SÍNTESIS TRICOMPONENTE DE NUEVAS...

SÍNTESIS TRICOMPONENTE DE NUEVAS ESPIROPIRAZOLO[3,4-b]PIRIDINAS A PARTIR DE 5-AMINOPIRAZOLES, ISATINA Y COMPUESTOS

CON METILENO ACTIVO

SANDRA MARILIN PORTILLO GUEVARA

UNIVERSIDAD DEL VALLE FACULTAD DE CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS

PROGRAMA ACADÉMICO DE QUÍMICA SANTIAGO DE CALI

2011


CON METILENO ACTIVO


Trabajo de grado para optar al título de

Químico

Director:

JAIRO QUIROGA P., Ph. D.

Codirector

Jaime Gálvez., Qco.


PROGRAMA ACADÉMICO DE QUÍMICA SANTIAGO DE CALI

2011


PROGRAMA ACADÉMICO DE QUÍMICA



CON METILENO ACTIVO

Palabras claves: Ácido paratoluensulfónico (APTS), 5-aminopirazol, dimedona,

compuestos con metileno activo, isatina, síntesis tricomponente.

A mis padres y hnos……

AGRADECIMIENTOS

Al profesor Jairo Quiroga por todas sus enseñanzas y por permitirme realizar éste

trabajo bajo su dirección.

A los profesores Braulio Insuasty, Rodrigo Abonía y Alejandro por permitirme

formar parte del GICH.

A Jaime por su ayuda en el laboratorio, análisis de espectros y disposición para

colaborarme.

A mis padres y hermanos, quienes han sido siempre mi motivación para todo lo

que hago.

A Alberto por su compañía, enseñanzas y apoyo incondicional.

A Marcela, por estar en los buenos pero sobre todo, en los momentos más

difíciles de mi vida.

A Daniel por su amistad y apoyo en la realización de mi tesis.

A todos mis compañeros de laboratorio, porque todos de alguna forma han

contribuido a la realización de este trabajo.

A Lucho y Carlos por su afabilidad y toma rápida de los espectros.

Al profesor Fabio Zuluaga por aceptar ser mi jurado.

Y a todos los profesores del departamento de Química y a la Universidad del Valle

por mi formación.

iii

TABLA DE CONTENIDO

Pág. RESUMEN

1. INTRUDUCCIÓN……………………………………………………………….………1

2. OBJETIVOS…………………………………………………………………………....2

3. ANTECEDENTES……………………………………………………………………...3

3.1. Espiranos heterocíclicos…………………………………………………………....3

3.2. Aminopirazoles………………………………………………………………….……9

3.3. Dimedona y análogos……..……………………………………………….………13

4. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA……………………………………………..18

5. RESULTADOS Y DICUSIÓN……………………………………….……………….20

5.1. Síntesis de nuevos espiranos 66a-h, obtenidos mediante la reacción de

isatina, 5-amino-1-fenil-3-metilpirazol y compuestos con metileno

activo.…………………………………………………………………...…………..20

5.2. Síntesis de nuevos espiranos heterocíclicos 67a-j obtenidos mediante la

reacción tricomponente de isatina, 5-amino-NH-pirazoles y compuestos con

metileno activado……………..…….……………………………………..……....35

iv

5.3. Propuesta mecanística de las reacciones………………………………………46

6. CONCLUSIONES………………………………………………………………….... 48

7. SECCIÓN EXPERIMENTAL…………………………………………………….…..49

7.1. Generalidades……………………………………………………………………….49

7.2. Procedimientos sintéticos….………………………………………………….…...50

7.2.1. Síntesis de Precursores………………………………………………………….50

7.2.1.1. Síntesis de 5-amino-1-fenil-3-metilpirazol…………………………………...50

7.2.2. Síntesis y caracterización de los compuestos

fenil-metil-espiro[pirazolo [3,4-b]piridina-4,3’- indolina]. 66ah…..…………..51

7.2.3. Síntesis y caracterización de los compuestos

NH-espiro[pirazolo[3,4-b]piridina-4,3’- indolina]. 67a-j.……………......…… 55

8. REFERENCIAS..................................................................................................61

v

LISTADO DE ESQUEMAS

Pág. Esquema 1. Síntesis de derivados de espiro[cromeno[2,3-d]pirimidina

-5,3′-indolina]-tetraona …………………………………………………..5

Esquema 2. Síntesis de 1’H-espiro [indolina-3, 4’-pirano [2,3-c] pirazol

-5’-carbonitrilos……..…………………………………………………….6

Esquema 3. Síntesis de

espiro[diindeno[1,2-b:2’,1’-e]piridina-11,3’-indolina]-triona……....…..6 Esquema 4. Síntesis de compuestos espiránicos en medio acuoso.…….………...7

Esquema 5. Síntesis de piridopirimidina-espirociclohexanotrionas. ………….…...8 Esquema 6. Síntesis de derivados de pirazolopiridina-5-espirociclodionas…....…9

Esquema 7. Reacción de 5-aminopirazoles con chalconas…...…………….…....11

Esquema 8. Obtención de 4,5-dihidropirazolo[3,4-b]piridin-6-onas………….…..11

Esquema 9. Síntesis de dihidropirazolo[3,4-b]piridinas a partir de

α-cianochalconas y 5-aminopirazoles….……………………………..12

Esquema 10. Síntesis de 4,5-dihidropirazolo[3,4-b]piridinas y

pirazolo[3,4-b]piridinas………….………….……………………….…12

vi

Esquema 11. Síntesis de pirazoloquinolinonas y pirazoloquinazolinonas……….14

Esquema 12. Síntesis de 2H-indazolo[2,1-b]ftalazinatrionas derivados.……..….14

Esquema 13. Síntesis de

4-aril-3-oxo-2,7,7-trimetil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolinas….……15

Esquema 14. Síntesis de pirrolo[2,3-d]pirimidinas…...……………………………..15

Esquema 15. Síntesis de 4-ariltetrahidroquinolina-2,5-diona N-sustituidas……..16

Esquema 16. Síntesis de indenopirazolopiridina lineales………………..……..….17

Esquema 17. Síntesis de derivados 6-aril-6,7,10,12-

tetrahidroindeno[1,2-e] pirimido[4,5- b]diazepin-5,11-dionas…..…17

Esquema 18. Reacción tricomponente de isatina,

5-amino-1-fenil-3-metilpirazol y compuestos β-dicarbonílicos...….18

Esquema 19. Reacción tricomponente de isatina,

5-amino-1H-pirazoles y compuestos ߚ-dicarbonílicos………….….19

Esquema 20. Síntesis de los compuestos espiropirazolopiridínicos 66a-h….......21

Esquema 21. Fragmentación del compuesto 66a……………………...……...…...34

Esquema 22. Síntesis de los compuestos espiropirazolopiridínicos 67a-j……….35

Esquema 23. Fragmentación del compuestos 67a.………………………….……..46

vii

Esquema 24. Posible ruta mecanística para la formación

de los compuestos 66a-h y 67a-j.…….……..……......…………..…47

Esquema 25. Síntesis de 5-amino-1-fenil-3-metilpirazol 29a…………...……….60

viii

LISTA DE FIGURAS

Pág.

Figura 1. Derivados de espirohidantoínas y espiro-2,5-dicetopiperazinas……..4

Figura 2. Equilibrio tautomérico del pirazol ………………..……………………...9

Figura 3. Estructura del Celecoxib y el Deracoxib.…………………….………..10

Figura 4. Estructura del compuesto 66a……..…………………………….……..24

Figura 5. Espectro IR del compuesto 66a……….…….…………………………25

Figura 6. Espectro RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) del compuesto 66a …...…26 Figura 7. Espectro RMN 13C y DEPT-135 (DMSO-d6, 100 MHz)

del compuesto 66a …………………………………………..…………..28 Figura 8. Experimento HSQC (expansión 1) del compuesto 66a ……..……...29 Figura 9. Experimento HMBC (expansión 1) del compuesto 66a..……..……31

Figura 10. Experimento HMBC (expansión 2) del compuesto 66a.…...……….32

Figura 11. Espectro de masas para el compuestos 66a………………………….33 Figura 12. Estructura del compuesto 67a.……..……………………………….….38 Figura 13. Espectro IR del compuesto 67a.………………………………….……38

ix

Figura 14. Espectro RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) del compuesto 67a.……...40 Figura 15. Espectro RMN 13C y DEPT-135 (DMSO-d6, 100 MHz)

del compuesto 67a ………………………………………………………42

Figura 16. Experimento HSQC (expansión 2) del compuesto 67a...............…..43 Figura 17. Experimento HMBC (expansión 1) del compuesto 67a.……...……..44

Figura 18. Espectro de masas del compuesto 67a..……………………..……….45

x

LISTA DE TABLAS Pág.

Tabla 1. Características de los compuestos espiropirazolopiridínicos 66.……....22 Tabla 2. Características de los compuestos espiropirazolopiridínicos 67.……....36

xi

ABREVIATURAS Y ACRONIMOS

Ar Grupo arilo

APTS Ácido paratoluensulfónico

AcOH Ácido acético

CCD Cromatografía de capa delgada

cm-1 Centímetro recíproco

Ci Carbono ipso

d Doblete

DEPT Distortionless Enhancement by Polarization Transfer

DMF N,N-dimetilformamida

DMSO-d6 Dimetilsulfóxido deuterado

Et Grupo etilo

EtOH Etanol eV Electrón-voltio HMBC Heteronuclear Multiple-Bond Correlation

HSQC Heteronuclear Simple-Quantum Correlation

Hz Hertz

IR Infrarrojo

J Constante de acoplamiento 2J, 3J Correlación a dos y tres enlaces

m Posición meta

m Multiplete

M+. Pico del ión molecular

MeOH Metanol

Me Grupo metilo

MHz Megahertz

mL Mililitro

MW Microondas

xii

m/z Relación masa/carga

o- Posición orto

p- Posición para (1,4) en un anillo bencénico

ppm Partes por millón

P.f. Punto de fusión

Ph Grupo fenilo

R- Grupo sustituyente

Rend. Rendimiento

RMN 1H Resonancia Magnética Nuclear Protónica

RMN 13C Resonancia Magnética Nuclear de Carbono 13

s Singulete

t Triplete

xiii

RESUMEN

Este trabajo se centró en la preparación de compuestos heterocíclicos espiranos

mediante la reacción tricomponente entre 5-aminopirazoles, isatina y compuestos

con metileno activo, en calentamiento usando una mezcla H2O:EtOH abs. (5:1)

como solvente y ácido paratoluensulfónico, APTS como catalizador. De ésta forma

se obtuvieron los compuestos fenil-metil-espiropirazolopiridinas cuando se usó 5-

amino-1-fenil-3-metilpirazol para tal propósito y 1-H-espiropirazolopiridinas usando

NH-aminopirazoles. Las estructuras de los nuevos compuestos se establecieron

por técnicas espectroscópicas como infrarrojo, IR; resonancia magnética nuclear,

RMN (1D y 2D) y espectrometría de masas.

