

población o grupo profesional que esté expuesto. El manejo de estos

compuestos dentro de los laboratorios se hará con precauciones extremas,

cuidando todo el tiempo la protección del organismo.

Agentes alquilantes monofuncionales y bifuncionales

Entre los agentes alquilantes se encuentran varios compuestos de

importancia industrial y fármacos anticancerígenos. Su toxicidad radica en

que pueden introducir un grupo alquilo en las macromoléculas biológicas,

particularmente el ADN. La mayoría de ellos son genotóxicos directos y se

clasifican en dos grupos: aquellos que van a provocar una sola alquilación

(monofuncionales), y aquellos que logran provocar dos alquilaciones

(bifuncionales). Ejemplos del primer grupo lo constituyen el sulfato de

dimetilo (DMS), β-propiolactona (BPL). Este último ha sido utilizado en

medicina como agente esterilizante y para inactivar al virus del SIDA

presente en las muestras biológicas.

Los agentes alquilantes bifuncionales se caracterizan porque

pueden alquilar dos sitios nucleofílicos en el ADN. Tales sustancias pueden

provocar enlaces cruzados entre una base nitrogenada y una proteína o con

otra base nitrogenada, la cual puede estar en la misma hebra o en la hebra

alterna del ADN. El compuesto prototipo para los agentes bifuncionales es

el gas mostaza, el cual pertenece a su vez al grupo de los compuestos

referidos como mostazas, que pueden presentar al átomo de azufre o al

átomo de nitrógeno como elemento para la cooperación de grupo vecino

(cooperación ananquimérica).

Figura 4-66. Forma de acción de un agente alquilante bifuncional

Estos compuestos inicialmente no fueron identificados, en pruebas

con animales de laboratorio, como agentes carcinogénicos. Posteriormente,

fueron implicados como tales, al estudiarse los casos de trabajadores

japoneses quienes laboraban en la fabricación de gas mostaza con fines

bélicos. Estos trabajadores presentaron alta incidencia de cáncer en el

tracto respiratorio.

+

Cl

N

Cl

R

Cl

N

R

N

BN

ClR

BN

Mostaza nitogenada

N

BN

R

+

BN

N

BN

RBN

: :

Formación de un

"enlace cruzado"

' ''

+ =

aducto del ADN

alquilante

nucleosoma


33


Tabla 4-18. Ejemplos del algunos alquilantes mono y bifuncionales

Xenobiótico Estructura

Alquilantes monofuncionales

Alquilimines

Etilenimina

Ésteres de sulfato

Sulfato de dimetilo (CH3)2SO4

Lactonas pequeñas

-propiolactona (BPL)

Compuestos con halógeno activo

Cloruro de bencilo

Yoduro de metilo CH3I

Alquilantes bifuncionales

Alquilenepóxidos

1,2,3,4-butadienepóxido

Mostazas

Sulfuro de bis(2-cloroetilo) (gas

mostaza, yperita)

Bis(2-cloroetil)amina

Ciclofosfamida (cytoxan)

Agentes alquilantes que necesitan bioactivarse

Las nitrosaminas

La mayoría de los carcinógenos N-alquilados requieren de

activación enzimática para transformarse en compuestos activos contra el

ADN. Estas biotransformaciones involucran generalmente reacciones de

oxidación mediadas por el citocromo P 450. Como ejemplo presentamos a

continuación, la bioactivación de la N,N-dimetilnitrosamina (NDMA).

Figura 4-67. Activación y alquilación por una nitrosamina

El diazometano parece ser el intermediario en la acción de estos

compuestos sobre el ADN al transferir directamente el grupo metilo a esta

macromolécula.

Las nitrosoureas y nitrosoguanidinas

Algunos agentes alquilantes, necesitan hidrolizarse para liberar a la

especie reactiva, tal es el caso de las nitroureas, nitrosoguanidinas y

nitrosouretanos. La N-metil-N-nitrosourea (MNU) se hidroliza rápidamente a

pH 7 y 37 °C, para dar hidroxildiazometano, mientras que la N-metil-N-nitro-

N´-nitrosoguanidina (MNNG), lo hace lentamente. Como resultado de esto,

se ha postulado que una forma acelerada de alquilación por MNNG,

implicaría una catálisis de un grupo tiol de las células.

H2C CHR

N

H

O

O

CH2Cl

H2C CH CH CH2

O O

ClCH2CH2

S

ClCH2CH2

ClCH2CH2N

ClCH2CH2

ClCH2CH2N P

O

ClCH2CH2O

N

H

diazometano

(especie

alquilante)

P 450

NDMA

N

CH3

CH3

N O N

CH3

N O

CH2

OH

C

H

H

O

N=N

CH3

OH

N=N

CH3 OH

CH3 N=N+

hidroxildiazometano

cis

trans


34


Este tipo de compuestos se utilizan en los laboratorios de síntesis,

como precursores de diazometano.

