SOLUCION• Sistema formado por al menos un soluto disuelto en uno o más solventes• Soluto/solvente (componentes) determinado por su proporción

• Sistema monofásico y homogéneo

• El solvente debe mostrar adecuada interacción con soluto

• Si es mezcla de solventes, éstos deben ser miscibles entre sí

– Ejemplo mezcla solventes miscibles: • Etanol-agua • Etanol-cloroformo

Recordar regla de las fases GIBBS:Recordar regla de las fases GIBBS:

F = C - P + 2F = C - P + 2

Solución farmacéutica-Forma farmacéutica líquida

-Al menos uno de los solutos disueltos corresponde a un principio activo

-Clasifican según vía de administración:

• Orales (más populares, jarabes, elíxires, gotas)• Oticas• Oftálmicas (estériles)• tópicas• Intravenosa (estéril, apirogénica, libre partículas)

• Intramuscular • Otras

SFO: ventajas

•Administración

•Uniformidad de contenido

•Uniformidad de dosificación

•Biodisponibilidad

•Modificaciones organolépticas

•Menor irritación gástrica

SFO: desventajas y desafíos

•Volumen

•Estabilidad

•Seguridad en la dosis

•Transporte

•Solubilidad

Tipos de vehículos para Tipos de vehículos para SFOSFO

JARABES: soluciones acuosas que contienen azúcar en alta concentración

Ejemplo: Jarabe simple USP

• Fch: dos fórmulas equivalentes para elaborar JS

• Características físicas: líquido viscoso (sirupuoso), inodoro, incoloro, densidad 1,32

• Pueden contener saborizantes y colorantes permitidos

• No requieren de preservantes pero……

Limitaciones:

-vehículo para fármacos poco solubles

-vehículos para dosis muy altas de principios activos

-elaboración (inversión y caramelización)

Qué ventajas posee como vehículo de fármacos???

SOLUCIONES FARMACEUTICAS ORALESSOLUCIONES FARMACEUTICAS ORALES

Fórmula de un jarabe libre de azúcar

Componente Cantidad

Carboximetilcelulosa 1,50%

Ciclamato sódico 0,17%

Sacarina sódica 0,17%

Agua Purificada c.s

SFO:ElíxiresSFO:Elíxires::

Soluciones alcohol/agua que contienen azúcar. Vehículo para fármacos poco solubles(notar que cuando la palabra alcohol se menciona en formulaciones, se refiere al uso de alcohol etílico solamente)

Cuántos F describen un vehículo elíxir base??

Pueden contener saborizantes, colorantesPreservantes no son necesarios si el cont alcohol es >10-12%Contenido de alcohol dependerá de la Cs de principios activos

El término elíxir es antiguo en farmacia. Por tanto, algunos productos continúan siendo denominados elíxires aunque no contiene alcohol en su fórmula

Ej. Elíxir de FenobarbitalEj. Elíxir de Fenobarbital

Fenobarbital 0,400 g

Esencia de naranja 0,025 g

Propilenglicol 10 mL

Alcohol 20 mL

Solución de sorbitol 60 mL

Agente colorante c.s.

Agua purificada c.s.p. 100 mL

Notar que:

•Alcohol utilizado para solubilizar fenobarbital ácido

•Propilenglicol adicionado para aumentar la Cs del barbitúrico

SFO MENOS COMUNMENTE USADASSFO MENOS COMUNMENTE USADAS

POCIONES:POCIONES:

MELITOSMELITOS

OTRAS ALCOHOLICAS: VINOS MEDICINALESOTRAS ALCOHOLICAS: VINOS MEDICINALES

FORMAS ACIDAS: VINAGRES & LIMONADASFORMAS ACIDAS: VINAGRES & LIMONADAS

AGUAS AROMATICASAGUAS AROMATICAS

•Formas galénicas

•Extemporáneas

•No tienen existencia comercial

SOLUCIONES FARMACEUTICAS USO EXTERNO (SFEX)SOLUCIONES FARMACEUTICAS USO EXTERNO (SFEX)

TipoTipo SolutoSoluto SolventeSolvente Otros componentesOtros componentes UsosUsos

Espíritus Sustancias volátiles Alcohol A veces incluye agua Vehículo

Tinturas Extractos plantas o compuestos químicos

Alcohol NO Vehículo

Colutorios AB,AS, Analgésicos, anestésicos

Agua Alcohol, viscosantes, edulcorantes no

cariogénicos, buffers

Afecciones cavidad bucal

Gargarismos Ídem colutorios Ídem colutorios

Ídem colutorio pero sin viscosante

Afecciones orofaríngeas

Gt. óticas Depende de la afección

Glicoles Agua pero con viscosantes

Afecciones conducto auditivo

Gt. nasales Depende de la afección

Agua Viscosantes, buffers, modificadores tonicidad

Afecciones fosas nasales

Colodiones Fármacos (AS) Etér etílico/etano

l

Piroxilina (nitrocelulosa)

queratolíticos

SolubilidadSolubilidad

Parámetro clave para determinar una formulación óptima (estable) de una solución

• a)Cuantitativamente! – Concentración de soluto en una solución saturada a determinada temperatura.