ABSTRACT

This work focused on the preparation of spirane heterocyclic compounds by the

reaction tricomponent between 5-aminopyrazoles, isatin and active methylene

compounds in a mixture H2O: EtOH (5:1) as solvent and paratoluenesulfonic acid,

APTS as a catalyst. In this way compounds were obtained phenyl-methyl-

spiropyrazolopyridines using 5-amino-1-phenyl-3-methylpyrazole for that purpose

and 1H spiropyrazolopyridines using NH-aminopyrazoles. The structure of all new

compounds was determined on the basis of their analytical techniques, 1D and 2D-

NMR spectra, and MS.

1

1. INTRODUCCIÓN

Los compuestos heterocíclicos son de gran importancia para la química orgánica y

química en general gracias a su diversidad estructural y múltiples aplicaciones,

pues están presentes en diferentes sustancias que utilizan los seres humanos

como son los cosméticos, colorantes, fertilizantes, insecticidas, fungicidas,

medicamentos, entre otros. Dichos compuestos pueden ser de origen natural,

semisintético o sintético. Razón por la cual son estudiados ampliamente lo cual se

ve reflejado en el incremento notorio del número de reportes encontrados en la

literatura.

Publicaciones recientes muestran numerosos trabajos sobre compuestos

heterocíclicos que presentan propiedades biológicas muy valiosas, entre las

cuales cabe mencionar actividad anticancerígena, antifúngica, antiparasitaria,

antibacterial, antiinflamatoria y antimicrobiana. Esto es una gran motivación para

el diseño y síntesis de nuevos compuestos, y para el desarrollo de métodos que

además de cortos tiempos de reacción y altos rendimientos, generen el menor

impacto ambiental posible, sean fáciles de llevar a cabo y requieran poca

inversión.

Entre estos importantes compuestos se encuentran los compuestos espiránicos

los cuales no sólo están presentes en numerosos alcaloides sino que

proporcionan plataformas sobre las cuales se pueden organizar farmacóforos para

la generación de nuevos compuestos con potente y selectiva actividad biológica.

De acuerdo con lo anterior, este trabajo se enfocó en la síntesis de derivados de

espiro[pirazolo[3,4-b]piridina-4,3'-indolina].

2

2. OBJETIVOS

2.1. Objetivo General

Obtener nuevos compuestos espiro[pirazolo[3,4-b]piridina-4,3'-indolina] por medio

de una reacción tricomponente entre isatina, diferentes aminopirazoles y

compuestos con metileno activo.

2.2. Objetivos Específicos

Sintetizar los precursores necesarios para la realización de este trabajo de

investigación.

Optimizar las condiciones de reacción que permitan la obtención de los nuevos

compuestos espiránicos teniendo en cuenta rendimientos, tiempos de reacción y

pureza de los productos.

Caracterizar los nuevos compuestos obtenidos, por técnicas espectroscópicas

de IR, RMN 1H, 13C mono y bidimensionales, espectrometría de masas y difracción

de rayos X en cuando sea posible.

Estudiar la posible actividad antifúngica de los compuestos sintetizados.

3

3. ANTECEDENTES

Las reacciones multicomponentes (one-pot) son procesos que involucran al menos

tres componentes diferentes para formar un nuevo producto, que incorpora la

mayoría ó totalidad de los materiales de partida. Actualmente, la mayor parte de

los esfuerzos científicos se han centrado en el desarrollo de procedimientos

multicomponentes para preparar diversas librerías de compuestos orgánicos. Esto

se debe a la simplicidad y economía de éste tipo de reacciones al igual que por la

diversidad y complejidad estructural de los compuestos obtenidos.

En esta sección se describirán algunas generalidades de los compuestos

espiránicos así como de algunos precursores empleados en la síntesis

tricomponente de estos compuestos como son aminopirazoles y 훽-dicetonas, los

cuales hacen parte de sistemas fusionados de gran importancia biológica.

3.1. ESPIRANOS HETEROCÍCLICOS

Los compuestos espiránicos son moléculas orgánicas que contienen dos anillos

unidos por un solo átomo que por lo general es un átomo de carbono (carbono

espiro). Este tipo de compuestos son interesantes en síntesis orgánica, primero

por su difícil obtención, ya que exhiben rigidez estructural debido a la tensión que

presenta el carbono espiro, y segundo, porque proporcionan plataformas sobre las

que se pueden organizar farmacóforos para la generación de nuevos compuestos,

enfocados hacia potentes y selectivas drogas. Por esta razón, el estudio y

desarrollo de nuevas metodologías para la síntesis de heterociclos espiranos es

de gran valor para áreas como la medicina, al presentar diversas propiedades

farmacológicas.

4

Derivados de la espirohidantoina y espiro-2,5-dicetopiperazina han presentado

una amplia gama de efectos terapéuticos, por ejemplo, el derivado 1 presenta

actividad antidiabética y antiepiléptica,1 los compuestos 22,3 y 3,4 actúan como

compuestos antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos. El compuesto 45,6 ha

mostrado actividad de neuroprotección y antiproliferativa. Y los derivados 57 y 68

han mostrado ser útiles en la prevención de enfermedades inflamatorias e

inmunitarias como también de diferentes alergias (Figura 1).

O

HN

HN

O

O

1

HNNH

(CH2)n

O

O

2

NN N

Ph NHO

O

3

NNH

(CH2)nR3

O

R2O

R1

4

R1 = H, CH3R2 = H, HOCH2, Ph, PhCH2R3 = H

O

CO2H

NH

NHN

O

O

n-Bu

HOH

5

BnNNH

Nn-Bu

O

O

6

Figura 1. Derivados de espirohidantoínas y espiro-2,5-dicetopiperazinas.

El indol es un heterociclo ampliamente conocido, está presente en variedad de

productos naturales y agentes medicinales;9 además, la participación del carbono

3 del indol en la formación de derivados espiroindol, puede mejorar altamente su

actividad biológica.10 Razón por la cual se encuentran en la literatura varias

publicaciones al respecto.

5

Entre los trabajos que involucran la síntesis de derivados de espiroindol, está el

realizado por Jadidi11 y colaboradores, quienes reportaron la síntesis de derivados

de espiro[cromeno[2,3-d]pirimidina-5,3′-indolina]-tetraona 11 por medio de una

reacción de condensación de isatinas 8, derivados de ácido barbitúrico 9,

y ciclohexano-1,3-dionas 10, que se llevó a cabo en agua por calentamiento a

reflujo con la presencia de APTS durante 10 h (esquema 1).

Esquema 1. Síntesis de derivados de espiro[cromeno[2,3-d]pirimidina-5,3′-

indolina]-tetraona.

Otra publicación de este tipo es la realizada por Ahadi12 y colaboradores en la cual

muestran la síntesis de 1’H-espiro[indolina-3, 4’-pirano[2,3-c]pirazol]-5’-

carbonitrilos 15 por medio de una reacción tetracomponente a partir de isatinas 8,

hidrato de hidracina 12, malononitrilo 13 y 훽-cetoésteres 14 en medio acuoso

(esquema 2). Los compuestos espiránicos se obtuvieron con buenos rendimientos

y la mayoría mostraron buena actividad antibacteriana.

6

Esquema 2. Síntesis de 1’H-espiro [indolina-3, 4’-pirano [2,3-c] pirazol]-5’ -

carbonitrilos.

También Ghahremanzadeh13 y colaboradores publicaron recientemente la síntesis

de espiro[diindeno[1,2-b:2’,1’-e]piridina-11,3’-indolina]-triona 18, mediante la

reacción de ciclocondensación de derivados de la isatina 8, acetato de amonio 16

y 1,3-indandiona 17, en ácido acético a reflujo (esquema 3).

Esquema 3. Síntesis de espiro[diindeno[1,2-b:2’,1’-e]piridina-11,3’-indolina]-triona.

De la misma manera, Rad-Moghadam y Youseftabar-Miri14 llevaron a cabo la

reacción tricomponente entre derivados de isatina 8, 2-aminonaftaleno 19 e

indandiona 17 en medio acuoso para obtener derivados espiro[dihidropiridina-

oxindol] 22. Esta misma reacción se llevó a cabo reemplazando los derivados de

la isatina por ninhidrina 20 ó acenaftileno-1,2-diona 21 obteniéndose los

compuestos espiránicos 23 y 24 respectivamente (esquema 4).

7

Esquema 4. Síntesis de compuestos espiránicos en medio acuoso.

Por otro lado, Quiroga y colaboradores15 realizaron la síntesis tricomponente

inducida por radiación de microondas (i) de piridopirimidin-

espirociclohexanotrionas 27, en la reacción de 6-aminopirimidin-4-onas 25,

dimedona 10a y paraformaldehído o formaldehído 26. Esta misma reacción se

llevó a cabo en metanol o etanol mediante un calentamiento convencional a reflujo

(ii) permitiendo la obtención de los espiranos 28 modificados. Los compuestos 27 al ser recristalizados en etanol o metanol también dieron los productos 28 (esquema 5).

8

Esquema 5. Síntesis de piridopirimidina-espirociclohexanotrionas.

También Quiroga y colaboradores16 reportaron un método simple para la síntesis

de derivados de pirazolopiridina-5-espirociclodicetonas 30, el cual consistió en una

reacción tricomponente de derivados de 5-aminopirazoles 29, paraformaldehido 26

y 훽-dicetonas cíclica (esquema 6). Dicha reacción se llevó a cabo tanto por

calentamiento convencional en etanol por 24 horas, como asistida por microondas

en 25 minutos, obteniéndose el mismo producto 30 con rendimientos similares en

ambos casos.

9

Esquema 6. Síntesis de derivados de pirazolopiridina-5-espirociclodionas.

3.2. AMINOPIRAZOLES El pirazol es un compuesto heterocíclico de cinco miembros con dos átomos de

nitrógeno en posiciones 1 y 2 que se encuentra en equilibrio tautomérico, de tal

modo que los átomos de nitrógeno pirrólico y piridínico son indistinguible (figura 2).

Figura 2. Equilibrio tautomérico del pirazol.

