Anestesicos halogenados

Anestésicos halogenados

I. Odin, N. Nathan

La clase terapéutica de los agentes halogenados utilizados en anestesia incluye agentescomo el halotano y el enflurano, que han sido sustituidos por otros más recientes como elisoflurano, el desflurano y el sevoflurano, menos solubles en los tejidos y mejor toleradospor el sistema cardiovascular. Las diferencias farmacodinámicas existentes entre estostres últimos agentes son pequeñas, y su toxicidad se puede considerar casi nula, inclusoen el caso del sevoflurano, que al degradarse en presencia de las bases fuertes contenidasen la cal sodada da lugar a compuestos A. El sevoflurano y el desflurano, que son losagentes más recientes, se caracterizan por tener una cinética más rápida. A la hora deusarlos habrá que sopesar las ventajas clínicas que esto supone (rapidez de la induccióny del despertar, mayor facilidad de control) frente a un coste que, en la práctica, es cuatroveces superior al del isoflurano. Estos dos agentes se deben utilizar con prioridad encircuito cerrado y con flujos de gases frescos reducidos al máximo posible. Esta reducciónde flujo de gases frescos no disminuye la facilidad de control de los agentes menossolubles, como el desflurano. No obstante, el empleo de cualquier agente halogenado,sea cual sea su coste, resulta mucho más económico que el de los agentes intravenosos, yademás permite una recuperación más rápida o igual. El sevoflurano, menos acre ymenos soluble, puede utilizarse tanto en el adulto como en el niño para la inducción conmáscara. La inducción con máscara en el adulto ha despertado recientemente ciertointerés, pero esta técnica provoca en determinados grupos de pacientes algunos efectosde tipo hemodinámico o de actividad cerebral epileptiforme que deben evaluarse mejor.© 2005 Elsevier SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Halogenado; Liposolubilidad; Concentración alveolar; CAM;Bajo flujo de gas fresco; Hemodinámica; Barorreflejo; Respuesta ventilatoria

Plan

¶ Introducción 1

¶ Propiedades fisicoquímicas 2

¶ Farmacocinética: consecuencias clínicas 3Generalidades 3Solubilidad y cinética comparadas de los agenteshalogenados 4Consecuencia de las diferencias cinéticas entre agenteshalogenados cuando se utiliza un circuito con bajo flujode gas fresco 5Cinética y circuito cerrado 6Efecto de segundo gas y efecto concentración 6

¶ Estabilidad en la cal sodada, metabolismo y toxicidad 7Degradación 7Metabolismo 7Toxicidad hepática 8Toxicidad renal 8Otras toxicidades 9

¶ Mecanismo de acción 9

¶ Efectos farmacodinámicos 10Efecto hipnótico y efecto sobre el electroencefalograma 10Efectos analgésicos 11Flujo sanguíneo cerebral, presión intracraneal y consumode oxígeno cerebral 11Efectos respiratorios 11Efectos cardiocirculatorios 12Otros efectos 14

¶ Utilización práctica 15Inducción 15Mantenimiento 16Despertar 17Coste y elección del agente halogenado 17

¶ Conclusión 18

■ IntroducciónEn la clase de los agentes anestésicos por inhalación se

encuentran el protóxido de nitrógeno (N2O) y el xenón, de

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1Anestesia-Reanimación

estructura simple, y los agentes halogenados, de estructuramás compleja. Los agentes halogenados son hidrocarburoscuyas moléculas se han sustituido en parte y en gradosdiversos por un átomo halógeno (bromo, cloro y flúor), deahí su nombre. La naturaleza, el número y la posición de estehalógeno condicionan las propiedades farmacocinéticas, losefectos y la toxicidad de dichos agentes. En su globalidad, losagentes halogenados y, sobre todo, los más recientes, secaracterizan por un alto índice terapéutico asociado a unatoxicidad baja. Además de poder medir de forma continuadasus concentraciones alveolares, la inyección directa de estosagentes en ciertos circuitos de anestesia permite realizar unaanestesia por inhalación con un objetivo de concentraciónmedida y no calculada, como en el caso de los agentesintravenosos. Su rápida eliminación por vía respiratoria y labaja solubilidad de los agentes más recientes permite unaadaptación rápida del nivel de anestesia durante el manteni-miento, así como una recuperación rápida y predecible, conindependencia de la duración de la anestesia y de las carac-terísticas del paciente.

Las primeras aplicaciones de vapores anestésicos seremontan a 1846, año en el que Morton utilizó éter coneste fin (aunque esta sustancia no es un «halogenado»propiamente dicho). El mismo año se publicó el empleodel cloroformo [24]. Hay que esperar casi un siglo para lacomercialización del metoxiflurano (1962), que no seutiliza desde hace muchos años por su toxicidad renaly, sobre todo, por su escasa facilidad de control, debidaa su elevada liposolubilidad. El halotano, que empezó ausarse al final de la década de 1950, tampoco se utilizahoy en día, debido a su toxicidad y sus efectos cardio-vasculares negativos. El enflurano, comercializado en1973, apenas se administra ya, por razones similares.Además, a causa de su olor acre, tampoco se puedeemplear para la inducción. En la actualidad, el isoflu-rano, el desflurano y el sevoflurano son los tres agenteshalogenados que se administran con mayor frecuencia.

■ Propiedades fisicoquímicasLas propiedades fisicoquímicas de los agentes halogenados

(Cuadro I) y su liposolubilidad (evaluada por el coefi-ciente de partición aceite/agua [Cuadro II]) dependen dela sustitución de un átomo de hidrógeno por uno deflúor y, sobre todo, por uno de bromo y, en menorgrado, de cloro (Fig. 1). El halotano, que contiene un

átomo de bromo y otro de cloro, es más liposoluble queel isoflurano, que contiene un átomo de cloro y variosde flúor. Este último es más liposoluble que el sevoflu-rano y que el desflurano, que sólo contienen flúor. Lasolubilidad suele ser proporcional a la potencia anesté-sica (ley de Meyer-Overton), lo que sugiere un punto deacción hidrófobo y unitario para todos los agenteshalogenados. Existen, sin embargo, excepciones a la leyde Meyer-Overton que están relacionadas con la exis-tencia de isómeros (enflurano e isoflurano, por ejem-plo), con la localización terminal de la halogenación(efecto convulsivante) o con la talla del esqueleto delhidrocarburo (ausencia de efecto por la talla). La liposo-lubilidad también condiciona la cinética (cf infra).

La estructura fisicoquímica del halogenado condicionaigualmente las reglas para su administración. Así pues, loséteres metil-etil, como el isoflurano, el desflurano y elenflurano, son acres, de ahí que no se puedan administrardurante la inducción sin riesgo de irritación de las víasrespiratorias. En cambio, el halotano (clase de los alcanos) y,sobre todo el sevoflurano (éter-isopropil), se pueden utilizarpara la inducción en el niño y, recientemente, en el adulto,ya que son menos acres (Fig. 1).

Por último, la temperatura de ebullición y la presiónde vapor saturante, que difiere entre los halogenados,condicionan la calibración de los vaporizadores conven-cionales. El desflurano, con una presión de vaporsaturante aproximada a la presión atmosférica y unatemperatura de ebullición cercana a la temperaturaambiente, se debe administrar con un vaporizador

Cuadro I.Propiedades fisicoquímicas de los agentes anestésicos por inhalación.

Peso molecular (da) Temperatura de ebullición (°C) PVS (20°C) A/G

Halotano 197,381 50,2 243,97 224

Enflurano 184,491 56,5 171,97 96

Isoflurano 184,491 48,5 238,95 91

Sevoflurano 200,053 58,5 159,97 53

Desflurano 168,036 23,5 663,97 19

Protóxido de nitrógeno 44 -88,5 / 1,4

Da: Dalton; PVS: presión de vapor saturante; A/G: coeficiente de partición aceite/gas.

Cuadro II.Coeficientes de partición de los agentes anestésicos por inhalación y porcentaje de metabolismo.

Halotano Enflurano Isoflurano Desflurano Sevoflurano Protóxido denitrógeno

Coeficiente de partición

Sangre-gas 2,54 1,8 1,46 0,42 0,68 0,47

Sangre-cerebro 1,94 1,4 1,57 1,29 1,70 1,1

Sangre-músculo 3,38 1,7 2,92 2,02 3,13 1,2

Sangre-grasa 62 36 52 30 55 2,3

Metabolismo 20 % 2,4 a 8,5 % 0,2 % 0,02 % 2 a 5 % 0 %

Figura 1. Estructura química de los agentes halogenados.A. Halotano.B. Enflurano.C. Isoflurano.D. Sevoflurano.E. Desflurano.

E – 36-285-A-10 ¶ Anestésicos halogenados

2 Anestesia-Reanimación

presurizado y con termostato (cf infra). Recientemente,un vaporizador concebido con mayor originalidad yespecífico de la máquina de anestesia Kion permite suadministración sin tener que mantener constantes lapresión y la temperatura en el vaporizador. Cada agentehalogenado tiene su vaporizador de administraciónespecífico, para evitar dosificaciones excesivas o insufi-cientes. Estos agentes halogenados también se puedeninyectar directamente en ciertos circuitos. Los agenteshalogenados se comercializan en forma líquida enfrascos con tapones específicos para cada agente, a finde evitar errores de llenado. Cada mililitro de gaslíquido permite obtener una cantidad de agente enforma gaseosa que varía en función de su peso molecu-lar y de su temperatura de ebullición. Para evaluar elcoste de la anestesia, se pueden calcular fácilmente lascantidades de gas utilizadas a partir del flujo de gasfresco y de la concentración usada gracias a la conver-sión en mililitros de agente líquido. Así pues, 1 ml desevoflurano líquido se transforma en 183 ml de gas,1 ml de desflurano se convierte en 208 ml de gas y 1 mlde isoflurano en 194 ml de gas.

■ Farmacocinética:consecuencias clínicas

GeneralidadesLa farmacocinética de los agentes halogenados se

puede comparar a un simple traspaso de un comparti-mento a otro del organismo. Al comienzo de la décadade 1960, Mapleson diseñó un modelo en el que estoscompartimentos estaban representados en forma decisternas (Fig. 2). Una vez introducido el agente anesté-sico en el organismo por vía respiratoria, las concentra-ciones del mismo tienden a equilibrarse por su paso através de los distintos compartimentos. Sea cual sea elcompartimento considerado, el paso del anestésicodependerá de la diferencia de la presión parcial de gasentre los dos compartimentos (función de la concentra-ción de gas), de la solubilidad del agente en dichocompartimento (efecto del coeficiente de partición) ydel flujo sanguíneo del órgano. El agente halogenadopasa desde el compartimento alveolar hacia otros trescompartimentos de transferencia (Fig. 2). El primercompartimento, formado por el grupo de los órganosmuy vascularizados, de pequeño volumen pero perfun-didos con un flujo elevado, se satura rápidamente; estegrupo incluye órganos diana para el efecto farmacoló-gico buscado o no, como el corazón, el cerebro, losriñones y el hígado. El segundo compartimento com-prende el grupo músculo-piel, comparable a una cis-terna de mayor volumen aunque de menor perfusión.Este compartimento, que se satura con menor rapidez,constituye una zona de acumulación (almacenamiento)rápida del agente halogenado. Por último, en el tercer

compartimento, denominado «profundo», de granvolumen pero débilmente vascularizado, se encuentra eltejido adiposo. Esta esquematización permite describir elpaso del agente halogenado a las distintas partes delcuerpo y comprender la secuencia de sus efectos clíni-cos. Así, el paso del agente anestésico del alvéolo alcompartimento sanguíneo es proporcional a la diferen-cia de presión parcial a ambos lados del alvéolo, a lacapacidad del agente para atravesar de forma pasiva lasbarreras celulares en función de su solubilidad (reflejadapor el coeficiente de partición sangre-gas) y a la venti-lación alveolar. Más tarde, el agente anestésico pasaprimero del compartimento sanguíneo al comparti-mento de los órganos ricamente vascularizados (como elcerebro), después menos vascularizados (compartimentomúsculo-piel) y, por último, los débilmente vasculariza-dos (como las grasas).

Este modelo farmacocinético permite entender lasvariaciones del tiempo de inducción o de la duración dela anestesia según el contexto o el agente utilizado. Asípues, la inducción de la anestesia por vía inhalatoria esmás rápida en el niño que en el adulto. Como lacapacidad residual funcional es menor en los pulmonesde los niños, la dilución del agente en el comparti-mento pulmonar está reducida, de ahí que el aumentode las concentraciones alveolares y la velocidad deadormecimiento sean más rápidos. Esta diferencia entreel adulto y el niño persiste incluso con los agentesmenos liposolubles. El paso de la sangre al cerebro seproduce en un lapso de tiempo cuantificado por unaconstante de transferencia, y se traduce en la clínica poruna histéresis y, por tanto, un tiempo en el que elanestésico tarda en actuar de aproximadamente unminuto y medio, que no se puede reducir durante lainducción por vía inhalatoria o durante las adaptacionesterapéuticas. Pese a su gran volumen, el tejido grasosólo puede captar una pequeña cantidad de agentehalogenado, pues se halla perfundido por un flujosanguíneo que representa un porcentaje muy bajo delflujo cardíaco. Así pues, al contrario de lo ocurrido conlos agentes administrados por vía intravenosa, la acu-mulación del agente anestésico en el tejido graso es bajaen el caso del halotano o del enflurano, y mínima conel isoflurano, el desflurano y el sevoflurano; esto tam-bién sucede en los pacientes obesos, en quienes eltiempo de despertar y el consumo de anestésicos noestán aumentados, o sólo un poco [71],incluso con losagentes más liposolubles, como el isoflurano.

Las consecuencias para la evaluación de la profundi-dad de la anestesia son las siguientes: la concentraciónexistente en el interior del alvéolo se equilibra demanera progresiva con las concentraciones sanguíneas ytisulares; las concentraciones del agente inhalado en losdistintos compartimentos del organismo son, por tanto,proporcionales. La concentración en el cerebro, ytambién la profundidad de la anestesia, se evalúan deforma aproximada midiendo la concentración alveolar

Pulmones Vísceras Músculos

Tejido graso

VentilaciónBoca

A

Pulmones Vísceras Músculos

Tejido graso

VentilaciónBoca

BFigura 2. Analogía hidráulica de Mapleson.A. Agente anestésico poco soluble.B. Agente anestésico muy soluble.

