El tratamiento de la neovascularización coroidea (NVC) secun-daria a degeneración macular asociada a la edad (DMAE) ha sufrido una revolución sin precedentes en los últimos años.

Fotocoagulación con láser térmico

Hace 10 años tan sólo se podían tratar mediante fotocoagula-ción con láser térmico algunos casos de lesiones bien delimita-das angiográficamente que no afectaran directamente al centro de la mácula o fóvea (10-15% del total de los casos), dado que el láser causaba una destrucción no selectiva tanto del tejido patológico como de la retina sana. Además, el porcentaje de recidivas era muy alto, aproximadamente del 50% tras un año de aplicar el tratamiento.

Terapia fotodinámica

En el año 2000, el advenimiento de la terapia fotodinámica (TFD) supuso un gran avance al permitir el tratamiento de le-siones que afectaran directamente al centro de la fóvea (subfo-veales), que constituyen la mayoría de los casos. La TFD es un tratamiento bifásico. Inicialmente se administra vía intravenosa un fármaco fotosensible derivado de las porfirinas denomina-do verteporfina (Visudyne®). Posteriormente, se procede a la activación de la verteporfina mediante la aplicación de un lá-ser frío (no térmico) directamente en la mácula. La TFD es un tratamiento selectivo, que produce un cierre de la NVC sin apenas dañar los fotorreceptores retinianos, a diferencia de la fotocoagulación con láser térmico. El principal inconveniente de la TFD radica en que es un tratamiento básicamente esta-bilizador (el 60% de los pacientes tratados mantienen estable su agudeza visual), que enlentece la progresión de la enferme-dad pero que no permite mejorar la visión en la mayoría de los casos. Además suelen requerirse múltiples retratamientos a lo largo del tiempo por reapertura de la NVC, administrados cada 3 meses. La TFD es más eficaz en el tratamiento de lesiones clásicas (bien delimitadas angiográficamente) que en el trata-miento de lesiones ocultas (mal delimitadas angiográficamen-te). Las lesiones clásicas sólo representan aproximadamente el 25% del total de los casos.

Para intentar mejorar la eficacia de la TFD surgió la idea de combinarla con otros fármacos, en especial con las inyecciones intraoculares de triamcinolona. Esta terapia de combinación ofrece mejores resultados anatómicos y funcionales que la TFD aislada y con un menor número de retratamientos. La principal limitación de su uso viene derivada de los efectos adversos de la triamcinolona, sobre todo el aumento de la presión intraocu-lar y la progresión de la catarata.

Actualización en el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad neovascularLluís Ariasa,b y Jordi Monéb

aHospital Universitari de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona.bInstitut de la Màcula i de la Retina. Centro Médico Teknon. Barcelona. España.

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igual

Terapéutica

El tratamiento actual de la degeneración macular asociada a la edad neovascular (DMAE) se basa en las inyecciones intravítreas repetidas de fármacos antiangiogénicos, en particular de ranibizumab. Si se aplica de forma rápida permite estabilizar la visión en el 90-95% de los casos y mejorarla en el 35-40%.

Puntos clave• Remitir con carácter de urgencia al paciente a

un oftalmólogo especialista en enfermedades de la mácula ante la sospecha de una DMAE neovascular.

• El inicio precoz de la aplicación del tratamiento es fundamental para conseguir unos buenos resultados anatómicos y funcionales.

• Las inyecciones intravítreas de ranibizumab (Lucentis®) constituyen el tratamiento de elección. La fase inicial del tratamiento o de carga permite ganar agudeza visual y la fase posterior o de mantenimiento permite estabilizarla.

• No ha podido demostrarse que la inhibición no selectiva del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) causada por ranibizumab conlleve un mayor riesgo de sufrir fenómenos tromboembólicos del tipo de infarto agudo de miocardio o accidente vascular cerebral.

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Fármacos antiangiogénicos

La DMAE neovascular es una enfermedad multifactorial en la que se encuentran involucrados numerosos factores etiopato-génicos. Entre ellos cabe destacar factor de crecimiento en-dotelial vascular (VEGF), oligopéptido necesario para diversas funciones fisiológicas pero cuya sobreexpresión se relaciona con diversas enfermedades como la DMAE. Los tratamientos actuales están dirigidos a bloquear la acción del VEGF em-pleando distintos fármacos que se administran mediante inyec-ciones intravítreas (fig. 1).