Los derivados del pirazol son compuestos muy usados en la industria farmacéutica

y agroquímica. Además, el núcleo pirazólico se encuentra presente en muchos

compuestos17 que actualmente se comercializan, ejemplo de estos son el Viagra,

el Celecoxib (Celebrex®) 33 y el Deracoxib 34 (figura 3) que combaten

enfermedades inflamatorias, también se encuentra en medicamentos terapéuticos.

10

Figura 3. Estructura del Celecoxib y el Deracoxib.

El pirazol es un sistema π-excedente y entre sus derivados más importantes están

los aminopirazoles que son compuestos de gran reactividad ante bielectrófilos, lo

que permite la obtención de compuestos pirazólicos fusionados.

Entre los reportes encontrados en la literatura acerca de aminopirazoles están los

realizados por el Grupo de Investigación de Compuestos Heterocíclicos de la

Universidad del Valle, que ha estudiado la reacción de compuestos α,β-

insaturados como las chalconas 3518 con 5-aminopirazoles 29. De ésta manera,

obtuvo, para la reacción con 5-amino-1-arilpirazoles, los correspondientes

dihidroderivados de las pirazolo[3,4-b]piridinas 36,19 mientras que para la reacción

con el 5-amino-3-aril-NH-pirazol20 se obtuvo las dihidropirazolo[1,5-a]pirimidinas 37 (esquema 7). A los dihidroderivados se les trató con N-Bromosuccinimida

(NBS) y se obtuvieron los productos aromatizados 38 y 39

11

Esquema 7. Reacción de 5-aminopirazoles con chalconas.

También, Quiroga y colaboradores reportaron la reacción realizada bajo

condiciones de calentamiento a reflujo en etanol de 5-amino-1-fenil-3-metilpirazol

29a21a y 5-amino-3-aril-NH-pirazol 29c21b con derivados becilidénicos del ácido de

Meldrum 40 para obtener productos del tipo 4,5-dihidropirazolo[3,4-b]piridin-6-onas

41 y 42 (esquema 8).

Esquema 8. Obtención de 4,5-dihidropirazolo[3,4-b]piridin-6-onas.

12

Continuando con ésta línea de investigación, Quiroga y colaboradores realizaron

la reacción entre 5-aminopirazoles 29 y α-cianochalconas22 43 obteniendo la

cianodihidropirazolo[3,4-b]piridinas 44 (esquema 9).

Esquema 9. Síntesis de dihidropirazolo[3,4-b]piridinas a partir de α-

cianochalconas y 5-aminopirazoles.

Quiroga y colaboradores23 también realizaron la síntesis de 4,5-dihidropirazolo[3,4-

b]piridinas 46, mediante la reacción de β-dimetilaminopropiofenonas 45 con 1-aril-

3-metil-5-aminopirazoles 29a en piridina. El tratamiento del compuesto 46 con N-

bromosuccinimida conduce a la formación de derivados de pirazolo[3,4-b]piridinas

47 (esquema 10).

Esquema 10. Síntesis de 4,5-dihidropirazolo[3,4-b]piridinas y pirazolo[3,4-

b]piridinas.

13

3.3. DIMEDONA Y ANALOGOS

Las 1,3-dicetonas cíclicas son compuestos con metileno activo, entre las cuales se

encuentra la dimedona, la 1,3-ciclohexanodiona, la 1,3-ciclopentanodiona y la 1,3-

indandiona, las cuales son muy utilizadas como precursores en la síntesis

orgánica debido su alta reactividad.

Chebanov y colaboradores24 realizaron una completa investigación sobre

dimedona como precursor en la síntesis de diferentes compuestos tricíclicos.

Estos autores estudiaron la reacción de la dimedona 10a con aldehídos

aromáticos 48 y 5-aminopirazoles 29 bajo diferentes condiciones. Su estudio se

concentró en la regio- y quimioselectividad de éstas reacciones multicomponentes

para obtener 1,4,6,7,8,9-hexahidro-1Hpirazolo[3,4-b]quinolin-5-onas 49, 5,6,7,9-

tetrahidropirazolo[5,1-b]quinazolin-8-onas 50, y 5a-hidroxi-4,5,5a,6,7,8-

hexahidropirazolo[4,3-c]quinolizin-9-onas 51. Bajo calentamiento convencional a

reflujo y usando etanol como disolvente se produjo una mezcla de

pirazoloquinolinonas y pirazoloquinazolinonas, pero al realizar la reacción en

presencia de trietilamina y radiación de microondas se formaron solamente las

pirazoloquinolinonas. En una segunda reacción se trabajó en condiciones neutras

utilizando sonicación25 formándose pirazoloquinazolinonas. En una tercera

reacción utilizaron etóxido de sodio o tert-butóxido de potasio generando

pirazoloquinolizinonas (esquema 11). Los rendimientos obtenidos para la primera,

segunda y tercera reacción estuvieron entre 80-91%, 50-70%, 60-75%

respectivamente. De esta manera demostraron que la temperatura en

combinación con distintos tipos de catálisis son el principal factor en el control y

orientación en estas reacciones multicomponentes.

14

Esquema 11. Síntesis de pirazoloquinolinonas y pirazoloquinazolinonas.

Otro trabajo con la participación de la dimedona 10a fue el realizado por Khurana

y colaboradores.26 Estos autores estudiaron la condensación tricomponente one-

pot catalizada con ácido sulfúrico en agua-etanol entre compuestos 1,3-

dicarbonílicos cíclicos 10, aldehídos aromáticos 48, y ftalhidrazida 52 para

generar una serie de 2H-indazolo[2,1-b]ftalazinatrionas 53 (esquema 12).

Esquema 12. Síntesis de 2H-indazolo[2,1-b]ftalazinatrionas.

Suarez y colaboradores27 reportaron la síntesis tricomponente de 4-aril-5-oxo-

2,7,7-timetil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinoleinas 55, utilizando como precursores

aldehídos aromáticos 48, β-aminocrotonato de alquilo 54 y dimedona 10a en

etanol absoluto como disolvente por 6h (esquema 13), obteniendo rendimientos

entre 60-80%.

15

Esquema 13. Síntesis de 4-aril-3-oxo-2,7,7-trimetil-1,4,5,6,7,8-

hexahidroquinolinas.

También Quiroga y colaboradores28b sintetizaron nuevas pirrolo[2,3-d]pirimidinas

57 por medio de una reacción multicomponente entre 6-aminopirimidinas 25,

dimedona 10a, y arilglioxal 56 (esquema 14).

N

N

O

NH2X

R = H, CH3R = OCH3, SCH3, NH2

57

HetNH2

ArO

O

56

HetNH2

=N

N

NH2

NH2H2N

N

N

O

NH2X

R R1

R2

R1 = H, CH3 R2 = H, CH3X = O

HetNH

O

OH

Ar

25OO

10a

Esquema 14. Síntesis de pirrolo[2,3-d]pirimidinas.

16

De la misma manera, en el trabajo previamente mencionado16 para la síntesis de

pirimidopirimidina-espirociclohexanotrionas (esquema 5) se utilizó dimedona como

reactivo de partida.

Tu y colaboradores29 diseñaron y sintetizaron nuevos derivados N-sustituidos de la

4-ariltetrahidroquinolina-2,5-diona 60 con potencial actividad biológica por medio

de una reacción multicomponente siguiendo una metodología one-pot inducida por

radiación de microondas entre dimedona 10a, aldehídos aromáticos 48, ácido de

Meldrum 58 y diferentes aminas 59 usando como disolvente etanol 95% (esquema

15).

Esquema 15. Síntesis de 4-ariltetrahidroquinolina-2,5-diona N-sustituidas.

Por otro lado, la 1,3-indandiona 17 ha sido usada como precursor en diferentes

reacciones para la obtención de nuevos compuestos los cuales exhiben actividad

antibacterial30 y presentan propiedades óptica no lineales,31 por este motivo la 1,3-

indandiona es muy importante en la síntesis orgánica al presentar sus derivados

diferentes aplicaciones.

Cruz28b realizó la síntesis tricomponente entre 1,3-indandiona 17, 5-amino-1- fenil-

3-metilpirazol 29a y aldehídos aromáticos 48 por calentamiento clásico a reflujo

durante 6-8 horas utilizando dimetil N,N-dimetilformamida (DMF) como disolvente

y trietilamina (Et3N) en el medio de reacción, produciendo indenopirazolopiridinas

lineales 61 con un rendimiento entre 47-70% (esquema 16).

17

Esquema 16. Síntesis de indenopirazolopiridinas lineales.

Insuasty y colaboradores32 reportaron la síntesis de derivados 6-aril-6,7,10,12-

tetrahidroindeno[1,2-e]pirimido[4,5-b]diazepin-5,11-dionas 64 y 65, mediante la

reacción de diaminopirimidinas 62 con derivados arilidénicos de la indandiona 63 por medio de calentamiento convencional a reflujo utilizando etanol como

disolvente y ácido acético en cantidades catalíticas (esquema 17). A los productos

obtenidos se les evaluó su actividad antitumoral frente a 60 diferentes líneas de

células humanas, mostrando resultados de GI50 en el rango de 0.49 y 1.46 µM.

Esquema 17. Síntesis de derivados 6-aril-6,7,10,12-tetrahidroindeno[1,2-

e]pirimido[4,5- b]diazepin-5,11-dionas.

De acuerdo a lo descrito en esta sección, se observa que los compuestos

aminopirazólicos y 훽-dicarbonílicos presentan gran versatilidad en síntesis de

nuevos sistemas heterocíclicos fusionados. Esto junto con las valiosas

aplicaciones que presentan los compuestos espiránicos constituyen un estímulo

para realizar este trabajo de grado.

18

4. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

Teniendo en cuenta los antecedentes descritos resaltando la importancia que

tienen los compuestos con esqueletos espiránicos en sus estructuras, la utilidad

de los aminopirazoles como precursores, así como la potencial versatilidad de los

compuestos con metileno activo como la dimedona y análogos en la síntesis de

nuevos compuestos heterocíclicos; este trabajo está enfocado en el estudio de la

reacción entre isatina 8, 5-amino-1-fenil-3-metilpirazol 29a, y compuestos β-

dicarbonílicos (esquema 18) con el fin de obtener los sistemas

espiropirazolopiridínicos 66, utilizando diferentes condiciones de reacción para

evaluar su influencia en la formación de los productos.

Esquema 18. Reacción tricomponente de isatina, 5-amino-1-fenil-3-metilpirazol y

compuestos β-dicarbonílicos.

