Universidad Nacional Autónoma de HondurasFacultad de Ciencias Químicas y FarmaciaDepartamento de Tecnología Farmacéutica

Asignatura de Farmacotecnia IIIDra. Ana Gómez

Tabletas sublinguales

Presentado por:

Gualy Gaete

Vía sublingual

VENTAJAS DESVENTAJAS

Fácil de administrar depositando el medicamento bajo la lengua.

Uso limitado a sustancias que requieren una pequeña cantidad (pocos mg) pues la superficie bucal es menor.

Se obtiene un efecto más rápido pues la velocidad de absorción y la biodisponibilidad son superiores que la vía oral por lo que se usan en casos de emergencia.

Irritación de la mucosa bucal lo que resulta incómoda para los pacientes, por lo que no puede usarse esta vía por largos períodos. Si hay heridas abiertas estas pueden resultar irritadas.

Evita una posible alteración o inactivación gastrointestinal o hepática, ya que los fármacos no pasan por el sistema digestivo y tampoco sufren el metabolismo del primer paso y por esto se pueden usar dosis menores.

Las variaciones de pH bucal (6.7 y 7.0) pueden alterar la absorción.

Colocar bajo la lengua o la mejilla medicamentos resulta más fácil en pacientes con problemas para seguir regímenes o en pacientes inconscientes.

La sequedad en la boca reduce la disolución y la absorción de los fármacos.

Formas farmacéuticas sublinguales

1. Comprimidos de disolución rápida con adecuada hidroliposolubilidad: se desintegran en contacto con el medio húmedo sublingual.

2. Cápsulas de disolución rápida para uso sublingual: son blandas y en ocasiones perforadas.

3. Nebulizadores o pulverizadores de dosificación definida por pulsación.

Eficacia de la vía sublingual en ensayos clínicos

1. Preeclampsia grave entre las semanas 26 y 36 de gestación. Nifedipino, sublingual (10 mg cada 20-40 min) consigue el control de la presión arterial en el 96% de los casos, siendo significativamente superior a hidralazina. En estas pacientes el dinitrato de isosorbide también es eficaz cuando la hipertensión arterial persiste después de un período de descanso e hidratación.

2. Síncope de etiología desconocida. La nitroglicerina sublingual es más eficaz y segura que el isoproterenol.

3. Déficit de densidad ósea en la pelvis y la columna vertebral: diversos tratamientos hormonales por vía sublingual (estradiol, progesterona y testosterona) han demostrado su eficacia al cabo de un año.

4. Asma y otras enfermedades alérgicas. Para la inmunoterapia específica, la vía sublingual es una alternativa efectiva y segura a la vía subcutánea.

5. Dolor. La eficacia y la seguridad de la buprenorfina por vía sublingual o intramuscular son similares. Sin embargo, la duración del efecto analgésico por vía sublingual (6,45 h) es inferior a la vía intramuscular (8,51 h).

6. Abuso de heroína. Buprenorfina es superior a la clonidina en el tratamiento de los síntomas que produce el abandono del consumo de heroína.

Eficacia de la vía sublingual en ensayos clínicos

7. Disfunción eréctil. La apomorfina sublingual estimula la erección mediante la liberación de dopamina. Fue superior a placebo respecto de la proporción de pacientes que consiguieron una erección (60 frente al 35%). La incidencia de efectos indeseados también fue superior de forma relevante.

8. Tabaquismo. La nicotina en todas sus formas comerciales, incluidos los comprimidos sublinguales, ha demostrado ser eficaz en los intentos de abandono del hábito de fumar.

9. Lactancia. La oxitocina por vía sublingual (10-100 U) también ha demostrado ser eficaz en la promoción de una correcta secreción de leche materna.

Cuando es indicada la vía sublingual o bucal

1. Enfermedades orofaríngeas, esofágicas, gástricas, duodenales, del sistema nervioso central o hepáticas que dificultan la deglución, el tránsito, la absorción o la distribución de los fármacos.