Figura 4-68. Generación de hidroxildiazometano por MNU y MNNG

Los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP)

Este grupo de compuestos se presentan en forma de mezclas

complejas en una variedad de productos ambientales tales como el hollín,

alquitrán, humo de tabaco, combustión incompleta del petróleo. Dos

ejemplos de este tipo de compuestos lo constituyen el benzo[a]pireno (BP)

y el dibenzo[a,h]antraceno cuyas estructuras se han presentado

anteriormente. En 1964, se demostró que el benzo[a]pireno se unía

covalentemente al ADN de la piel del ratón in vivo y este fenómeno se

reprodujo in vitro utilizando microsomas de ratas como fuente de citocromo

P 450.

Se ha propuesto una teoría denominada región bahía. En esta, se

considera que aquellos HAP que presente esta región estructural serán de

riesgo carcinogénico ya que al metabolizarse producirán dos epóxidos, uno

de los cuales será el responsable de interaccionar con el ADN.

Figura 4-69. Propuestas de biotrasformación de la teoría bahía

Esta biotransformación implica algunas consideraciones

estereoquímicas que a continuación se presentan:

Figura 4-70. Aspectos estereoquímicos en la biotransformación del

benzo[a]pireno

C

NH

NHNO2

SR

MNNG

+CH3 N=N OH

(NC NH NO2)+CH3 N=N OHa

b

b

a

OH-

R SH

C

N NH NO2

N

N OCH3

H

NCH3 N=O

CNH2O

MNU

CH3 N=N OH + O=C=NH

hidroxildiazometano

(segundo epóxido)( primer epóxido)

región bahía 1

3

4

67

8

9

10

12

benzo[a]pireno (BP)

O

BP 7,8-epóxido

HO

OH

BP 7,8-diol

HO

HO

O

BP 7,8-diol-9,10-epóxido

109

7

epóxido

hidrolasa

epóxido

hidrolasa

epóxido

hidrolasa

CYP 1

CYP 1CYP 2

CYP 2

109

7

(+) anti

O

OH

HO HO

OH

(+) syn

O

HO

HO

HO

HOO

Obenzo[a]pireno

BP 7,8-diol-

9,10-epóxido

BP 7,8-diol-

9,10-epóxido

78

78


35


El BP 7,8-diol-9,10-epóxido de conformación (+)anti (dado por la

relación entre el epóxido y el hidroxilo en posición 7 es el que va a

interaccionar con las bases nitrogenadas.

Figura 4-71. Interacción del BP-7,8-dihidrodiol-9,10-epoxido con la guanina

Es importante puntualizar, que la biotransformación de estos

compuestos primeramente conducirá a la destoxificación mediante la

reacción de glucuronidación. Sólo por la saturación de este proceso se

presentarán aquellos cambios estructurales que provoquen la producción

de sustancias con riesgo carcinogénico.

BP: benzo[a]pireno

Figura 4-72. Alternativas de biotransformación para los HAP

4.8 Carcinógenos epigenéticos

Los epigenéticos van a ejercer su acción mediante mecanismos

diferentes a aquellos que presentan los genotóxicos.

- Alterar el comportamiento toxocinético del carcinógeno (absorción,

distribución, etc.)

- Incrementar la penetración del carcinógeno dentro de las células.

- Inhibir los mecanismos de reparación del ADN.

- Acrecentar la proporción de carcinógenos activos.

- Disminuir los nucleófilos que puedan nulificar al carcinógeno

electrofílico.

- Aumentar la conversión de lesiones del ADN a alteraciones

permanentes

El concepto de la epigenética se refiere a fenómenos que no

afectan la secuencia de ADN, pero que sí varían su expresión. La

epigenética describe la herencia de patrones de expresión de genes que no

vienen determinados por la secuencia genética. Entre los mecanismos

epigenéticos que pueden afectar la función genómica se incluyen la

organización espacial del ADN alrededor de las proteínas histónicas y la

marcación bioquímica. El conjunto de los factores epigenéticos que inciden

en el estado de una célula se denomina epigenoma. Los principales tipos

de información epigenética son: la metilación de la citosina del ADN y la

modificación de histonas.

Agentes promotores

Los promotores son sustancias que cuando son administradas

después de una dosis pequeña de un iniciador, complementan el desarrollo

HO

HO

O

N

N N

N

O

H2N

H

azucar

¨ N N

N

O

azucar

HN

N

H

HO

HO OH

Aducto del hidrocarburo policíclico y la guanina

CYP 2

ACTIVACION TOXICA

DESTOXIFICACION

BP 7,8-glucurónidoglucuronidación

mutaciónADN

mitósis

promoción

receptores

regulatorios

CYP 1

receptor Ah

BP 7,8-diol-

9,10- epóxido

CYP 1

BP

7,8-diol

BP

transcripción del ADN


36


del cáncer. Los promotores pueden, ya sea, incrementar el número de

tumores o disminuir el periodo de latencia para la aparición de los mismos.