19

Con el fin de evaluar la versatilidad y regioselectividad de la reacción

tricomponente, se plantea la reacción bajo las mismas condiciones, entre isatina 8,

5-amino-1H-pirazoles 29b-c y compuestos 훽-dicarbonílicos, teniendo en cuenta

que en este caso la ciclación podría darse tanto por el C-4 del aminopirazol,

obteniéndose los sistemas espiropirazolopiridínicos 67 o por el grupo amino del

aminopirazol, generando los sistemas espiropirazolopirimidínicos 68 (esquema

19).

Esquema 19. Reacción tricomponente de isatina, 5-amino-1H-pirazoles y

compuestos 훽-dicarbonílicos.

20

5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN

En esta sección se describen las condiciones de reacción que permitieron llevar a

cabo la síntesis y tomando como ejemplo un compuesto representativo de cada

serie, se hace el análisis espectroscópico para la elucidación estructural y se

propone una posible ruta mecanística para la formación de los compuestos

espiránicos sintetizados.

5.1. Síntesis de nuevos espiranos 66a-h, obtenidos mediante la reacción de isatina, 5-amino-1-fenil-3-metilpirazol y compuestos con metileno activo.

Con la intención de preparar nuevos compuestos heterocíclicos que contienen

nitrógeno en su estructura, se planteó inicialmente la síntesis de sistemas

espiropirazolopiridínicos entre isatina 8, 5-amino-1-fenil-3-metilpirazol 29a, y


Teniendo en cuenta el trabajo de Rad-Moghadam y colaboradores,14 la síntesis de

3,7,7-trimetil-1-fenil-6,7,8,9-tetrahidroespiro[pirazolo[3,4-b]quinolina-4,3’-indolina]-

2’,5-diona se llevó a cabo en un primer ensayo, mediante la reacción

tricomponente de isatina 8, 5-amino-1-fenil-3-metilpirazol 29a, y dimedona 10a (1.1.1 equiv.), en presencia de APTS (0.1g por equiv.) utilizando una mezcla

H2O:EtOH (5:1) como disolvente por 6 horas; obteniéndose el producto con un

75% de rendimiento.

Con el fin de disminuir el tiempo de reacción, se realizó un segundo ensayo en el

que se sometió a radiación de microondas por 2 minutos a 80 oC y 200 W en

condiciones libre de disolvente y usando cantidades catalíticas de APTS, una

mezcla de cantidades equimolares de isatina 8, 5-amino-1-fenil-3-metilpirazol 29a,

y dimedona 10a, observándose por cromatografía de capa delgada (CCD) la

21

presencia de los reactivos iniciales y la formación de un producto luminiscente

similar al producto espiránico obtenido por calentamiento convencional, pero en

este caso con una mezcla más compleja de productos. Se aumentó el tiempo de

reacción hasta 10 minutos, en periodos de 2 minutos, observándose el mismo

patrón. En un tercer ensayo para esta misma mezcla de reacción, se aumentó a

100 oC la temperatura y se mantuvo constante la potencia del equipo, variando el

tiempo de 2 a 10 minutos, pero no se obtuvo resultados más favorables que para

el segundo ensayo.

De acuerdo con lo anterior, se estableció que las condiciones óptimas de reacción

para la síntesis de los compuestos espiránicos esperados son las empleadas en el

primer ensayo. De ésta manera se obtuvieron bajo calentamiento en un baño de

agua a 80 0C por 6-12h, productos con buenos rendimientos (esquema 20, tabla

1).

Esquema 20. Síntesis de los compuestos espiropirazolopiridínicos 66a-h.

22

Tabla 1. Características de los compuestos espiropirazolopiridínicos 66.

Entrada Compuesto

con metileno activo Producto

66 P.f., °C

Rend. %

m/z

a

O

O

241-243 75

424

b

315-318 78

396

c

HN

O

NH

O

NN

304-305 45

430

d

335-337 72

382

23

e

HN

O

NH

CNN

N NH2

> 350 58

368

f

HN

O

NH

NH

NH

O

NN O

> 350 77

412

g

304-307 70

458

h

298-300 52

445

La caracterización de los productos se efectuó por IR, RMN (1D y 2D) y

espectrometría de masas.

24

Los datos espectrales de los compuestos sintetizados en esta sección se reportan

en la parte experimental. A continuación, se hace el análisis espectroscópico del

compuesto 66a (figura 4) como representativo de esta serie.

Figura 4. Estructura del compuesto 66a.

En el espectro de IR (KBr) del compuesto 66a (figura 5), se observan las

siguientes bandas de vibración de tensión: a 3520 cm-1 una con intensidad débil y

a 3283 cm-1 una de intensidad media correspondientes al grupo NH amídico de la

posición 1’ y al NH de la posición 9, respectivamente. Dos bandas agudas de

intensidad fuerte a 1709 cm-1 y 1615 cm-1 que corresponden al grupo C=O

cetónico y al grupo C=O amídico respectivamente. Para los otros compuestos de

la serie, los espectros IR son similares al del compuesto 66a, las señales

características se reportan en la sección experimental.

25

Figura 5. Espectro IR del compuesto 66a.

En el espectro de RMN 1H del compuesto 66a (figura 6) se observan 3 singuletes

a δ 1.00, 1.03 y 1.57 ppm que integran cada uno para tres protones

correspondientes a los dos grupos metilos de la dimedona y al metilo del

aminopirazol respectivamente. Para los dos metilenos de la dimedona se observan

tres señales, dos dobletes que integran para un protón a δ 2.00 ppm y 2.11 ppm

con J = 16.07 Hz correspondientes a los protones H-6 y, un singlete a δ 2.58 que

integra para los dos protones H-8. En la región de los protones aromáticos se

observan 4 señales, un doblete a δ 6.81 ppm con J = 7.98 Hz que corresponde al

protón H-7’ de la isatina, un multiplete a δ 6.85-6.87 ppm para los protones H-4’ y

H-5’, dos multipletes a δ 7.09-7.13 ppm y 7.40-7.44 ppm que corresponden a los

protones H-6’ y Hp respectivamente, y por último, un multiplete a δ 7.51-7.57 ppm

resultado del solapamiento de las señales correspondientes a los protones la

posición orto y meta del anillo fenilo. Finalmente se observan las señales de los

protones de los dos grupos amino de la molécula, las cuales aparecen como

singuletes a 9.68 ppm para el NH de la posición 9 y a 10.32 ppm para el NH de la

posición 1’.

26

11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5ppm

4.02 3.022.941.961.931.00 1.000.98 0.95

1.00

1.03

1.57

1.98

2.02

2.09

2.13

2.50

2.58

3.34

6.80

6.82

6.85

6.86

7.09

7.11

7.12

7.42

7.51

7.52

7.53

7.55

7.57

9.68

10.3

2

2.5 2.0 1.5 1.0ppm

3.022.941.96 1.000.99 0.01

1.00

1.03

1.57

1.98

2.02

2.09

2.13

2.50

2.58

7.6 7.5 7.4 7.3 7.2 7.1 7.0 6.9 6.8ppm

4.02 1.93 1.041.00 0.95

6.80

6.82

6.85

6.86

6.87

7.09

7.10

7.11

7.11

7.12

7.12

7.13

7.40

7.42

7.43

7.44

7.51

7.52

7.53

7.55

7.57

H- 1´ H- 9

H 2O

DMSO

H- 7´Ho

H- 6´ H- 5´

Hm, Hp, H- 4 ´

H- 8H- 6 H- 6

CH 3 -3CH 3 -7CH 3 -7

HN

O

NH

O

NN1

2

3 3 a

9a

54a

8a

9

1 '

2'

4'5'

6'7'

7a'

3a'

6

78i

o

mp

4

Figura 6. Espectro RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) del compuesto 66a.

27

Los desplazamientos químicos de las señales observadas en RMN 1H de los

compuestos 66a-h se reportan en la sección experimental.

En el espectro de RMN 13C (figura 7) del compuesto 66a, se observan 24 señales,

de las cuales, con en el experimento DEPT-135, se determinó que 12

corresponden a carbonos cuaternarios (C), 7 a terciarios (CH), dos a secundarios

(CH2) y tres son primarios (CH3), lo cual concuerda con la estructura planteada.

Con esta información y con la ayuda del experimento bidimensional HSQC (figura

8) se lograron asignar las señales de los carbonos de los grupos metilos a δ

11.81, 27.43 y 28.62 ppm, las correspondientes a los grupos CH2 a δ 41.41 y

50.91 ppm (figura 8), también fueron asignadas de esta forma las señales de los

carbonos C-7´, C-5´, C-4´, Co, Cp, C-6´ y Cm a δ 109.0, 121.9, 123.6, 123.9, 127.6

y 129.9 respectivamente.

28

200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

129.

8912

7.63

123.

8812

3.57

121.

87

108.

98

50.9

1

41.4

1

28.6

227

.43

11.8

1

200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

193.

75

180.

04

153.

48

145.

4514

2.21

138.

3213

7.47

137.

12

129.

8812

7.71

123.

8812

3.57

121.

87

108.

9910

8.43

102.

07

50.9

149

.18

41.4

2

32.5

728

.62

27.4

3

11.8

1

C- 5 C- 2 ´C- 8 a

C- 3

C- 9 a

CH 3 - 3

CH 3 - 7

C- 7

C-espiro

C- 6 C- 8

C- 3 a

C- 4 aC- 7 ´

138.0 137.5 137.0ppm

138.

32

137.

47

137.

12

C- 7 a´

Ci C- 3 a´

127 126 125 124ppm

127.

7112

7.63

123.

88

123.

57

C- 5 ´

Cm

CpC- 6 ´ CoC- 4 ´

CH 3 - 7

HN

O

NH

O

NN1

2

3 3 a

9a

54a

8a

9

1 '

2'

4'5 '

6'7 '

7a'

3a'

6

78i

o

mp

4

Figura 7. Espectro RMN 13C y DEPT-135 (DMSO-d6, 100 MHz) del compuesto 66a.

29

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0ppm

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

ppm

H- 6H- 6

H- 8

CH 3 - 7 CH 3 - 7

CH 3 - 3

H- 7 ´

H- 4 ´, H- 5 ´

H- 6 ´Hp

Ho , Hm

CH 3 - 3

CH 3 - 7CH 3 - 7

C- 8

C- 6

C- 7 ´

C- 4 ´Co

CpC- 6 ´Cm

Figura 8. Experimento HSQC (expansión 1) del compuesto 66a.