2. Los estados en los que tampoco se puede emplear otras vías de administración (inconsciencia, estado epiléptico).

3. Los estados en los que precisa una elevada velocidad de absorción y biodisponibilidad (ataque cardíaco).

Algunos fármacos administrados por esta vía incluyen:

Fármacos cardiovasculares (nitroglicerina, verapamilo, dinitrato de isosorbide)Benzodiacepinas (alprazolam, lorazepam o midazolam, usándose incluso en anestesia)Opiáceos (morfina, metadona, buprenorfina en dolores neoplásicos)Agonistas dopaminérgicos (apomorfina)Antihipertensivos (captopril, nifedipino)Antiarrítmicos (verapamilo, nicorandil)Tratamientos hormonales (estradiol E-2, progesterona E-4, testosterona T micronizada)Esteroides EnzimasVitaminasOtros (salbutamol, calcitonina, vasopresina)

¿Cómo se deben aplicar las formas farmacéuticas sublinguales?

1. Administrar los medicamentos estando sentadoLa persona que toma la medicación debe estar situada en posición vertical sentada antes de la administración del medicamento por vía sublingual. No permita que la persona se acueste ni intente administrar la medicación cuando la persona esté inconsciente. Esto podría conducir a la aspiración accidental de la medicación.

2. No comer ni beber durante la administraciónEnjuague su boca con agua. Es importante no comer ni beber cuando el medicamento se administra por vía sublingual, porque esto aumenta el riesgo de que la medicación se ingiera, lo que hará que sea menos eficaz.

3. Dejar de fumar poco antes de la administraciónNo fumar por lo menos una hora antes de tomar la medicación por vía sublingual. El humo del cigarrillo constriñe los vasos sanguíneos y las membranas mucosas de la boca, lo que reducirá el nivel de absorción de la medicación por vía sublingual.

4. Tome el medicamento sublingual después de otros medicamentos oralesCompleta la administración de cualquier medicamento por vía oral antes de administrar otros medicamentos por vía sublingual. Esto te permitirá administrar la dosis de medicamento sublingual, sin el riesgo de ingerir la dosis.

5. Posicionar la tableta correctamenteElevar la lengua, a continuación, colocar el medicamento sublingual debajo de ella. El área bajo la lengua donde se coloca el medicamento no importa, siempre y cuando la tableta esté completamente debajo de la lengua para que se disuelva.

6. Mantenga la tableta en su lugarMantener el medicamento sublingual debajo de la lengua por lo menos durante 10 minutos. Evita abrir la boca, comer, hablar, moverse o estar de pie durante este tiempo para asegurarse de que la tableta no se mueva y tenga tiempo de disolverse por completo y ser absorbida.

7. Mueva la tableta solo si es necesarioAlgunos medicamentos como la nitroglicerina sublingual pueden causar una sensación de calor u hormigueo en la boca cuando se disuelven. Cambiar la tableta a una posición diferente en la lengua si es necesario para evitar molestias, pero asegúrese de que la tableta se quede completamente debajo de la lengua y deje que se disuelva por completo.

8. Esperar para enjuagarEspere unos minutos después de disolver el medicamento sublingual antes de beber o enjuagar la boca. Esto asegurará de que el medicamento se haya disuelto por completo y haya tenido la oportunidad de absorberse en las membranas mucosas.

Métodos de preparación de formulaciones sublinguales

Tabletas sublinguales

Se pueden usar varias técnicas para formular tabletas sublinguales.La compresión directa es una de las técnicas que requieren la incorporación de un superdesintegrante en la formulación, o el uso de excipientes altamente solubles en agua para alcanzar un rápida desintegración de la tableta. La compresión directa no requiere el uso de agua o calentamiento durante el procedimiento de formulación y es el método ideal para medicamentos sensibles al calor y humedad. La compresión directa involucra equipos convencionales, excipientes comúnmente disponibles y un limitado número de pasos en el proceso. Además puede ser acomodado y el peso final de la tableta puede fácilmente exceder el obtenido por otros métodos de producción. La desintegración y solubilización de las tabletas hechas por compresión directa depende de la acción de desintegrantes simples o de combinación de éstos, excipientes solubles en agua y agentes efervescentes. La eficacia de la desintegración es afectada fuertemente por el tamaño y dureza de las tabletas. Tabletas grandes y duras tienen mayor tiempo de desintegración que la requerida usualmente. Consecuentemente los productos con propiedades de desintegración óptimas a menudo tienen tamaños medios a pequeños y/o alta friabilidad y baja dureza.

Factores que afectan la absorción de sublinguales

Lipofilicidad de la droga: Para que una droga sea absorbida completamente por la ruta sublingual, ésta debe tener una solubilidad en lípidos ligeramente superior a la requerida por la absorción gastrointestinal para alcanzar la difusión pasiva.