Los promotores no son generalmente electrófilos y no se unen al ADN. El

ejemplo típico de un agente promotor es el TPA, un compuesto presente en

el aceite de Cotton (aceite presente en las semillas de las plantas del

género Gossypium), su estructura se presenta a continuación:

Figura 4-73. 13-acetato de 12-O-tetradecanoilforbol (TPA)

La forma en como ocurre la promoción, es a través de la expansión

de la célula que ha sufrido la iniciación. Esto se puede presentar a través de

tres mecanismos que son: inhibición diferencial, estimulación diferencial y

recuperación diferencial. En el hígado de las ratas, se ha demostrado que la

inhibición diferencial juega un papel central en el desarrollo de cáncer

hepático.

Modificadores hormonales

Las hormonas pueden jugar un papel importante en la modulación

del proceso de carcinogénesis. Por ejemplo, las ratas machos son más

susceptibles a la incidencia de tumores con 2-AAF (2-acetilaminofluoreno)

que las ratas hembras. Esto se debe en parte, a la mayor actividad de

sulfotransferasas en ratas machos. Esta actividad se puede deprimir en

ratas castradas por la administración de -estradiol.

Figura 4-74. Los promotores hormonales

Cocarcinogénesis y sincarcinogénesis

Un cocarcinógeno es un agente que administrado de manera

conjunta, o antes de un carcinógeno, incrementa la formación de tumores.

Otro término de importancia es el de sincarcinogénesis. Este último deriva

del comportamiento sinergísta que presentan algunos compuestos

bioactivos en general, pero con algunas particularidades. Para distinguir

entre los términos de cocarcinogénesis, sincarcinogénesis y promoción se

presentan en la siguiente tabla algunas características de los mismos.

O OH

HO

CH2OH

O

C(CH2)12CH3

O

O CCH3

O

ampliación de las células iniciadas

alteración en la expresión génica

neoplasia


37


Tabla 4-19. Distinción entre sincarcinogénesis, cocarcinogénesis y promoción

Proceso Característica operacional Diferencias mecanísticas

Sincarcinogénesis simultánea

Dos carcinógenos actúan simultáneamente

Ambos carcinógenos son genotóxicos

Cocarcinogénesis

Un compuesto que aumenta la acción del carcinógeno cuando se administra antes o simultáneamente; o cuando el efecto carcinógenico todavía persisten

El cocarcinógeno favorece la acción del carcinógeno al facilitar su ingreso a las células o afecta la acción de enzimas que degraden al carcinógeno

Sincarcinogénesis secuencial

Dos carcinógenos administrados en tiempos diferentes; el orden de la secuencia puede ser revertida conservando el efecto carcinógeno.

Ambos carcinógenos son genotóxicos

Promoción Compuesto que complementa secuencia de la acción carcinogénica iniciada por el genotóxico

Facilitar el desarrollo neoplásico siendo un no genotóxico

Varios cocarcinógenos han sido investigados por su relación con la

generación de tumores del tracto respiratorio. Los polvos de dioxido de

silicio en combinación con benzo[a]pireno, presenta un comportamiento de

cocarcinógeno para la formación de tumores de la laringe, traquea y

pulmones en animales de experimentación. Un comportamiento similar lo

presentan los polvos de asbestos y el hábito de fumar. Los trabajadores que

estan expuestos a asbestos y fuman, presentan una incidencia once veces

mayor de cáncer de pulmón en relación a las personas que no están en

contacto con asbestos pero que si fuman; y una proporción de 53 veces

mayor, cuando se comparan con personas que no fuman y no están

expuestas a las partículas de asbestos.

En el caso de sincarcinogénesis, se puede presentar cuando dos

genotóxicos son administrados de manera secuencial o de manera

simultánea. Se ha enfatizado que estas dos formas de sincarcinogénesis

pueden tener mecanismos diferentes de acción y además, deben ser

distinguidos de los conceptos de iniciación-promoción y cocarcinogénesis.

La promoción y la cocarcinogénesis se distinguen de la sincarcinogénesis

en que los dos primeros términos comprenden aspectos de no

genotoxicidad, mientras que en el último concepto, el daño genotóxico es

considerado como esencial. Además, si en la sincarcinogénesis secuencial

el orden de aplicación es revertido, el efecto se presenta. Este no es el caso

para los cocarcinógenos o los promotores, a menos que el agente tenga

adicionalmente propiedades genotóxicas. El fenómeno de la

sincarcinogénesis ha sido reportado en varios órganos, incluyendo la piel, el

hígado y la vejiga urinaria. La sincarcinogénesis ocurre cuando ambos

agentes tienen el mismo órgano diana ("blanco").

Bibliografía

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