30

Para asignar los carbonos cuaternarios y el resto de los terciarios de la estructura

66a, se recurre al experimento HMBC de este compuesto (figura 9 y figura 10)

donde se observan varias correlaciones H-C a 2J y 3J. Así, carbono el C-7 a δ

32.57 se designó por correlaciones a 2J con H-6, H-8 y CH3-7, por otro lado, se

confirma la asignación de los carbonos C-8 a δ 41.41 ppm y C-6 a δ 50.91 ppm,

para los cuales se observan correlaciones a 3J con los protones de los grupos

CH3-7, observándose también una correlación a 3J del carbono C-6 con los

protones H-8. Para asignar el carbono espiro a δ 49.18 ppm se tuvo en cuenta su

correlación a 3J con el protón H-1´.

Continuando con el análisis del espectro HMBC del compuesto 66a, se observa

una correlación del carbono a δ 102.1 ppm con H-9 la cual fue atribuida a una

correlación a 3J de C-3a con dicho protón. También se observan dos

correlaciones de δ 108.4 con H-9 y con H-8, que se tuvieron en cuenta para

designar al carbono correspondiente a ese desplazamiento como C-4a. Los

carbonos C-7´ (δ 108.4), C-5´ (δ 121.9 ppm), C-4´ (δ 123.6 ppm) y Co (δ 123.9

ppm) se determinaron por una correlación a 3J con los protones H-5´, H-7´, H-6´ y

Hp respectivamente. La señal a δ 127.6 ppm correlaciona con Ho y Hm por lo cual

se asignó ésta al carbono Cp. El carbono C-6´ a δ 127.7 ppm se designó por dos

correlaciones a 3J con H-4´ y H-5´. El carbono Cm a δ 129.9 ppm se identificó por

su acoplamiento a 2J con los protones en la posición orto del anillo fenilo, el

carbono C-3a´ a δ 137.1 ppm por dos correlaciones 3J con H-1´ y otra con H-7´, el

carbono Ci a δ 137.5 ppm por correlación a 2J con los Ho o a 3J con los Hm, el

carbono C-7a´ a δ 142.2 ppm por una correlación a 2J con H-1´ y dos a 3J con H-

4´ y a H-6´, el carbono C-3 a δ 145.5 ppm por una correlación a 2J con los

protones del grupo metilo de la posición 3, el C-8a a δ 153.5 ppm por una

correlación a 2J con los protones H-8 y el carbono C-5 a δ 193.8 ppm por la

correlaciones a 2J con el H-6. Por último, los carbonos C-9a a δ 138.3 ppm, y C-2´

a δ 180.0 ppm se asignaron teniendo en cuenta el ambiente en el que se

encuentran.

31

10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0ppm

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

160

170

180

190

ppm

H- 1 ´ H- 9Hp H- 6 ´

Hm, HoH- 4 ´, H- 5 ´

H- 7 ´

CH 3 -3

H- 6H- 6H- 8

CH 3 -7CH 3 -7

CH 3 -3

CH 3 -7C- 7

C- 8Cespiro

C- 6

C- 5

C- 2 '

C- 3 a

C- 8 a

Figura 9. Experimento HMBC (expansión 1) del compuesto 66a.

32

10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5ppm

95

100

105

110

115

120

125

130

135

140

145

150

155

ppm

H- 1 ´ H- 9Hp H- 6 ´

Hm, HoH- 4 ´, H- 5 ´

H- 7 ´

CH 3 -3

H- 6H- 6H- 8

C- 3 a

C- 4 aC- 7 '

C- 8 a

C- 3

C- 7 a'

Ci

C- 3 a'

Cm C- 6 'Cp

CoC- 5 '

C- 4 '

C- 9 a´


33

En la sección correspondiente a la parte experimental se reportan las señales de

los espectros RMN 13C para los compuestos 66a-h.

El espectro de masas del compuesto 66a es el observado en la figura 11.

Figura 11. Espectro de masas para el compuestos 66a.

En el espectro de masas del compuesto 66a se observan tres picos principales, el

pico del ion molecular a m/z 424; el pico base a m/z 340, resultante del

rompimiento homolítico del enlace alílico con respecto al doble enlace 4a-8a y el

enlace entre el carbono 4a-5 (según la numeración representada en la figura 4) y

finalmente se observa un pico a m/z 312 que corresponde a la pérdida de una

molécula de CO a partir del catión radical con m/z 340. La fragmentación del

compuesto 66a, se ilustra en el esquema 21.

34

Esquema 21. Fragmentación del compuesto 66a.

Los valores de los principales picos en los espectros de masas de la serie de

compuestos 66a-h se muestran en la sección experimental.

Los NH-aminopirazoles involucran un tercer centro nucleofílico, y en la reacción de

ciclocondensación con bielectrófilos, ésta puede llevar a la formación de

pirazolo[3-4-b]piridinas o pirazolo[1,5-a]pirimidinas. Con el fin de estudiar esta

nueva posibilidad de ciclación se planteó la reacción tricomponente discutida

hasta el momento, reemplazando el 5-amino-1-fenil-3-metilpirazol por 5-amino-3-

fenil-1H-pirazol y 5-amino-3-metil-1H-pirazol. La discusión de éstas reacciones se

hará en la sección 5.2.

35

5.2. Síntesis de nuevos espiranos heterocíclicos 67a-j obtenidos mediante la reacción tricomponente de isatina, 5-amino-NH-pirazoles y compuestos con metileno activado. Extrapolando las condiciones establecidas previamente para la reacción

tricomponente de la sección 5.1, se llevó a cabo la reacción del 5-amino-NH-

pirazol con isatina y el correspondiente compuesto con metileno activo (1.1.1

equiv.), en la mezcla de solventes H2O:EtOH (5:1) y APTS (0.1000g por equiv.)

como catalizador; observándose el mismo comportamiento de la reacción y

característica de los compuestos obtenidos (tabla 2). En el esquema 22 se

muestra la síntesis realizada.

O

ON

NH

R

NH2

29b: R = CH329c: R = C6H5

67a-j

68

HN

O

NH

O

NNH

R

HN

O

N

NH

O

NR

NH

O

O

8

Esquema 22. Síntesis de los compuestos espiropirazolopiridínicos 67a-j.

36

Tabla 2. Características de los compuestos espiropirazolopiridínicos 67.

Entrada Pirazol ߚ-dicetona Producto

67 P.f., °C

Rend. %

m/z

a 29b

320-322 78 348

b 29b

HN

O

NH

O

NNH

> 350 65 306

c 29b

> 350 96 336

d 29b

333-335 75 382

e 29b

323-325 67 268

37

f 29c

> 350 30 410

g 29c

> 350 68 368

h 29c

318-320 49 416

i 29c

> 350 92 398

j 29c

> 350 75 330

Las estructuras de los nuevos espiroheterociclos 67a-j fueron confirmadas por

diferentes análisis espectroscópicos como lo son IR, RMN 1H, RMN 13C (DEPT-

135, HSQC, HMBC) y espectrometría de masas. Los datos de la caracterización

de los compuestos 67a-j se encuentran en la parte experimental. En esta sección

se tomará como ejemplo representativo de la serie al compuesto 3,7,7-trimetil-

38

6,7,8,9-tetrahidro-1H-espiro[pirazolo[3,4-b]quinolina-4,3’- indolina]-2’,5-diona 67a

(figura 12) para hacerle el respectivo análisis espectroscópico.

Figura 12. Estructura del compuesto 67a.

En el espectro de IR del compuesto 67a (figura 13) se observan, para la vibración

de tensión del enlace N-H del grupo amídico, una banda débil a 3695 cm-1 y para

la vibración de tensión del enlace N-H de la posición 9, una banda de intensidad

media a 3258 cm-1. También se observan la bandas de vibración de tensión aguda

de intensidad fuerte del enlace C=O cetónico a 1699 cm-1 y la correspondiente a la

vibración de tensión del enlace C=O amídico a 1620 cm-1.

Figura 13. Espectro IR del compuesto 67a.

39

En el espectro de RMN 1H (figura 14) del compuesto representativo 67a se

observan tres singuletes a δ 1.00 ppm, δ 1.03 ppm y δ 1.58 ppm, que integran

para tres protones cada uno y que corresponden a los protones de los tres grupos

metilos, cuatro dobletes que integran cada uno para un protón, de los cuales, dos

tienen J = 16.07 Hz, correspondientes a los protones H-6 y los otros dos con J =

16.32 Hz correspondientes a los protones H-8. En la región aromática se observa

un multiplete a δ 6.73-6.81 ppm que integra para tres protones y un doble doblete

a δ 7.05 ppm integrando para un protón, desplazamientos que corresponden a los

cuatro protones aromáticos presentes en la fracción indólica de la estructura.

Finalmente se observan tres singuletes que integran para um próton a δ (ppm):

9.94, 10.16 y 11.89, los cuales corresponden a los protones de los grupos NH, H-

9, H-1’ y H-1 respectivamente.

40

12.0 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5ppm

3.082.99 2.981.000.99 0.990.980.98

1.00

1.03

1.58

1.92

1.96

2.04

2.08

2.42

2.46

2.49

2.51

2.53

3.32

6.73

6.74

6.76

6.78

6.79

6.81

7.03

7.05

7.07

9.94

10.1

6

11.8

7

2.5 2.4 2.3 2.2 2.1 2.0 1.9ppm

1.000.99 0.98

1.92

1.96

2.04

2.08

2.42

2.46

2.49

2.51

2.53

HN

O

NH

O

NNH1

2

3 3 a

9 a

54 a

8 a

9

1 '

2 '

4 '5 '

6'

7 '7 a '

3 a '

6

78

4

7.1 7.0 6.9 6.8 6.7ppm

2.990.99

6.73

6.74

6.76

6.78

6.79

6.81

7.03

7.05

7.07

CH 3 -7CH 3 -7

H- 6H- 6H- 8

H- 8

CH 3 -3

NH- 1

NH- 1 ´NH- 9

H- 6 ´

H-Ar

Figura 14. Espectro RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) del compuesto 67a.

41

En el espectro de RMN 13C de 67a se observaron las veinte señales de todos los

carbonos diferentes en su ambiente presentes en la molécula, de los cuales, con

ayuda del experimento DEPT-135 (figura 15), se encontraron tres carbonos

primarios, dos secundarios, cuatro terciarios y once cuaternarios. Los carbonos

primarios y secundarios fueron asignados de acuerdo con su correlación 1H-13C a 1J observada en el espectro HSQC (figura 16), de la siguiente forma: CH3-3 a

9.12 ppm, CH3-7 a 27.6 ppm, CH3-7 a 28.7 ppm, C-8 a 41.83 ppm y C-6 a

50.91ppm. También fué posible asignar así los carbonos aromáticos a 108.8

ppm, 121.7 ppm, 123.0 ppm y C-6´ a 127.2 ppm.