Solubilidad en secreciones salivales: Adicionalmente a la alta solubilidad en lípidos, debe ser soluble en los fluidos acuosos bucales por ejemplo solubilidad bifásica de la droga es necesaria para su absorción.

pH y pKa de la saliva: El pH usual de la saliva es 6.0, éste favorece la absorción de drogas que permanecen no ionizadas. Además, la absorción de drogas a través de la mucosa oral ocurre si el pka es mayor que 2 para un ácido y menor que 10 para una base.

Unión a la mucosa oral: La disponibilidad sistémica de las drogas que se unen a la mucosa oral es pobre.Grosor del epitelio oral: El grosor del epitelio sublingual es 100 200 μm el cual es menor que el grosor ‐

del epitelio bucal. Por esto la absorción de drogas es más rápida dado que el epitelio es más delgado y al hecho de que la droga es inmersa en un volumen menor de saliva.

Coeficiente de partición aceite/agua: Los compuestos con coeficientes de partición aceite/agua favorables son rápidamente absorbidos a través de la mucosa oral. Un rango de valores para coeficientes de partición aceite/agua de 40 2000 se considera el óptimo para drogas que serán absorbidas ‐sublingualmente.

Evaluaciones In Vitro

Evaluación física - Todos los lotes de formulaciones sublinguales como tabletas y recubiertos se evalúan en variación de peso y contenido. Sin embargo dureza y friabilidad se calcula solo para tabletas. La dureza es un factor importante para sublinguales, si es muy dura quizás no logre absorberse ni siquiera liberarse y si es muy suave, quizás se desintegre en el solvente atenuando la droga. También se evalúa el grosos de las recubiertas usando vernier.

Tiempo de desintegración (DT) - Un método relativamente simple y de condiciones rigurosas podría ser: Disolver cada tableta en tubo de ensayo de 10 mL (1.5 cm de diámetro) que contiene 2 mL de agua destilada y se registra con cronómetro el tiempo que toma disolverse a la muestra. Puede usarse aparato USP para desintegración para las tabletas que no tienen recubierta.

Tiempo de mojado (Wetting time, WT) - Aunque no es una prueba USP estándar, es muy útil para el control de calidad y provee de una evaluación de soporte en tabletas sublinguales. A diferencia de la prueba de desintegración, la prueba de mojado usa un mínimo de agua, lo cual es már representativa de la cantidad de humedad que penetra la tableta y quizás pueda representar el tiempo requerido para liberar la droga en presencia de volúmenes de saliva por minuto. Se coloca la tableta en el centro de 2 capas de papel absorbente ubicado en un plato plástico rectangular (11 cm × 7.5 cm). Luego el papel es humedecido con agua destilada, se drena el exceso de agua del plato. El tiempo que le toma al agua para difundir hacia fuera de la tableta atravesando el papel absorbente es el valor registrado.

Evaluaciones In vivo † Evaluación por análisis de datos farmacocinéticos y biodisponibilidad - Los conejos han sido

descritos como uno de los pocos animales de laboratorio que no tienen mucosas queratinizadas, pareciéndose mucho al tejido de la mucosa sublingual humana. La concentración máxima en plasma (Cmax) y el tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima en plasma (Tmax) pueden ser obtenidos directamente de los datos del plasma. El área bajo la curva de concentración del plasma (AUC) puede también ser calculado usando la regla del trapezoide y de luego la biodisponibilidad.

† Estudios de penetración - Estudios de penetración Ex vivo en mucosa oral porcina son realizados usando la celda de difusión de Franz modificada de un diámetro interno 2.5 cm. La mucosa bucal fue escindida y recortada uniformemente desde los lados y luego se lavó en tampón de fosfato isotónico de pH 6,6 y usada inmediatamente. La membrana se estabilizó antes del montaje para remover componentes solubles. El compartimento receptor se llenó con 200 mL de tampón de fosfato isotónico de pH 7.4 que se mantiene a 37 ± 0.2 °C y la hidrodinámica se mantuvo con agitación usando un perlín a 50 rpm. Una cubierta de 2 cm X 2 cm humedecida previamente con unas pocas gotas de saliva artificial. El compartimento donador se llenó con 1 mL de saliva artificial de pH 6.8. Las muestras se sembraron a intervalos con reemplazo del mismo en fresco. El porcentaje de droga penetrado fue determinado usando la absorbancia UV-Visible en espectrofotómetro.