• Solución saturada: – máxima concentración a la cual una puede prepararse una solución de un determinado p.a.

• Ejemplo: Acido Acetilsalicílico se disuelve en: » 300 mL agua @ 25oC» 100 mL agua @ 37oC » 5 mL etanol» 17 ml Cloroformo» 10-15 mL eter

PARAMETROS FISICOQUIMICOS EN LA ELABORACION DE SOLUCIONESPARAMETROS FISICOQUIMICOS EN LA ELABORACION DE SOLUCIONES

Solubilidad

b) Cualitativamente!

• Formación de una dispersión molecular homogénea; sistema de una fase.

• Solublidad se expresa como:

• g de sólido (soluto)/ mL solvente

• mL de líquido (soluto)/ mL solvente

• Factores afectan solubilidad:– Temperatura

– presión (especialmente para gases) Ley de Henry (Sg Pg)

– carácter hidrofóbico/hidrofílico

– constante dieléctrica (característica del solvente)

– pKa del fármaco

– pH del medio

– (fuerza iónica-efecto de ion común)

pH y pKa determinan las siguientes propiedades fisicoquímicas y comportamiento in vivo:

a. Formulaciónb. Ruta de administraciónc. Estabilidadd. Interacción de fármacose. Absorciónf. Distribución a tejidosg. Clearance (ruta)h. Clearance (velocidad)

Mayoría de fármacos son ácidos o bases débiles

Objetivo es obtener fármacos como ácidos o bases débiles

Ecuación Henderson-Hasselbach

• pH = pKa +

• Cómo reconcocer ácidos de bases???• Si pKa > 7 bases débiles

• Si pKa < 7 ácidos débiles

• si el fármaco viene como sal de Na, K, Ca, Mg o Li Acido débil

• si el fármaco viene como sal de HCl, HBr, Sulfato, fosfato base débil

• A veces es necesario analizar la estructura química para decidir si se trata de ácido o base débil

Log [A]/[HA] ácidos débiles

Log [B]/[BH+] bases débiles

Ejemplo 1:Un médico solicita preparar una solución acuosa de fenitoína

iv para un paciente epiléptico. Como prepararía la solución y qué precauciones sugeriría al médico. Además, el médico no quiere alcohol en la formulación pues recuerda que posee un efecto sinérgico con fenitoína.

Analizando los datos en Index Merck la fenítoina:

a) es prácticamente insoluble en agua

b) 1 g es soluble en aprox. 60 mL alcohol

c) pKa 8.1

• Si el fármaco no tiene grupo funcional ionizable (no es ni ácido ni base débil)

• Convirtiendo un fármaco a ácido o base débil no altera lo suficientemente su solubilidad para obtener una formulación apropiada

• COSOLVENTES

• Fenobarbital sódico 10% etanol, 40% propilenglicol• Fenobarbital sódico 67%

propilenglicol• Hidralazina HCL 10% propilenglicol• Dihidroergotamina mesilato 9.8% etanol y 15% glicerina• Diazepam 10% etanol y 40%

propilenglicol

Cosolventes comúnmente usados

Etanol, propilenglicol, polietilenglicol, glicerina, cremófor (polietilenglicoles + aceite castor + parabenos)

•Nota: alcoholes # impar de carbonos son tóxicos ej MeOH

•Isopropanol solubilidad semejante a etanol (solo uso externo)

•Aceites: maíz, oliva, coco (viscosidad, uso im, oleato de etilo)

Debe considerarse que cosolvente pueden:

1.Causar irritación local/sistémica2.Contribuir a una toxicidad mayor3.precipitar el fármaco en el torrente sanguíneo4.aumentar, disminuir o no afectar la solubilidad

Cómo se calcula la cantidad de cosolvente requerido para un

determinado fármacoEcuacion log ST

• Ecuación usada para determinar la mínima cantidad de cosolvente necesario para solubilizar un fármaco en agua

Log ST = F1log S1 + F1 logS2 + …….. FnSn

• ST = Solubilidad total del fármaco en la mezcla de solventes.

