Tema 016 Anestesicos Halogenados.

Anestsicos halogenadosI. Odin, N. Nathan

La clase teraputica de los agentes halogenados utilizados en anestesia incluye agentescomo el halotano y el enflurano, que han sido sustituidos por otros ms recientes como elisoflurano, el desflurano y el sevoflurano, menos solubles en los tejidos y mejor toleradospor el sistema cardiovascular. Las diferencias farmacodinmicas existentes entre estostres ltimos agentes son pequeas, y su toxicidad se puede considerar casi nula, inclusoen el caso del sevoflurano, que al degradarse en presencia de las bases fuertes contenidasen la cal sodada da lugar a compuestos A. El sevoflurano y el desflurano, que son losagentes ms recientes, se caracterizan por tener una cintica ms rpida. A la hora deusarlos habr que sopesar las ventajas clnicas que esto supone (rapidez de la inducciny del despertar, mayor facilidad de control) frente a un coste que, en la prctica, es cuatroveces superior al del isoflurano. Estos dos agentes se deben utilizar con prioridad encircuito cerrado y con flujos de gases frescos reducidos al mximo posible. Esta reduccinde flujo de gases frescos no disminuye la facilidad de control de los agentes menossolubles, como el desflurano. No obstante, el empleo de cualquier agente halogenado,sea cual sea su coste, resulta mucho ms econmico que el de los agentes intravenosos, yadems permite una recuperacin ms rpida o igual. El sevoflurano, menos acre ymenos soluble, puede utilizarse tanto en el adulto como en el nio para la induccin conmscara. La induccin con mscara en el adulto ha despertado recientemente ciertointers, pero esta tcnica provoca en determinados grupos de pacientes algunos efectosde tipo hemodinmico o de actividad cerebral epileptiforme que deben evaluarse mejor. 2005 Elsevier SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Halogenado; Liposolubilidad; Concentracin alveolar; CAM;Bajo flujo de gas fresco; Hemodinmica; Barorreflejo; Respuesta ventilatoria

Plan

Introduccin 1

Propiedades fisicoqumicas 2

Farmacocintica: consecuencias clnicas 3Generalidades 3Solubilidad y cintica comparadas de los agenteshalogenados 4Consecuencia de las diferencias cinticas entre agenteshalogenados cuando se utiliza un circuito con bajo flujode gas fresco 5Cintica y circuito cerrado 6Efecto de segundo gas y efecto concentracin 6

Estabilidad en la cal sodada, metabolismo y toxicidad 7Degradacin 7Metabolismo 7Toxicidad heptica 8Toxicidad renal 8Otras toxicidades 9

Mecanismo de accin 9

Efectos farmacodinmicos 10Efecto hipntico y efecto sobre el electroencefalograma 10Efectos analgsicos 11Flujo sanguneo cerebral, presin intracraneal y consumode oxgeno cerebral 11Efectos respiratorios 11Efectos cardiocirculatorios 12Otros efectos 14

Utilizacin prctica 15Induccin 15Mantenimiento 16Despertar 17Coste y eleccin del agente halogenado 17

Conclusin 18

IntroduccinEn la clase de los agentes anestsicos por inhalacin se

encuentran el protxido de nitrgeno (N2O) y el xenn, de

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estructura simple, y los agentes halogenados, de estructurams compleja. Los agentes halogenados son hidrocarburoscuyas molculas se han sustituido en parte y en gradosdiversos por un tomo halgeno (bromo, cloro y flor), deah su nombre. La naturaleza, el nmero y la posicin de estehalgeno condicionan las propiedades farmacocinticas, losefectos y la toxicidad de dichos agentes. En su globalidad, losagentes halogenados y, sobre todo, los ms recientes, secaracterizan por un alto ndice teraputico asociado a unatoxicidad baja. Adems de poder medir de forma continuadasus concentraciones alveolares, la inyeccin directa de estosagentes en ciertos circuitos de anestesia permite realizar unaanestesia por inhalacin con un objetivo de concentracinmedida y no calculada, como en el caso de los agentesintravenosos. Su rpida eliminacin por va respiratoria y labaja solubilidad de los agentes ms recientes permite unaadaptacin rpida del nivel de anestesia durante el manteni-miento, as como una recuperacin rpida y predecible, conindependencia de la duracin de la anestesia y de las carac-tersticas del paciente.

Las primeras aplicaciones de vapores anestsicos seremontan a 1846, ao en el que Morton utiliz ter coneste fin (aunque esta sustancia no es un halogenadopropiamente dicho). El mismo ao se public el empleodel cloroformo [24]. Hay que esperar casi un siglo para lacomercializacin del metoxiflurano (1962), que no seutiliza desde hace muchos aos por su toxicidad renaly, sobre todo, por su escasa facilidad de control, debidaa su elevada liposolubilidad. El halotano, que empez ausarse al final de la dcada de 1950, tampoco se utilizahoy en da, debido a su toxicidad y sus efectos cardio-vasculares negativos. El enflurano, comercializado en1973, apenas se administra ya, por razones similares.Adems, a causa de su olor acre, tampoco se puedeemplear para la induccin. En la actualidad, el isoflu-rano, el desflurano y el sevoflurano son los tres agenteshalogenados que se administran con mayor frecuencia.

Propiedades fisicoqumicasLas propiedades fisicoqumicas de los agentes halogenados

(Cuadro I) y su liposolubilidad (evaluada por el coefi-ciente de particin aceite/agua [Cuadro II]) dependen dela sustitucin de un tomo de hidrgeno por uno deflor y, sobre todo, por uno de bromo y, en menorgrado, de cloro (Fig. 1). El halotano, que contiene un

tomo de bromo y otro de cloro, es ms liposoluble queel isoflurano, que contiene un tomo de cloro y variosde flor. Este ltimo es ms liposoluble que el sevoflu-rano y que el desflurano, que slo contienen flor. Lasolubilidad suele ser proporcional a la potencia anest-sica (ley de Meyer-Overton), lo que sugiere un punto deaccin hidrfobo y unitario para todos los agenteshalogenados. Existen, sin embargo, excepciones a la leyde Meyer-Overton que estn relacionadas con la exis-tencia de ismeros (enflurano e isoflurano, por ejem-plo), con la localizacin terminal de la halogenacin(efecto convulsivante) o con la talla del esqueleto delhidrocarburo (ausencia de efecto por la talla). La liposo-lubilidad tambin condiciona la cintica (cf infra).

La estructura fisicoqumica del halogenado condicionaigualmente las reglas para su administracin. As pues, losteres metil-etil, como el isoflurano, el desflurano y elenflurano, son acres, de ah que no se puedan administrardurante la induccin sin riesgo de irritacin de las vasrespiratorias. En cambio, el halotano (clase de los alcanos) y,sobre todo el sevoflurano (ter-isopropil), se pueden utilizarpara la induccin en el nio y, recientemente, en el adulto,ya que son menos acres (Fig. 1).

Por ltimo, la temperatura de ebullicin y la presinde vapor saturante, que difiere entre los halogenados,condicionan la calibracin de los vaporizadores conven-cionales. El desflurano, con una presin de vaporsaturante aproximada a la presin atmosfrica y unatemperatura de ebullicin cercana a la temperaturaambiente, se debe administrar con un vaporizador

Cuadro I.Propiedades fisicoqumicas de los agentes anestsicos por inhalacin.

Peso molecular (da) Temperatura de ebullicin (C) PVS (20C) A/G

Halotano 197,381 50,2 243,97 224

Enflurano 184,491 56,5 171,97 96

Isoflurano 184,491 48,5 238,95 91

Sevoflurano 200,053 58,5 159,97 53

Desflurano 168,036 23,5 663,97 19

Protxido de nitrgeno 44 -88,5 / 1,4

Da:Dalton; PVS: presinde vapor saturante; A/G: coeficiente de particin aceite/gas.

Cuadro II.Coeficientes de particin de los agentes anestsicos por inhalacin y porcentaje de metabolismo.

Halotano Enflurano Isoflurano Desflurano Sevoflurano Protxido denitrgeno

Coeficiente de particin

Sangre-gas 2,54 1,8 1,46 0,42 0,68 0,47

Sangre-cerebro 1,94 1,4 1,57 1,29 1,70 1,1

Sangre-msculo 3,38 1,7 2,92 2,02 3,13 1,2

Sangre-grasa 62 36 52 30 55 2,3

Metabolismo 20 % 2,4 a 8,5 % 0,2 % 0,02 % 2 a 5 % 0%

Figura 1. Estructura qumica de los agentes halogenados.A. Halotano.B. Enflurano.C. Isoflurano.D. Sevoflurano.E. Desflurano.

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presurizado y con termostato (cf infra). Recientemente,un vaporizador concebido con mayor originalidad yespecfico de la mquina de anestesia Kion permite suadministracin sin tener que mantener constantes lapresin y la temperatura en el vaporizador. Cada agentehalogenado tiene su vaporizador de administracinespecfico, para evitar dosificaciones excesivas o insufi-cientes. Estos agentes halogenados tambin se puedeninyectar directamente en ciertos circuitos. Los agenteshalogenados se comercializan en forma lquida enfrascos con tapones especficos para cada agente, a finde evitar errores de llenado. Cada mililitro de gaslquido permite obtener una cantidad de agente enforma gaseosa que vara en funcin de su peso molecu-lar y de su temperatura de ebullicin. Para evaluar elcoste de la anestesia, se pueden calcular fcilmente lascantidades de gas utilizadas a partir del flujo de gasfresco y de la concentracin usada gracias a la conver-sin en mililitros de agente lquido. As pues, 1 ml desevoflurano lquido se transforma en 183 ml de gas,1 ml de desflurano se convierte en 208 ml de gas y 1 mlde isoflurano en 194 ml de gas.

Farmacocintica:consecuencias clnicas

GeneralidadesLa farmacocintica de los agentes halogenados se

puede comparar a un simple traspaso de un comparti-mento a otro del organismo. Al comienzo de la dcadade 1960, Mapleson dise un modelo en el que estoscompartimentos estaban representados en forma decisternas (Fig. 2). Una vez introducido el agente anest-sico en el organismo por va respiratoria, las concentra-ciones del mismo tienden a equilibrarse por su paso atravs de los distintos compartimentos. Sea cual sea elcompartimento considerado, el paso del anestsicodepender de la diferencia de la presin parcial de gasentre los dos compartimentos (funcin de la concentra-cin de gas), de la solubilidad del agente en dichocompartimento (efecto del coeficiente de particin) ydel flujo sanguneo del rgano. El agente halogenadopasa desde el compartimento alveolar hacia otros trescompartimentos de transferencia (Fig. 2). El primercompartimento, formado por el grupo de los rganosmuy vascularizados, de pequeo volumen pero perfun-didos con un flujo elevado, se satura rpidamente; estegrupo incluye rganos diana para el efecto farmacol-gico buscado o no, como el corazn, el cerebro, losriones y el hgado. El segundo compartimento com-prende el grupo msculo-piel, comparable a una cis-terna de mayor volumen aunque de menor perfusin.Este compartimento, que se satura con menor rapidez,constituye una zona de acumulacin (almacenamiento)rpida del agente halogenado. Por ltimo, en el tercer

compartimento, denominado profundo, de granvolumen pero dbilmente vascularizado, se encuentra eltejido adiposo. Esta esquematizacin permite describir elpaso del agente halogenado a las distintas partes delcuerpo y comprender la secuencia de sus efectos clni-cos. As, el paso del agente anestsico del alvolo alcompartimento sanguneo es proporcional a la diferen-cia de presin parcial a ambos lados del alvolo, a lacapacidad del agente para atravesar de forma pasiva lasbarreras celulares en funcin de su solubilidad (reflejadapor el coeficiente de particin sangre-gas) y a la venti-lacin alveolar. Ms tarde, el agente anestsico pasaprimero del compartimento sanguneo al comparti-mento de los rganos ricamente vascularizados (como elcerebro), despus menos vascularizados (compartimentomsculo-piel) y, por ltimo, los dbilmente vasculariza-dos (como las grasas).