.

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de halogenado al final de la espiración. Esta evaluaciónsólo resulta válida en situación de equilibrio, es decir,durante la fase de mantenimiento de la anestesia, y nodurante las fases de adormecimiento y despertar, odurante las variaciones rápidas de las concentracionesdel agente halogenado por el fenómeno de histéresis (cfsupra). Durante la inducción, o justo después de losajustes terapéuticos, la elevación de las concentracionesalveolares es, efectivamente, más rápida que en elcerebro, y no refleja la profundidad de anestesia. Ladiferencia entre concentración alveolar y concentraciónarterial aumenta con la edad, cuando existe una afec-ción respiratoria, y con la obesidad [54]. Es necesariotener en cuenta esta diferencia para el análisis clínico dela concentración al final de la espiración. La grandiferencia entre las concentraciones inspiratorias yespiratorias de agente halogenado refleja una falta deequilibrio relacionada con una captación persistente delanestésico por los distintos compartimentos del orga-nismo. En caso de inducción con máscara, la existenciade un gradiente considerable entre estas dos concentra-ciones sugiere que la profundidad de anestesia no esestable, y que puede disminuir rápidamente al inte-rrumpir la administración del halogenado, como ocurre,por ejemplo, durante la intubación.

Solubilidad y cinética comparadasde los agentes halogenados

Cuanto más soluble es un agente en un tejido, mástiende a solubilizarse y a distribuirse en los distintostejidos del organismo y, por tanto, menos baja es supresión parcial de gas en el tejido en cuestión. Así pues,cuando se utilizan los agentes menos liposolubles, comoel desflurano y el sevoflurano, el aumento de las presio-nes parciales alveolares es más rápido y más elevado quecon los agentes más liposolubles, como el isoflurano, elenflurano y el halotano, ya que se disuelven con menorrapidez. El coeficiente de partición sangre-gas no es elúnico factor que condiciona la velocidad de adormeci-miento. Los coeficientes de partición sangre-músculo ysangre-cerebro condicionan asimismo la velocidad y laestabilidad del adormecimiento. El tiempo de transfe-rencia sangre-cerebro es más rápido con el desflurano,cuyo coeficiente de partición sangre-cerebro es el másbajo de todos los agentes halogenados (Cuadro II). Deesta forma, los efectos cerebrales del desflurano, evalua-dos por el electroencefalograma (EEG), se logran antesque los del sevoflurano y los del isoflurano, cuyoscoeficientes de partición sangre-cerebro son más eleva-dos [13, 91]. Asimismo, la redistribución del agente hacialos compartimentos con flujo de perfusión elevadoposiblemente condicione la velocidad de adormeci-miento y la estabilidad de la anestesia durante lainducción, sobre todo con el sevoflurano, cuya solubili-dad en el músculo es similar a la del isoflurano. Esposible, por tanto, que se haya sobrevalorado el papelde los coeficientes de partición, sobre todo el de sangre-gas, en la velocidad de adormecimiento. Así pues, laconcentración inspiratoria y la técnica utilizada son dosfactores igualmente esenciales para prever la velocidadde inducción. Aunque el coeficiente de partición sangre-gas del sevoflurano es 2,1 veces inferior al del isoflu-rano, la inducción con una concentración alveolarmínima (CAM) de sevoflurano de 3,6 no es dos vecesmás rápida que con 3,6 CAM de isoflurano, sino sólouna vez y media [141]. El efecto de la liposolubilidad estodavía menor con concentraciones bajas de halogena-dos. De ahí que con 1,7 CAM de sevoflurano la pérdidade conciencia se alcanza en una media de 121 segundos,mientras que con 1,7 CAM de isoflurano sólo se llega alos 145 segundos [161]. Por último, el tiempo que trans-curre hasta la perdida de conciencia es el mismo con el

halotano y con el sevoflurano cuando las concentracio-nes proporcionadas por el vaporizador se aumentan deforma progresiva [119].

Durante la inducción anestésica, el aumento de lasconcentraciones alveolares medidas por la relación entrela fracción alveolar de los gases (FA) y la fraccióninspiratoria (FI) describe una curva seudoexponencial. Lapendiente de la curva se muestra más pronunciada conlos gases menos liposolubles, y el valor de la seudome-seta, que refleja la captación de los gases en los distintoscompartimentos, está más cerca de la unidad(Fig. 3) [157, 158]. En cambio, con los agentes menosliposolubles se observa de manera prolongada unadiferencia considerable entre las concentraciones alveo-lar e inspiratoria, lo que se traduce en un cociente FA/FImás alejado de 1 en la fase de seudomeseta y que sedebe a una captación continua del agente anestésico enlos distintos compartimentos del organismo (principal-mente el compartimento músculo-piel). En la inducciónpor inhalación, el compartimento músculo-piel consti-tuye el principal lugar de almacenamiento del agenteanestésico, ya que los anestésicos por inhalaciónson más solubles en estos tejidos que en la sangre(Cuadro II) y la perfusión sanguínea se muestra relati-vamente elevada. Así, cuanto más elevado es el coefi-ciente de partición sangre/músculo, mayores son lacaptación y el almacenamiento (Cuadro II). El grado decaptación tisular y, por tanto, del almacenamiento delos agentes halogenados, se mide en la práctica clínicapor la diferencia entre las concentraciones inspiratoria yde final de espiración. Esta acumulación del agenteanestésico también se traduce en la clínica por unconsumo más elevado de gas anestésico y por untiempo de eliminación más largo, con un despertarcomparativamente retrasado.

En el momento del despertar, la disminución de lasconcentraciones de halogenados a nivel alveolar se mide porla disminución del cociente entre la concentración alveolarinstantánea (FA) y la obtenida al interrumpir la administra-ción del halogenado (FAO). Este cociente FA/FAO disminuyeantes con los gases menos liposolubles (Fig. 4) [37]. Dichadisminución se puede acelerar con el metabolismo delagente cuando se utiliza halotano, cuyas curvas dedecrecimiento son semejantes a las de agentes menosliposolubles, como el isoflurano [15]. La velocidad deeliminación del agente halogenado se puede evaluar porla semivida contextual de eliminación, como con losagentes intravenosos, y sobre todo por el tiempo quetardan las concentraciones alveolares iniciales en dismi-nuir al 90% (Fig. 5) [10]. Cuando se calcula de dichaforma, para anestesias de más de 2 horas, este tiempoaumenta con la duración de administración del sevoflu-rano, pero no con la del desflurano o con la delN2O [41]. Esto quizá se deba a que el coeficiente departición sangre-músculo del sevoflurano es más ele-vado. En cualquier caso, las semividas contextuales detodos los agentes halogenados, incluidas las del halo-tano y el isoflurano, son muyinferiores a las de todos

0 5 10 15 20 25 30 minutos0

0,2

0,4

0,6

0,8

1 FA/FI N2ODesflurano

Sevoflurano

Isoflurano

Halotano

Figura 3. Cinética de los agentes anestésicos por inhalaciónadministrados en circuito abierto a 0,5 CAM: evolución de suconcentración alveolar (FA) en relación con la concentracióninspiratoria (FI).



los agentes hipnóticos intravenosos. El objetivo delmédico es obtener, no una concentración reducida a lamitad, sino una concentración alveolar de despertar(CAM de despertar, cf infra) después de la eliminacióndel 70%, o incluso del 90% del agente halogenado,dependiendo de si se ha asociado un morfínico o no. Eltiempo necesario para lograr esta concentración derecuperación depende también de la concentraciónalveolar que existe al final de la anestesia. Con aneste-sias de 1-2 horas, estos tiempos difieren poco entre losdistintos agentes halogenados, con independencia de susolubilidad, pero a condición de que las concentraciones

alveolares medidas al final de la anestesia sean modera-das (0,8 CAM), pues el agente anestésico no se haacumulado en el compartimento músculo-piel(Fig. 6) [41]. En cambio, la ventaja de los agentes menossolubles en el compartimento muscular es manifiestapara concentraciones elevadas durante el manteni-miento de la anestesia, ya que la acumulación es menor.Así, con el desflurano, el tiempo de despertar nodepende ni de las concentraciones utilizadas ni de laduración de su administración. En cambio, después deadministrar sevoflurano durante más de 120 minutos,los tiempos de recuperación de la anestesia dependen dela duración de la misma, y se acercan a los obtenidostras la administración de isoflurano [42].

Consecuencia de las diferenciascinéticas entre agentes halogenadoscuando se utiliza un circuito con bajoflujo de gas fresco

La cinética de gases descrita con anterioridad sólo esaplicable en circuito abierto, donde la concentración delos gases inspirados iguala a la proporcionada por elvaporizador. Cuando se utiliza un circuito-filtro, lacinética de los gases depende además de tres factoressuplementarios. La concentración inspiratoria varíaasimismo con la concentración proporcionada por el

0 10 20 30 40 50 60 minutos

1

0,1

0,01

FA/FAO

0 8000600040002000 minutos

FA/FAO

Halotano

Halotano

Isoflurano

Isoflurano

Sevoflurano

Sevoflurano

Desflurano Desflurano

10-5

10-4

10-3

10-6

Figura 4. Cinética de los agentes anestésicos por inhalación durante el despertar: evolución de la concentración alveolar (FA) de losagentes anestésicos por inhalación en relación con la concentración presente al interrumpir su administración (FAO).

100908070605040302010

00 50 100 150 200 250 300 350 400

DesfluranoSevofluranoIsofluranoEnflurano

Duración de la anestesia (minutos)A

100908070605040302010

00 50 100 150 200 250 300 350 400

Duración de la anestesia (minutos)B

1009080706050403020100

0 50 100 150 200 250 300 350 400

Duración de la anestesia (minutos)

CFigura 5. Semivida contextual y tiempo de disminución del90% de los agentes anestésicos por inhalación.A. Tiempo de semidisminución (minutos).B. Tiempo de disminución del 80% (minutos).C. Tiempo de disminución del 90% (minutos).

Tie

mpo

del

des

pert

ar (

min

utos

)

Halotano

Isoflurano

Sevoflurano

Desflurano

Coeficiente de partición sangre/gas

Figura 6. Influencia de la concentración alveolar (CAM) de losagentes halogenados y de la duración de su administración sobreel tiempo del despertar.



vaporizador (FD), pero también con el flujo de gas quebarre el vaporizador, con el volumen del circuito y conla cantidad de gas reinhalada (reinhalación). Al princi-pio de su uso, y sin estar conectado al paciente, elaumento de las concentraciones de los vapores anesté-sicos es más lento cuanto más elevado es el volumen delcircuito y menor es el flujo de gas fresco. El tiemponecesario para lograr las concentraciones inspiratoriasdeseadas se puede evaluar por la constante de tiempodel circuito (cociente volumen del circuito/flujo de gasfresco). En la práctica, la concentración inspiratoriaalcanza el 95% de la concentración proporcionada porel vaporizador al cabo de tres constantes de tiempo. Así,por ejemplo, para un circuito de un volumen medio de4 l, FI será igual al 95% de la concentración marcadapor el vaporizador al cabo de 3 minutos, cuando el flujode gas fresco llega a 4 l/min, y pasado 1 minuto para unflujo de gas fresco de 12 l/min. Esta inercia tiene laventaja de evitar la sobredosificación de agente anesté-sico, pero también el inconveniente de ralentizar lasvariaciones de las concentraciones inspiratorias y, portanto, la velocidad para aligerar o profundizar la anes-tesia. Esta inercia también condiciona el tiempo depreparación del circuito cuando se pretende realizar unainducción con máscara con un circuito con reinhalaciónde bajo flujo de gas fresco.

La reinhalación de los gases espirados es el tercerfactor suplementario que influye en la cinética de losgases cuando se utiliza un circuito de bajo flujo de gasfresco. Así, debido a la captación alveolar, los gasesespirados, más pobres en agentes anestésicos, se mezclancon el gas fresco y con los que permanecen en elcircuito. Por tanto, las concentraciones espiratoriastienden a reducir las concentraciones inspiratorias, ymás aún cuando los agentes son liposolubles y han sidocaptados por el organismo. De todo esto se desprendeque la reinhalación es un fenómeno significativo que hade tenerse en cuenta con los agentes más liposolubles.En cambio, con un agente como el sevoflurano y, sobretodo, como el desflurano, las consecuencias de lareinhalación son poco notables. La interacción entre elvolumen del circuito, el flujo de gas fresco y la reinha-lación se puede esquematizar de acuerdo con la evolu-ción del cociente FI/FD. Éste se acerca a 1 másrápidamente cuanto más elevado es el flujo de gas fresco(Fig. 7) [39] y menor es la reinhalación (que a su vezdepende de la liposolubilidad y del gasto cardíaco delpaciente). A la hora de ajustar la terapéutica, el objetivodel médico consiste en obtener una determinada con-centración alveolar, y no una concentración inspirato-ria, evitando flujos de gas fresco demasiado elevadospara limitar la contaminación y un coste suplementario.La evolución de los cocientes FD/FA en función del

tiempo permite ajustar de forma óptima la FD, concen-tración proporcionada por el vaporizador, en función dela concentración alveolar deseada. Este cociente varíacon la liposolubilidad del agente y con el flujo de gasfresco (Fig. 8) [41]. Para un flujo de gas fresco de 1 l/mincon un agente poco liposoluble, como el desflurano,este cociente se aproxima a 3. En este caso, se puedeaumentar la concentración proporcionada tres veces elvalor de la concentración alveolar deseada, ya que elvalor máximo proporcionado por el vaporizador alcanzael 18%, es decir, aproximadamente tres veces la CAM.De esta forma, se puede alcanzar la concentraciónalveolar deseada en unos cuantos ciclos respiratorios.Esto no es posible con los agentes más liposolubles,como el isoflurano o el halotano, ya que el cocienteFD/FA correspondiente es superior a diez, y se necesitaríaque la concentración máxima proporcionada por elvaporizador fuese superior al 10%, algo imposible, puessu calibración máxima es del 5%. Cuando se utilizanhalotano e isoflurano, es necesario aumentar el flujo degas fresco para profundizar la anestesia con mayorrapidez. El cociente FD/FA se acerca de forma progresivaa una seudomeseta (y por tanto al equilibrio) de unmodo más rápido y próximo a 1 cuanto menos liposo-luble es el agente. Así pues, cuanto menos liposoluble esel agente, más rápida podrá ser la reducción del flujo degas fresco y de la concentración proporcionada por elvaporizador. Cuando el mantenimiento de la anestesiase realiza con sevoflurano, y sobre todo con desflurano,se puede reducir rápidamente el flujo de gas fresco avalores correspondientes al consumo del paciente, amenudo inferiores a 1 l/min. Si las máquinas de anes-tesia disponen de rotámetros electrónicos, estos flujos sepueden reducir con gran precisión y a niveles muybajos, sin riesgo de administrar una mezcla hipóxica. Elahorro permitido por el circuito-filtro es máximo con eldesflurano y el sevoflurano, y la eficacia y rapidez de losajustes terapéuticos se mantienen; la facilidad de con-trol, por tanto, es superior a la obtenida con los agentesmás liposolubles [9]. La reinhalación limita los efectos dela hiperventilación usada a veces para profundizar laanestesia. Como la reinhalación es menor, con losagentes menos liposolubles, la hiperventilación permiteen teoría profundizar la anestesia pues los gases espira-dos son menos pobres en gases anestésicos.