Finalmente, los carbonos cuaternarios de la estructura se asignaron, con ayuda

del experimento HMBC (figura 17) teniendo en cuenta las correlaciones 1H-13C a 2J y 3J observadas. De ésta forma, el carbono el C-7 a δ 32.57 ppm se designó por

correlaciones a 2J con H-6, H-8 y CH3-7; C-4a δ a 105.7 ppm fue asignado por su

correlación a 3J con los protones H-8; C-3a a δ 101.9 ppm por correlación a 3J con

los protones del grupo metilo de la posición 3 del compuesto. El carbono C-3 se

asignó por su correlación a 2J con los protones del grupo CH3-3, mientras C-7a´ a

δ 142.1 ppm fue asignado por una correlación a 3J con H-6´ y otro protón que

aparece en la región aromática; el carbono C-8a se asignó por su correlación a 2J

con los protones H-8 y el carbono a δ 192.6 ppm presenta una correlación con los

protones H-6, por lo cual se asignó como C-5. Por último los carbonos, C-espiro a

δ 48.66 ppm, C-7´ a δ 108.8 ppm, C-5´ a δ 121.7 ppm, C-4´ a δ 123.0 ppm, C-3a´

a δ 138.1 ppm y C-9a a δ 154.6 ppm, se designaron teniendo en cuenta el

ambiente magnético en el que se encuentran.

42

200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

9.12

27.4

628

.72

32.5

1

41.8

2

48.6

650

.90

101.

92

105.

66

108.

84

121.

7112

3.03

127.

20

134.

85

138.

06

142.

07

146.

52

154.

60

180.

18

192.

56

200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

9.12

27.4

628

.72

41.8

3

50.9

1

108.

84

121.

7112

3.03

127.

20

HN

O

NH

O

NNH1

2

3 3 a

9 a

54 a

8 a

9

1 '

2 '

4 '5 '

6'

7 '7 a '

3 a '

6

78

4 C-espiro

C- 6

C- 7

C- 8

CH 3 -3

CH 3 -7CH 3 -7

C- 5C- 2 ´ C- 6 ´

C- 7 ´C- 5 ´

C- 4 ´

C- 8 aC- 3 a

C- 4 aC- 7 a´

C- 3

C- 3 a´

C- 9 a

Figura 15. Espectro RMN 13C y DEPT-135 (DMSO-d6, 100 MHz) del compuesto 67a.

43

7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0ppm

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

ppm

CH 3 -7CH 3 -7

CH 3 -3

H- 6H- 6H- 8H- 8

H-ArH- 6 '

CH 3 -3

CH 3 -7CH 3 -7

C- 8

C- 6

CH-Ar

CH-ArCH-ArC- 6 ´

Figura 16. Experimento HSQC (expansión 2) del compuesto 67a.

44

7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0ppm

0

50

100

150

200

ppm

CH 3 - 7CH 3 -7

CH 3 -3

H- 6H- 6H- 8H- 8H-ArH- 6 '

CH 3 -3

CH 3 - 7CH 3 - 7

C- 8

C- 6C-espiro

C- 7

C- 5

C- 2 '

C- 8 a

C- 3 a

C- 6 ´

C- 7 ´C- 5 ´

C- 4 ´

C- 4 a

C- 7 a´

C- 3C- 3 a´

C- 9 a


45

Figura 18. Espectro de masas del compuesto 67a.

En el espectro de masas del compuesto 67a (figura 18) se observa la presencia

del ion molecular que corresponde al pico con m/z 348 (20) correspondiente al

peso molecular de la estructura propuesta. El pico bases se observa a m/z 264 y

corresponde a la pérdida de 84 unidades m/z, igual a lo observado en el patrón de

fragmentación del compuesto 66a ilustrado en el esquema 21. La pérdida de un

grupo carbonilo a partir del catión radical que genera el pico base, proporciona

otro pico característico de los compuestos de la serie a m/z 236. El patrón de

fragmentación descrito, se muestra en el esquema 23 y los valores de los picos

más importantes en los espectros de masas de los compuestos 67a-j se reportan

en la sección experimental.

46

Esquema 23. Fragmentación del compuestos 67a.

De los compuestos obtenidos, 66a, 66b, 66d, 66f, 66g, 67b, 67g, 67i, 67j, se

sometieron a estudios para evaluar su actividad antifúngica, y a los compuestos

66a, 66b, 66d y 66f se les está calculando su espectro de emisión.

5.3. Propuesta mecanística de las reacciones.

Un mecanismo razonable para la formación de los compuestos espiránicos 66a-h, y 67a-j analizados en las secciones 5.1y 5.2 se encuentra representado en el

esquema 24. Inicialmente se forma el intermediario 69 a partir de una

condensación producida por el ataque nucleofílico del carbono metileno activo al

carbono 3 de la isatina 8; éste sufre posteriormente una adición tipo Michael

debido al ataque nucleofílico por parte del C-4 del aminopirazol, conduciendo a la

47

formación del intermediario 70. Seguido, se da una ciclocondensación del aducto

resultante 70, generándose así los compuestos espiránicos esperados 66a-h y

67a-j. A diferencia de la isatina, los intermediarios 69 son electrófilos débiles y son

atacados de forma Michael en la posición por el centro de electrófilos débiles

como los 5-aminopirazoles.

Esquema 24. Posible ruta mecanística para la formación de los compuestos 66a-h

y 67a-j.

48

6. CONCLUSIONES

Se sintetizaron nuevas espiropirazolopiridinas con buenos rendimientos mediante

la reacción tricomponente de isatina, 5-amino-1-fenil-3-metil-pirazol y diferentes


Se determinó la orientación de la reacción tricomponente entre 5-amino-3-fenil-

NH-pirazol ó 5-amino-3-metil-NH-pirazol, isatina y compuestos con metileno

activo, la cual conllevó a la formación de NH-espiropirazolopiridinas.

Se propuso una posible ruta mecanística general para explicar la formación de los

nuevos compuestos espiránicos, la cual consiste en la formación inicial de un

aducto de Knoevenagel que sufre una reacción de adición tipo Michael por parte

del carbono 4 del anillo pirazólico, seguida de una ciclación intramolecular

liberándose una molécula de agua en algunos casos.

Las estructuras de los nuevos espiranos se determinaron por medio de análisis

espectroscópicos de IR, 1H y 13C RMN, técnicas bidimensionales como HSQC y

HMBC y espectrometría de masas.

Los nuevos compuestos sintetizados presentaron una moderada actividad

antifúngica.

49

7. SECCIÓN EXPERIMENTAL

Esta sección está dividida en dos partes, la primera contiene las generalidades

sobre los reactivos, materiales y equipos utilizados para llevar a cabo el presente

trabajo y la segunda consiste en una descripción detallada de los procedimientos

desarrollados para la obtención de los productos sintetizados.

7.1. Generalidades

El seguimiento de las reacciones se realizó por cromatografía de capa delgada

(CCD) con placas de sílica gel 60F 254 con espesor 0.2 mm (Merck), empleando

como revelador una lámpara manual UV Spectroline Serie E con dos longitudes de

onda (254 y 365 nm). El aislamiento y purificación de los productos sintetizados se

llevó a cabo por filtración y lavados sucesivos con diversos disolventes y

recristalización. Los puntos de fusión de los sólidos obtenidos fueron determinados

en un fusiómetro Stuart SMP3. Los espectros de IR fueron tomados en un equipo

SHIMADZU IRAffinity-1 en pastillas de KBr. Los espectros de RMN 1H y 13C fueron

tomados en un instrumento Bruker 400 MHz empleando como disolventes DMSO-

d6 y TMS como estándar interno. Los espectros de masas fueron tomados en un

espectrómetro de masas SHIMADZU-GCMS-QP2010 usando ionización por

impacto electrónico (IE) a 70 eV.

Los disolventes empleados fueron: etanol, agua y dimetilsulfóxido. Los reactivos

usados fueron: isatina, 5-amino-1-fenil-3-metilpirazol; 5-amino-3-fenil-NH-pirazol,

5-amino-3-metil-NH-pirazol; dimedona; 1,3-ciclohexanodiona; 1,3-

ciclopentanodiona; ácido barbitúrico; indandiona; ácido de Meldrum; malononitrilo,

2-hidroxi-1,4-naftoquinona, 2,4-quinolindiol. A excepción de 1-fenil-3-metil-5-

aminopirazol, el cual fue sintetizado, los reactivos y solventes utilizados fueron

50

adquiridos en las casas comerciales Merck, Aldrich, Sigma, Fluka y/o Merck y se

usaron sin previa purificación.

7.2. Procedimientos sintéticos 7.2.1. Síntesis de Precursores En esta sección se describe la síntesis de uno de los productos de partida que se

llevó a cabo en el Laboratorio de Investigación de Compuestos Heterocíclicos.

Esto se hizo teniendo en cuenta la metodología usada en la literatura.

7.2.1.1 Síntesis de 5-amino-1-fenil-3-metilpirazol.33 29a. A una mezcla en agitación de 3-aminocrotonitrilo 70 (47 mmol) y fenilhidrazina 71

(47 mmol) en una solución de agua (130 mL) y HCl(conc) (15mL) a 75 oC por 15

min, se adicionó 15mL más de HCl(conc) y se dejó en calentamiento durante 30

min a una temperatura de 80°C. Posteriormente, la solución se dejó enfriar a

temperatura ambiente, se adicionó hielo picado, y se neutralizó con NH4OH gota a

gota. La solución se dejó en reposo durante 45 min, se filtró el precipitado formado

y finalmente se hizo lavados con agua (esquema 25).

HNNH2 N

N NH2

C NHN

H2O, HClCalor

7071

29a

Esquema 25. Síntesis de 5-amino-1-fenil-3-metilpirazol 29a.

51

7.2.2. Síntesis y caracterización de los compuestos 1-fenil-3-metil-espiro[pirazolo[3,4-b]piridina-4-3’- indolina]. 66a-h.

En 6 mL de mezcla de solventes 5:1 H2O:EtOH se puso a reacción por 6-12h,

catalizada por 0.1000g de APTS, 1mmol de isatina, 1mmol del correspondiente

compuesto con metileno activado y 1 mmol de 5-amino-1-fenil-3-metilpirazol. El

calentamiento se hizo en un baño de agua a 80 oC y el seguimiento de la reacción

se llevó a cabo por CCD. Una vez consumidos todos los precursores, se filtró e

hizo lavados con la mezcla de reacción en algunos casos y en otros, se

recristalizo de etanol ó DMSO.