Este modelo farmacocintico permite entender lasvariaciones del tiempo de induccin o de la duracin dela anestesia segn el contexto o el agente utilizado. Aspues, la induccin de la anestesia por va inhalatoria esms rpida en el nio que en el adulto. Como lacapacidad residual funcional es menor en los pulmonesde los nios, la dilucin del agente en el comparti-mento pulmonar est reducida, de ah que el aumentode las concentraciones alveolares y la velocidad deadormecimiento sean ms rpidos. Esta diferencia entreel adulto y el nio persiste incluso con los agentesmenos liposolubles. El paso de la sangre al cerebro seproduce en un lapso de tiempo cuantificado por unaconstante de transferencia, y se traduce en la clnica poruna histresis y, por tanto, un tiempo en el que elanestsico tarda en actuar de aproximadamente unminuto y medio, que no se puede reducir durante lainduccin por va inhalatoria o durante las adaptacionesteraputicas. Pese a su gran volumen, el tejido grasoslo puede captar una pequea cantidad de agentehalogenado, pues se halla perfundido por un flujosanguneo que representa un porcentaje muy bajo delflujo cardaco. As pues, al contrario de lo ocurrido conlos agentes administrados por va intravenosa, la acu-mulacin del agente anestsico en el tejido graso es bajaen el caso del halotano o del enflurano, y mnima conel isoflurano, el desflurano y el sevoflurano; esto tam-bin sucede en los pacientes obesos, en quienes eltiempo de despertar y el consumo de anestsicos noestn aumentados, o slo un poco [71],incluso con losagentes ms liposolubles, como el isoflurano.

Las consecuencias para la evaluacin de la profundi-dad de la anestesia son las siguientes: la concentracinexistente en el interior del alvolo se equilibra demanera progresiva con las concentraciones sanguneas ytisulares; las concentraciones del agente inhalado en losdistintos compartimentos del organismo son, por tanto,proporcionales. La concentracin en el cerebro, ytambin la profundidad de la anestesia, se evalan deforma aproximada midiendo la concentracin alveolar

Pulmones Vsceras Msculos

Tejido graso

VentilacinBoca

A

Pulmones Vsceras Msculos

Tejido graso

VentilacinBoca

BFigura 2. Analoga hidrulica de Mapleson.A. Agente anestsico poco soluble.B. Agente anestsico muy soluble.

.

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de halogenado al final de la espiracin. Esta evaluacinslo resulta vlida en situacin de equilibrio, es decir,durante la fase de mantenimiento de la anestesia, y nodurante las fases de adormecimiento y despertar, odurante las variaciones rpidas de las concentracionesdel agente halogenado por el fenmeno de histresis (cfsupra). Durante la induccin, o justo despus de losajustes teraputicos, la elevacin de las concentracionesalveolares es, efectivamente, ms rpida que en elcerebro, y no refleja la profundidad de anestesia. Ladiferencia entre concentracin alveolar y concentracinarterial aumenta con la edad, cuando existe una afec-cin respiratoria, y con la obesidad [54]. Es necesariotener en cuenta esta diferencia para el anlisis clnico dela concentracin al final de la espiracin. La grandiferencia entre las concentraciones inspiratorias yespiratorias de agente halogenado refleja una falta deequilibrio relacionada con una captacin persistente delanestsico por los distintos compartimentos del orga-nismo. En caso de induccin con mscara, la existenciade un gradiente considerable entre estas dos concentra-ciones sugiere que la profundidad de anestesia no esestable, y que puede disminuir rpidamente al inte-rrumpir la administracin del halogenado, como ocurre,por ejemplo, durante la intubacin.

Solubilidad y cintica comparadasde los agentes halogenados

Cuanto ms soluble es un agente en un tejido, mstiende a solubilizarse y a distribuirse en los distintostejidos del organismo y, por tanto, menos baja es supresin parcial de gas en el tejido en cuestin. As pues,cuando se utilizan los agentes menos liposolubles, comoel desflurano y el sevoflurano, el aumento de las presio-nes parciales alveolares es ms rpido y ms elevado quecon los agentes ms liposolubles, como el isoflurano, elenflurano y el halotano, ya que se disuelven con menorrapidez. El coeficiente de particin sangre-gas no es elnico factor que condiciona la velocidad de adormeci-miento. Los coeficientes de particin sangre-msculo ysangre-cerebro condicionan asimismo la velocidad y laestabilidad del adormecimiento. El tiempo de transfe-rencia sangre-cerebro es ms rpido con el desflurano,cuyo coeficiente de particin sangre-cerebro es el msbajo de todos los agentes halogenados (Cuadro II). Deesta forma, los efectos cerebrales del desflurano, evalua-dos por el electroencefalograma (EEG), se logran antesque los del sevoflurano y los del isoflurano, cuyoscoeficientes de particin sangre-cerebro son ms eleva-dos [13, 91]. Asimismo, la redistribucin del agente hacialos compartimentos con flujo de perfusin elevadoposiblemente condicione la velocidad de adormeci-miento y la estabilidad de la anestesia durante lainduccin, sobre todo con el sevoflurano, cuya solubili-dad en el msculo es similar a la del isoflurano. Esposible, por tanto, que se haya sobrevalorado el papelde los coeficientes de particin, sobre todo el de sangre-gas, en la velocidad de adormecimiento. As pues, laconcentracin inspiratoria y la tcnica utilizada son dosfactores igualmente esenciales para prever la velocidadde induccin. Aunque el coeficiente de particin sangre-gas del sevoflurano es 2,1 veces inferior al del isoflu-rano, la induccin con una concentracin alveolarmnima (CAM) de sevoflurano de 3,6 no es dos vecesms rpida que con 3,6 CAM de isoflurano, sino slouna vez y media [141]. El efecto de la liposolubilidad estodava menor con concentraciones bajas de halogena-dos. De ah que con 1,7 CAM de sevoflurano la prdidade conciencia se alcanza en una media de 121 segundos,mientras que con 1,7 CAM de isoflurano slo se llega alos 145 segundos [161]. Por ltimo, el tiempo que trans-curre hasta la perdida de conciencia es el mismo con el

halotano y con el sevoflurano cuando las concentracio-nes proporcionadas por el vaporizador se aumentan deforma progresiva [119].

Durante la induccin anestsica, el aumento de lasconcentraciones alveolares medidas por la relacin entrela fraccin alveolar de los gases (FA) y la fraccininspiratoria (FI) describe una curva seudoexponencial. Lapendiente de la curva se muestra ms pronunciada conlos gases menos liposolubles, y el valor de la seudome-seta, que refleja la captacin de los gases en los distintoscompartimentos, est ms cerca de la unidad(Fig. 3) [157, 158]. En cambio, con los agentes menosliposolubles se observa de manera prolongada unadiferencia considerable entre las concentraciones alveo-lar e inspiratoria, lo que se traduce en un cociente FA/FIms alejado de 1 en la fase de seudomeseta y que sedebe a una captacin continua del agente anestsico enlos distintos compartimentos del organismo (principal-mente el compartimento msculo-piel). En la induccinpor inhalacin, el compartimento msculo-piel consti-tuye el principal lugar de almacenamiento del agenteanestsico, ya que los anestsicos por inhalacinson ms solubles en estos tejidos que en la sangre(Cuadro II) y la perfusin sangunea se muestra relati-vamente elevada. As, cuanto ms elevado es el coefi-ciente de particin sangre/msculo, mayores son lacaptacin y el almacenamiento (Cuadro II). El grado decaptacin tisular y, por tanto, del almacenamiento delos agentes halogenados, se mide en la prctica clnicapor la diferencia entre las concentraciones inspiratoria yde final de espiracin. Esta acumulacin del agenteanestsico tambin se traduce en la clnica por unconsumo ms elevado de gas anestsico y por untiempo de eliminacin ms largo, con un despertarcomparativamente retrasado.

En el momento del despertar, la disminucin de lasconcentraciones de halogenados a nivel alveolar se mide porla disminucin del cociente entre la concentracin alveolarinstantnea (FA) y la obtenida al interrumpir la administra-cin del halogenado (FAO). Este cociente FA/FAO disminuyeantes con los gases menos liposolubles (Fig. 4) [37]. Dichadisminucin se puede acelerar con el metabolismo delagente cuando se utiliza halotano, cuyas curvas dedecrecimiento son semejantes a las de agentes menosliposolubles, como el isoflurano [15]. La velocidad deeliminacin del agente halogenado se puede evaluar porla semivida contextual de eliminacin, como con losagentes intravenosos, y sobre todo por el tiempo quetardan las concentraciones alveolares iniciales en dismi-nuir al 90% (Fig. 5) [10]. Cuando se calcula de dichaforma, para anestesias de ms de 2 horas, este tiempoaumenta con la duracin de administracin del sevoflu-rano, pero no con la del desflurano o con la delN2O [41]. Esto quiz se deba a que el coeficiente departicin sangre-msculo del sevoflurano es ms ele-vado. En cualquier caso, las semividas contextuales detodos los agentes halogenados, incluidas las del halo-tano y el isoflurano, son muyinferiores a las de todos

0 5 10 15 20 25 30 minutos0

0,2

0,4

0,6

0,8

1 FA/FI N2ODesflurano

Sevoflurano

Isoflurano

Halotano

Figura 3. Cintica de los agentes anestsicos por inhalacinadministrados en circuito abierto a 0,5 CAM: evolucin de suconcentracin alveolar (FA) en relacin con la concentracininspiratoria (FI).



los agentes hipnticos intravenosos. El objetivo delmdico es obtener, no una concentracin reducida a lamitad, sino una concentracin alveolar de despertar(CAM de despertar, cf infra) despus de la eliminacindel 70%, o incluso del 90% del agente halogenado,dependiendo de si se ha asociado un morfnico o no. Eltiempo necesario para lograr esta concentracin derecuperacin depende tambin de la concentracinalveolar que existe al final de la anestesia. Con aneste-sias de 1-2 horas, estos tiempos difieren poco entre losdistintos agentes halogenados, con independencia de susolubilidad, pero a condicin de que las concentraciones

alveolares medidas al final de la anestesia sean modera-das (0,8 CAM), pues el agente anestsico no se haacumulado en el compartimento msculo-piel(Fig. 6) [41]. En cambio, la ventaja de los agentes menossolubles en el compartimento muscular es manifiestapara concentraciones elevadas durante el manteni-miento de la anestesia, ya que la acumulacin es menor.As, con el desflurano, el tiempo de despertar nodepende ni de las concentraciones utilizadas ni de laduracin de su administracin. En cambio, despus deadministrar sevoflurano durante ms de 120 minutos,los tiempos de recuperacin de la anestesia dependen dela duracin de la misma, y se acercan a los obtenidostras la administracin de isoflurano [42].