Cinética y circuito cerradoPor el momento, el Physioflex y, más recientemente,

el Zeus son los únicos respiradores de circuito cerradoque permiten realizar una anestesia con un objetivo deconcentración espiratoria o inspiratoria [108]. Cuando sepone en marcha, el anestesista regula, según las necesi-dades del paciente, la concentración inspiratoria delagente anestésico, o del final de espiración. Tanto lascaracterísticas del circuito como la inyección directa delagente anestésico en el interior del circuito permitenalcanzar casi de forma instantánea las concentracionesalveolares deseadas o las inspiratorias, sin tener quemodificar el flujo de gas fresco ni depender de lareinhalación. En este caso, el empleo de agentes pocosolubles sólo tiene la ventaja clínica de que se eliminancon mayor rapidez durante el despertar y, sobre todo,tras una anestesia larga.

Efecto de segundo gas y efectoconcentración

El efecto de segundo gas se refiere a las modificacio-nes en la composición de una mezcla de gas en elalvéolo relacionadas con una mayor difusión de uno delos dos gases a nivel de la membrana alveolar. Por esteefecto, el N2O, que es un gas muy difundible, pasa conmayor rapidez del alvéolo al compartimento sanguíneo

Fv/FD 1,0

0,5

00 5 10

Tiempo (minutos)

1*

2*3*

5*10*

Figura 7. Cinética de los agentes anestésicos por inhalaciónadministrados con un circuito filtro: evolución del cociente con-centración inspiratoria (FI) / concentración liberada por el vapo-rizador (FD).



cuando se le añade en una segunda fase a una mezclade gas que contiene halotano o enflurano. Así pues, laconcentración alveolar del halotano aumenta, y lavelocidad de inducción de la anestesia se puede acelerar.Este efecto también se ha descrito con un gas menossoluble, como el desflurano. En cambio, el segundoefecto gas probablemente sea menos marcado con losagentes menos liposolubles, como el sevoflurano. Porello, cuando se realiza la inducción con sevoflurano porvía inhalatoria, se añade N2O directamente a la mezclade gas inhalado. Si se tiene en cuenta su mecanismo, elefecto segundo gas es en teoría más marcado para ungas más soluble (como el N2O) en presencia de un gasmenos soluble (como el desflurano). Paradójicamente, seha observado lo contrario [137].

El efecto concentración describe la influencia de laconcentración inspiratoria del agente inhalado sobre elvalor de su concentración alveolar y sobre la velocidada la que se obtiene. El aumento de la concentracióninspirada se traduce en una concentración alveolar máselevada que se logra con mayor rapidez. El valor deFA/FI alcanza, por tanto, un valor cercano a 1 con másrapidez. Este efecto concentración permite explicar porqué, a pesar de tener una liposolubilidad superior, lasconcentraciones alveolares de N2O aumentan conmayor rapidez que la del desflurano (Fig. 2).

■ Estabilidad en la cal sodada,metabolismo y toxicidad

Los agentes halogenados son xenobióticos y, portanto, pueden ser tóxicos. Sin embargo, esta toxicidadresulta significativa sobre todo con los agentes másantiguos, como el halotano y el enflurano. La toxicidadpuede deberse al propio agente, pero en especial, a losproductos resultantes de su degradación o metabolismo.

DegradaciónLas bases fuertes, como el hidróxido de sodio y el

hidróxido de potasio, contenidas en la cal sodada o en la calbaritada, degradan todos los agentes halogenados. Cuando eldesflurano y, en menor grado, el enflurano y el isofluranoentran en contacto con la cal, se puede formar monóxido decarbono (CO). Esto se produce sobre todo cuando se utilizacal baritada desecada, y mucho menos con la cal sodada, quecontiene alrededor de un 15% de humedad [49]. Además deCO también se forma trifluorometano, que se absorbe poruna luz infrarroja de la misma longitud de onda que elenflurano y se puede detectar con los analizadores de gasesusados en la práctica clínica. Cuando el analizador de gasemplea varias longitudes de onda lumínica (analizadorpolicromático), se puede afirmar que el circuito está conta-minado por CO si el analizador indica la presencia de varios

gases halogenados o de enflurano [153]. Cuando el monitorutiliza sólo una longitud de onda lumínica, las concentracio-nes de agente halogenado medidas por el analizador son muysuperiores a las que en realidad existen en el interior delcircuito. En la práctica clínica habitual, la formación de COsólo expone a unas pocas ppm sin consecuencias sobre laconcentración de carboxihemoglobina. No obstante, se hainformado de casos de intoxicación por CO tras el uso dedesflurano y cal baritada completamente desecada por unflujo de gas fresco mantenido durante todo el fin de semana.No se ha descrito ninguna intoxicación por CO con calsodada, cuando el empleo ha sido el correcto. Los agenteshalogenados no producen CO en presencia de gránulos dehidróxido de calcio que absorben el dióxido de carbono(CO2). Sus principales inconvenientes son un coste elevadoy una menor absorción de CO2.

Aunque la degradación del halotano y del sevoflurano porlas bases fuertes de la cal sodada no produce CO, sí da lugara la formación de dos compuestos similares que pertenecena la clase de las olefinas: el compuesto BCDE, en el caso delhalotano, y el compuesto A o fluorometil-2,2-difluoro-1-(trifluorometil)vinil-éter, con el sevoflurano. Ambos produc-tos carecen de actividad anestésica. Paralelamente, elsevoflurano hidrolizado puede producir ácido hidrofluórico yformaldehído, y más tarde metanol, que reacciona con elcompuesto A y forma compuesto B. Si se compara con la delsevoflurano [40], la degradación del halotano por la calsodada es poco relevante (unas 60 veces inferior). La degra-dación del sevoflurano depende de su concentración en elcircuito, así como de la temperatura y la hidratación de lacal. De modo experimental, y en presencia de CO2, un 10%del sevoflurano se degrada al cabo de 4 horas en un circuitocerrado que contenga cal húmeda. Pasadas 8 horas, ya se hadegradado el 20%. En condiciones clínicas normales, en lasque la cal está hidratada al 15% (hidratación de la caldurante su primer uso) y la temperatura se acerca a 22 °C, un4,5 vol% de sevoflurano con concentraciones iniciales de 4,5-8,8 vol% se degrada en 1 hora. En cambio, sólo un 0,35 vol%de desflurano se degrada cuando se administra a una con-centración de 2,1 vol%. Al igual que la elevación de latemperatura de la cal 38-47 °C durante la anestesia provoca,en teoría, un aumento de la degradación del sevoflurano, esteaumento se contrarresta con el incremento de la hidrataciónde la cal. Así, después de 2 horas de anestesia, la concentra-ción de compuestos A y B disminuye en el circuito.

MetabolismoEl metabolismo de los agentes halogenados varía

según el agente que se considere (Fig. 9). El halotano esel agente más metabolizado (20%) si se compara con elenflurano (3-8%), el sevoflurano (5%), el isoflurano (0,2-0,5%) y el desflurano (0,05%). La metabolización puedeser renal (en el caso del metoxiflurano y, probable-mente, del enflurano) o hepática. El enflurano, el

0 20 40 60

1

2

3FD/FAFGF = 1 l/min

Halotano

Isoflurano

Sevoflurano

Desflurano

A

0 20 40 60

1,0

1,4

2,2 FD/FAFGF = 3 l/min

Halotano

Isoflurano

Sevoflurano

Desflurano

1,8

B

Figura 8. Variación en función del tiempo del cocienteentre la concentración que debe liberar el vaporizador(FD) y el valor obtenido de concentración alveolar (FA) conlos agentes anestésicos por inhalación utilizados en uncircuito-filtro con flujos de gas fresco (FGF) de 1 l/min (A)y 3 l/min (B).



isoflurano, el desflurano y el sevoflurano se metabolizansobre todo en el hígado, donde se someten a unadesalquilación y a una deshalogenación por parte de losmicrosomas hepáticos, y se forman iones fluoruros (debromo y cloro para el halotano) y un metabolito inter-medio sin actividad hipnótica. Este metabolito es unhexafluoro-isopropanol (FIP) en el caso del sevoflurano,un ácido trifluoroacético en el del halotano, isofluranoy desflurano, y un ácido difluoroacético en el caso delenflurano. Las enzimas que participan en el metabo-lismo del metoxiflurano dependen del citocromo P450 3E4 y del citocromo P450 2 E1 en el caso del sevoflurano.En el hombre, este último citocromo está presente deforma mayoritaria en los microsomas hepáticos y norenales, como ocurre en animales como la rata [66, 77, 79].El HFIP sufre una glucuronización antes de ser excretadopor la orina; los ácidos trifluoroacético y difluoroacéticotambién se eliminan por vía urinaria, después de unareacción de conjugación que los hace hidrosolubles. Lacantidad de metabolitos formados es proporcional alporcentaje metabolizado. La mayor parte de los fluoru-ros se fija al hueso, y una pequeña cantidad se eliminapor el riñón. La concentración de fluoruros séricospuede sobrepasar valores de 50 µmoles/l sin toxicidadasociada, salvo en el caso del enflurano y del metoxiflu-rano, en el que estos valores reflejan una intensadesfluorinación renal. Las concentraciones plasmáticasmedidas infravaloran las concentraciones intrarrenalesde flúor; una concentración elevada de estas últimaspuede explicar la toxicidad renal tubular del metoxiflu-rano. La actividad del citocromo 2E1, que varía segúnlos pacientes, se halla incrementada en el obeso y encaso de esteatosis hepática, pero no aumenta con laadministración de barbitúricos.

Deben señalarse dos aspectos concretos del metabolismode los halogenados. El halotano es el único agente en el queinterviene una reacción de reducción en situación dehipoxia. Este metabolismo sería responsable de la toxicidadhepática del halotano (cf infra). Los productos resultantes dela degradación de los agentes halogenados no tienen unefecto hipnótico, pero también se someten a un metabo-lismo. El análisis de la producción y del metabolismo deestos productos es fundamental, debido a su toxicidadpotencial. El compuesto A, procedente de la degradación delsevoflurano, es metabolizado en el hígado por una glutatión-S-transferasa, y luego por una dipeptidasa y una gammaglutamil transferasa; los compuestos así formados serándestoxificados por una betaliasa o una N-acetiltransferasa. Elbloqueo diferencial de estas enzimas permite analizar lasmodificaciones biológicas asociadas a la administración delproducto. El compuesto BCDE, procedente de la degradacióndel halotano, es metabolizado por vías similares a las delcompuesto A [52].

Toxicidad hepáticaLa toxicidad hepática de los agentes halogenados se debe

a dos mecanismos. La toxicidad hepática de tipo II, de origen

inmunoalérgico, está relacionada con la producción de ácidotrifluoroacético, producto del metabolismo del halotano, delisoflurano y del desflurano, y de ácido difluoroacético,procedente del metabolismo del enflurano. Estos derivadosterminales del metabolismo se comportan como haptenos,que forman con las proteínas citosólicas hepáticas unneoantígeno frente al que el organismo fabrica inmunoglo-bulinas G dirigidas de forma específica contra los hepatoci-tos [131]. Cuanto más significativo es el metabolismo delagente halogenado, mayor es la cantidad de neoantígenosformados y más elevado es el riesgo de hepatitis citolíti-ca [114]. Así pues, cuando se utiliza halotano que se metabo-liza en un 20%, la incidencia se aproxima a1/10.000 anestesias en el adulto. En el niño, la incidenciasería más baja, del orden de 1/200.000, aunque el metabo-lismo del halotano es igual en el adulto que en el niño [146].Con los otros agentes halogenados, la frecuencia de estahepatitis de tipo II es muy baja, y sólo se han publicadoalgunos casos aislados, más raros cuanto menor es el meta-bolismo del agente. Aunque resulta excepcional con losagentes empleados hoy en día, hay que pensar en estediagnóstico cuando, 3-5 días después de una anestesia,aparece una fiebre elevada con náuseas, vómitos, erupcióncutánea e ictericia; esto ocurre sobre todo en mujeres obesasy/o tras anestesias repetidas. La evolución suele ser fatal si nose realiza un trasplante de hígado. El diagnóstico de certezase basa en la biopsia hepática que revela una necrosiscentrolobular y en la búsqueda en la sangre de inmunoglo-bulinas G antiproteínas citosólicas mediante un análisis deinmunoabsorción ligada a enzimas, cuya sensibilidad es tansólo del 79% [95]. Debido al carácter cruzado de la inmuni-zación, no se puede utilizar con posterioridad ningún agentehalogenado, salvo quizás el sevoflurano, cuyo metabolito esun hexafluoro-isopropanol, en teoría no inmunizante.