• F = Fracción del solvente determinado• S = solubilidad del fármaco en el solvente determinado• (S se expresa como porcentaje o fracción)

Preparación de soluciones

1. Simple disolución (disolver el fármaco en el solvente apropiado)

2. Si disolucion no es rapida…. agitación, calentar, uso tensoactivos, etc

3. Dispersante: area superficial de soluto expuesto al solvente, acelera saturación del medioEj. Talco/esencias

Recomendaciones

• Agitación moderada evita atrapar aire + formación espuma• Agitadores magnéticos o mezcladores ahorro tiempo y mejora

uniformidad• Disolución se acelera por el uso baño ultrasónico• Filtración útil para obtener solución clara• Siempre conocer pH y concentración alcohol producto final• Efectividad de preservante es comúnmente pH dependiente:

benzoato sodio pH 4.0, parabenos pH 4-8• Disolver sales en un volumen pequeño de agua; luego

adicionar vehículo viscoso• Agregar líquidos de alta viscosidad a los de baja viscosidad• Elixires debe prepararse disolviendo por separado los

componentes soluble en alcohol y agua. Luego, la solución alcohólica es adicionada a la soln. Acuosa.

• Talco puede usarse para remover exceso de esencias (1-2 g/100 mL solución)

Componentes adicionales en una preparación líquidaPreservantes: •Debe ser efectivo contra un amplio espectro de MO•Física, química y microbiológicamente estable•No tóxico, no sencibilizante, adecuadamente soluble, compatible, de aceptable olor y sabor a la concentración usada

ACIDOS

NETROS

MERCURIALES

CPTOS AMONIO CUATERNARIO

ACIDOS %

Fenol 0,2-0,5

Clorocresol 0,05-01

O-fenilfenol 0,005-0,1

Esteres alquílicos del ácido p-hidroxibenzoico 0,001-0,2

Acido benzoico y sus sales 0,1-0,3

Acido sórbico y sus sales 0,05-0,2

Acido bórico y sus sales 0,5-1

NEUTROS %

Clorobutanol 0,5

Bencilalcohol 1

-feniletil alcohol 0,2-1

MERCURIALES %

Timerosal 0,001-0,1

Acetato y nitrato fenilmercúrico 0,002-0,005

nitromersol 0,001-0,1

Especies de microorganismos que no DEBEN ESTAR PRESENTES en preparados orales líquidos

•Especies de pseudomonas (Ps. Aureginosa)Especies de pseudomonas (Ps. Aureginosa)

•EnterobacterEnterobacter

•Scherichia ColiScherichia Coli

•Especies proteolíticas de clostridiumEspecies proteolíticas de clostridium

•Candida albicansCandida albicans

EDULCORANTESEDULCORANTES

•Sacarosa (soluble hasta un 85%) Jarabe (recristalización en tapas)

•Glucosa líquida, altamente viscosa, a partir de la hidrólisis parcial del almidón con ácido fuerte (dextrosa, dextrina y maltosa)

•Sacarina, 250-500 veces más dulce que sacarosa

•Aspartamo: éster metílico de ácido aspártico y fenilalanina, 200 veces más dulce que sacarosa

Agentes viscosantes•Polivinilpirrolidona, derivados de celulosa (metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica)

Saborizantes•Salado ------- recomendable maple, damasco, durazno, vainilla

•Amargo------guinda, chocolate, combinaciones menta, anis

•Dulce--------vainilla, guinda

•Agrio--------sabores cítricos, frambueza, licor anis

Consideraciones con respecto al scale up de soluciones orales farmacéuticas

•Principios básicos de elaboración son los mismos independiente de la cantidad a elaborar

•Materias primas asegurar identidad, pureza, uniformidad y libre de mo

•Recordar que además del pa el AGUA es el principal componente de la formulación líquida

Obtención de agua como materia prima

EQUIPOS

•Tanques de mezclado con Tanques de mezclado con sistema de agitaciónsistema de agitación

•Artefactos de medición para Artefactos de medición para grandes y pequeñas cantidades grandes y pequeñas cantidades de sólidos y líquidosde sólidos y líquidos

•Sistemas de filtración para el Sistemas de filtración para el producto finalproducto final

•Material equipos acero Material equipos acero inoxidable pulido y con chaquetas inoxidable pulido y con chaquetas de agua para enfriar o calentar el de agua para enfriar o calentar el contenidocontenido

•Línea de llenado alimentada Línea de llenado alimentada manualmente o por gravedadmanualmente o por gravedad