Todos los ingredientes se pasaron por una pantalla de 80 mesh. Las cantidades requeridas de manitol, MCC y crospovidona se mezclaron en un vaso de acero inoxidable adecuado en un mezclador de tambor (Rimek, Karnavati Engineering Ltd. Ahmedabad, India) a 100 rpm durante 30 min. Se añadió terbutalina a dicho mezclador en proporción geométrica y se mezcló a 30 rpm. Las sales de sodio de metil y propil parabeno se disolvieron en agua y se utilizó agua como agente granulante. Después de mezclar bien los ingredientes anteriores con agente granulante y conseguir un grado de cohesión suficiente, la masa húmeda se pasó por un tamiz de 14 mesh. Los gránulos se secaron a 45°C durante 1 hora y se determinó el grado de humedad (no superior al 3%). Los gránulos secos se pasaron por tamices de 20 mesh y por último se mezclaron con aspartamo y estearato de magnesio. Los gránulos se comprimieron mediante una máquina mono comprimidora (Cadmach, Ahmedabad, India) equipada con troqueles cóncavos estándar de 5,5 mm

Tecnología utilizada en la fabricación de tabletas bucodispersables

La tecnología Flashtab utiliza prácticamente los mismos excipientes que para obtener un comprimido convencional, se obtienen por compresión directa a partir de cristales del principio activo recubiertos (con el fin de enmascarar el sabor), y micro gránulos que contienen sólo agentes disgregantes con alta capacidad de hinchamiento (por ejemplo celulosa modificada) y con baja capacidad de hinchamiento (por ejemplo almidón). La tecnología WOWTAB está basada en el uso de ciertos azúcares que presentan unas óptimas propiedades en cuanto a disgregación y compresibilidad se refieren, con lo que resultan comprimidos con unas adecuadas características de dureza que permiten un manejo más fácil a la hora de realizar el acondicionamiento de estas formas farmacéuticas. En este proceso se utilizan azúcares con características poco plásticas (manitol, lactosa, glucosa, sacarosa y eritriol) pero que presentan rápidas velocidades de disolución, junto con otros azúcares con un mejor comportamiento plástico (maltosa, sorbitol, trehalosa, y maltitol), dando como resultado una mezcla de excipientes con muy buen comportamiento a la hora de comprimir y unas velocidad de disgregación adecuada a las características de estos comprimidos15. Esta mezcla de azúcares se realiza mediante granulación, en la cual el azúcar con peores características plásticas pero más soluble es recubierto por el otro azúcar con una mayor plasticidad. Este proceso requiere un nivel de humedad específico, consiguiendo una mezcla de azúcares que va a tener una alta capacidad de disgregación. El principio activo se puede añadir junto con otros excipientes durante el proceso de granulación o en una etapa de mezclado posterior. Los comprimidos obtenidos por este sistema tienen durezas de 30 a 50 N y disgregaciones que oscilan entre 20 y 40 segundos. La proporción de azúcares con alta plasticidad para obtener resultados óptimos es de un 5 a 10% del peso total del comprimido16. La tecnología Orasolv emplea la compresión directa, utilizando excipientes efervescentes y agentes enmascaradores de sabor sin requerimientos tecnológicos especiales.

Tecnología Lyoc de Cephalon

Consiste en una forma oral sólida porosa que se disuelve inmediatamente en la boca sin la necesidad de agua. Esta tecnología está disponible para una variedad de principios activos con diferentes propiedades fisicoquímicas y puede ser aprovechado para incorporar partículas de fármacos con diferentes cubiertas funcionales, incluyendo enmascaradores de sabor, liberación prolongada y cubierta de liberación modificada.Actualmente se comercializan 7 productos con ODT (Orally Desintegrated Technology): floroglucinol, paracetamol, piroxicam y loperamida.Lyoc utiliza un proceso de manufactura único basado en una innovative tecnología de secado en frío no polucionante y amigable al ambiente que permite obtener un productos seguro y de alta pureza mientras opera en ausencia de solvents orgánicos.Los pasos típicos en este proceso son:• Preparado de una suspension, solución o emulsión que contenga los principios activos e

ingredientes.• Distribución de esta preparación líquida homogénea en blisters preformados.• Enfriamiento a muy baja temperatura (preferiblemente debajo de -40°C). A estas condciones, las

moléculas activas son inmovilizadas, sus propiedades permanecen sin alterar y el número de reacciones químicas es casi nulo a estas bajas temperaturas.