Con excepción del halotano, no se ha descrito nin-gún caso de toxicidad hepática directa no inmunoalér-gica con los otros agentes halogenados, incluido elsevoflurano administrado con un bajo flujo de gasfresco [59]. Después de una anestesia con halotano, hastaun 12% de los pacientes puede presentar una citólisishepática biológica. La elevación de la a glutatiónS-transferasa, que es un marcador muy sensible detoxicidad hepática, y que se observa en el 35-50% de lospacientes tras una anestesia con halotano, podríareflejar una afectación subclínica de incidencia muysuperior [162]. En realidad, esta toxicidad se puedemanifestar clínicamente por una ictericia postoperatoriaen 1/282-1/4.000 casos. Las lesiones hepáticas seríansecundarias a una formación excesiva de radicales libres(producidos por la alternancia bajo flujo hepático-reperfusión) no depurados por el glutatión, cuyosdepósitos están disminuidos en el metabolismo anaero-bio del halotano [111]. Por el momento, no se ha podidodemostrar formalmente este mecanismo de toxicidadhepática con el halotano, pero podría explicar la razónpor la que los otros halogenados no son tóxicos para elhígado, ya que su metabolismo es débil y en él nointerviene una vía reductora en anaerobiosis. Además,no alteran el flujo de perfusión hepática.

Toxicidad renalDe los agentes halogenados comercializados en la

actualidad, sólo el enflurano tiene una nefrotoxicidaddemostrada. Después de una anestesia prolongada conenflurano, se puede producir una tubulopatía proximal,a pesar de niveles de flúor en sangre bajos. En la clínica,esta tubulopatía se manifiesta mediante una alteraciónde la concentración de la orina, que puede evolucionarhacia una insuficiencia renal aguda. Los pacientestratados con isoniacida, denominados «acetiladoreslentos», son más sensibles a la toxicidad del enfluranoque los pacientes «acetiladores rápidos». Todavía no seha podido explicar el mecanismo de toxicidad de dicho

Halotano (20 %)Isoflurano (0,2 %)Desflurano (0,03 %)

Enflurano(3-5 %) Sevoflurano

Hígado - oxidación - Cit. P4502E1

TFA DFAHFIP

Proteína hepática

Inmunización No inmunización

Figura 9. Porcentaje y vía metabólica simplificada de los agen-tes halogenados.TFA: ácido trifluoroacético; DFA: ácido difluoroacético; HFIP:hexafluoro-isopropanol.



agente. El metabolismo intrarrenal del enfluranomediado por un citocromo P450, presente en el riñónen altas concentraciones, podría causar una toxicidadanáloga a la del metoxiflurano. Así pues, esta tubulopa-tía sólo se observa tras una anestesia prolongada conenflurano, cuya eliminación relacionada con el metabo-lismo podría estar aumentada. El sevoflurano se eliminasobre todo por la vía respiratoria, y sólo una pequeñaparte es metabolizada por un citocromo P4502E1 en elhígado, y no en el riñón, como ocurre en la rata [77]. Portanto, aunque su metabolismo genera concentracionessanguíneas de fluoruros que antes se considerabantóxicas (50 mmoles/l), no se ha descrito ningún caso detubulopatía tras el empleo de sevoflurano en circuitoabierto. Cuando se utiliza un circuito que permite lareinhalación de los gases, se considera que el compuestoA procedente de la degradación del sevoflurano es elresponsable de la tubulopatía grave observada en larata [35]. En el hombre, varios autores han descritoalteraciones analíticas mínimas, como la elevaciónurinaria de b2 microglobulina, N-acetil glucosaminidasa,a y p glutatión transferasa y una glucosuria y unaproteinuria que reflejan una afección tubular subclínica.Estas modificaciones analíticas son de escasa cuantía, ytotalmente reversibles de manera espontánea en el cursode los 5 días siguientes a la anestesia. Además, no seasocian a una elevación de la urea ni de la creatininaséricas, y carecen de relevancia clínica. Persiste, sinembargo, una duda sobre la toxicidad potencial delcompuesto A en determinadas situaciones clínicas deriesgo, como la insuficiencia renal o en caso de admi-nistración concomitante de otros productos nefrotóxi-cos. Se sigue ignorando el mecanismo de estasalteraciones analíticas, aunque sí se conoce la toxicidadde los derivados alcanos y alquenos procedentes de ladegradación y del metabolismo del compuesto A (cfsupra). El bloqueo del transporte aniónico de dichosderivados en el interior del túbulo renal con el probe-necid neutraliza esta toxicidad en la rata e impide laaparición de la proteinuria y la excreción de lab2 microglobulina, que son marcadores de afeccióntubular en el hombre [61]. Estos derivados, tóxicos en larata, han sido identificados en el hombre, pero larelación de metabolitos tóxicos/no tóxicos es menor enel hombre que en ese animal [78]. Así pues, estos deriva-dos alcanos y alquenos son metabolizados por unab-liasa muy presente en el riñón de la rata, pero no enel hombre [80]. Estos elementos permitirían explicar ladiferencia de toxicidad entre las especies. La mayorproducción de compuesto A con la cal sodada secajustifica que no se desequen los circuitos con un flujode gas fresco prolongado [49]. Hace poco, la supresión delas bases fuertes presentes en la cal, como el hidróxidode potasio y, sobre todo, la sosa, ha permitido reducir eincluso eliminar completamente la degradación de loshalogenados en compuesto A en el caso del sevoflurano,en compuesto BCDE en el del halotano, y en monóxidode carbono con el desflurano, enflurano e isoflura-no [102]. Con el uso de este tipo de cal se podría ponertérmino a cualquier polémica relativa a los efectostóxicos de los productos de degradación de los haloge-nados por la cal sodada. Sin embargo, su elevado costey su menor capacidad para absorber el CO2 (50%) soninconvenientes que frenan su empleo, porque ademásno se ha demostrado la toxicidad de estos productos dedegradación [58]. Además, aunque la toxicidad renal delcompuesto A sigue siendo controvertida, en ningunapublicación (ni siquiera en las que confirman unatoxicidad del compuesto A) se observan trastornos de laconcentración de la orina ni alteraciones de la creati-nina o de la urea en sangre [43]. Tampoco se ha podidodemostrar una relación de causa-efecto. Por tanto, lapresencia de estos marcadores de afección tubular

también podría deberse a la naturaleza de la interven-ción, a una hipotensión asociada o a una hipovole-mia [34, 57]. La proteinuria, la glucosuria y la albuminuriason similares después de anestesias de 2 a más de8 horas con sevoflurano, desflurano o propofol [34, 76].Las modificaciones analíticas menores, que indicaríanuna afección tubular, no se acentúan cuando se admi-nistra Ketorolac [85]. Después de una cirugía asociada auna elevada incidencia de disfunción renal postoperato-ria, como la cirugía cardíaca, las alteraciones de lafunción renal evaluadas por las variaciones de la creati-ninemia son similares cuando la anestesia se ha mante-nido con propofol, isoflurano y sevoflurano [135]. Porúltimo, pacientes con insuficiencia renal moderada hansido anestesiados con sevoflurano, y su función renal nose ha agravado. Esta última era similar a la observada enpacientes anestesiados con isoflurano [21, 22, 60].

Otras toxicidadesAunque los agentes halogenados pueden inducir

anomalías cromosómicas o embrionarias en cultivoscelulares o en modelos animales, estos modelos experi-mentales no tienen ninguna relevancia clínica. Estoexplica que, hasta la fecha, no se haya podido demos-trar ningún efecto teratógeno o mutágeno en mujeresembarazadas anestesiadas con agentes halogenados oque trabajen en quirófanos.

■ Mecanismo de acciónLas técnicas médicas de diagnóstico por imagen,

como la tomografía por emisión de positrones y laresonancia magnética, han demostrado que los agenteshalogenados modifican la actividad metabólica cerebralde zonas específicas del cerebro como el tálamo y laformación reticular [2]. Estas observaciones sugieren queel efecto anestésico de los agentes halogenados se debea una modificación del funcionamiento fisiológico deneuronas cerebrales de zonas específicas. Además de estaactividad cortical, los agentes halogenados tambiéninhiben la actividad neuronal de la médula, bloqueandola transmisión sináptica de las vías somestésicas ymotoras. El efecto hipnótico global de los agenteshalogenados se debe al efecto combinado sobre lasestructuras medulares y supramedulares. Así, la CAM delos halogenados está aumentada en el animal cuando sucirculación medular ha sido aislada y ya no se encuentrasometida al efecto de los agentes anestésicos.

A nivel de la neurona, los agentes halogenados inhibenin vitro la transmisión del impulso en la sinapsis y, conconcentraciones más altas, la propagación axonal delimpulso nervioso [68, 86]. Esta inhibición se traduce en unadisminución en la liberación de catecolaminas, de glutama-to [44] o, por el contrario, en un aumento de glutamato enciertas poblaciones neuronales. Esto último podría explicarel efecto excitante o las convulsiones inducidas por deter-minados halogenados, como el enflurano. Los halogenadosutilizados para la anestesia potencian el efecto inhibidor delácido gamma-amino-butírico (GABA) sobre la frecuencia dedescarga espontánea de las neuronas corticales [3]. Encambio, los agentes halogenados que carecen de efectoanestésico no tienen esta propiedad. Los agentes halogena-dos aumentan además la sensibilidad de los receptores delGABA frente a sus agonistas, y prolongan la desensibiliza-ción de dichos receptores [90]. Esta acción sobre los recep-tores del GABA se traduce en la clínica en una potenciaciónde los halogenados con las benzodiazepinas. Tambiénintervienen otros receptores; los agentes anestésicos haloge-nados desensibilizan el receptor nicotínico de la acetilcolina(receptor que pertenece a la misma familia que el receptorgabaérgico), al contrario de lo que ocurre con los agenteshalogenados no anestésicos [121]. Asimismo, se observa unefecto similar en los receptores muscarínicos. Las neuronas



gliales podrían intervenir de igual manera en el efectohipnótico de los halogenados, como indica el incrementode captación de glutamato por los astrocitos [100]. Lasmodificaciones en el funcionamiento de las neuronascorticales y gliales, inducidas por los agentes halogenados,podrían estar relacionadas con las modificaciones del flujode potasio (aumento de la conductancia iónica de suscanales, corriente de fuga) y/o con una hiperpolarización dela membrana [124, 125, 151] .

Se han propuesto numerosas hipótesis para explicarlos mecanismos de acción de los halogenados sobre lamembrana. La relación existente entre liposolubilidad ypotencia de un anestésico halogenado, conocida comoley de Meyer-Overton, sugería una acción directa deestos agentes sobre las membranas celulares. Esta hipó-tesis, que sugiere un punto de acción hidrófobo yunitario para los halogenados, es sin duda atractiva,pero adolece de numerosas excepciones. De lo contrario,¿cómo se explica la diferencia de eficacia entre losdistintos isómeros (enflurano e isoflurano), el efectoconvulsivante inducido por la localización terminal dela halogenación, o la desaparición del efecto, debida alaumento del tamaño del esqueleto del hidrocarburo?Tampoco permite explicar el determinismo genético enla acción de los halogenados, origen de las diferenciasentre las personas o ligadas al sexo. Aún se ignora elsitio de acción de los halogenados a nivel de la mem-brana. Varios puntos de acción, sobre todo proteicos,podrían explicar la acción anestésica de los agenteshalogenados [101]. En la actualidad existen dos hipótesispredominantes. Al modificar la conformación de ladoble capa lipídica, los agentes halogenados podríanalterar el funcionamiento de ciertos receptores demembrana de naturaleza proteica, como el de las liso-fosfatidasas [16] y, por tanto, la transmisión transmem-brana de la señal. La ausencia de efecto de laconformación estereoespecífica del agente halogenadocontradice esta teoría [38]. Según otra hipótesis, lafijación directa intramembrana del agente sobre lasproteínas (incluso en el interior) de los canales iónicossería la responsable de la modificación en el funciona-miento del receptor del GABA o de la acetilcolina.

■ Efectos farmacodinámicos

Efecto hipnótico y efecto sobreel electroencefalograma

Los efectos hipnóticos de los agentes halogenados depen-den de la dosis, y se miden por la CAM, que se define comola concentración alveolar con la que el 50% de los pacientesno se mueve en el momento de la incisión quirúrgica(Cuadro III). Más adaptada a los objetivos clínicos, laCAM95 representa la concentración con la que el 95%de los pacientes no se mueve en el momento de laincisión quirúrgica. La CAM95 llega a 1,2-1,3 CAM. Sehan definido otras CAM, específicas de cada objetivo

clínico, como la CAM de despertar (igual a 0,3 CAM) ola que bloquea la respuesta hemodinámica a la intuba-ción (CAM-BAR igual a 1,5 CAM). La CAM se reducecon el paso de los años y varía según la edad de losniños (Cuadro III). La CAM también está disminuida encaso de hipotermia y en la mujer embarazada [117].Asimismo, la CAM se reduce cuando se añaden N2O ymorfínicos. El efecto del N2O sobre la CAM es aditivo,por lo que se debe calcular la concentración alveolareficaz en presencia de N2O para evitar una sobredosifi-cación. Por encima de una concentración alveolar del50%, se ha observado un efecto antagonista que justificael que no se administren estas concentraciones de N2O.La asociación de morfínicos, por el contrario, tiene unefecto sinérgico dependiente de la dosis. Esta sinergiaentre halogenado y morfínico permite reducir la con-centración del anestésico, su coste y el riesgo de acumu-lación durante una anestesia equilibrada. Sin embargo,como los morfínicos no son hipnóticos, no se debedisminuir la concentración de final de espiración pordebajo de un determinado umbral, debido al riesgo dememorización. Este umbral de concentración, que sólose ha evaluado con el isoflurano, es de aproximada-mente 0,6 CAM [33].