Consecuencia de las diferenciascinticas entre agentes halogenadoscuando se utiliza un circuito con bajoflujo de gas fresco

La cintica de gases descrita con anterioridad slo esaplicable en circuito abierto, donde la concentracin delos gases inspirados iguala a la proporcionada por elvaporizador. Cuando se utiliza un circuito-filtro, lacintica de los gases depende adems de tres factoressuplementarios. La concentracin inspiratoria varaasimismo con la concentracin proporcionada por el

0 10 20 30 40 50 60 minutos

1

0,1

0,01

FA/FAO

0 8000600040002000 minutos

FA/FAO

Halotano

Halotano

Isoflurano

Isoflurano

Sevoflurano

Sevoflurano

Desflurano Desflurano

10-5

10-4

10-3

10-6

Figura 4. Cintica de los agentes anestsicos por inhalacin durante el despertar: evolucin de la concentracin alveolar (FA) de losagentes anestsicos por inhalacin en relacin con la concentracin presente al interrumpir su administracin (FAO).

100908070605040302010

00 50 100 150 200 250 300 350 400

DesfluranoSevofluranoIsofluranoEnflurano

Duracin de la anestesia (minutos)A

100908070605040302010

00 50 100 150 200 250 300 350 400

Duracin de la anestesia (minutos)B

1009080706050403020100

0 50 100 150 200 250 300 350 400Duracin de la anestesia (minutos)

CFigura 5. Semivida contextual y tiempo de disminucin del90% de los agentes anestsicos por inhalacin.A. Tiempo de semidisminucin (minutos).B. Tiempo de disminucin del 80% (minutos).C. Tiempo de disminucin del 90% (minutos).

Tiem

po d

el d

espe

rtar (

minu

tos)

Halotano

Isoflurano

Sevoflurano

Desflurano

Coeficiente de particin sangre/gas

Figura 6. Influencia de la concentracin alveolar (CAM) de losagentes halogenados y de la duracin de su administracin sobreel tiempo del despertar.



vaporizador (FD), pero tambin con el flujo de gas quebarre el vaporizador, con el volumen del circuito y conla cantidad de gas reinhalada (reinhalacin). Al princi-pio de su uso, y sin estar conectado al paciente, elaumento de las concentraciones de los vapores anest-sicos es ms lento cuanto ms elevado es el volumen delcircuito y menor es el flujo de gas fresco. El tiemponecesario para lograr las concentraciones inspiratoriasdeseadas se puede evaluar por la constante de tiempodel circuito (cociente volumen del circuito/flujo de gasfresco). En la prctica, la concentracin inspiratoriaalcanza el 95% de la concentracin proporcionada porel vaporizador al cabo de tres constantes de tiempo. As,por ejemplo, para un circuito de un volumen medio de4 l, FI ser igual al 95% de la concentracin marcadapor el vaporizador al cabo de 3 minutos, cuando el flujode gas fresco llega a 4 l/min, y pasado 1 minuto para unflujo de gas fresco de 12 l/min. Esta inercia tiene laventaja de evitar la sobredosificacin de agente anest-sico, pero tambin el inconveniente de ralentizar lasvariaciones de las concentraciones inspiratorias y, portanto, la velocidad para aligerar o profundizar la anes-tesia. Esta inercia tambin condiciona el tiempo depreparacin del circuito cuando se pretende realizar unainduccin con mscara con un circuito con reinhalacinde bajo flujo de gas fresco.

La reinhalacin de los gases espirados es el tercerfactor suplementario que influye en la cintica de losgases cuando se utiliza un circuito de bajo flujo de gasfresco. As, debido a la captacin alveolar, los gasesespirados, ms pobres en agentes anestsicos, se mezclancon el gas fresco y con los que permanecen en elcircuito. Por tanto, las concentraciones espiratoriastienden a reducir las concentraciones inspiratorias, yms an cuando los agentes son liposolubles y han sidocaptados por el organismo. De todo esto se desprendeque la reinhalacin es un fenmeno significativo que hade tenerse en cuenta con los agentes ms liposolubles.En cambio, con un agente como el sevoflurano y, sobretodo, como el desflurano, las consecuencias de lareinhalacin son poco notables. La interaccin entre elvolumen del circuito, el flujo de gas fresco y la reinha-lacin se puede esquematizar de acuerdo con la evolu-cin del cociente FI/FD. ste se acerca a 1 msrpidamente cuanto ms elevado es el flujo de gas fresco(Fig. 7) [39] y menor es la reinhalacin (que a su vezdepende de la liposolubilidad y del gasto cardaco delpaciente). A la hora de ajustar la teraputica, el objetivodel mdico consiste en obtener una determinada con-centracin alveolar, y no una concentracin inspirato-ria, evitando flujos de gas fresco demasiado elevadospara limitar la contaminacin y un coste suplementario.La evolucin de los cocientes FD/FA en funcin del

tiempo permite ajustar de forma ptima la FD, concen-tracin proporcionada por el vaporizador, en funcin dela concentracin alveolar deseada. Este cociente varacon la liposolubilidad del agente y con el flujo de gasfresco (Fig. 8) [41]. Para un flujo de gas fresco de 1 l/mincon un agente poco liposoluble, como el desflurano,este cociente se aproxima a 3. En este caso, se puedeaumentar la concentracin proporcionada tres veces elvalor de la concentracin alveolar deseada, ya que elvalor mximo proporcionado por el vaporizador alcanzael 18%, es decir, aproximadamente tres veces la CAM.De esta forma, se puede alcanzar la concentracinalveolar deseada en unos cuantos ciclos respiratorios.Esto no es posible con los agentes ms liposolubles,como el isoflurano o el halotano, ya que el cocienteFD/FA correspondiente es superior a diez, y se necesitaraque la concentracin mxima proporcionada por elvaporizador fuese superior al 10%, algo imposible, puessu calibracin mxima es del 5%. Cuando se utilizanhalotano e isoflurano, es necesario aumentar el flujo degas fresco para profundizar la anestesia con mayorrapidez. El cociente FD/FA se acerca de forma progresivaa una seudomeseta (y por tanto al equilibrio) de unmodo ms rpido y prximo a 1 cuanto menos liposo-luble es el agente. As pues, cuanto menos liposoluble esel agente, ms rpida podr ser la reduccin del flujo degas fresco y de la concentracin proporcionada por elvaporizador. Cuando el mantenimiento de la anestesiase realiza con sevoflurano, y sobre todo con desflurano,se puede reducir rpidamente el flujo de gas fresco avalores correspondientes al consumo del paciente, amenudo inferiores a 1 l/min. Si las mquinas de anes-tesia disponen de rotmetros electrnicos, estos flujos sepueden reducir con gran precisin y a niveles muybajos, sin riesgo de administrar una mezcla hipxica. Elahorro permitido por el circuito-filtro es mximo con eldesflurano y el sevoflurano, y la eficacia y rapidez de losajustes teraputicos se mantienen; la facilidad de con-trol, por tanto, es superior a la obtenida con los agentesms liposolubles [9]. La reinhalacin limita los efectos dela hiperventilacin usada a veces para profundizar laanestesia. Como la reinhalacin es menor, con losagentes menos liposolubles, la hiperventilacin permiteen teora profundizar la anestesia pues los gases espira-dos son menos pobres en gases anestsicos.

Cintica y circuito cerradoPor el momento, el Physioflex y, ms recientemente,

el Zeus son los nicos respiradores de circuito cerradoque permiten realizar una anestesia con un objetivo deconcentracin espiratoria o inspiratoria [108]. Cuando sepone en marcha, el anestesista regula, segn las necesi-dades del paciente, la concentracin inspiratoria delagente anestsico, o del final de espiracin. Tanto lascaractersticas del circuito como la inyeccin directa delagente anestsico en el interior del circuito permitenalcanzar casi de forma instantnea las concentracionesalveolares deseadas o las inspiratorias, sin tener quemodificar el flujo de gas fresco ni depender de lareinhalacin. En este caso, el empleo de agentes pocosolubles slo tiene la ventaja clnica de que se eliminancon mayor rapidez durante el despertar y, sobre todo,tras una anestesia larga.

Efecto de segundo gas y efectoconcentracin

El efecto de segundo gas se refiere a las modificacio-nes en la composicin de una mezcla de gas en elalvolo relacionadas con una mayor difusin de uno delos dos gases a nivel de la membrana alveolar. Por esteefecto, el N2O, que es un gas muy difundible, pasa conmayor rapidez del alvolo al compartimento sanguneo

Fv/FD 1,0

0,5

00 5 10

Tiempo (minutos)

1*

2*3*

5*10*

Figura 7. Cintica de los agentes anestsicos por inhalacinadministrados con un circuito filtro: evolucin del cociente con-centracin inspiratoria (FI) / concentracin liberada por el vapo-rizador (FD).



cuando se le aade en una segunda fase a una mezclade gas que contiene halotano o enflurano. As pues, laconcentracin alveolar del halotano aumenta, y lavelocidad de induccin de la anestesia se puede acelerar.Este efecto tambin se ha descrito con un gas menossoluble, como el desflurano. En cambio, el segundoefecto gas probablemente sea menos marcado con losagentes menos liposolubles, como el sevoflurano. Porello, cuando se realiza la induccin con sevoflurano porva inhalatoria, se aade N2O directamente a la mezclade gas inhalado. Si se tiene en cuenta su mecanismo, elefecto segundo gas es en teora ms marcado para ungas ms soluble (como el N2O) en presencia de un gasmenos soluble (como el desflurano). Paradjicamente, seha observado lo contrario [137].

El efecto concentracin describe la influencia de laconcentracin inspiratoria del agente inhalado sobre elvalor de su concentracin alveolar y sobre la velocidada la que se obtiene. El aumento de la concentracininspirada se traduce en una concentracin alveolar mselevada que se logra con mayor rapidez. El valor deFA/FI alcanza, por tanto, un valor cercano a 1 con msrapidez. Este efecto concentracin permite explicar porqu, a pesar de tener una liposolubilidad superior, lasconcentraciones alveolares de N2O aumentan conmayor rapidez que la del desflurano (Fig. 2).

Estabilidad en la cal sodada,metabolismo y toxicidad

Los agentes halogenados son xenobiticos y, portanto, pueden ser txicos. Sin embargo, esta toxicidadresulta significativa sobre todo con los agentes msantiguos, como el halotano y el enflurano. La toxicidadpuede deberse al propio agente, pero en especial, a losproductos resultantes de su degradacin o metabolismo.