El primer fármaco anti-VEGF aprobado fue el pegaptanib (Macugen®), aptámero que bloquea selectivamente la isoforma 165 del VEGF. En el año 2004 obtuvo la aprobación de la Food

and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de todos los subtipos de DMAE neovascular, con independencia de su localización (no subfoveal o subfoveal), composición (clásica u oculta) y tamaño. El estudio VISION recomienda inyecciones intravítreas de pegaptanib repetidas cada 6 semanas durante al menos 2 años. Es algo más eficaz que la TFD, pero de mane-ra similar permite mejorar visión en muy pocos casos (menos del 10%), siendo un tratamiento básicamente estabilizador (el 70% de los pacientes tratados mantienen su agudeza visual es-table).

En junio de 2006, la FDA aprobó el ranibizumab (Lucentis®) para el tratamiento de todos los subtipos de DMAE neovascu-lar, avalado por unos resultados preliminares espectaculares (figs. 2 y 3). Ranibizumab es un fragmento de anticuerpo mo-noclonal humanizado dirigido contra todas las isoformas bio-lógicamente activas del VEGF. Los mejores resultados se han obtenido en ensayos clínicos (MARINA y ANCHOR) donde se inyectaba el fármaco a nivel intravítreo cada 4 semanas durante 2 años. Con esta posología, el 90-95% de los pacientes tratados mantenían estable su agudeza visual y el 35-40% de los casos mejoraban su visión de manera significativa. No obstante, estu-dios recientes como el PRONTO han demostrado que es posi-ble mimetizar estos buenos resultados con una posología más flexible, individualizada para cada paciente, donde la necesidad de retratamiento se basa en la evolución clínica de cada caso en particular.

Hay una gran controversia internacional con otro anticuer-po monoclonal dirigido contra todas las isoformas del VEGF, denominado bevacizumab (Avastin®) y que se usa para el tra-tamiento del carcinoma colorrectal metastásico. A diferencia del ranibizumab, es un anticuerpo entero y no un fragmento, de mayor peso molecular (148 kD frente a 48 kD), hecho que teóricamente puede limitar su penetración en las capas más profundas de la retina. El bevacizumab no está aprobado para uso intraocular, por lo que su administración intravítrea para el tratamiento de la DMAE neovascular se considera “off-label” y

Comparación entre las distintas moléculas de fármacos antifactor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) utilizados en el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) neovascular.

Figura 1.

Molécula completa de IgG con regiones afines para todas las isoformas del VEGF A

Avastin®

Fragmento (Fab) de IgG con regiones

afines para todas las isoformas del VEGF A

Lucentis®

Aptámero con regiones afines para

el VEGF A165Macugen®

Terapia anti-VEGF

Porcentaje de pacientes incluidos en ensayos clínicos con distintos tratamientos para degeneración macular asociada a la edad neovascular que mantienen su visión estable (pérdida < 15 letras en optotipos ETDRS) al año de seguimiento.

Figura 2.

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0TAP (Visudyne) VISION (Macugen) MARINA (Lucentis)

61

46

70

55

95

62

La columna de la izquierda representa el grupo de tratamiento y la columna de la derecha el grupo control.

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Cambio medio de agudeza visual expresado en letras de optotipos ETDRS en ensayos clínicos con distintos tratamientos para degeneración macular asociada a la edad neovascular al año de seguimiento.

Figura 3.

8

6

4

2

0

−2

−4

−6

−8

−10

−12

7

TAP (Visudyne®)

VISION (Macugen®)

MARINA (Lucentis®)−10

−8

Evolución por angiografía fluoresceínica y tomografía de coherencia óptica de un paciente con neovascularización coroidea secundaria a degeneración macular asociada a la edad tratado con 3 inyecciones intravítreas de ranibizumab (Lucentis®).

Figura 4.

Varón, 78 añosAV=20/40

Lucentis®

Lucentis® (3 inyecciones)

6 meses despuésAV = 20/40

Cambio OCT

Basal AV = 20/40

6 meses después (3 Lucentis®) AV = 20/40

Vertical scan

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precisa de autorización en régimen de uso compasivo por parte del Ministerio de Sanidad y Consumo. Aunque su empleo en of-talmología no está refrendado por ensayos clínicos aleatoriza-dos de alto nivel de evidencia como en el caso de ranibizumab, numerosas publicaciones avalan su eficacia y seguridad en el tratamiento de la NVC asociada a DMAE. En comparación al ranibizumab su coste económico es mucho menor, al poder ex-traerse numerosas dosis para inyección intravítrea de un solo vial. Actualmente están en marcha diversos ensayos clínicos que comparan directamente ambos fármacos en pacientes con DMAE neovascular.