Los efectos sobre la actividad eléctrica del cerebrodependen de la concentración del agente halogenado.Así, con dosis crecientes de anestésicos volátiles, elritmo a se sustituya de forma progresiva por ondaslentas d, y luego por fases de silencio eléctrico, queaparecen con una concentración de halotano del 4% ydel 3% con el isoflurano. Estos datos electrofisiológicospueden servir para medir la profundidad de anestesia,sobre todo con el índice biespectral (BIS). Sin embargo,la medida puede estar falseada porque el enflurano esepileptógeno a partir del 2,5% y durante la induccióncon sevoflurano, en condiciones de hipocapnia o dehiperventilación, se han descrito casos de actividadpunta-onda no disociables de los observados duranteuna crisis comicial (por encima de aproximadamente2 CAM, cf infra) [144, 160]. Esta actividad se puedetraducir en un aumento artificial de los valores del BIS.Además, el N2O no modifica el BIS, por lo que laevaluación de la profundidad de la anestesia con el BISes discutible cuando los efectos del N2O se suman a losde los halogenados [23]. Por último, un aumento de lasconcentraciones de isoflurano puede traducirse en unaelevación paradójica de los valores del BIS [29]. Lacapacidad para predecir el nivel de sedación o la reac-ción a la incisión quirúrgica mediante el BIS es menorcuando se administra sevoflurano que con el propo-fol [65, 83]. Estos datos explican el motivo por el que laindicación de la monitorización con el BIS de unaanestesia con halogenados es limitada cuando se midela concentración de fin de espiración. Sí se ha pro-puesto, en cambio, el empleo del BIS durante la induc-ción anestésica con halogenados, ya que en esta fase lasconcentraciones al final de la espiración no permitencalcular la concentración cerebral. Por desgracia, la

Cuadro III.Concentración alveolar mínima de los halogenados.

Adulto + 60% protóxidode nitrógeno

Recién nacido 0 meses.1 año Niño Personasde edadavanzada

Halotano 0,75% 0,29% 1% 0,9% 0,64%

Enflurano 1,68% 0,6% / 2-2,5% b 1,55%

Isoflurano 1,15% 0,5% 1,6 1,87 1,6% 1, 05%

Sevoflurano 2,05% 1% 3% 3% 2,6% 1,45%

Desflurano 6% (7,25% a) 2,83% (4% a) 9,16% 10% 8% 5,17%

Protóxido de nitrógeno 104%a 18-3 años.b edad >3 años.



medida del BIS no permite predecir la aparición demovimientos durante la inducción o la intubación. Sinembargo, gracias al uso del BIS, es posible reducir elconsumo de agentes halogenados y el tiempo para eldespertar [159]. Sin embargo, la reducción de este tiempogracias al empleo del BIS bastaría para evitar el paso delos pacientes anestesiados con sevoflurano a una sala derecuperación [1]. La profundidad de la anestesia tambiénse puede evaluar mediante el análisis de los potencialesevocados auditivos de latencia media, que son bloquea-dos por los agentes halogenados de forma dependientede la dosis. Para evaluar el nivel de sedación o lareacción motora a la incisión quirúrgica, el análisisglobal del trazado permite obtener un índice menosfiable que la concentración de final de espiración [83].

La aparición de una actividad punta-onda cuando seadministran sevoflurano y enflurano se observa conaltas concentraciones. Con las concentraciones utiliza-das durante el mantenimiento de la anestesia, Artru etal no encuentran evidencia de actividad punta-onda enpacientes de neurocirugía [6]. El isoflurano, el desfluranoy el sevoflurano no se consideran proconvulsivantescuando se usan para el mantenimiento de la anestesia.

Los agentes halogenados, como el N2O, prolongan lalatencia de los potenciales auditivos de latencia mediade forma proporcional a su concentración.

Los agentes halogenados, como el N2O, prolongan lalatencia y disminuyen la amplitud de los potencialesevocados motores y somestésicos de latencia media, loque limita su uso cuando es necesaria una monitoriza-ción medular en cirugía de la columna vertebral o de lamédula. Por encima de 1 CAM, estos potenciales des-aparecen. Este efecto medular, que refleja un efectocombinado de los halogenados a nivel espinal y cortical,se resuelve aquí. Además, permitiría explicar por qué lainmovilidad quirúrgica es mayor cuando se mantiene laanestesia con agentes halogenados que cuando seemplean anestésicos intravenosos.

Efectos analgésicosLos halogenados no poseen efecto analgésico. Sin

embargo, se aprovecha la potenciación existente entreanestésicos halogenados y morfínicos para obtener lainmovilidad quirúrgica (cf noción de CAM). Los agenteshalogenados podrían controlar la integración del fenó-meno doloroso, ya que tanto el sevoflurano como elhalotano reducen el flujo sanguíneo cerebral evaluadomediante tomografía por emisión de positrones, enconcreto a nivel del tálamo. Paradójicamente, loshalogenados tendrían efectos antianalgésicos a unaconcentración de 0,1 CAM [163].

Flujo sanguíneo cerebral, presiónintracraneal y consumo de oxígenocerebral

Los agentes halogenados aumentan de forma global elflujo sanguíneo cerebral por su efecto vasodilatador. Esteefecto es más marcado con el halotano (× 2) y con elenflurano (× 1,5). En el adulto, la regulación del flujosanguíneo cerebral en respuesta a las variaciones dePaCO2 se mantiene con el isoflurano, el desflurano y elsevoflurano hasta 2 CAM, pero no con el enflurano y elhalotano utilizados en concentraciones clínicas [113]. Asípues, con una hiperventilación moderada y una presiónarterial media estable, el flujo sanguíneo cerebral semantiene con 1 CAM de estos agentes anestésicos [84] .En cambio, la autorregulación en respuesta a la hiper-capnia se encuentra limitada, sobre todo en el niño, apartir de 1,5 CAM de desflurano [94]. Por tanto, el

umbral medio de hipercapnia a partir del cual la auto-rregulación del flujo sanguíneo cerebral está abolida sesitúa en un presión media de 56 mmHg [96]. En lainducción con máscara, la autorregulación se altera porlas fuertes concentraciones de sevoflurano y por lahipercapnia secundaria a la hipoventilación, de ahí queesté totalmente contraindicada en pacientes que presen-ten una hipertensión intracraneal.

En presencia de agentes halogenados como el isoflu-rano, la asociación de N2O aumenta el flujo sanguíneocerebral de las personas sanas, así como el de pacientesoperados de tumores cerebrales. Las consecuencias deeste aumento suplementario de flujo sanguíneo cerebral,inducido por los halogenados y el N2O, son variables ydependen de la reserva de distensibilidad del tejidocerebral en el interior de la bóveda craneal. Si no hayuna afección cerebral o una elevación de la presiónintracraneal y la expansión cerebral es posible, laadministración de N2O y de halogenados no tieneconsecuencias sobre la presión intracraneal. En cambio,si existe una elevación previa de la presión intracraneal,el aumento del flujo sanguíneo cerebral inducido por laasociación N2O-halogenados puede acompañarse de unaelevación de la presión intracraneal por encima de lasreservas de distensibilidades. Todd et al han observadouna elevación de la presión intracraneal superior a24 mmHg en pacientes operados de tumores cerebralesy que recibieron una asociación de isoflurano-N2O [142].Por todo ello, cuando no hay monitorización, y sobretodo en urgencias, la administración de agentes haloge-nados está formalmente contraindicada si existe unahipertensión intracraneal. Por el contrario, cuando noexiste efecto masa en la TC, la administración dedesflurano o de isoflurano no se acompaña de unaelevación de la presión intracraneal en pacientes opera-dos de tumores cerebrales supratentoriales [53].

Los agentes halogenados modifican la distribución delflujo sanguíneo cerebral por las distintas zonas delcerebro. Los estudios realizados con tomografía poremisión de positrones muestran una redistribuciónsubcortical del flujo sanguíneo y una reducción del flujoen el tálamo, en las amígdalas cerebelosas y en el lóbuloparietal a 1 CAM de sevoflurano, y más tarde en elfrontal a 2 CAM.

El enflurano, con independencia de sus efectos sobreel flujo y el volumen sanguíneo cerebral, puede elevarla presión intracraneal por aumento del volumen dellíquido cefalorraquídeo [7]. Este efecto, observado enprincipio con el desflurano, no se ha vuelto a observarrecientemente en condiciones de hipocapnia moderadacon y sin N2O asociado, por lo que este agente no sehalla contraindicado en la cirugía de tumores cerebralessin efecto de masa.

Todos los agentes halogenados disminuyen los consu-mos cerebrales de oxígeno y de glucosa, al mismotiempo que reducen la actividad eléctrica y, por dicharazón, se consideran neuroprotectores cerebrales [88, 99].De modo experimental, este efecto neuroprotector hasido demostrado por una recuperación más rápida de losdepósitos intracelulares de adenosintrifosfato y por unamenor extensión de las lesiones inducidas por la isque-mia. En la práctica clínica, no se ha descrito este efectoneuroprotector.

Efectos respiratoriosLos agentes halogenados deprimen la respuesta ven-

tilatoria a la hipoxia y a la hipercapnia con un efectodependiente de la dosis. La respuesta a la hipoxia sealtera a partir de 0,1 CAM de agente halogenado, ydesaparece por encima de 1,1 CAM de halogenados. Acausa de dicho efecto, está justificado mantener laoxigenoterapia durante los 30 minutos siguientes a unaanestesia. La alteración de la respuesta ventilatoria a la



hipercapnia es más marcada con el desflurano y elenflurano, intermedia con el isoflurano, y menor con elsevoflurano y el halotano. En ventilación espontánea ysin morfínicos ni estimulación quirúrgica, la PaCO2 querefleja estos efectos alcanza una media de 50-55 mmHgpara 1 CAM de isoflurano y de desflurano, 45 mmHgpara 1 CAM de sevoflurano y de halotano y 60 mmHgpara 1 CAM de enflurano [12]. Tales efectos disminuyencon la duración de la exposición y con la estimulaciónquirúrgica. Por encima de 1 CAM, el halotano tiene unefecto depresor menor que el sevoflurano, pero lospacientes que tienen una disminución de la ventilaciónminuto superior al 30% son menos numerosos cuandose administran 2 CAM de sevoflurano que cuando seadministran 2 CAM de halotano. La alteración de larespuesta ventilatoria a la hipercapnia es más marcadaen pacientes con EPOC o con insuficiencia respiratoria,pacientes que en su mayoría no pueden ser anestesiadosen ventilación espontánea, porque además su umbral deapnea también es más elevado.

Al actuar sobre los centros respiratorios, los agenteshalogenados modifican la acción de los distintos músculosque intervienen en la respiración. La disminución de lafuerza contráctil del diafragma, menos marcada que la de losmúsculos intercostales, provoca una respiración paradójica.Esta última es más débil con el halotano y el sevoflurano quecon los otros agentes anestésicos. Aunque la hipercapnia essimilar bajo sevoflurano y halotano, la reducción másmarcada de la ventilación minuto y de la frecuencia respira-toria con el sevoflurano hace pensar que este agente tiene unefecto diferente sobre los centros respiratorios en el lactan-te [12]. La obtención de un pico de flujo espiratorio másrápidamente con el sevoflurano podría explicar tales diferen-cias. La reducción de la capacidad residual funcional produceatelectasias e hipoxemia [31]. Con concentraciones bajas, ladisminución del volumen corriente inducida por la alteraciónde la fuerza contráctil del diafragma se encuentra compen-sada por el aumento de la frecuencia respiratoria, pero, porencima de 1 CAM, el volumen minuto disminuye. La reduc-ción del volumen pulmonar, secundaria a la disminución dela capacidad residual funcional, induce una elevación de lasresistencias respiratorias y un aumento del trabajo respirato-rio. Los pacientes que tienen un trabajo respiratorio de baseelevado, como aquellos que padecen una enfermedad pul-monar obstructiva crónica (EPOC), una estenosis traqueal ylos niños, toleran muy mal dichas alteraciones.

Los agentes anestésicos halogenados son broncodila-tadores. En el animal, en caso de broncoespasmo deorigen inmunoalérgico, 1 CAM de sevoflurano o dehalotano tiene los mismos efectos broncodilatadores.Cuando la broncoconstricción está inducida por lahistamina, el halotano posee un efecto broncodilatadormás marcado por una mayor inhibición de la entrada decalcio [62]. Por el contrario, otros autores observan unefecto broncodilatador menos marcado con el halotanoque con el desflurano y el sevoflurano, cuando labroncoconstricción está inducida por el leucotrienoC4

[150]. Algunos autores consideran que el desfluranoposee un efecto broncodilatador menos marcado que losotros agentes halogenados, posiblemente debido a sucarácter irritante de las vías respiratorias. Este carácterirritante, mayor en los fumadores y dependiente de ladosis, no se traduce en una menor tolerancia de lamascarilla laríngea [56]. En la práctica clínica, no existeun argumento formal que favorezca el uso de un agentehalogenado específico en el paciente asmático.

En preparaciones in vitro de tejido pulmonar aislado,los agentes anestésicos por inhalación deprimen conefecto dependiente de la dosis la vasoconstricciónpulmonar hipóxica. Este efecto no se observa ni en elanimal ni en el hombre cuando se utilizan los tresagentes (isoflurano, desflurano, sevoflurano) en cirugíacon exclusión pulmonar [74, 75, 147].

Efectos cardiocirculatorios

Efectos generales

Los agentes halogenados disminuyen la presiónarterial, y este efecto es dependiente de la dosis. Esto sedebe a un efecto vasodilatador periférico que es másmarcado con el isoflurano y el sevoflurano que con eldesflurano. La caída de la presión arterial observada conel halotano se debe a su efecto depresor miocárdico, yaque no es vasodilatador. Dicho efecto vasodilatadorpuede tener dos consecuencias, sobre todo ante concen-traciones elevadas de halogenados: por una parte, lareducción de la poscarga del ventrículo izquierdopermite mantener el gasto cardíaco pese al efectoinótropo negativo de los halogenados; por otra, porencima de 1,5 CAM de sevoflurano y de isoflurano seproduce una taquicardia reactiva secundaria a la res-puesta barorrefleja, cuando ésta se halla conservada,sobre todo en el paciente joven. En cambio, esta taqui-cardia es menos marcada en los pacientes mayores, yaque la respuesta barorrefleja es menor a causa de laedad. Dicha taquicardia reactiva es más intensa con elisoflurano y el sevoflurano (Fig. 10) [112]. Bajo isoflu-rano, ésta puede atenuar los efectos de la hipotensióncontrolada. Durante la inducción con máscara mediantesevoflurano y sin adyuvante ni premedicación, estataquicardia reactiva podría encontrarse asociada a laactividad cerebral punta-onda descrita por algunosautores, lo que puede constituir una contraindicaciónpara los pacientes con riesgo coronario, aunque seignora su incidencia real. La taquicardia reactiva obser-vada con más de 1 CAM de desflurano se asocia a laestimulación simpática inducida por el efecto irritantede dicho éter sobre los bronquios [149]. Esta reacción,observada también con mayor frecuencia en el pacientejoven, se inhibe con la administración de morfínicos,clonidina, b-bloqueante y N2O. No refleja una menorprofundidad de anestesia, pero obliga a reducir lasconcentraciones proporcionadas por el vaporizador.