DegradacinLas bases fuertes, como el hidrxido de sodio y el

hidrxido de potasio, contenidas en la cal sodada o en la calbaritada, degradan todos los agentes halogenados. Cuando eldesflurano y, en menor grado, el enflurano y el isofluranoentran en contacto con la cal, se puede formar monxido decarbono (CO). Esto se produce sobre todo cuando se utilizacal baritada desecada, y mucho menos con la cal sodada, quecontiene alrededor de un 15% de humedad [49]. Adems deCO tambin se forma trifluorometano, que se absorbe poruna luz infrarroja de la misma longitud de onda que elenflurano y se puede detectar con los analizadores de gasesusados en la prctica clnica. Cuando el analizador de gasemplea varias longitudes de onda lumnica (analizadorpolicromtico), se puede afirmar que el circuito est conta-minado por CO si el analizador indica la presencia de varios

gases halogenados o de enflurano [153]. Cuando el monitorutiliza slo una longitud de onda lumnica, las concentracio-nes de agente halogenado medidas por el analizador son muysuperiores a las que en realidad existen en el interior delcircuito. En la prctica clnica habitual, la formacin de COslo expone a unas pocas ppm sin consecuencias sobre laconcentracin de carboxihemoglobina. No obstante, se hainformado de casos de intoxicacin por CO tras el uso dedesflurano y cal baritada completamente desecada por unflujo de gas fresco mantenido durante todo el fin de semana.No se ha descrito ninguna intoxicacin por CO con calsodada, cuando el empleo ha sido el correcto. Los agenteshalogenados no producen CO en presencia de grnulos dehidrxido de calcio que absorben el dixido de carbono(CO2). Sus principales inconvenientes son un coste elevadoy una menor absorcin de CO2.

Aunque la degradacin del halotano y del sevoflurano porlas bases fuertes de la cal sodada no produce CO, s da lugara la formacin de dos compuestos similares que pertenecena la clase de las olefinas: el compuesto BCDE, en el caso delhalotano, y el compuesto A o fluorometil-2,2-difluoro-1-(trifluorometil)vinil-ter, con el sevoflurano. Ambos produc-tos carecen de actividad anestsica. Paralelamente, elsevoflurano hidrolizado puede producir cido hidroflurico yformaldehdo, y ms tarde metanol, que reacciona con elcompuesto A y forma compuesto B. Si se compara con la delsevoflurano [40], la degradacin del halotano por la calsodada es poco relevante (unas 60 veces inferior). La degra-dacin del sevoflurano depende de su concentracin en elcircuito, as como de la temperatura y la hidratacin de lacal. De modo experimental, y en presencia de CO2, un 10%del sevoflurano se degrada al cabo de 4 horas en un circuitocerrado que contenga cal hmeda. Pasadas 8 horas, ya se hadegradado el 20%. En condiciones clnicas normales, en lasque la cal est hidratada al 15% (hidratacin de la caldurante su primer uso) y la temperatura se acerca a 22 C, un4,5 vol% de sevoflurano con concentraciones iniciales de 4,5-8,8 vol% se degrada en 1 hora. En cambio, slo un 0,35 vol%de desflurano se degrada cuando se administra a una con-centracin de 2,1 vol%. Al igual que la elevacin de latemperatura de la cal 38-47 C durante la anestesia provoca,en teora, un aumento de la degradacin del sevoflurano, esteaumento se contrarresta con el incremento de la hidratacinde la cal. As, despus de 2 horas de anestesia, la concentra-cin de compuestos A y B disminuye en el circuito.

MetabolismoEl metabolismo de los agentes halogenados vara

segn el agente que se considere (Fig. 9). El halotano esel agente ms metabolizado (20%) si se compara con elenflurano (3-8%), el sevoflurano (5%), el isoflurano (0,2-0,5%) y el desflurano (0,05%). La metabolizacin puedeser renal (en el caso del metoxiflurano y, probable-mente, del enflurano) o heptica. El enflurano, el

0 20 40 601

2

3FD/FAFGF = 1 l/min

Halotano

Isoflurano

Sevoflurano

Desflurano

A0 20 40 60

1,0

1,4

2,2 FD/FAFGF = 3 l/min

Halotano

Isoflurano

Sevoflurano

Desflurano

1,8

B

Figura 8. Variacin en funcin del tiempo del cocienteentre la concentracin que debe liberar el vaporizador(FD) y el valor obtenido de concentracin alveolar (FA) conlos agentes anestsicos por inhalacin utilizados en uncircuito-filtro con flujos de gas fresco (FGF) de 1 l/min (A)y 3 l/min (B).



isoflurano, el desflurano y el sevoflurano se metabolizansobre todo en el hgado, donde se someten a unadesalquilacin y a una deshalogenacin por parte de losmicrosomas hepticos, y se forman iones fluoruros (debromo y cloro para el halotano) y un metabolito inter-medio sin actividad hipntica. Este metabolito es unhexafluoro-isopropanol (FIP) en el caso del sevoflurano,un cido trifluoroactico en el del halotano, isofluranoy desflurano, y un cido difluoroactico en el caso delenflurano. Las enzimas que participan en el metabo-lismo del metoxiflurano dependen del citocromo P450 3E4 y del citocromo P450 2 E1 en el caso del sevoflurano.En el hombre, este ltimo citocromo est presente deforma mayoritaria en los microsomas hepticos y norenales, como ocurre en animales como la rata [66, 77, 79].El HFIP sufre una glucuronizacin antes de ser excretadopor la orina; los cidos trifluoroactico y difluoroacticotambin se eliminan por va urinaria, despus de unareaccin de conjugacin que los hace hidrosolubles. Lacantidad de metabolitos formados es proporcional alporcentaje metabolizado. La mayor parte de los fluoru-ros se fija al hueso, y una pequea cantidad se eliminapor el rin. La concentracin de fluoruros sricospuede sobrepasar valores de 50 moles/l sin toxicidadasociada, salvo en el caso del enflurano y del metoxiflu-rano, en el que estos valores reflejan una intensadesfluorinacin renal. Las concentraciones plasmticasmedidas infravaloran las concentraciones intrarrenalesde flor; una concentracin elevada de estas ltimaspuede explicar la toxicidad renal tubular del metoxiflu-rano. La actividad del citocromo 2E1, que vara segnlos pacientes, se halla incrementada en el obeso y encaso de esteatosis heptica, pero no aumenta con laadministracin de barbitricos.

Deben sealarse dos aspectos concretos del metabolismode los halogenados. El halotano es el nico agente en el queinterviene una reaccin de reduccin en situacin dehipoxia. Este metabolismo sera responsable de la toxicidadheptica del halotano (cf infra). Los productos resultantes dela degradacin de los agentes halogenados no tienen unefecto hipntico, pero tambin se someten a un metabo-lismo. El anlisis de la produccin y del metabolismo deestos productos es fundamental, debido a su toxicidadpotencial. El compuesto A, procedente de la degradacin delsevoflurano, es metabolizado en el hgado por una glutatin-S-transferasa, y luego por una dipeptidasa y una gammaglutamil transferasa; los compuestos as formados serndestoxificados por una betaliasa o una N-acetiltransferasa. Elbloqueo diferencial de estas enzimas permite analizar lasmodificaciones biolgicas asociadas a la administracin delproducto. El compuesto BCDE, procedente de la degradacindel halotano, es metabolizado por vas similares a las delcompuesto A [52].

Toxicidad hepticaLa toxicidad heptica de los agentes halogenados se debe

a dos mecanismos. La toxicidad heptica de tipo II, de origen

inmunoalrgico, est relacionada con la produccin de cidotrifluoroactico, producto del metabolismo del halotano, delisoflurano y del desflurano, y de cido difluoroactico,procedente del metabolismo del enflurano. Estos derivadosterminales del metabolismo se comportan como haptenos,que forman con las protenas citoslicas hepticas unneoantgeno frente al que el organismo fabrica inmunoglo-bulinas G dirigidas de forma especfica contra los hepatoci-tos [131]. Cuanto ms significativo es el metabolismo delagente halogenado, mayor es la cantidad de neoantgenosformados y ms elevado es el riesgo de hepatitis citolti-ca [114]. As pues, cuando se utiliza halotano que se metabo-liza en un 20%, la incidencia se aproxima a1/10.000 anestesias en el adulto. En el nio, la incidenciasera ms baja, del orden de 1/200.000, aunque el metabo-lismo del halotano es igual en el adulto que en el nio [146].Con los otros agentes halogenados, la frecuencia de estahepatitis de tipo II es muy baja, y slo se han publicadoalgunos casos aislados, ms raros cuanto menor es el meta-bolismo del agente. Aunque resulta excepcional con losagentes empleados hoy en da, hay que pensar en estediagnstico cuando, 3-5 das despus de una anestesia,aparece una fiebre elevada con nuseas, vmitos, erupcincutnea e ictericia; esto ocurre sobre todo en mujeres obesasy/o tras anestesias repetidas. La evolucin suele ser fatal si nose realiza un trasplante de hgado. El diagnstico de certezase basa en la biopsia heptica que revela una necrosiscentrolobular y en la bsqueda en la sangre de inmunoglo-bulinas G antiprotenas citoslicas mediante un anlisis deinmunoabsorcin ligada a enzimas, cuya sensibilidad es tanslo del 79% [95]. Debido al carcter cruzado de la inmuni-zacin, no se puede utilizar con posterioridad ningn agentehalogenado, salvo quizs el sevoflurano, cuyo metabolito esun hexafluoro-isopropanol, en teora no inmunizante.

Con excepcin del halotano, no se ha descrito nin-gn caso de toxicidad heptica directa no inmunoalr-gica con los otros agentes halogenados, incluido elsevoflurano administrado con un bajo flujo de gasfresco [59]. Despus de una anestesia con halotano, hastaun 12% de los pacientes puede presentar una citlisisheptica biolgica. La elevacin de la a glutatinS-transferasa, que es un marcador muy sensible detoxicidad heptica, y que se observa en el 35-50% de lospacientes tras una anestesia con halotano, podrareflejar una afectacin subclnica de incidencia muysuperior [162]. En realidad, esta toxicidad se puedemanifestar clnicamente por una ictericia postoperatoriaen 1/282-1/4.000 casos. Las lesiones hepticas seransecundarias a una formacin excesiva de radicales libres(producidos por la alternancia bajo flujo heptico-reperfusin) no depurados por el glutatin, cuyosdepsitos estn disminuidos en el metabolismo anaero-bio del halotano [111]. Por el momento, no se ha podidodemostrar formalmente este mecanismo de toxicidadheptica con el halotano, pero podra explicar la raznpor la que los otros halogenados no son txicos para elhgado, ya que su metabolismo es dbil y en l nointerviene una va reductora en anaerobiosis. Adems,no alteran el flujo de perfusin heptica.