7.2.2.1. 3,7,7-trimetil-1-fenil-6,7,8,9-tetrahidroespiro[pirazolo[3,4-b]quinolina-4,3’-indolina]-2’,5-diona. 66a.

Sólido color beige, rendimiento 75 %. Punto de fusión (241-243°C). IR (KBr), cm-1:

3520, 3283 (NH st), 3163, 2957 (CH st), 1709, 1615 (C=O st), 1532 (C=C st).

RMN-1H (400 MHz DMSO-d6) (ppm): 1.00 (s, 3H, CH3-7), 1.03 (s, 3H, CH3-7),

1.57 (s, 3H, CH3-3), 2.00 (d, 1H, H-6 J = 16.07 Hz), 2.11 (d, 1H, H-6 J = 16.07 Hz ),

2.58 (s, 2H, H-8), 6.81 (d, 1H, H-7’ J = 7.98 Hz), 6.85-6.87 (m, 2H, H-4’, H-5’),

7.09-7.13 (m, 1H, H-6’), 7.40-7.44 (m, 1H, Hp), 7.51-7.57 (m, 4H, Hm, Ho), 9.68 (s,

1H, H-9), 10.32 (s, 1H, H-1’). RMN-13C (100 MHz DMSO-d6) (ppm): 11.81 (CH3-

3), 27.43 (CH3-7), 28.62 (CH3-7), 32.57 (C-7), 41.41 (C-8), 49.18 (C-espiro), 50.91

(CH2-6), 102.1 (C-3a), 108.4 (C-4a), 109.0 (C-7’), 121.9 (C-5’), 123.6 (C-4’), 123.9

(Co), 127.6 (Cp), 127.7 (C-6’), 129.9 (Cm), 137.1 (C-3a’), 137.5 (Ci), 138.3 (C-9a),

142.2 (C-7a’), 145.5 (C-3), 153.5 (C-8a), 180.0 (C-2’), 193.8 (C-5). EM (IE, 70eV),

m/z (%): 424 (M+, 7), 380 (8), 340 (100), 312 (19).

52

7.2.2.2. 3-metil-1-fenil-6,7,8,9-tetrahidroespiro[pirazolo[3,4-b]quinolina-4,3’- indolina]-2’,5-diona. 66b.


3271 (NH st), 3149, 2958 (CH st), 1704, 1614 (C=O st). RMN-1H (400 MHz DMSO-

d6) (ppm): 1.56 (s, 3H, CH3), 1.82-1.93 (m, 2H, H-7), 2.10-2.24 (m, 2H, H-8),

2.62-2.76 (m, 2H, H-6), 6.80 (d, 1H, H-7’ J = 7.97 Hz), 6.85-6.87 (m, 2H, H-4’, H-

5’), 7.09-7.13 (m, 1H, H-6’), 7.40-7.44 (m, 1H, Hp), 7.51-7.57 (m, 4H, Hm, Ho), 9.68

(s, 1H, H-9), 10.32 (s, 1H, H-1’). RMN-13C (100 MHz DMSO-d6) (ppm): 11.80

(CH3), 21.51 (C-7), 28.09 (C-8), 37.46 (C-6), 49.30 (C-espiro), 102.1 (C-3a), 108.9

(C-7’), 109.7 (C-4a), 121.8 (C-5’), 123.7 (C-4’), 123.9 (Co), 127.6 (Cp), 127.7 (C-

6’), 129.9 (Cm), 137.0 (C-3a’), 137.5 (Ci), 138.4 (C-9a), 142.2 (C-7a’), 145.5 (C-3),

153.4 (C-8a), 180.1 (C-2’), 193.9 (C-5). EM (IE, 70eV), m/z (%): 396 (M+, 9), 368

(7), 352 (6), 340 (100), 312 (25).

7.2.2.3. 3-metil-1-fenil-espiro[indeno[1,2-b]pirazolo[3,4-b]piridina-4,3'-indolina]-2',5-diona. 66c.

Sólido color naranja opaco, rendimiento 45 %. Punto de fusión (304-305°C). IR

(KBr), cm-1: 3360, 3230 (NH st), 3090, 2895 (CH st), 1715, 1693 (C=O st), 1569

(C=C st). RMN-1H (400 MHz DMSO-d6) (ppm): 6.91-6.94 (m, 2H, H-7’, H-5’), 7.05

(d, 1H, H-4’ J = 4.00 Hz), 7.19-7.23 (m, 2H, H-6’, H-indandiona), 7.35 (dd, 1H, H-

indandiona), 7.44 (dd, 1H, H-indandiona), 7.47-7.51 (m, 1H, Hp), 7.59-7.64 (m, 4H,

Hm, Ho), 7.80 (d, 1H, H-indandiona), 10.62 (s, 1H, H-1’), 11.09 (s, 1H, H-10). RMN-13C (100 MHz DMSO-d6) (ppm): 11.70 (CH3), 47.68 (C-espiro), 102.0 (C-3a),

109.3 (C-7’), 112.8, 117.8 (C-4a), 118.9, 122.0 (C-5’), 124.3 (C-4’), 123.9 (Co),

127.4 (Cp), 128.7 (C-6’), 129.7 (Cm), 130.6, 130.8, 131.4, 134.2 (C-3a’), 136.8,

138.3 (Ci), 140.3 (C-9a), 142.2 (C-7a’), 146.2 (C-3), 168.0, 180.1 (C-2’), 186.3 (C-

5). EM (IE, 70eV), m/z (%): 430 (M+, 61), 402 (63), 385 (100).

53

7.2.2.4. 3-metil-1-fenil-6,7-dihidro-espiro[ciclopenta[b]pirazolo[3,4-b]piridina-4,3'-indolina]-2',5-diona. 66d.


3226 (NH st), 2956 (CH st), 1716, 1665 (C=O st). RMN-1H (400 MHz DMSO-d6)

(ppm): 1.53 (s, 3H, CH3-3), 2.26-2.29 (m, 2H, H-6), 2.73-2.75 (m, 2H, H-7), 6.86 (d,

1H, H-7’ J = 8.00 Hz), 6.90-6.94 (m, 2H, H-5’, H-4’), 7.15-7.19 (m, 1H, H-6’), 7.43-

7.47 (m, 1H, Hp), 7.54-7.60 (m, 4H’, Hm, Ho), 10.32 (s, 1H, H-1’), 10.46 (s, 1H, H-8).

RMN-13C (100 MHz DMSO-d6) (ppm): 11.73 (CH3-3), 25.09 (C-7), 33.90 (C-6),

47.72 (C-espiro), 102.2 (C-3a), 109.4 (C-7’), 113.7 (C-4a), 122.2 (C-5’), 123.9

(Co), 124.7 (C-4’), 127.8 (Cp), 128.4 (C-6’), 130.0 (Cm), 135.5 (C-3a’), 138.2 (Ci),

139.0 (C-8a), 142.1 (C-7a’), 145.9 (C-3), 167.8 (C-7a), 178.8 (C-2’), 200.0 (C-5).

EM (IE, 70eV), m/z (%): 382 (M+, 21), 354 (100), 338 (46), 327 (18).

7.2.2.5. 6-amino-3-metil-2’-oxo-1-fenil-1,7-dihidroespiro[pirazolo[3,4-b]piridina-4,3’-indolina]-5-carbonitrilo. 66e.

Sólido color crema, rendimiento 58 %. Punto de fusión (>350°C). IR (KBr), cm-1:

3377, 3313 (NH st), 3161 (CH st), 2257 (C≡N st), 1721 (C=O st), 1597 (C=C st).

RMN-1H (400 MHz DMSO-d6) (ppm): 1.69 (s, 3H, CH3), 5.05 (s, 2H, NH2), 6.40

(s, 1H, NH), 7.06 (d, 1H, CH-isatina J = 8.00 Hz), 7.19 (t, 1H, CH-isatina J = 6.00

Hz), 7.36-7.40 (m, 1H, CH-isatina), 7.43-7.47 (t, 1H, Hp J = 8.00 Hz), 7.49-7.53 (m,

4H, Hm, Ho), 7.61 (d, 1H, CH-isatina J = 8.00 Hz), 11.23 (s, 1H, NH). RMN-13C (100

MHz DMSO-d6) (ppm): 14.97 (CH3), 52.12 (C-espiro), 95.66 (Cq), 111.3, 112.3

(Cq), 113.1 (Cq), 123.1, 124.6 (Co), 125.8, 127.2 (Cq), 127.6, 129.7(Cm), 131.2,

138.5 (Cq), 142.6 (Cq), 145.2 (Cq), 146.0 (Cq), 153.8 (Cq), 175.9 (C-2). EM (IE,

70eV), m/z (%): 368 (M+, 9), 339 (9), 303 (100).

54

7.2.2.6. 3-metil-1-fenil-8,9-dihidroespiro[pirimido[2,3-d]pirazolo[3,4-b]piridina-4-3’-indolina]-2’,5,7-triona. 66f.

Sólido color blanco hueso, rendimiento 77 %. Punto de fusión (350°C). IR (KBr),

cm-1: 3215 (NH st), 3086, 2795 (CH st), 1740, 1716, 1623 (C=O st). RMN-1H (400

MHz DMSO-d6) (ppm): 1.57 (s, 3H, CH3), 6.84 (d, 1H, H-7’ J = 8.00 Hz), 6.89 (t,

1H, H-5’ J = 16.00 Hz ), 6.97 (d, 1H, H-4’ J = 8.00 Hz), 7.14-7.18 (m, 1H, H-6’),

7.42-7.47 (m, 1H, Hp), 7.56-7.62 (m, 4H, Hm, Ho), 9.28 (s, 1H, H-9), 10.17 (s, 1H,

H-8), 10.47 (s, 1H, H-1’), 10.73 (s, 1H, H-6). RMN-13C (100 MHz DMSO-d6)

(ppm): 11.73 (CH3), 48.15 (C-espiro), 87.66 (C-4a), 100.8 (C-3a), 109.2 (C-7’),

122.0 (C-5’), 123.0 (Co), 124.1 (C-4’), 127.8 (Cp), 128.1 (C-6’), 130.2 (Cm), 136.2

(C-3a’), 136.4 (Ci), 138.3 (C-9a), 138.1 (C-9a’) 142.4 (C-7a’), 145.5 (C-3), 147.0

(C-8a), 150.0 (C-7), 162.49 (C-5), 179.2 (C-2’). EM (IE, 70eV), m/z (%): 412 (M+,

1), 368 (8), 313 (17), 236 (28).