0 1 2 3 4 5 5 6 7 8 9 10 10 11 12 13 1415

2,7 CAM1,8 CAM0,9 CAM

20

15

10

5

0

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B

Figura 10. Efecto de los agentes halogenados sobre la presiónarterial media y sobre la frecuencia cardíaca a 0,9, 1,8 y 2,7 CAM(A, B).



Aparte de estas taquicardias reactivas, los halogenadosdisminuyen la frecuencia cardíaca a través de variosmecanismos: efecto batmótropo negativo directo de loshalogenados sobre el nodo sinoauricular (origen deritmos de escape de la unión, sobre todo con el halo-tano, el desflurano y el sevoflurano), efecto parasimpa-ticomimético (sobre todo durante la inducción conhalotano en el niño, que justifica una premedicaciónparasimpaticolítica) [20], efecto simpaticolítico. Se handescrito bradicardias graves (incluso asistolia) durante lainducción con sevoflurano a altas concentraciones ymorfínicos asociados de acción rápida (como el remi-fentanilo). Esto se puede explicar, no por un efecto másmarcado sobre el tejido de conducción, sino por unasobredosis relacionada con la forma de administración(altas concentraciones de agente halogenado), por lasinergia entre opiáceos y halogenados sobre la frecuen-cia cardíaca, así como por la cinética rápida del agentehalogenado y del morfínico [27].

Durante el mantenimiento de la anestesia con con-centraciones más bajas de halogenados, la frecuenciacardíaca es más baja con el sevoflurano que con elisoflurano cuando se mantiene constante la presiónarterial haciendo variar la concentración alveolar alre-dedor de 1 CAM [55]. Algunos autores observan unacaída más significativa de la presión con el isofluranoque con el sevoflurano, a pesar de tener un efectovasodilatador similar [126, 127, 140]. El efecto vasodilatadordel desflurano es menos marcado que el del isoflurano.

Aunque estas diferencias se han observado en condi-ciones específicas, los estudios clínicos multicéntricosrealizados con halogenados asociados a morfínicos y aN2O no encuentran ninguna diferencia de presiónarterial ni de frecuencia cardíaca en pacientes coronariosy/o hipertensos, en los que la anestesia se mantiene conisoflurano, sevoflurano o desflurano [14, 128, 132].

En el niño menor de 1 año, los efectos del sevoflu-rano sobre la presión arterial son menos marcados quelos del halotano. No obstante, cuando se administrasevoflurano, la presión arterial media disminuye porquela frecuencia cardíaca basal, fisiológicamente máselevada, no puede aumentar [89]. Cuando existe unacardiopatía congénita en el niño, los episodios dehipotensión grave son dos veces más frecuentes con elhalotano que con el sevoflurano, aunque se utilicen másmedicamentos vasopresores [129]. Eso se debe a que elsevoflurano tiene un efecto depresor miocárdico menor,o incluso nulo, si se compara con el halotano (cf infra).

Respuesta barorrefleja y sistema nerviosoautónomo

Los agentes halogenados deprimen la respuesta baro-rrefleja. La disminución de la pendiente de dicharespuesta y el desplazamiento de su umbral haciapresiones más bajas contribuyen a la mala toleranciahemodinámica de los halogenados en pacientes enestado de choque. La alteración de la respuesta barorre-fleja es mayor con el halotano y el enflurano que conel isoflurano, el desflurano y el sevoflurano. Tanto conel isoflurano como con el sevoflurano, la sensibilidad dela respuesta barorrefleja se reduce entre un 50-60%, ysólo se recupera pasados 120 minutos en presencia dehipertensión, y al cabo de 60 minutos en caso dehipotensión [105]. Los agentes halogenados disminuyenla actividad del sistema nervioso simpático durante elmantenimiento de la anestesia, y también cuando seaumentan de forma brusca las concentraciones desevoflurano [103]. Sin embargo, el marcado aumento dela frecuencia cardíaca, observado en el adulto durante lainducción por inhalación con sevoflurano, se podríaexplicar por una activación del sistema simpático o poruna disminución más intensa de la actividad del sistemaparasimpático. Este efecto, también observado en el

niño, permite prescindir de la premedicación parasim-paticolítica, necesaria con el halotano [20].

Contractilidad y gasto cardíacoLos agentes halogenados tienen un efecto inótropo

negativo directo sobre las fibras miocárdicas. La alteraciónde la contractilidad se debe a una disminución de laduración del potencial de acción de la fibra miocárdicasecundaria a una reducción de un 25% de los flujos decalcio entrante y de potasio saliente [118]. Dicho efecto esmás marcado con el halotano y con el enflurano que conel isoflurano, el desflurano y el sevoflurano, de efectoscardiovasculares similares. La disminución de la contractili-dad se acompaña de una reducción del consumo de oxí-geno por parte del miocardio. Con independencia decualquier variación de frecuencia cardíaca, y a pesar de ladisminución de la contractilidad, el flujo cardíaco semantiene con isoflurano, desflurano y sevoflurano hasta2 CAM gracias a la reducción de la poscarga secundaria alefecto vasodilatador. La elevación de la frecuencia cardíacacon concentraciones más elevadas contribuye al manteni-miento del flujo cardíaco. El mantenimiento de dicho flujoy de la función sistólica, cuando se administra desflurano,depende también del mantenimiento o de la activación delsistema simpático. Así pues, cuando se administra unb-bloqueante, la función sistólica se altera más con eldesflurano que con el sevoflurano o el isoflurano. Lafunción diastólica también se encuentra disminuida bajohalogenados, con independencia de la actividad del sistemanervioso autónomo; esto posiblemente suceda porquedurante la relajación los halogenados ralentizan la recapta-ción del calcio por el retículo sarcoplásmico. La disminu-ción de la función diastólica es algo más significativa conel desflurano que con el isoflurano y el sevoflurano, debidoal menor efecto vasodilatador del primero.

En el niño y en el recién nacido anestesiados con 1 y1,5 CAM de sevoflurano, el índice cardíaco y la contrac-tilidad del miocardio, evaluados por ecocardiografía,están conservados, a diferencia de lo que ocurre con elhalotano [152]. Esta ventaja hemodinámica, más que elargumento farmacocinético, aconseja el uso del sevoflu-rano en tales casos.

Automatismo, conducción, trastornosdel ritmo

El desflurano y el isoflurano disminuyen de formasimilar el potencial de acción de las células automáticasdel nodo auricular, pero menos que el halotano [120].Los agentes halogenados pueden alterar la conducciónintracardíaca. Este efecto es más marcado con el enflu-rano y con el halotano, y menor con los otros haloge-nados, con los que sólo aparece con concentracionessuperiores a 2 CAM. El período refractario efectivo seencuentra disminuido con el desflurano, mientras queestá alargado con el isoflurano [120]. El desflurano y elisoflurano tienen un efecto similar sobre el nodoauriculoventricular [120].

El halotano y, en menor medida, el enflurano, sensi-bilizan el miocardio al efecto proarritmógeno de laadrenalina. Este efecto, que provoca trastornos del ritmoventricular, no se observa o es excepcional con elisoflurano, el desflurano y el sevoflurano. Cuandoaparecen estas anomalías (que son excepcionales), hayque cambiar de técnica anestésica.

Desde el punto de vista clínico, la incidencia de lostrastornos del ritmo ventricular en pacientes coronariossometidos a una anestesia «equilibrada o balanceada» essimilar con los tres halogenados: isoflurano, desfluranoo sevoflurano [128]. En el niño, la incidencia de lostrastornos del ritmo es menor con el sevoflurano quecon el halotano. Por tanto, en cirugía otorrinolaringo-lógica, sólo uno de cada 22 niños desarrolla un ritmonodal con sevoflurano, mientras que bajo halotano,12 niños de un grupo de 18 presentan un ritmo nodal



o extrasístoles ventriculares [67, 103]. Recientemente,Loeckinger et al han observado en lactantes menores de6 meses un alargamiento del espacio QT durante laanestesia con sevoflurano [93]. Este alargamiento, res-ponsable en potencia de trastornos paroxísticos delritmo ventricular, justifica una vigilancia cardiovascularprolongada hasta su normalización. En la práctica, estarecomendación sólo tiene consecuencias clínicas en casode alargamiento congénito del intervalo QT, o enlactantes portadores de una cardiopatía congénita.

Una CAM de sevoflurano no tiene ningún efecto sobre elperíodo refractario de las vías de conducción auriculoventri-cular, o de las vías accesorias, en caso de síndrome de Wolf-Parkinson-White [134]. Con el enflurano, el alargamiento dela conducción se produce sobre todo en esta vía accesoria, yel intervalo de acoplamiento entre las dos vías no estámodificado. Por tanto, el uso del enflurano sería más acon-sejable en los pacientes que presentan un trastorno deconducción de este tipo. En cambio, con el isoflurano y conel halotano, el alargamiento del intervalo de acoplamientopuede favorecer la aparición de arritmia y una taquicardiapor reentrada.

Circulaciones coronaria y localesEn un corazón aislado, los agentes halogenados

provocan una vasodilatación de la circulación coronariay un aumento del flujo coronario por incorporación dela reserva coronaria. Asimismo, en condiciones experi-mentales, el efecto vasodilatador predomina sobre lamacrocirculación con el isoflurano, mientras que con elsevoflurano, la vasodilatación afecta también a lamicrocirculación. Al mismo tiempo, el consumo deoxígeno del miocardio disminuye, de ahí que los agen-tes halogenados tengan un efecto cardioprotector que setraduce en la reducción en la producción de lactatos,medida en el seno coronario. En la práctica, los riesgosde isquemia coronaria dependen asimismo de los efectoshemodinámicos generales, por lo que no se recomiendael uso de enflurano y de halotano en enfermos corona-rios. Con el isoflurano se han descrito síndromes derobo coronario, debido a su efecto vasodilatador sobre lamacrocirculación, pero sólo en enfermos que presenta-ban una afección coronaria tritroncular [106]. Aparte deesta circunstancia concreta, los efectos clínicos delisoflurano, el desflurano y el sevoflurano sobre lapresión arterial y sobre el porcentaje de isquemiaperioperatoria en los pacientes coronarios son simila-res [36]. Así, las variaciones hemodinámicas y los episo-dios perioperatorios de isquemia coronaria, en pacientescoronarios sometidos a una intervención de cualquiertipo, son de la misma intensidad y duración con los tresagentes anestésicos administrados para el manteni-miento de la anestesia. Si se compara con el etomidato,el sevoflurano al 8% asociado a 3 mg/kg de fentanilopermite la inducción de la anestesia en un tiempo yunas condiciones hemodinámicas y respiratorias simila-res en pacientes sometidos a cirugía cardíaca [30]. Loshalogenados como el halotano, el isoflurano y el desflu-rano también podrían emplearse en cirugía cardíacapara «preacondicionar» el miocardio, a fin de mejorar elrendimiento miocárdico al interrumpir la circulaciónextracorpórea [97, 148]. En la reperfusión después de unaisquemia coronaria en el perro, la recuperación de lafunción sistólica es más rápida con el sevoflurano quecon el propofol cuando esta función se mide por lafracción de acortamiento de superficie [97]. Se handescrito observaciones similares con el desflurano y elisoflurano. Estudios realizados recientemente, pero conpocos casos, confirman una mejoría del rendimientomiocárdico después de cirugía coronaria cuando seutilizan halogenados como el sevoflurano y el desflu-rano durante toda la anestesia. Quedan por determinarel tipo y la concentración del agente más convenientepara esta indicación.

Se han estudiado poco los efectos de los agenteshalogenados sobre el resto de circulaciones periféricas.Los halogenados alteran la reactividad de la arteriamesentérica a la noradrenalina y a la acetilcolina. Variostrabajos muestran una disminución del pH intramucosotras la administración de halogenados como el sevoflu-rano y el isoflurano; esto podría deberse a una isquemiamesentérica cuyo origen no se ha podido establecer(efectos generales o locales del agente halogenado,efecto de la cirugía y de la hemorragia asociada) [130]. Elisoflurano, el desflurano y el sevoflurano alteran poco onada el flujo sanguíneo hepático, a diferencia de lo quese observa con el halotano [72, 115, 148].

Otros efectosEfectos sobre las fibras musculares

Los agentes halogenados potencian los curares por unefecto directo sobre el músculo. El efecto del N2Oasociado a estos bloqueantes neuromusculares es menorque el de los agentes halogenados. Esta potenciaciónvaría con el tipo de halogenado y de curare utilizados.Con frecuencia, los resultados de los distintos estudiospublicados son contradictorios. Esto ocurre, por ejem-plo, con el rocuronio y el isoflurano, con los quealgunos autores observan una potenciación del 60% yotros ninguna, mientras que la mayoría registran unapotenciación de los curares más marcada con el isoflu-rano que con el halotano y el enflurano [133, 155, 156]. Eldesflurano y el sevoflurano potencian con más intensi-dad que el isoflurano la curarización inducida por elcisatracurio y el rocuronio [154-156]. La cinética de losgases, que es muy lenta en el compartimento muscular,podría explicar esta diferencia de resultados entre loshalogenados y entre los estudios realizados con unmismo halogenado. Dicha potenciación se traduce en ladisminución o el espaciamiento de las dosis administra-das en bolos o en perfusión continua, necesarias paramantener constante un determinado nivel de relajaciónmuscular. Esta reducción puede llegar al 40-50% con elisoflurano y el sevoflurano, sobre todo. Debido a la granvariabilidad de los resultados publicados, se recomiendaadaptar las dosis en función de una monitorizaciónestricta de la curarización. Asimismo, el aumento deltiempo de acción de los curares después de un boloúnico, o al interrumpir la perfusión, varía mucho segúnlas fuentes. Aquí también se debe monitorizar la curari-zación, para decidir si se tienen que reinyectar o nocurares, o si hay que antagonizarlos al final de laintervención. Al final del acto quirúrgico, la neostig-mina actúa al cabo de un tiempo dos veces superior enpresencia de agentes halogenados, como el sevofluranoy el isoflurano [123].