Toxicidad renalDe los agentes halogenados comercializados en la

actualidad, slo el enflurano tiene una nefrotoxicidaddemostrada. Despus de una anestesia prolongada conenflurano, se puede producir una tubulopata proximal,a pesar de niveles de flor en sangre bajos. En la clnica,esta tubulopata se manifiesta mediante una alteracinde la concentracin de la orina, que puede evolucionarhacia una insuficiencia renal aguda. Los pacientestratados con isoniacida, denominados acetiladoreslentos, son ms sensibles a la toxicidad del enfluranoque los pacientes acetiladores rpidos. Todava no seha podido explicar el mecanismo de toxicidad de dicho

Halotano (20 %)Isoflurano (0,2 %)Desflurano (0,03 %)

Enflurano(3-5 %) Sevoflurano

Hgado - oxidacin - Cit. P4502E1

TFA DFA HFIPProtena heptica

Inmunizacin No inmunizacinFigura 9. Porcentaje y va metablica simplificada de los agen-tes halogenados.TFA: cido trifluoroactico; DFA: cido difluoroactico; HFIP:hexafluoro-isopropanol.



agente. El metabolismo intrarrenal del enfluranomediado por un citocromo P450, presente en el rinen altas concentraciones, podra causar una toxicidadanloga a la del metoxiflurano. As pues, esta tubulopa-ta slo se observa tras una anestesia prolongada conenflurano, cuya eliminacin relacionada con el metabo-lismo podra estar aumentada. El sevoflurano se eliminasobre todo por la va respiratoria, y slo una pequeaparte es metabolizada por un citocromo P4502E1 en elhgado, y no en el rin, como ocurre en la rata [77]. Portanto, aunque su metabolismo genera concentracionessanguneas de fluoruros que antes se considerabantxicas (50 mmoles/l), no se ha descrito ningn caso detubulopata tras el empleo de sevoflurano en circuitoabierto. Cuando se utiliza un circuito que permite lareinhalacin de los gases, se considera que el compuestoA procedente de la degradacin del sevoflurano es elresponsable de la tubulopata grave observada en larata [35]. En el hombre, varios autores han descritoalteraciones analticas mnimas, como la elevacinurinaria de b2 microglobulina, N-acetil glucosaminidasa,a y p glutatin transferasa y una glucosuria y unaproteinuria que reflejan una afeccin tubular subclnica.Estas modificaciones analticas son de escasa cuanta, ytotalmente reversibles de manera espontnea en el cursode los 5 das siguientes a la anestesia. Adems, no seasocian a una elevacin de la urea ni de la creatininasricas, y carecen de relevancia clnica. Persiste, sinembargo, una duda sobre la toxicidad potencial delcompuesto A en determinadas situaciones clnicas deriesgo, como la insuficiencia renal o en caso de admi-nistracin concomitante de otros productos nefrotxi-cos. Se sigue ignorando el mecanismo de estasalteraciones analticas, aunque s se conoce la toxicidadde los derivados alcanos y alquenos procedentes de ladegradacin y del metabolismo del compuesto A (cfsupra). El bloqueo del transporte aninico de dichosderivados en el interior del tbulo renal con el probe-necid neutraliza esta toxicidad en la rata e impide laaparicin de la proteinuria y la excrecin de lab2 microglobulina, que son marcadores de afeccintubular en el hombre [61]. Estos derivados, txicos en larata, han sido identificados en el hombre, pero larelacin de metabolitos txicos/no txicos es menor enel hombre que en ese animal [78]. As pues, estos deriva-dos alcanos y alquenos son metabolizados por unab-liasa muy presente en el rin de la rata, pero no enel hombre [80]. Estos elementos permitiran explicar ladiferencia de toxicidad entre las especies. La mayorproduccin de compuesto A con la cal sodada secajustifica que no se desequen los circuitos con un flujode gas fresco prolongado [49]. Hace poco, la supresin delas bases fuertes presentes en la cal, como el hidrxidode potasio y, sobre todo, la sosa, ha permitido reducir eincluso eliminar completamente la degradacin de loshalogenados en compuesto A en el caso del sevoflurano,en compuesto BCDE en el del halotano, y en monxidode carbono con el desflurano, enflurano e isoflura-no [102]. Con el uso de este tipo de cal se podra ponertrmino a cualquier polmica relativa a los efectostxicos de los productos de degradacin de los haloge-nados por la cal sodada. Sin embargo, su elevado costey su menor capacidad para absorber el CO2 (50%) soninconvenientes que frenan su empleo, porque ademsno se ha demostrado la toxicidad de estos productos dedegradacin [58]. Adems, aunque la toxicidad renal delcompuesto A sigue siendo controvertida, en ningunapublicacin (ni siquiera en las que confirman unatoxicidad del compuesto A) se observan trastornos de laconcentracin de la orina ni alteraciones de la creati-nina o de la urea en sangre [43]. Tampoco se ha podidodemostrar una relacin de causa-efecto. Por tanto, lapresencia de estos marcadores de afeccin tubular

tambin podra deberse a la naturaleza de la interven-cin, a una hipotensin asociada o a una hipovole-mia [34, 57]. La proteinuria, la glucosuria y la albuminuriason similares despus de anestesias de 2 a ms de8 horas con sevoflurano, desflurano o propofol [34, 76].Las modificaciones analticas menores, que indicaranuna afeccin tubular, no se acentan cuando se admi-nistra Ketorolac [85]. Despus de una ciruga asociada auna elevada incidencia de disfuncin renal postoperato-ria, como la ciruga cardaca, las alteraciones de lafuncin renal evaluadas por las variaciones de la creati-ninemia son similares cuando la anestesia se ha mante-nido con propofol, isoflurano y sevoflurano [135]. Porltimo, pacientes con insuficiencia renal moderada hansido anestesiados con sevoflurano, y su funcin renal nose ha agravado. Esta ltima era similar a la observada enpacientes anestesiados con isoflurano [21, 22, 60].

Otras toxicidadesAunque los agentes halogenados pueden inducir

anomalas cromosmicas o embrionarias en cultivoscelulares o en modelos animales, estos modelos experi-mentales no tienen ninguna relevancia clnica. Estoexplica que, hasta la fecha, no se haya podido demos-trar ningn efecto teratgeno o mutgeno en mujeresembarazadas anestesiadas con agentes halogenados oque trabajen en quirfanos.

Mecanismo de accinLas tcnicas mdicas de diagnstico por imagen,

como la tomografa por emisin de positrones y laresonancia magntica, han demostrado que los agenteshalogenados modifican la actividad metablica cerebralde zonas especficas del cerebro como el tlamo y laformacin reticular [2]. Estas observaciones sugieren queel efecto anestsico de los agentes halogenados se debea una modificacin del funcionamiento fisiolgico deneuronas cerebrales de zonas especficas. Adems de estaactividad cortical, los agentes halogenados tambininhiben la actividad neuronal de la mdula, bloqueandola transmisin sinptica de las vas somestsicas ymotoras. El efecto hipntico global de los agenteshalogenados se debe al efecto combinado sobre lasestructuras medulares y supramedulares. As, la CAM delos halogenados est aumentada en el animal cuando sucirculacin medular ha sido aislada y ya no se encuentrasometida al efecto de los agentes anestsicos.

A nivel de la neurona, los agentes halogenados inhibenin vitro la transmisin del impulso en la sinapsis y, conconcentraciones ms altas, la propagacin axonal delimpulso nervioso [68, 86]. Esta inhibicin se traduce en unadisminucin en la liberacin de catecolaminas, de glutama-to [44] o, por el contrario, en un aumento de glutamato enciertas poblaciones neuronales. Esto ltimo podra explicarel efecto excitante o las convulsiones inducidas por deter-minados halogenados, como el enflurano. Los halogenadosutilizados para la anestesia potencian el efecto inhibidor delcido gamma-amino-butrico (GABA) sobre la frecuencia dedescarga espontnea de las neuronas corticales [3]. Encambio, los agentes halogenados que carecen de efectoanestsico no tienen esta propiedad. Los agentes halogena-dos aumentan adems la sensibilidad de los receptores delGABA frente a sus agonistas, y prolongan la desensibiliza-cin de dichos receptores [90]. Esta accin sobre los recep-tores del GABA se traduce en la clnica en una potenciacinde los halogenados con las benzodiazepinas. Tambinintervienen otros receptores; los agentes anestsicos haloge-nados desensibilizan el receptor nicotnico de la acetilcolina(receptor que pertenece a la misma familia que el receptorgabargico), al contrario de lo que ocurre con los agenteshalogenados no anestsicos [121]. Asimismo, se observa unefecto similar en los receptores muscarnicos. Las neuronas



gliales podran intervenir de igual manera en el efectohipntico de los halogenados, como indica el incrementode captacin de glutamato por los astrocitos [100]. Lasmodificaciones en el funcionamiento de las neuronascorticales y gliales, inducidas por los agentes halogenados,podran estar relacionadas con las modificaciones del flujode potasio (aumento de la conductancia inica de suscanales, corriente de fuga) y/o con una hiperpolarizacin dela membrana [124, 125, 151] .

Se han propuesto numerosas hiptesis para explicarlos mecanismos de accin de los halogenados sobre lamembrana. La relacin existente entre liposolubilidad ypotencia de un anestsico halogenado, conocida comoley de Meyer-Overton, sugera una accin directa deestos agentes sobre las membranas celulares. Esta hip-tesis, que sugiere un punto de accin hidrfobo yunitario para los halogenados, es sin duda atractiva,pero adolece de numerosas excepciones. De lo contrario,cmo se explica la diferencia de eficacia entre losdistintos ismeros (enflurano e isoflurano), el efectoconvulsivante inducido por la localizacin terminal dela halogenacin, o la desaparicin del efecto, debida alaumento del tamao del esqueleto del hidrocarburo?Tampoco permite explicar el determinismo gentico enla accin de los halogenados, origen de las diferenciasentre las personas o ligadas al sexo. An se ignora elsitio de accin de los halogenados a nivel de la mem-brana. Varios puntos de accin, sobre todo proteicos,podran explicar la accin anestsica de los agenteshalogenados [101]. En la actualidad existen dos hiptesispredominantes. Al modificar la conformacin de ladoble capa lipdica, los agentes halogenados podranalterar el funcionamiento de ciertos receptores demembrana de naturaleza proteica, como el de las liso-fosfatidasas [16] y, por tanto, la transmisin transmem-brana de la seal. La ausencia de efecto de laconformacin estereoespecfica del agente halogenadocontradice esta teora [38]. Segn otra hiptesis, lafijacin directa intramembrana del agente sobre lasprotenas (incluso en el interior) de los canales inicossera la responsable de la modificacin en el funciona-miento del receptor del GABA o de la acetilcolina.

Efectos farmacodinmicosEfecto hipntico y efecto sobreel electroencefalograma

Los efectos hipnticos de los agentes halogenados depen-den de la dosis, y se miden por la CAM, que se define comola concentracin alveolar con la que el 50% de los pacientesno se mueve en el momento de la incisin quirrgica(Cuadro III). Ms adaptada a los objetivos clnicos, laCAM95 representa la concentracin con la que el 95%de los pacientes no se mueve en el momento de laincisin quirrgica. La CAM95 llega a 1,2-1,3 CAM. Sehan definido otras CAM, especficas de cada objetivo

clnico, como la CAM de despertar (igual a 0,3 CAM) ola que bloquea la respuesta hemodinmica a la intuba-cin (CAM-BAR igual a 1,5 CAM). La CAM se reducecon el paso de los aos y vara segn la edad de losnios (Cuadro III). La CAM tambin est disminuida encaso de hipotermia y en la mujer embarazada [117].Asimismo, la CAM se reduce cuando se aaden N2O ymorfnicos. El efecto del N2O sobre la CAM es aditivo,por lo que se debe calcular la concentracin alveolareficaz en presencia de N2O para evitar una sobredosifi-cacin. Por encima de una concentracin alveolar del50%, se ha observado un efecto antagonista que justificael que no se administren estas concentraciones de N2O.La asociacin de morfnicos, por el contrario, tiene unefecto sinrgico dependiente de la dosis. Esta sinergiaentre halogenado y morfnico permite reducir la con-centracin del anestsico, su coste y el riesgo de acumu-lacin durante una anestesia equilibrada. Sin embargo,como los morfnicos no son hipnticos, no se debedisminuir la concentracin de final de espiracin pordebajo de un determinado umbral, debido al riesgo dememorizacin. Este umbral de concentracin, que slose ha evaluado con el isoflurano, es de aproximada-mente 0,6 CAM [33].