Procedimientos de elaboraciónProcedimientos de elaboración

Formula Por mL Por lote (5000 L)

Fármaco 2,00 mg 10,0 kg

Benzoato sodio USP 1,00 mg 5,0 kg

Mentol, USP 0,10 mg 0,5 kg

Alcohol, USP 0,05 mL (40,8 mg)

250,0 litros (204,0 kg)

Saborizante 0,005 mL (4,5 mg)

25,0 litros (22,5 kg)

Colorante FD&C amarillo # 6

0,1 mg 0,5 kg

Glicerina 0,05 mL (62,45 mg)

250,0 litros (312,250 kg)

Solución sorbitol, USP 0,1 mL (128,5 mg)

500,0 litros (642,5 kg)

Azúcar granulada estándar

550,00 mg 2750,0 kg

Agua purificada USP csp 1,0 mL 5000 Litros

Formula de jarabe y método de fabricación

Instrucciones•Cargar tanque con 2000 litros de agua purificada y calentar a 50°

•Adicionar a continuación los siguientes componentes y las cantidades especificadas en la formula del lote. Disolver cada uno con agitación, antes de adicionar el siguiente: a) fármaco b) benzoato de sodio c( azúcar granulada estándar. Agitar contenido del tanque hasta homogeneidad y luego enfriar a 30°

•Adicionar luego la cantidad de glicerina especificada. Agitar hasta que el lote se presente homogéneo

•Adicionar la cantidad especificada de solución de sorbitol. Agite el contenido hasta homogeneidad

Instrucciones•Medir 20 L de alcohol en un contenedor de acero inoxidable apropiado. Adicionar y disolver las cantidades de mentol especificadas. Adicionar y disolver la carga de saborizante especificada

•Cargar la solución alcohólica de mentol y saborizante al lote en el tanque de mezclado. Agite hasta homogeneización

•Adicionar el balance de la cantidad especificada de alcohol al tanque. Agite hasta homogeneidad

•Adicionar 10 L de agua purificada a un container de acero inoxidable apropiado. Disuelva la cantidad especificada de colorante FD&C

•Adicione la solución del colorante al tanque de la formulación

•Adicionar al tanque agua purificada en cantidad suficiente para 5000 L

Control calidad/empaque/almacenamiento/

rotuladoControl calidad: Volumen final, pH, apariencia, olor, claridez

Empaque: Envases plásticos/vidrio (solucionesorales y otras pueden ser envasadas en botellascolapsables para aplicación spray.Envases resistentes a la luz

Almacenamiento: TA o refrigerada (fármaco)Jarabes, a menudo refrigerados (estabilidad). Precipitación es posible, redisolver a T.A.

Etiquetado: Uso (ext/int), almacenamiento, agitar, Etc

Pacientes: Medición dosis, administración, remover y cerrar tapa, almacenamiento, inspección por inestabilidad, niños, eliminación luego de expirado el producto.

Algunos ejemplos de formulaciones en forma de Algunos ejemplos de formulaciones en forma de soluciónsolución

DUCHADUCHAAlumbreAlumbre 4 g4 gSulfato Zinc Sulfato Zinc 4 g4 gFenol licuado 5 Fenol licuado 5 mLmLGlicerinaGlicerina 125 mL125 mLAgua c.s.p 1000 Agua c.s.p 1000 mLmL

ENEMAENEMAácido de sodio 16 gácido de sodio 16 gFosfato de sodio 6 gFosfato de sodio 6 gExcipientes c.s.p 100 Excipientes c.s.p 100 mLmL

GARGARISMOGARGARISMOGlicerina fenoladaGlicerina fenolada 50 mL 50 mLSolución de amaranto 10 Solución de amaranto 10 mLmLAgua c.s.pAgua c.s.p 1000 1000 mLmL

GOTAS NASALESGOTAS NASALESEfedrina HCl 0,5 gEfedrina HCl 0,5 gClorobutanol 0,5 Clorobutanol 0,5 ggNaClNaCl 0,5 g 0,5 gAgua c.s.p 100 Agua c.s.p 100 mLmL

ELIXIRELIXIRTerpina hidratadaTerpina hidratada 6 g6 gEsencia de naranjas 0,1 Esencia de naranjas 0,1 mLmLBenzaldehído 0,005 Benzaldehído 0,005 mLmLSoluc. Sorbitol USP 10 mLSoluc. Sorbitol USP 10 mLPropilenglicol 40 Propilenglicol 40 mLmLAlcoholAlcohol 43 mL 43 mLAgua purificada c.s.p 100 Agua purificada c.s.p 100 mLmL