Los agentes halogenados también contribuyen a lainmovilidad quirúrgica por depresión de la actividad delas neuronas motoras espinales [122]. Así, los halogena-dos limitan la aparición de movimientos durante laintervención, sobre todo en pacientes en los que hayque limitar la curarización, como es el caso de los quepadecen una miastenia.

Todos los agentes anestésicos halogenados puedendesencadenar una crisis de hipertermia maligna enpacientes considerados «HMS» (portadores del gen de lahipertermia maligna), y en los que padecen una miopa-tía como la central core disease o la enfermedad deDuchenne de Boulogne (así como un gran número deenfermedades musculares hereditarias). La crisis puedeaparecer con retraso, como ocurrió en una anestesia condesflurano, en la que la crisis se manifestó a los180 minutos [64]. En dichos pacientes están absoluta-mente contraindicados todos los agentes halogenados.

Todos los agentes halogenados relajan la musculaturalisa uterina de forma proporcional a su concentración.Cuando la concentración es moderada (<2 CAM), este



efecto es similar entre los distintos halogenados,incluido el sevoflurano. Las altas concentracionesobtenidas después de una inducción por inhalaciónpueden provocar un defecto en la retracción uterina quefavorezca la hemorragia [108].

La relajación de la musculatura lisa del ojo y lareducción de la producción de humor acuoso intervie-nen en la disminución de la presión intraocular obser-vada con todos los halogenados. Cuando se utiliza un8% de sevoflurano para la inducción, es posible evitar elaumento de la presión intraocular debida a la intuba-ción, asociando una pequeña dosis de morfínicos [32, 47].

Efectos eméticos

Todos los agentes halogenados son eméticos. Despuésde administrar sevoflurano y desflurano, la incidenciade las náuseas y de los vómitos postoperatorios esmayor que cuando se utiliza propofol, que posee pro-piedades antieméticas, pero menor que con el isofluranoo el halotano, posiblemente por razones cinéticas [98]. Eluso de halogenados incrementaría el riesgo de vómitos.Así, según un metaanálisis, la incidencia de los vómitospostoperatorios aumenta de un 20 a un 40% (la de lasnáuseas de un 9 a un 20%) cuando se utiliza sevoflu-rano para la inducción de la anestesia, si se comparacon el propofol [69]. En cirugía ambulatoria, la inciden-cia de las náuseas y los vómitos postoperatorios es másfrecuente 30 minutos después de una anestesia induciday mantenida con sevoflurano que con propofol, peroesta diferencia desaparece al cabo de 90 minutos [28].Cuando el agente halogenado se utiliza sólo para elmantenimiento de la anestesia, la incidencia de lasnáuseas y los vómitos es muy variable, y afecta al10-67% de los pacientes [8, 73]. Si se compara con elpropofol, la mayor incidencia de las náuseas y losvómitos tras la administración de agentes halogenadoses transitoria, y desaparece pasadas 2-4 horas, ya que elefecto antiemético del propofol depende de la concen-tración [5]. En un estudio prospectivo con 1.180 pacien-tes, Apfel et al no observan ninguna diferencia en laincidencia de las náuseas y los vómitos con el isoflu-rano, el enflurano o el sevoflurano [5]. En dicho estudio,la incidencia de las náuseas y los vómitos precoces esproporcional a la duración de administración de losagentes volátiles. Los antieméticos como el droperidol,los inhibidores de la 5-hidroxitriptamina o los corticoi-des en dosis bajas, solos o asociados, permiten reducirun 50-98% la incidencia de este efecto secundario, quetambién depende del tipo de cirugía, del enfermo y dela administración de morfínicos. El bajo coste y laeficacia del droperidol permiten el uso en la práctica deagentes halogenados, solos o asociados al N2O, (aunqueexistan antecedentes eméticos postoperatorios), y notener que utilizar propofol en esta indicación.

Coagulación

A diferencia del isoflurano, el halotano y el sevoflu-rano inhiben in vitro la agregación plaquetaria y lasíntesis de tromboxano A2 plaquetario. No se handemostrado ni valorado las consecuencias de este riesgohemorrágico perioperatorio.

Prueba de dosis, anestesia periduraly anestésicos halogenados

Cuando se hace una anestesia locorregional bajoanestesia general con sevoflurano en el adulto o en elniño, el paso intravascular del anestésico local se detectapor la disminución de amplitud de la onda T. Así, unareducción del 25% de la onda T tiene una sensibilidady especificidad mayores que la elevación de la frecuen-cia cardíaca o de la presión arterial [138, 139].

■ Utilización práctica

InducciónDe todos los agentes halogenados, sólo el halotano y,

en especial, el sevoflurano, pueden usarse durante lainducción en el adulto y en el niño. El desflurano estácontraindicado como agente de inducción por su efectoirritante. El isoflurano tiene un efecto irritante menorque el desflurano, pero su tiempo de inducción esmayor, por lo que en la práctica clínica esta técnica esmenos manejable. Así como la inducción con máscarase lleva realizando en el niño desde hace tiempo, en eladulto es una práctica reciente, que todavía se utilizapoco pero que, en la gran mayoría de los casos, permiteuna estabilidad hemodinámica y unas condiciones deintubación excelentes, manteniendo la ventilaciónespontánea. Esto representa una ventaja en caso deintubación difícil. La incidencia de las complicacionesrespiratorias secundarias, observadas en la inducción porinhalación con sevoflurano, es igual que en caso deinducción intravenosa, y la mayoría de los autoresobservan una aceptación igual cuando se le pide alpaciente que inspire una capacidad vital forzada de unamezcla que contiene un 50% de N2O y un 8% desevoflurano. Esta técnica, denominada «de la capacidadvital», permite acelerar la pérdida de conciencia, que eneste caso es de 20-60 segundos.

Casi todos los anestesiólogos utilizan desde elmomento de la inducción su circuito-filtro, lo que lespermite reducir el consumo de agentes halogenados. Deesta forma, el circuito que se encuentra saturado dehalogenados se usa desde el momento de la inducciónpara el mantenimiento de la anestesia. Con este métodose evita tener que saturar más tarde el espacio muertodel circuito, como ocurre tras una inducción intrave-nosa. Una válvula específica, la válvula SIBI, permiterealizar la preoxigenación y la preparación del circuitosin utilizar el circuito accesorio. Esta válvula tambiénreduce la contaminación del quirófano.

Aunque esta técnica parece sencilla, requiere un aprendi-zaje mínimo, ya que el momento en el que se puede proce-der a la intubación varía entre los pacientes (4-5 minutos) y,aparte del sentido clínico del operador, no existe por ahoraningún medio objetivo que determine cuándo es mejorintubar o insertar la mascarilla laríngea. El valor de laconcentraciones teleespiratorias de halogenados no permitedeterminar este momento porque refleja mal las concentra-ciones cerebrales durante la inducción (cf supra). Las publi-caciones que establecen las CAM de intubación o deinserción de mascarilla laríngea han sido efectuadas encondición estacionaria y, por tanto, no tienen relevanciaclínica durante la intubación. El BIS tampoco permitepredecir qué pacientes van a moverse o no durante laintubación. Tan sólo algunos criterios clínicos, a vecessubjetivos, como el tiempo transcurrido desde el comienzo dela inducción, la posición centrada de las pupilas, una miosis(inconstante), y la relajación de la mandíbula, permiten fijarel momento adecuado para intubar al paciente.

Se ha propuesto el uso de adyuvantes durante lainducción con máscara mediante sevoflurano, paramejorar o acortar los tiempos de pérdida de conciencia,de intubación o de inserción de máscara laríngea. ElN2O añadido a la mezcla permite reducir el tiempo deintubación y la concentración alveolar teórica de intu-bación [104]. Cuando se asocia N2O al sevoflurano, seobserva en el niño y, a veces en el adulto, una inciden-cia menor de episodios de excitación durante la induc-ción [20, 116]. También se puede proponer la asociaciónde morfínicos al sevoflurano para mejorar las condicio-nes de la inducción. Las concentraciones ideales de losmorfínicos y el momento para su administracióndependen del objetivo clínico. El objetivo teórico esreducir la CAM del halogenado y acelerar la velocidad

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de inducción, pero conservando una estabilidad hemo-dinámica y una ventilación eficaz. La asociación demorfínicos no acelera el tiempo de pérdida de concien-cia. Los morfínicos permiten disminuir a un 2%,aproximadamente, la CAM de intubación del sevoflu-rano, pero, de forma paralela, la acción sinérgica sobrela respiración de los opioides y de los agentes halogena-dos provoca episodios de apnea en algunos pacientes,incluso con concentraciones bajas de morfínicos [27]. Losmorfínicos en pequeñas concentraciones tienen laventaja de lograr una estabilidad hemodinámica supe-rior y evitar la elevación de la frecuencia cardíacainducida por la técnica o por la intubación [109]. Cuandolas concentraciones de morfínicos son más elevadas, seobserva en un 30% de los pacientes una caída de lapresión arterial y de la frecuencia cardíaca, similar a laobservada con la asociación propofol-alfentanilo [110].También se han descrito casos de asistolia. Por último,la incidencia de apnea o incluso de cierre de la glotiscon altas concentraciones de morfínicos hace que estatécnica difiera poco de la inducción por vía intravenosa,y el uso de un curare puede resultar necesario.

En el adulto y en el niño, se han descrito durante lainducción anestésica, con un 8% de sevoflurano, modi-ficaciones del EEG en forma de actividad punta-onda.Estas modificaciones aparecen sobre todo cuando laconcentración al final de la espiración se eleva porencima de 2 CAM, en presencia de una hipocapniaespontánea o provocada por una hiperventilaciónintencionada; paradójicamente, serían menos frecuentesen presencia de N2O. Estas modificaciones eléctricas sepueden asociar a movimientos clónicos. En algunoscasos, se han observado crisis tonicoclónicas generaliza-das en pacientes predispuestos, e incluso han permitidodiagnosticar un tumor cerebral latente. En los sujetospredispuestos, esta actividad no se limita a la zonaepileptógena, lo que sugiere un riesgo de manifestacióneléctrica paroxística también en pacientes sanos [63]. Porel momento, la incidencia de estas anomalías es malconocida, sobre todo en el adulto. En un estudio pros-pectivo, Conreux et al las han observado en 2 niños deun grupo de 18, mientras que Constant et al no las hanobservado en ningún niño [19, 20]. El uso de una benzo-diazepina en la premedicación podría explicar la discor-dancia entre ambos estudios. Además, no se ha podidoestablecer ninguna correlación entre esta actividadeléctrica paroxística y anomalías residuales durante larecuperación de la anestesia. Tales episodios de actividadeléctrica cerebral paroxística aparecen cuando aumentanla frecuencia cardíaca y la presión arterial, como ocurredurante las sismoterapias. Falta por establecer la relaciónde causa-efecto existente entre esta actividad eléctrica yla taquicardia (y también la crisis hipertensiva), obser-vadas durante los 2 minutos siguientes al inicio de lainducción. Es evidente que esta técnica de induccióncon máscara con un 8% de sevoflurano sólo se debeaplicar a los pacientes con antecedentes de epilepsiacuando la inducción por vía intravenosa no es posible.En este caso, para elevar el umbral epileptógeno, seaconseja administrar a estos pacientes una benzodiaze-pina en el preoperatorio.

Por último, esta técnica no ha sido validada, por elmomento, en el enfermo coronario o en el que presentauna insuficiencia cardíaca.

Con la inducción con máscara, el coste de una anestesia,aunque sea de corta duración, es inferior al de una aneste-sia con propofol, siempre que haya un control estricto delflujo de gas fresco y de la duración de la preparación delcircuito [50, 107]. Por tanto, después de la inducción con uncircuito-filtro, y reduciendo el flujo de gas fresco a 1 l/miny cerrando el vaporizador, se logra una lenta disminuciónde las concentraciones espiratorias hasta la CAM en untiempo medio de 20 minutos. Esta técnica, llamada deovercoasting, que limita la liberación de halogenado a la

fase de inducción, permite reducir de esta forma loscostes de anestesias de corta duración.

Así como se conocen las grandes ventajas de lainducción por inhalación en el niño, faltan por definirlas indicaciones específicas de esta técnica en el adulto.Algunos autores destacan las ventajas de dicha técnicaen caso de intubación difícil [26, 50].

MantenimientoHoy en día, el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano se

utilizan sobre todo para el mantenimiento de la anestesia trasuna inducción intravenosa. Las diferencias farmacodinámicasentre estos tres agentes son pequeñas, de ahí que la eleccióndependa de sus diferencias farmacocinéticas contrarrestadaspor su coste directo e indirecto (cf infra). El argumentocinético, muy utilizado para justificar el abandono delhalotano y del isoflurano, deriva de una esquematización delsimple análisis de los coeficientes de partición sangre-gas delos distintos agentes. La realidad es más compleja, y eltiempo necesario para obtener concentraciones alveolaresadaptadas a la anestesia o al despertar depende de numerososparámetros. Éstos se pueden modular para lograr efectosclínicos superponibles con los distintos agentes empleados ennumerosas circunstancias (cf supra).

Así, el coste directo de la anestesia se puede multipli-car por cuatro. El precio del mantenimiento y de unaadaptación terapéutica puede alcanzar una suma elevadasi la gestión de los gases frescos no es rigurosa o seutiliza un circuito sin reinhalación. Los efectos menoresde la reinhalación justifican una gestión distinta de losajustes terapéuticos según el agente. Con el isoflurano,sólo se puede conseguir un rápido aumento de lasconcentraciones de final de espiración elevando deforma simultánea la concentración liberada por elvaporizador y el flujo de gas fresco. Debido a la menorcaptación periférica del sevoflurano y, sobre todo, deldesflurano [87], el aumento máximo de la concentraciónproporcionada por el vaporizador consigue una adapta-ción terapéutica rápida sin tener que aumentar el flujode gas fresco. Además, este último se puede regular avalores muy bajos, inferiores a 1 l/min, suficientes paracompensar el consumo del paciente y las fugas.