Los efectos sobre la actividad elctrica del cerebrodependen de la concentracin del agente halogenado.As, con dosis crecientes de anestsicos voltiles, elritmo a se sustituya de forma progresiva por ondaslentas d, y luego por fases de silencio elctrico, queaparecen con una concentracin de halotano del 4% ydel 3% con el isoflurano. Estos datos electrofisiolgicospueden servir para medir la profundidad de anestesia,sobre todo con el ndice biespectral (BIS). Sin embargo,la medida puede estar falseada porque el enflurano esepileptgeno a partir del 2,5% y durante la induccincon sevoflurano, en condiciones de hipocapnia o dehiperventilacin, se han descrito casos de actividadpunta-onda no disociables de los observados duranteuna crisis comicial (por encima de aproximadamente2 CAM, cf infra) [144, 160]. Esta actividad se puedetraducir en un aumento artificial de los valores del BIS.Adems, el N2O no modifica el BIS, por lo que laevaluacin de la profundidad de la anestesia con el BISes discutible cuando los efectos del N2O se suman a losde los halogenados [23]. Por ltimo, un aumento de lasconcentraciones de isoflurano puede traducirse en unaelevacin paradjica de los valores del BIS [29]. Lacapacidad para predecir el nivel de sedacin o la reac-cin a la incisin quirrgica mediante el BIS es menorcuando se administra sevoflurano que con el propo-fol [65, 83]. Estos datos explican el motivo por el que laindicacin de la monitorizacin con el BIS de unaanestesia con halogenados es limitada cuando se midela concentracin de fin de espiracin. S se ha pro-puesto, en cambio, el empleo del BIS durante la induc-cin anestsica con halogenados, ya que en esta fase lasconcentraciones al final de la espiracin no permitencalcular la concentracin cerebral. Por desgracia, la

Cuadro III.Concentracin alveolar mnima de los halogenados.

Adulto + 60% protxidode nitrgeno

Recin nacido 0 meses.1 ao Nio Personasde edadavanzada

Halotano 0,75% 0,29% 1% 0,9% 0,64%

Enflurano 1,68% 0,6% / 2-2,5% b 1,55%

Isoflurano 1,15% 0,5% 1,6 1,87 1,6% 1, 05%

Sevoflurano 2,05% 1% 3% 3% 2,6% 1,45%

Desflurano 6% (7,25% a) 2,83% (4% a) 9,16% 10% 8% 5,17%

Protxido de nitrgeno 104%a 18-3 aos.b edad >3 aos.



medida del BIS no permite predecir la aparicin demovimientos durante la induccin o la intubacin. Sinembargo, gracias al uso del BIS, es posible reducir elconsumo de agentes halogenados y el tiempo para eldespertar [159]. Sin embargo, la reduccin de este tiempogracias al empleo del BIS bastara para evitar el paso delos pacientes anestesiados con sevoflurano a una sala derecuperacin [1]. La profundidad de la anestesia tambinse puede evaluar mediante el anlisis de los potencialesevocados auditivos de latencia media, que son bloquea-dos por los agentes halogenados de forma dependientede la dosis. Para evaluar el nivel de sedacin o lareaccin motora a la incisin quirrgica, el anlisisglobal del trazado permite obtener un ndice menosfiable que la concentracin de final de espiracin [83].

La aparicin de una actividad punta-onda cuando seadministran sevoflurano y enflurano se observa conaltas concentraciones. Con las concentraciones utiliza-das durante el mantenimiento de la anestesia, Artru etal no encuentran evidencia de actividad punta-onda enpacientes de neurociruga [6]. El isoflurano, el desfluranoy el sevoflurano no se consideran proconvulsivantescuando se usan para el mantenimiento de la anestesia.

Los agentes halogenados, como el N2O, prolongan lalatencia de los potenciales auditivos de latencia mediade forma proporcional a su concentracin.

Los agentes halogenados, como el N2O, prolongan lalatencia y disminuyen la amplitud de los potencialesevocados motores y somestsicos de latencia media, loque limita su uso cuando es necesaria una monitoriza-cin medular en ciruga de la columna vertebral o de lamdula. Por encima de 1 CAM, estos potenciales des-aparecen. Este efecto medular, que refleja un efectocombinado de los halogenados a nivel espinal y cortical,se resuelve aqu. Adems, permitira explicar por qu lainmovilidad quirrgica es mayor cuando se mantiene laanestesia con agentes halogenados que cuando seemplean anestsicos intravenosos.

Efectos analgsicosLos halogenados no poseen efecto analgsico. Sin

embargo, se aprovecha la potenciacin existente entreanestsicos halogenados y morfnicos para obtener lainmovilidad quirrgica (cf nocin de CAM). Los agenteshalogenados podran controlar la integracin del fen-meno doloroso, ya que tanto el sevoflurano como elhalotano reducen el flujo sanguneo cerebral evaluadomediante tomografa por emisin de positrones, enconcreto a nivel del tlamo. Paradjicamente, loshalogenados tendran efectos antianalgsicos a unaconcentracin de 0,1 CAM [163].

Flujo sanguneo cerebral, presinintracraneal y consumo de oxgenocerebral

Los agentes halogenados aumentan de forma global elflujo sanguneo cerebral por su efecto vasodilatador. Esteefecto es ms marcado con el halotano ( 2) y con elenflurano ( 1,5). En el adulto, la regulacin del flujosanguneo cerebral en respuesta a las variaciones dePaCO2 se mantiene con el isoflurano, el desflurano y elsevoflurano hasta 2 CAM, pero no con el enflurano y elhalotano utilizados en concentraciones clnicas [113]. Aspues, con una hiperventilacin moderada y una presinarterial media estable, el flujo sanguneo cerebral semantiene con 1 CAM de estos agentes anestsicos [84] .En cambio, la autorregulacin en respuesta a la hiper-capnia se encuentra limitada, sobre todo en el nio, apartir de 1,5 CAM de desflurano [94]. Por tanto, el

umbral medio de hipercapnia a partir del cual la auto-rregulacin del flujo sanguneo cerebral est abolida sesita en un presin media de 56 mmHg [96]. En lainduccin con mscara, la autorregulacin se altera porlas fuertes concentraciones de sevoflurano y por lahipercapnia secundaria a la hipoventilacin, de ah queest totalmente contraindicada en pacientes que presen-ten una hipertensin intracraneal.

En presencia de agentes halogenados como el isoflu-rano, la asociacin de N2O aumenta el flujo sanguneocerebral de las personas sanas, as como el de pacientesoperados de tumores cerebrales. Las consecuencias deeste aumento suplementario de flujo sanguneo cerebral,inducido por los halogenados y el N2O, son variables ydependen de la reserva de distensibilidad del tejidocerebral en el interior de la bveda craneal. Si no hayuna afeccin cerebral o una elevacin de la presinintracraneal y la expansin cerebral es posible, laadministracin de N2O y de halogenados no tieneconsecuencias sobre la presin intracraneal. En cambio,si existe una elevacin previa de la presin intracraneal,el aumento del flujo sanguneo cerebral inducido por laasociacin N2O-halogenados puede acompaarse de unaelevacin de la presin intracraneal por encima de lasreservas de distensibilidades. Todd et al han observadouna elevacin de la presin intracraneal superior a24 mmHg en pacientes operados de tumores cerebralesy que recibieron una asociacin de isoflurano-N2O [142].Por todo ello, cuando no hay monitorizacin, y sobretodo en urgencias, la administracin de agentes haloge-nados est formalmente contraindicada si existe unahipertensin intracraneal. Por el contrario, cuando noexiste efecto masa en la TC, la administracin dedesflurano o de isoflurano no se acompaa de unaelevacin de la presin intracraneal en pacientes opera-dos de tumores cerebrales supratentoriales [53].

Los agentes halogenados modifican la distribucin delflujo sanguneo cerebral por las distintas zonas delcerebro. Los estudios realizados con tomografa poremisin de positrones muestran una redistribucinsubcortical del flujo sanguneo y una reduccin del flujoen el tlamo, en las amgdalas cerebelosas y en el lbuloparietal a 1 CAM de sevoflurano, y ms tarde en elfrontal a 2 CAM.

El enflurano, con independencia de sus efectos sobreel flujo y el volumen sanguneo cerebral, puede elevarla presin intracraneal por aumento del volumen dellquido cefalorraqudeo [7]. Este efecto, observado enprincipio con el desflurano, no se ha vuelto a observarrecientemente en condiciones de hipocapnia moderadacon y sin N2O asociado, por lo que este agente no sehalla contraindicado en la ciruga de tumores cerebralessin efecto de masa.

Todos los agentes halogenados disminuyen los consu-mos cerebrales de oxgeno y de glucosa, al mismotiempo que reducen la actividad elctrica y, por dicharazn, se consideran neuroprotectores cerebrales [88, 99].De modo experimental, este efecto neuroprotector hasido demostrado por una recuperacin ms rpida de losdepsitos intracelulares de adenosintrifosfato y por unamenor extensin de las lesiones inducidas por la isque-mia. En la prctica clnica, no se ha descrito este efectoneuroprotector.

Efectos respiratoriosLos agentes halogenados deprimen la respuesta ven-

tilatoria a la hipoxia y a la hipercapnia con un efectodependiente de la dosis. La respuesta a la hipoxia sealtera a partir de 0,1 CAM de agente halogenado, ydesaparece por encima de 1,1 CAM de halogenados. Acausa de dicho efecto, est justificado mantener laoxigenoterapia durante los 30 minutos siguientes a unaanestesia. La alteracin de la respuesta ventilatoria a la



hipercapnia es ms marcada con el desflurano y elenflurano, intermedia con el isoflurano, y menor con elsevoflurano y el halotano. En ventilacin espontnea ysin morfnicos ni estimulacin quirrgica, la PaCO2 querefleja estos efectos alcanza una media de 50-55 mmHgpara 1 CAM de isoflurano y de desflurano, 45 mmHgpara 1 CAM de sevoflurano y de halotano y 60 mmHgpara 1 CAM de enflurano [12]. Tales efectos disminuyencon la duracin de la exposicin y con la estimulacinquirrgica. Por encima de 1 CAM, el halotano tiene unefecto depresor menor que el sevoflurano, pero lospacientes que tienen una disminucin de la ventilacinminuto superior al 30% son menos numerosos cuandose administran 2 CAM de sevoflurano que cuando seadministran 2 CAM de halotano. La alteracin de larespuesta ventilatoria a la hipercapnia es ms marcadaen pacientes con EPOC o con insuficiencia respiratoria,pacientes que en su mayora no pueden ser anestesiadosen ventilacin espontnea, porque adems su umbral deapnea tambin es ms elevado.