• Sublimación o eliminación del agua: Esto se consigue típicamente a bajas temperaturas y presiones. Bajo condiciones especiales el hielo puede pasar directamente a su fase vapor.

• Sellado del blister con papel.El producto final es un sólido poroso capáz de desintegrarse muy rápido. Los principios activos permanecen en un estado disperso dentro de la forma farmacéutica.

Tecnología Zydis de Scherer Corporation

Es la más mercadeada tecnología de nuevas tabletas. En esta el fármaco es producido por un secado en frío o liofilizándolo en una matriz de gelatina. El producto obtenido es muy ligero de peso y se empaca en blisters. Además utiliza microencapsulación usando polímeros y resinas especializados para enmascarar el sabor del fármaco.Esta tecnología destaca por una incrementada biodisponibilidad comparada a otras tabletas convencionales. La principal ventaja de esta tecnología es la conveniencia y su desventaja es que el proceso de liofilización es muy caro. Estos productos pueden utilizarse hasta 6 meses después de abierto el blister.

Tecnología Orasolv de CIMA Labs, Inc.

Esta tecnología fue patentada por CIMA Labs. Incluye el uso de agentes desintegrantes efervescentes que son comprimidos a baja presión para producir tabletas de disolución rápida.

La evolución del dióxido de carbon desde la tablet produce una sensación efervescente, que es una propiedad organoléptica positive.La concentración de mezcla efervescente empleada usualmente es de entre 20-25% del peso de la tableta.

Tecnología FlashDose de Biovail

La tecnología FlashDose usa un mecanismo de giramiento único para producir estructuras cristalinas parecidas a hilos, muy parecidas al dulce de algodón. En este azucar cristalino se puede incorporar el fármaco y comprimir en tabletas.

Este procedimiento fue patentado por Fuisz y es llamado shear form (con forma cortada). El producto final que se obtiene posee una gran área superficial para disolución. Se dispersa y se disuleve rápidamente una vez que se coloca bajo la lengua.

Tecnología FlashTab de Prographarm Labs.

La tecnología FlashTab aún es solo otra formulación para tabletas de rápida disolución/desintegración.

Laboratorios Prographarm patentó la tecnología FlashTab.

Utiliza la mayoría de los mismos excipientes usados en tabletas comprimidas convencionales. Un agente desintegrante y un agente de relleno usados en combinación con partículas del fármaco cubiertas son usados en esta formulación para producer una tableta que se desintegra en la boca en menos de un minuto.

Tecnología WowTab de Yamanouchi

La tecnología WowTab emplea una combinación de sacáridos de alta y baja moldeabilidad para producir tabletas de rápida disolución usando técnicas de tableteado y granulado convencionales. Los sacáridos típicos de baja moldeabilidad incluyen lactosa, manitol, glucosa, sucrosa y xilitol y los de alta moldeabilidad son maltosa, sorbitol y otros oligosacáridos. Cuando las tabletas se hacen por compresión de un solo sacárido de baja o alta moldeabilidad, no es posible alcanzar la dureza ni la rápida desintegración en la boca simultáneamente. Más aún, cuando se hace una mezcla antes del tableteado, tampoco se obtendrán dichas características.Por esta razón es que el sacárido de baja moldeabilidad se granula con un sacárido de alta moldeabilidad como un aglutinante.

Tecnología Quicksolv de Janssen Pharmaceutical

En la formulación Quicksolv, los componentes de la matriz son disueltos en solventes (usualmente agua) y luego esta solución se congela. A esta temperatura de congelación el primer solvente permanecerá dentro de la forma sólida, entonces la solución congelada se pone en contacto con el segundo solvente que usualmente es etanol, mentol o acetona. Entonces el primer solvente se remueve después de unas pocas horas de haber sido puesto en contacto con el segundo solvente lo que resulta en una matriz lista para trabajar. El producto final se desintegra casi instantáneamente.Este producto es adecuado para prevenir o reducir la incidencia de cracking durante la preparación final, obteniendo porosidad uniforme y además una adecuada dureza para su manejo.

Tecnología Pharmaburst de SPI Pharma

La tecnología Pharmaburst ha sido patentada por SPI Pharma. Las tabletas manufacturadas por este proceso involucran una mezcla en seco de fármaco, sabores y lubricante seguido de una compresión en tabletas que se disuelven entre 30 y 40 segundos.

Las tabletas fabricadas por esta metodología tienen suficiente dureza para ser empacadas en blisters y botellas.

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