Tratamiento actual de la DMAE neovascular

Ante la sospecha de una DMAE neovascular se requiere remi-tir al paciente con carácter de urgencia a un oftalmólogo es-pecializado en enfermedades de la mácula, quien confirmará el diagnóstico tras practicar una exploración completa que incluirá una angiografía fluoresceínica (AGF) y tomografía de coherencia óptica (OCT, optical coherence tomography). El tratamiento de elección son las inyecciones intravítreas de ra-nibizumab (Lucentis®). Actualmente se recomienda iniciar el tratamiento con una fase de carga que consiste en la adminis-tración de 3 inyecciones mensuales consecutivas (0, mes 1 y mes 2). La mayor ganancia visual suele producirse en esta fase inicial. Posteriormente se efectuarán controles con periodi-cidad mensual, que podrán espaciarse algo más a criterio del oftalmólogo en función de la evolución clínica de cada caso. La necesidad de retratamiento depende básicamente de la agu-deza visual y de los hallazgos de fondo de ojo y de OCT, prueba fundamental que debe repetirse en cada visita de seguimiento. En la mayoría de pacientes suelen requerirse un promedio de 5-6 inyecciones y de 10-12 visitas durante el primer año.

El tratamiento precoz resulta fundamental para obtener unos buenos resultados, tanto anatómicos como funcionales (fig. 4). Demorar tan sólo 2 o 3 semanas el inicio del tratamiento suele conllevar una pérdida visual ya difícil de recuperar.

Principales puntos de controversia

Se ha discutido que la inhibición no selectiva del VEGF cau-sada por ranibizumab y bevacizumab podría conllevar ciertos riesgos sistémicos, principalmente un aumento de la incidencia de fenómenos tromboembólicos en los pacientes tratados. No obstante, esta conjetura no ha podido demostrarse con datos estadísticamente significativos. Cabe destacar que diversos es-tudios señalan que los pacientes con DMAE neovascular pre-sentan ya de por sí un mayor riesgo que la población general de sufrir un infarto agudo de miocardio y accidente vascular cerebral con independencia del tratamiento que reciban para su enfermedad ocular.

La inyección intravítrea es un procedimiento invasivo asocia-do potencialmente a complicaciones graves como endoftalmi-tis, desprendimiento de retina, hemorragia intraocular y lesión traumática del cristalino. Por lo tanto, debe de ser administra-da de forma cuidadosa por un oftalmólogo con experiencia en el tratamiento de enfermedades maculares. No es necesario practicar la inyección en el quirófano, pero sí en condiciones de asepsia, utilizando povidona yodada para desinfectar la super-ficie ocular y las pestañas, blefarostato, guantes y talla estériles y antibióticos tópicos.

Como se ha comentado anteriormente, aunque bevacizumab es un fármaco eficaz para el tratamiento de la NVC asociada a DMAE no puede utilizarse en la actualidad a no ser que se reciba autorización del Ministerio de Sanidad y Consumo para emplearlo en régimen de uso compasivo.

Las terapias de combinación están en estudio para intentar disminuir el número de retratamientos. Entre ellas destaca el uso combinado de TFD y de ranibizumab intravítreo. Sin em-bargo, de momento no pueden recomendarse mientras no dis-pongamos de datos fidedignos de eficacia y seguridad. J

Errores habituales:

• Banalizar la enfermedad. La DMAE es la principal causa de ceguera legal en personas mayores de 50 años en los países desarrollados y se asocia a una morbilidad importante (depresión, dependencia socioeconómica y familiar, fracturas óseas por caídas frecuentes).

• Pensar que la DMAE neovascular carece de tratamiento efectivo. Hoy en día puede frenarse en casi todos los casos y mejorar en más de una tercera parte de los casos.

• Olvidar que la DMAE es una enfermedad siempre bilateral, aunque asimétrica. Un paciente que presente la enfermedad en un ojo tiene un riesgo cercano al 50% de sufrir la afectación del ojo contralateral en un plazo de 5 años.

• Tratar inicialmente al paciente y “relajarse” posteriomente. Sin un seguimiento riguroso y los retratamientos adecuados perderemos lo ganado al principio.

Bibliografía recomendada:

Avery RL, Pieramici DJ, Rabena MD, et al. Intravitreal bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular degeneration. Oph-thalmology. 2006;113:363-72.

Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al. Ranibizumab versus verte-porfin for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355:1432-44.

Fung AE, Lalwani GA, Rosenfeld PJ, et al. An optical coherence to-mography-guided, variable dosing regimen with intravitreal ranibizu-mab (Lucentis) for neovascular age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol. 2007;143:566-83.

Gragoudas ES, Adamis AP, Cunningham ET, et al. Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2004;351:2805-16.

Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355:1419-31.

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