Al actuar sobre los centros respiratorios, los agenteshalogenados modifican la accin de los distintos msculosque intervienen en la respiracin. La disminucin de lafuerza contrctil del diafragma, menos marcada que la de losmsculos intercostales, provoca una respiracin paradjica.Esta ltima es ms dbil con el halotano y el sevoflurano quecon los otros agentes anestsicos. Aunque la hipercapnia essimilar bajo sevoflurano y halotano, la reduccin msmarcada de la ventilacin minuto y de la frecuencia respira-toria con el sevoflurano hace pensar que este agente tiene unefecto diferente sobre los centros respiratorios en el lactan-te [12]. La obtencin de un pico de flujo espiratorio msrpidamente con el sevoflurano podra explicar tales diferen-cias. La reduccin de la capacidad residual funcional produceatelectasias e hipoxemia [31]. Con concentraciones bajas, ladisminucin del volumen corriente inducida por la alteracinde la fuerza contrctil del diafragma se encuentra compen-sada por el aumento de la frecuencia respiratoria, pero, porencima de 1 CAM, el volumen minuto disminuye. La reduc-cin del volumen pulmonar, secundaria a la disminucin dela capacidad residual funcional, induce una elevacin de lasresistencias respiratorias y un aumento del trabajo respirato-rio. Los pacientes que tienen un trabajo respiratorio de baseelevado, como aquellos que padecen una enfermedad pul-monar obstructiva crnica (EPOC), una estenosis traqueal ylos nios, toleran muy mal dichas alteraciones.

Los agentes anestsicos halogenados son broncodila-tadores. En el animal, en caso de broncoespasmo deorigen inmunoalrgico, 1 CAM de sevoflurano o dehalotano tiene los mismos efectos broncodilatadores.Cuando la broncoconstriccin est inducida por lahistamina, el halotano posee un efecto broncodilatadorms marcado por una mayor inhibicin de la entrada decalcio [62]. Por el contrario, otros autores observan unefecto broncodilatador menos marcado con el halotanoque con el desflurano y el sevoflurano, cuando labroncoconstriccin est inducida por el leucotrienoC4 [150]. Algunos autores consideran que el desfluranoposee un efecto broncodilatador menos marcado que losotros agentes halogenados, posiblemente debido a sucarcter irritante de las vas respiratorias. Este carcterirritante, mayor en los fumadores y dependiente de ladosis, no se traduce en una menor tolerancia de lamascarilla larngea [56]. En la prctica clnica, no existeun argumento formal que favorezca el uso de un agentehalogenado especfico en el paciente asmtico.

En preparaciones in vitro de tejido pulmonar aislado,los agentes anestsicos por inhalacin deprimen conefecto dependiente de la dosis la vasoconstriccinpulmonar hipxica. Este efecto no se observa ni en elanimal ni en el hombre cuando se utilizan los tresagentes (isoflurano, desflurano, sevoflurano) en cirugacon exclusin pulmonar [74, 75, 147].

Efectos cardiocirculatorios

Efectos generales

Los agentes halogenados disminuyen la presinarterial, y este efecto es dependiente de la dosis. Esto sedebe a un efecto vasodilatador perifrico que es msmarcado con el isoflurano y el sevoflurano que con eldesflurano. La cada de la presin arterial observada conel halotano se debe a su efecto depresor miocrdico, yaque no es vasodilatador. Dicho efecto vasodilatadorpuede tener dos consecuencias, sobre todo ante concen-traciones elevadas de halogenados: por una parte, lareduccin de la poscarga del ventrculo izquierdopermite mantener el gasto cardaco pese al efectointropo negativo de los halogenados; por otra, porencima de 1,5 CAM de sevoflurano y de isoflurano seproduce una taquicardia reactiva secundaria a la res-puesta barorrefleja, cuando sta se halla conservada,sobre todo en el paciente joven. En cambio, esta taqui-cardia es menos marcada en los pacientes mayores, yaque la respuesta barorrefleja es menor a causa de laedad. Dicha taquicardia reactiva es ms intensa con elisoflurano y el sevoflurano (Fig. 10) [112]. Bajo isoflu-rano, sta puede atenuar los efectos de la hipotensincontrolada. Durante la induccin con mscara mediantesevoflurano y sin adyuvante ni premedicacin, estataquicardia reactiva podra encontrarse asociada a laactividad cerebral punta-onda descrita por algunosautores, lo que puede constituir una contraindicacinpara los pacientes con riesgo coronario, aunque seignora su incidencia real. La taquicardia reactiva obser-vada con ms de 1 CAM de desflurano se asocia a laestimulacin simptica inducida por el efecto irritantede dicho ter sobre los bronquios [149]. Esta reaccin,observada tambin con mayor frecuencia en el pacientejoven, se inhibe con la administracin de morfnicos,clonidina, b-bloqueante y N2O. No refleja una menorprofundidad de anestesia, pero obliga a reducir lasconcentraciones proporcionadas por el vaporizador.

0 1 2 3 4 5 5 6 7 8 9 10 10 11 12 13 1415

2,7 CAM1,8 CAM0,9 CAM

20

15

10

5

0

-5

-10

* **

***

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**

IsofluranoSevofluranoHalotanoEnflurano

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cin

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*

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*

*** *

***

***

*

***

*

**

*

*

B

Figura 10. Efecto de los agentes halogenados sobre la presinarterial media y sobre la frecuencia cardaca a 0,9, 1,8 y 2,7 CAM(A, B).



Aparte de estas taquicardias reactivas, los halogenadosdisminuyen la frecuencia cardaca a travs de variosmecanismos: efecto batmtropo negativo directo de loshalogenados sobre el nodo sinoauricular (origen deritmos de escape de la unin, sobre todo con el halo-tano, el desflurano y el sevoflurano), efecto parasimpa-ticomimtico (sobre todo durante la induccin conhalotano en el nio, que justifica una premedicacinparasimpaticoltica) [20], efecto simpaticoltico. Se handescrito bradicardias graves (incluso asistolia) durante lainduccin con sevoflurano a altas concentraciones ymorfnicos asociados de accin rpida (como el remi-fentanilo). Esto se puede explicar, no por un efecto msmarcado sobre el tejido de conduccin, sino por unasobredosis relacionada con la forma de administracin(altas concentraciones de agente halogenado), por lasinergia entre opiceos y halogenados sobre la frecuen-cia cardaca, as como por la cintica rpida del agentehalogenado y del morfnico [27].

Durante el mantenimiento de la anestesia con con-centraciones ms bajas de halogenados, la frecuenciacardaca es ms baja con el sevoflurano que con elisoflurano cuando se mantiene constante la presinarterial haciendo variar la concentracin alveolar alre-dedor de 1 CAM [55]. Algunos autores observan unacada ms significativa de la presin con el isofluranoque con el sevoflurano, a pesar de tener un efectovasodilatador similar [126, 127, 140]. El efecto vasodilatadordel desflurano es menos marcado que el del isoflurano.

Aunque estas diferencias se han observado en condi-ciones especficas, los estudios clnicos multicntricosrealizados con halogenados asociados a morfnicos y aN2O no encuentran ninguna diferencia de presinarterial ni de frecuencia cardaca en pacientes coronariosy/o hipertensos, en los que la anestesia se mantiene conisoflurano, sevoflurano o desflurano [14, 128, 132].

En el nio menor de 1 ao, los efectos del sevoflu-rano sobre la presin arterial son menos marcados quelos del halotano. No obstante, cuando se administrasevoflurano, la presin arterial media disminuye porquela frecuencia cardaca basal, fisiolgicamente mselevada, no puede aumentar [89]. Cuando existe unacardiopata congnita en el nio, los episodios dehipotensin grave son dos veces ms frecuentes con elhalotano que con el sevoflurano, aunque se utilicen msmedicamentos vasopresores [129]. Eso se debe a que elsevoflurano tiene un efecto depresor miocrdico menor,o incluso nulo, si se compara con el halotano (cf infra).

Respuesta barorrefleja y sistema nerviosoautnomo

Los agentes halogenados deprimen la respuesta baro-rrefleja. La disminucin de la pendiente de dicharespuesta y el desplazamiento de su umbral haciapresiones ms bajas contribuyen a la mala toleranciahemodinmica de los halogenados en pacientes enestado de choque. La alteracin de la respuesta barorre-fleja es mayor con el halotano y el enflurano que conel isoflurano, el desflurano y el sevoflurano. Tanto conel isoflurano como con el sevoflurano, la sensibilidad dela respuesta barorrefleja se reduce entre un 50-60%, yslo se recupera pasados 120 minutos en presencia dehipertensin, y al cabo de 60 minutos en caso dehipotensin [105]. Los agentes halogenados disminuyenla actividad del sistema nervioso simptico durante elmantenimiento de la anestesia, y tambin cuando seaumentan de forma brusca las concentraciones desevoflurano [103]. Sin embargo, el marcado aumento dela frecuencia cardaca, observado en el adulto durante lainduccin por inhalacin con sevoflurano, se podraexplicar por una activacin del sistema simptico o poruna disminucin ms intensa de la actividad del sistemaparasimptico. Este efecto, tambin observado en el

nio, permite prescindir de la premedicacin parasim-paticoltica, necesaria con el halotano [20].

Contractilidad y gasto cardacoLos agentes halogenados tienen un efecto intropo

negativo directo sobre las fibras miocrdicas. La alteracinde la contractilidad se debe a una disminucin de laduracin del potencial de accin de la fibra miocrdicasecundaria a una reduccin de un 25% de los flujos decalcio entrante y de potasio saliente [118]. Dicho efecto esms marcado con el halotano y con el enflurano que conel isoflurano, el desflurano y el sevoflurano, de efectoscardiovasculares similares. La disminucin de la contractili-dad se acompaa de una reduccin del consumo de ox-geno por parte del miocardio. Con independencia decualquier variacin de frecuencia cardaca, y a pesar de ladisminucin de la contractilidad, el flujo cardaco semantiene con isoflurano, desflurano y sevoflurano hasta2 CAM gracias a la reduccin de la poscarga secundaria alefecto vasodilatador. La elevacin de la frecuencia cardacacon concentraciones ms elevadas contribuye al manteni-miento del flujo cardaco. El mantenimiento de dicho flujoy de la funcin sistlica, cuando se administra desflurano,depende tambin del mantenimiento o de la activacin delsistema simptico. As pues, cuando se administra unb-bloqueante, la funcin sistlica se altera ms con eldesflurano que con el sevoflurano o el isoflurano. Lafuncin diastlica tambin se encuentra disminuida bajohalogenados, con independencia de la actividad del sistemanervioso autnomo; esto posiblemente suceda porquedurante la relajacin los halogenados ralentizan la recapta-cin del calcio por el retculo sarcoplsmico. La disminu-cin de la funcin diastlica es algo ms significativa conel desflurano que con el isoflurano y el sevoflurano, debidoal menor efecto vasodilatador del primero.

En el nio y en el recin nacido anestesiados con 1 y1,5 CAM de sevoflurano, el ndice cardaco y la contrac-tilidad del miocardio, evaluados por ecocardiografa,estn conservados, a diferencia de lo que ocurre con elhalotano [152]. Esta ventaja hemodinmica, ms que elargumento farmacocintico, aconseja el uso del sevoflu-rano en tales casos.