El uso del N2O asociado a los halogenados sigueestando justificado por su efecto aditivo sobre la CAMde estos agentes. La asociación de un 50% de N2Opermite reducir a la mitad el consumo de agenteshalogenados y, por tanto, el coste de los más caros. Lareducción del riesgo de memorización y del tiempo derecuperación de la anestesia con los agentes más solu-bles constituye una ventaja clínica innegable [45, 46].

Ningún agente halogenado posee la autorizaciónsobre su puesta en el mercado específica para un deter-minado tipo de cirugía. En la práctica clínica, el isoflu-rano sigue estando indicado en la inmensa mayoría delos casos para el mantenimiento de la anestesia generalequilibrada. Sin embargo, cuando se requieren concen-traciones elevadas de halogenados, hay que tener encuenta que el isoflurano se acumula, y ha de preverseun tiempo más largo de recuperación. Por tanto, elempleo de agentes poco solubles, como el desflurano oel sevoflurano, puede estar justificado cuando el aneste-sista debe realizar una hipotensión controlada. Además,la mayor facilidad de control de los agentes pocosolubles permite adaptar antes el nivel de anestesia, yesta adaptación más rápida con el desflurano que con elisoflurano también permite utilizar menos hipotensoresasociados [9]. Aunque no existe ningún estudio aleatori-zado, es previsible que el control de las variaciones dela presión arterial sea menos rápido con el isoflurano,en la cirugía del feocromocitoma, o después de unestímulo nociceptivo en el paciente hipertenso. Asi-mismo, en la práctica, el aligeramiento de la anestesianecesario en caso de caída significativa de la presión se

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.

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consigue con menor rapidez en el caso del isoflurano.Por ello, y aunque siempre se puede utilizar, el isoflu-rano no está indicado por estos motivos en las situacio-nes siguientes: cirugía del feocromocitoma, hipotensióncontrolada, pacientes en los que son previsibles grandesmodificaciones hemodinámicas, como los hipertensos,control de la repercusión hemodinámica en la cirugíaque incluye pinzamientos vasculares carotídeo o aórtico.De esta forma, el desflurano usado para controlar lasvariaciones de presión arterial en la cirugía aórticapermite mantener una estabilidad hemodinámica [48] yun control rápido de las cifras tensionales.

Mientras que el empleo de agentes poco liposolublestiene escasas consecuencias sobre la duración de laestancia en sala de recuperación, las secuelas psicomo-toras debidas a la persistencia de bajas concentracionesde halogenados recomiendan el uso de agentes menossolubles para la cirugía ambulatoria.

DespertarEl tiempo y la calidad de la recuperación de la anestesia

dependen del agente anestésico seleccionado. En una aneste-sia de larga duración, el desflurano no se acumula, mientrasque el sevoflurano, y sobre todo el isoflurano, tienden aacumularse de forma proporcional a la duración de laanestesia y a la concentración utilizada en el peroperato-rio [41, 42]. Así pues, el tiempo de eliminación del desfluranoy, por tanto, la recuperación de la anestesia, no dependen dela duración de la misma, al contrario de lo que ocurre con elisoflurano, y en menor medida con el sevoflurano. Conanestesias de alrededor de 3 horas en pacientes obesos, losefectos residuales menores del desflurano se traducen en unaoxigenación mejor que después de administrar isoflurano [71].En los pacientes de edad avanzada, la diferencia entre lostiempos de despertar con el isoflurano y el desflurano es detan sólo 3-10 minutos, y no se observa ningún beneficio realsobre la función respiratoria, la duración de la estancia ensala de recuperación o las funciones superiores evaluadas porel Mini Mental Status Test [17, 70]. En las anestesias de cortaduración, la diferencia entre los tres agentes es pequeña, ysin consecuencias clínicas, ya que en la mayoría de losestudios publicados la elección del agente no modifica laduración de la estancia en sala de recuperación. Por ello,parece lógico optar por el desflurano y descartar el isofluranoúnicamente en el caso de anestesias de larga duración. Estosdatos deben sopesarse, pues el tipo de morfínico y la preme-dicación, sobre todo con el midazolam en los niños, puedeninfluir más sobre el tiempo de despertar que la elección delagente anestésico por inhalación [145].

En resumen, la menor somnolencia y la recuperaciónmás rápida de las funciones superiores con los agentesmenos solubles, como el desflurano, constituyen unaclara ventaja que permite, por ejemplo, recuperar másrápidamente una mejor autonomía en caso de anestesiaambulatoria, o para utilizar correctamente una bombade autoadministración de morfina.

En el niño se han descrito fenómenos de agitacióngrave tras una anestesia con desflurano, isoflurano y,sobre todo, sevoflurano. Después de una anestesia con

sevoflurano, el 30-80% de los niños puede verse afec-tado según la gravedad del fenómeno [25, 81, 143]. Estosmismos niños anestesiados con propofol no manifiestanninguna agitación en el momento de despertar [143].Comparado con el halotano, con el que sólo el 11,5%de los niños presenta agitación, el 40% de los que hanrecibido sevoflurano manifiesta dichos síntomas en elmomento de despertar [4]. La incidencia de agitación enel momento de despertar después del uso de sevofluranoy de desflurano sería similar [18]. Estos fenómenos, másfrecuentes cuanto más joven es el niño, se puedenatenuar con una premedicación con midazolam o con2 mg/kg de clonidina [4, 81, 82].

Coste y elección del agente halogenadoA la hora de elegir entre las distintas anestesias, el

criterio principal que se tiene en cuenta es la diferenciade coste de los agentes halogenados. Aunque a escalaindividual la diferencia de coste no resulta significativa,sí lo es para todo un servicio de anestesia. Así, el mayorgasto farmacéutico en un servicio de anestesia es eldestinado a los agentes halogenados [51]. Cuando elproducto se administra con un circuito-filtro, la eleva-ción del coste por mililitro no repercute de formadirecta y proporcional sobre el coste de la anestesia,debido a las diferencias de CAM y de inhalación entrehalogenados, así como de flujo de gas fresco. Por tanto,cuando se utiliza un circuito-filtro con un flujo de gasfresco de 1,8 l/min, el aumento medio del coste, com-parado con el isoflurano, es de 3,3 para el sevofluranoy de 3,9 para el desflurano [136]. Si aplicamos las tarifasasignadas a un departamento de anestesia de un centrohospitalario universitario, estos consumos de gas corres-ponden a costes de 2,3 euros para el isoflurano,7,5 euros para el sevoflurano y 9 euros para el desflu-rano, administrados durante 100-122 minutos. Esteincremento del coste puede variar según las prácticas(sobre todo cuando se utiliza un flujo de gas fresco muybajo). Así pues, en un circuito cerrado con un flujo degas fresco de 0,2 l/min, los consumos de sevoflurano yde isoflurano son equivalentes, y el del desflurano esdos veces superior a los de isoflurano y sevoflurano(Fig. 11) [92]. Esto implica en teoría un coste suplemen-tario cuatro veces superior al del isoflurano, y similarpara los dos agentes más recientes. La reducción delcoste, debida a la disminución de los flujos de gasfresco, es mucho mayor para los agentes menos solublesque para los más solubles [92]. Para un flujo de gas frescode 1 l/min, la diferencia de consumo entre el sevoflu-rano y el isoflurano alcanza un coeficiente aproximadode 1,3; la del consumo entre desflurano e isoflurano esde 3; esto implica un coste suplementario de 5,4 para elsevoflurano y de 6 para el desflurano [92]. Dicha diferen-cia sólo se justifica si la conveniencia clínica es real. Estaúltima es subjetiva y no se encuentra cuantificada. Laelección de un agente más caro se justifica, más que porlas diferencias de los tiempos de recuperación o deestancia en sala de recuperación, por una mayor seguri-

6

5

4

3

2

10 10 20 30 40 50 60

Tiempo Tiempo Tiempo

DesfluranoIsoflurano 1,8

1,6

1,4

1,2

1,0

0,80 10 20 30 40 50 60

SevofluranoIsoflurano 3,0

2,8

2,6

2,4

2,2

2,00 10 20 30 40 50 60

DesfluranoSevoflurano 4 l min-1

2 l min-1

1 l min-1

0,2 l min-1

Figura 11. Consumo relativo de desflurano, isoflurano y desflurano para flujos de gas fresco de 4,2, 1 y 0,2 l/min.



dad en su uso. Así, una menor ocupación de la sala derecuperación debida al empleo de agentes de cinéticamás rápida, como el desflurano, no puede influir en losgastos en personal (que debe ser fijo), pero sí aumentala disponibilidad del personal asistente para ocuparse delos pacientes más graves [11]. Por último, la seguridad yla facilidad de control de la inducción con máscaraconstituyen argumentos de mayor peso que el coste a lahora de justificar el uso del sevoflurano en el niño.

■ ConclusiónDe todos los agentes halogenados disponibles, sólo el

isoflurano, el sevoflurano y el desflurano merecen seguirformando parte del arsenal terapéutico en anestesia. Enla práctica clínica habitual, las diferencias farmacodiná-micas de estos tres agentes son mínimas. Comparados

con el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano secaracterizan sobre todo por una cinética más rápida,pero también son más caros. Por tanto, estos dosagentes deben utilizarse de forma preferente en circuitocerrado y con una gestión rigurosa de los flujos de gasfresco. Los agentes halogenados, sea cual sea su coste,siguen revelándose más económicos, y permiten casisiempre una recuperación más rápida que los agentesintravenosos cuando se utilizan para la inducción o parael mantenimiento de la anestesia. La mayor facilidad decontrol y, sobre todo, del desflurano (más que undespertar más rápido) hace que se usen más que elisoflurano. El sevoflurano, menos acre y menos soluble,puede emplearse para la inducción con máscara tantoen el adulto como en el niño. La inducción con máscaraen el adulto es una práctica reciente, pero algunosefectos relacionados con la técnica han de evaluarsemejor en determinados grupos de pacientes.

“ Puntos esenciales

• La naturaleza, el número y la posición de los átomos de halógeno condicionan las propiedades farmacéuticas, losefectos y la toxicidad de los anestésicos halogenados. Las propiedades fisicoquímicas de los agentes halogenados ysu liposolubilidad (evaluada por el coeficiente de partición aceite/agua) dependen de la sustitución de un átomo dehidrógeno por un átomo de flúor, pero sobre todo de bromo y, en menor medida, de cloro.• Una temperatura de ebullición y una presión de vapor saturante diferentes entre los halogenados condicionan lacalibración de los vaporizadores convencionales. Así, cada agente halogenado sólo debe administrarse con suvaporizador específico, a fin de evitar el riesgo de dosificación excesiva o insuficiente.• En la práctica clínica, el grado de captación tisular y, por tanto, del almacenamiento de los agentes halogenados,se mide por la diferencia entre las concentraciones inspiratorias y espiratorias.• Cuando se utiliza un circuito-filtro, la cinética de los gases está influida por la concentración proporcionada por elvaporizador, por el flujo de gas que barre el vaporizador, por el volumen del circuito y por la cantidad de gas reinhalada.• El hidróxido de sodio y el hidróxido de potasio, bases fuertes contenidas en la cal sodada o en la cal baritada,degradan todos los agentes halogenados. La formación de monóxido de carbono se produce sobre todo cuando seutiliza cal baritada desecada.• El efecto hipnótico global de los agentes halogenados se debe al efecto simultáneo sobre las estructuras medularesy supramedulares. Los efectos hipnóticos de los agentes halogenados son dependientes de la dosis, y se cuantificanpor la concentración alveolar mínima (CAM).• Los agentes halogenados aumentan el flujo sanguíneo cerebral por su efecto vasodilatador. Este efecto es másmarcado en el caso del halotano (x 2) y del enflurano (x 1,5). El enflurano puede aumentar la presión intracranealcon independencia de sus efectos sobre el flujo y el volumen sanguíneo cerebral, por un aumento del volumen dellíquido cefalorraquídeo.• Los agentes halogenados deprimen la respuesta ventilatoria frente a la hipoxia y a la hipercapnia de formadependiente de la dosis. La respuesta a la hipoxia se altera a partir de una CAM de 0,1 de agente halogenado, ydesaparece por encima de una CAM de halogenados de 1,1.• Los agentes halogenados reducen la presión arterial de forma dependiente de la dosis. Esto se debe a un efectovasodilatador periférico, más marcado en el caso del isoflurano y del sevoflurano que en el del desflurano. Losagentes halogenados deprimen la respuesta barorrefleja, y esta alteración es mayor con el halotano y el enfluranoque con el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano.• Con el isoflurano, el efecto vasodilatador predominante sobre la macrocirculación es considerado responsable desíndromes de robo coronario, pero sólo en pacientes con una afección coronaria tritroncular.• El isoflurano, el desflurano y el sevoflurano alteran poco o nada el flujo sanguíneo hepático, contrariamente a loobservado con el halotano.• Los agentes halogenados potencian los curares mediante un efecto muscular directo. La potenciación de loscurares varía según el agente halogenado y el tipo de curare utilizados.• Todos los agentes halogenados relajan la musculatura lisa uterina de manera proporcional a su concentración.Con una concentración moderada (<2 CAM), este efecto es similar entre los distintos halogenados.• La relajación de la musculatura lisa del ojo, junto con la reducción de síntesis de humor acuoso, contribuye adisminuir la presión intraocular observada con todos los halogenados.



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I. Odin, Interne des Hôpitaux.N. Nathan, Professeur des Universités ([email protected]).Département d’anesthésie-réanimation chirurgicale, Centre hospitalier universitaire Dupuytren, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042Limoges, France.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Odin I., Nathan N. Anestésicos halogenados. EMC (ElsevierSAS, Paris), Anestesia-Reanimación, 36-285-A-10, 2005.

Disponible en www.emc-consulte.com (sitio en francés)Título del artículo: Anesthésiques halogénés

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