Automatismo, conduccin, trastornosdel ritmo

El desflurano y el isoflurano disminuyen de formasimilar el potencial de accin de las clulas automticasdel nodo auricular, pero menos que el halotano [120].Los agentes halogenados pueden alterar la conduccinintracardaca. Este efecto es ms marcado con el enflu-rano y con el halotano, y menor con los otros haloge-nados, con los que slo aparece con concentracionessuperiores a 2 CAM. El perodo refractario efectivo seencuentra disminuido con el desflurano, mientras queest alargado con el isoflurano [120]. El desflurano y elisoflurano tienen un efecto similar sobre el nodoauriculoventricular [120].

El halotano y, en menor medida, el enflurano, sensi-bilizan el miocardio al efecto proarritmgeno de laadrenalina. Este efecto, que provoca trastornos del ritmoventricular, no se observa o es excepcional con elisoflurano, el desflurano y el sevoflurano. Cuandoaparecen estas anomalas (que son excepcionales), hayque cambiar de tcnica anestsica.

Desde el punto de vista clnico, la incidencia de lostrastornos del ritmo ventricular en pacientes coronariossometidos a una anestesia equilibrada o balanceada essimilar con los tres halogenados: isoflurano, desfluranoo sevoflurano [128]. En el nio, la incidencia de lostrastornos del ritmo es menor con el sevoflurano quecon el halotano. Por tanto, en ciruga otorrinolaringo-lgica, slo uno de cada 22 nios desarrolla un ritmonodal con sevoflurano, mientras que bajo halotano,12 nios de un grupo de 18 presentan un ritmo nodal



o extrasstoles ventriculares [67, 103]. Recientemente,Loeckinger et al han observado en lactantes menores de6 meses un alargamiento del espacio QT durante laanestesia con sevoflurano [93]. Este alargamiento, res-ponsable en potencia de trastornos paroxsticos delritmo ventricular, justifica una vigilancia cardiovascularprolongada hasta su normalizacin. En la prctica, estarecomendacin slo tiene consecuencias clnicas en casode alargamiento congnito del intervalo QT, o enlactantes portadores de una cardiopata congnita.

Una CAM de sevoflurano no tiene ningn efecto sobre elperodo refractario de las vas de conduccin auriculoventri-cular, o de las vas accesorias, en caso de sndrome de Wolf-Parkinson-White [134]. Con el enflurano, el alargamiento dela conduccin se produce sobre todo en esta va accesoria, yel intervalo de acoplamiento entre las dos vas no estmodificado. Por tanto, el uso del enflurano sera ms acon-sejable en los pacientes que presentan un trastorno deconduccin de este tipo. En cambio, con el isoflurano y conel halotano, el alargamiento del intervalo de acoplamientopuede favorecer la aparicin de arritmia y una taquicardiapor reentrada.

Circulaciones coronaria y localesEn un corazn aislado, los agentes halogenados

provocan una vasodilatacin de la circulacin coronariay un aumento del flujo coronario por incorporacin dela reserva coronaria. Asimismo, en condiciones experi-mentales, el efecto vasodilatador predomina sobre lamacrocirculacin con el isoflurano, mientras que con elsevoflurano, la vasodilatacin afecta tambin a lamicrocirculacin. Al mismo tiempo, el consumo deoxgeno del miocardio disminuye, de ah que los agen-tes halogenados tengan un efecto cardioprotector que setraduce en la reduccin en la produccin de lactatos,medida en el seno coronario. En la prctica, los riesgosde isquemia coronaria dependen asimismo de los efectoshemodinmicos generales, por lo que no se recomiendael uso de enflurano y de halotano en enfermos corona-rios. Con el isoflurano se han descrito sndromes derobo coronario, debido a su efecto vasodilatador sobre lamacrocirculacin, pero slo en enfermos que presenta-ban una afeccin coronaria tritroncular [106]. Aparte deesta circunstancia concreta, los efectos clnicos delisoflurano, el desflurano y el sevoflurano sobre lapresin arterial y sobre el porcentaje de isquemiaperioperatoria en los pacientes coronarios son simila-res [36]. As, las variaciones hemodinmicas y los episo-dios perioperatorios de isquemia coronaria, en pacientescoronarios sometidos a una intervencin de cualquiertipo, son de la misma intensidad y duracin con los tresagentes anestsicos administrados para el manteni-miento de la anestesia. Si se compara con el etomidato,el sevoflurano al 8% asociado a 3 mg/kg de fentanilopermite la induccin de la anestesia en un tiempo yunas condiciones hemodinmicas y respiratorias simila-res en pacientes sometidos a ciruga cardaca [30]. Loshalogenados como el halotano, el isoflurano y el desflu-rano tambin podran emplearse en ciruga cardacapara preacondicionar el miocardio, a fin de mejorar elrendimiento miocrdico al interrumpir la circulacinextracorprea [97, 148]. En la reperfusin despus de unaisquemia coronaria en el perro, la recuperacin de lafuncin sistlica es ms rpida con el sevoflurano quecon el propofol cuando esta funcin se mide por lafraccin de acortamiento de superficie [97]. Se handescrito observaciones similares con el desflurano y elisoflurano. Estudios realizados recientemente, pero conpocos casos, confirman una mejora del rendimientomiocrdico despus de ciruga coronaria cuando seutilizan halogenados como el sevoflurano y el desflu-rano durante toda la anestesia. Quedan por determinarel tipo y la concentracin del agente ms convenientepara esta indicacin.

Se han estudiado poco los efectos de los agenteshalogenados sobre el resto de circulaciones perifricas.Los halogenados alteran la reactividad de la arteriamesentrica a la noradrenalina y a la acetilcolina. Variostrabajos muestran una disminucin del pH intramucosotras la administracin de halogenados como el sevoflu-rano y el isoflurano; esto podra deberse a una isquemiamesentrica cuyo origen no se ha podido establecer(efectos generales o locales del agente halogenado,efecto de la ciruga y de la hemorragia asociada) [130]. Elisoflurano, el desflurano y el sevoflurano alteran poco onada el flujo sanguneo heptico, a diferencia de lo quese observa con el halotano [72, 115, 148].

Otros efectosEfectos sobre las fibras musculares

Los agentes halogenados potencian los curares por unefecto directo sobre el msculo. El efecto del N2Oasociado a estos bloqueantes neuromusculares es menorque el de los agentes halogenados. Esta potenciacinvara con el tipo de halogenado y de curare utilizados.Con frecuencia, los resultados de los distintos estudiospublicados son contradictorios. Esto ocurre, por ejem-plo, con el rocuronio y el isoflurano, con los quealgunos autores observan una potenciacin del 60% yotros ninguna, mientras que la mayora registran unapotenciacin de los curares ms marcada con el isoflu-rano que con el halotano y el enflurano [133, 155, 156]. Eldesflurano y el sevoflurano potencian con ms intensi-dad que el isoflurano la curarizacin inducida por elcisatracurio y el rocuronio [154-156]. La cintica de losgases, que es muy lenta en el compartimento muscular,podra explicar esta diferencia de resultados entre loshalogenados y entre los estudios realizados con unmismo halogenado. Dicha potenciacin se traduce en ladisminucin o el espaciamiento de las dosis administra-das en bolos o en perfusin continua, necesarias paramantener constante un determinado nivel de relajacinmuscular. Esta reduccin puede llegar al 40-50% con elisoflurano y el sevoflurano, sobre todo. Debido a la granvariabilidad de los resultados publicados, se recomiendaadaptar las dosis en funcin de una monitorizacinestricta de la curarizacin. Asimismo, el aumento deltiempo de accin de los curares despus de un bolonico, o al interrumpir la perfusin, vara mucho segnlas fuentes. Aqu tambin se debe monitorizar la curari-zacin, para decidir si se tienen que reinyectar o nocurares, o si hay que antagonizarlos al final de laintervencin. Al final del acto quirrgico, la neostig-mina acta al cabo de un tiempo dos veces superior enpresencia de agentes halogenados, como el sevofluranoy el isoflurano [123].

Los agentes halogenados tambin contribuyen a lainmovilidad quirrgica por depresin de la actividad delas neuronas motoras espinales [122]. As, los halogena-dos limitan la aparicin de movimientos durante laintervencin, sobre todo en pacientes en los que hayque limitar la curarizacin, como es el caso de los quepadecen una miastenia.

Todos los agentes anestsicos halogenados puedendesencadenar una crisis de hipertermia maligna enpacientes considerados HMS (portadores del gen de lahipertermia maligna), y en los que padecen una miopa-ta como la central core disease o la enfermedad deDuchenne de Boulogne (as como un gran nmero deenfermedades musculares hereditarias). La crisis puedeaparecer con retraso, como ocurri en una anestesia condesflurano, en la que la crisis se manifest a los180 minutos [64]. En dichos pacientes estn absoluta-mente contraindicados todos los agentes halogenados.

Todos los agentes halogenados relajan la musculaturalisa uterina de forma proporcional a su concentracin.Cuando la concentracin es moderada (

efecto es similar entre los distintos halogenados,incluido el sevoflurano. Las altas concentracionesobtenidas despus de una induccin por inhalacinpueden provocar un defecto en la retraccin uterina quefavorezca la hemorragia [108].

La relajacin de la musculatura lisa del ojo y lareduccin de la produccin de humor acuoso intervie-nen en la disminucin de la presin intraocular obser-vada con todos los halogenados. Cuando se utiliza un8% de sevoflurano para la induccin, es posible evitar elaumento de la presin intraocular debida a la intuba-cin, asociando una pequea dosis de morfnicos [32, 47].

Efectos emticos

Todos los agentes halogenados son emticos. Despusde administrar sevoflurano y desflurano, la incidenciade las nuseas y de los vmitos postoperatorios esmayor que cuando se utiliza propofol, que posee pro-piedades antiemticas, pero menor que con el isofluranoo el halotano, posiblemente por razones cinticas [98]. Eluso de halogenados incrementara el riesgo de vmitos.As, segn un metaanlisis, la incidencia de los vmitospostoperatorios aumenta de un 20 a un 40% (la de lasnuseas de un 9 a un 20%) cuando se utiliza sevoflu-rano para la induccin de la anestesia, si se comparacon el propofol [69]. En ciruga ambulatoria, la inciden-cia de las nuseas y los vmitos postoperatorios es msfrecuente 30 minutos despus de una anestesia induciday mantenida con sevoflurano que con propofol, peroesta diferencia desaparece al cabo de 90 minutos [28].Cuando el agente halogenado se utiliza slo para elmantenimiento de la anestesia, la incidencia de lasnuseas y los vmitos es muy variable, y afecta al10-67% de los pacientes [8, 73]. Si se compara con elpropofol, la mayor incidencia de las nuseas y losvmitos tras la administracin de agentes halogenadoses transitoria, y desaparece pasadas 2-4 horas, ya que elefecto antiemtico del propofol depende de la concen-tracin [5]. En un estudio prospectivo con 1.180 pacien-tes, Apfel et al no observan ninguna diferencia en laincidencia de las nuseas y los vmitos con el isoflu-rano, el enflurano o el sevoflurano [5]. En dicho estudio,la incidencia de las nuseas y los vmitos precoces esproporcional a la duracin de administracin de losagentes voltiles. Los antiemticos como el droperidol,los inhibidores de la 5-hidroxitriptamina o los corticoi-des en dosis bajas, solos o asociados, permiten reducirun 50-98% la incidencia de este efecto secundario, quetambin depende del tipo de ciruga, del enfermo y dela administracin de morfnicos. El bajo coste y

Tema 016 Anestesicos Halogenados.

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