7.2.2.7. 3-metil-1-fenilespiro[benzo[g]pirazolo[3,4-b]quinolina-4,3'-indolina]-2',5,10-triona. 66g.

Sólido de color rojo-violeta, rendimiento 70 %. Punto de fusión (304-307°C). IR

(KBr), cm-1: 3420, 3225 (NH st), 2932 (CH st), 1730, 1715 (C=O st), 1580 (C=C st).

RMN-1H (400 MHz DMSO-d6) (ppm): 1.64 (s, 3H, CH3), 6.89 (t, 1H, H-5’ J = 8.00

Hz), 6.93 (d, 1H, H-7’ J = 8.00 Hz), 7.05 (d, 1H, H-4’ J = 8.00 Hz), 7.18-7.22 (m,

1H, H-6’), 7.43-7.47 (m, 1H, Hp), 7.59 (d, 4H, Hm, Ho J = 7.92 Hz), 7.78-7.84 (m,

3H, H-naftoquinona), 8.06 (d, 1H, H-naftoquinona J = 8.00 Hz), 9.74 (s, 1H, H-11),

10.67 (s, 1H, H-1’). RMN-13C (100 MHz DMSO-d6) (ppm): 11.80 (CH3), 50.34 (C-

espiro), 101.9 (C-3a), 109.5 (C-7’), 115.8 (C-4a), 122.4 (C-5’), 123.4(Co), 124.5

(C-4’), 126.37 (CH-naftoquinona), 126.52 (CH-naftoquinona), 127.8 (Cp), 128.6 (C-

6’), 130.0 (Cm), 130.4 (Cq-naftoquinona), 132.3 (Cq-naftoquinona), 133.8 (CH-

naftoquinona), 135.7 (CH-naftoquinona), 136.6 (C-11a), 137.21(C-3a’), 138.8 (Ci),

141.6 (C-7a’), 141.9 (C-10a), 145.5 (C-3), 179.3 (C-10), 179.9 (C-2’), 181.2 (C-5).

55

EM (IE, 70eV), m/z (%): 382 (M+, 21), 354 (100), 338 (46), 327 (18). EM (IE,

70eV), m/z (%): 458 (M+, 100), 430 (26), 414 (31), 401 (60).

7.2.2.8. 8-metil-10-fenil-10,11-dihidroespiro[benzo[h]pirazolo[3,4-b][1,6]naftiridina-7,3'-indolina]-2',6-diona. 66h.

Sólido color blanco, rendimiento 52 %. Punto de fusión (298-300°C). IR (KBr), cm1:

3632, 3410, 3201(NH st), 2882 (CH st), 1708, 1645 (C=O st), 1565 (C=C st). RMN-1H (400 MHz DMSO-d6) (ppm): 1.68 (s, 3H, CH3), 6.84-6.89 (m, 3H, H-4’, H-5’,

H-7’), 7.13-7.17 (m, 1H, H-6’), 7.23 (t, 1H, H-2 J = 8.00 Hz), 7.33 (d, 1H, H-1 J =

8.00 Hz), 7.40 (t, 1H, Hp J = 6.00Hz), 7.51 (t, 1H, H-3 J = 6.00 Hz ), 7.58 (dd, 2H,

Hm ), 7.73 (t, 2H, Ho J = 4.00 Hz), 7.94 (d, 1H, H-4 J = 8.00Hz), 9.14 (s, 1H, H-11),

10.09 (s, 1H, H-1’), 10.87 (s, 1H, H-5). RMN-13C (100 MHz DMSO-d6) (ppm):

11.75 (CH3), 50.33 (C-espiro), 101.9 (C-7a), 108.0 (C-6a), 109.2 (C-7’), 113.5 (C-

11b), 115.7 (C-1), 121.4 (C-2), 122.0 (C-5’), 122.9 (Co), 123.5 (C-4), 123.7 (C-4’),

126.9 (Cp), 127.8 (C-6’), 129.8 (Cm), 130.9(C-3), 137.6 (C-3a'), 138.7 (C-4a), 139.5

(Ci), 142.9 (C-7a'), 143.9 (C-11a), 145.4 (C-8), 160.9 (C-6), 179.5 (C-2’). EM (IE,

70eV), m/z (%): 445 (M+, 53), 417 (15), 401 (50), 389 (47).

7.2.3. Síntesis y caracterización de los compuestos NH-espiro[pirazolo[3,4-b] piridina-4,3’-indolina]. 67a-j.

Para ésta síntesis, se llevó a cabo la reacción tricomponente por 6-12h en un baño

de agua a 80 oC entre 1 mmol de Isatina, 1 mmol de 5-amino-NH-pirazol y 1mmol

del correspondiente compuesto con metileno activo en 6mL de una mezcla de

H2O: EtOH (5:1) y 0.1000g de APTS. Se hizo seguimiento por CCD y una vez

consumidos los precursores, se filtró e hizo lavados con la mezcla de reacción o

etanol caliente en algunos casos, y se recristalizó de etanol o DMSO en otros.

56

7.2.3.8. 3,7,7-trimetil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-espiro[pirazolo[3,4-b]quinolina-4,3’- indolina]-2’,5-diona. 67a.


3695, 3257(NH st), 2962, 2919, 2893 (CH st), 1699, 1620 (C=O st),1585 (C=C st).


1.58 (s, 3H, CH3-3), 1.94 (d, 1H, H-6 J = 16.06 Hz), 2.06 (d, 1H, H-6 J = 16.07 Hz),

2.44 (d, 1H, H-8, J = 16.32 Hz), 2.51 (d, 1H, H-8, J = 16.32 Hz), 6.73-6.81 (m, 3H,

H-7, H-4’, H-5’), 7.05 (dd, 1H, H-6’), 9.94 (s, 1H, H-9), 10.16 (s, 1H, H-1’), 11.89 (s,

1H, H-1). RMN-13C (100 MHz DMSO-d6) (ppm): 9.12 (CH3-3), 27.46 (CH3-7),

28.72 (CH3-7), 32,51 (C-7), 41.83 (C-8), 48.66 (C-espiro), 50.91 (C-6), 101.9 (C-

3a), 105.7 (C-4a), 108.8 (C-7’), 121.7 (C-5’), 123.0 (C-4’), 127.2 (C-6’), 134.9 (C-

3), 138.1 (C-3a’), 142.1 (C-7a’), 146.5 (C-9a), 154.6 (C-8a),180.2 (C-2’), 192,6 (C-

5). EM (IE, 70eV), m/z (%): 348 (M+, 20), 264 (100), 236 (15).

7.2.3.6. 3-metil-6,7-dihidro-1H-espiro[ciclopenta[b]pirazolo[3,4-b]piridina-4,3'-indolina]-2',5-diona. 67b.

Sólido color rasado opaco, rendimiento 65 %. Punto de fusión (>350°C). IR (KBr),

cm-1: 3218, (NH st), 3061, 2957, 2924, 2894 (CH st), 1699, 1643 (C=O st), 1572

(C=C st). RMN-1H (400 MHz DMSO-d6) (ppm): 1.53 (s, 3H, CH3), 2.20 (d, 2H, H-

7 J = 4.00 Hz), 2.70 (d, 2H H-6, J = H-7), 6.78-7.86 (m, 3H, H-4`, H-5`, H-7`), 7.12

(t, 1H, H-6’ J = 8.00 Hz), 10.36 (s, 1H, H-8), 10.47 (s, 1H, H-1’), 11.96 (s, 1H, H-1).

RMN-13C (100 MHz DMSO-d6) (ppm): 9.09 (CH3), 24.9 (C-7), 33.4 (C-6), 47.28

(C-espiro), 101.9 (C-3a), 109.2 (C-7’), 110.8 (C-4a), 122.1 (C-5’), 124.2 (C-4’),

127.9 (C-6), 135.5 (C-3), 135.9 (C-3a’), 142.1 (C-7a’), 148.2 (C-8a), 168.7 (C-7a),

178.9 (C-2’), 198.9 (C-5). EM (IE, 70eV), m/z (%): 306 (M+, 100), 278 (95), 262

(87), 262 (87).

57

7.2.3.7. 3-metil-8,9-dihidro-1H-espiro[pirimido[2,3-d]pirazolo[3,4-b]piridina-4,3’- indolina]-2’,5,7-triona. 67c.

Sólido color blanco hueso, rendimiento 96 %. Punto de fusión (>350°C). IR (KBr),

cm-1: 3265 (NH st), 2816 (CH st), 1716, 1683, 1632 (C=O st), 1566 (C=C st). RMN-1H (400 MHz DMSO-d6) (ppm): 1.56 (s, 3H, CH3), 6.80 (d, 1H, H-7’, J = 8.00 Hz),

6.83 (s, 2H, H-4’, H-5’), 7.10 (d, 1H, H-6’ J = 8.00 Hz), 9.09 (s, 1H, H-9), 10.11 (s,

1H, H-8), 10.34 (s, 1H, H-1’), 10.50 (s, 1H, H-6), 11.99 (s, 1H, H-1). RMN-13C (100

MHz DMSO-d6) (ppm): 9.05 (CH3), 47.75 (C-espiro), 85.46 (C-4a), 100.5 (C-3a),

109.1 (C-7’), 122.0 (C-5’), 123.6 (C-4’), 127.7 (C-6’), 135.1 (C-3), 136.8 (C-3a’),

142.2 (C-7a’), 145.6 (C-9a), 148.1 (C-8a), 150.3 (C-7), 162.5 (C-5), 179.5 (C-2’).

EM (IE, 70 eV), m/z (%): 337 (M+ + 1, 39), 322 (30), 292 (66), 250 (42).

7.2.3.10. 3-metil-1H-piro[benzo[g]pirazolo[3,4-b]quinolina-4,3'-indolina]-2',5,10-triona. 67d. Sólido color rojo-violeta, rendimiento 75%. Punto de fusión (333-335°C). IR (KBr),

cm-1: 3429, 3293 (NH st), 2921 (CH st), 1735, 1713, 1668 (C=O st), 1596 (C=C st).

RMN-1H (400 MHz DMSO-d6) (ppm): 1.64 (s, 3H, CH3), 6.83 (t, 1H, H-5’ J = 8.00

Hz), 6.93 (d, 1H, H-7’, J = 8.00 Hz), 7.05 (d, 1H, H-4’, J = 8.00 Hz ), 7.12-7.16 (m,

1H, H-6’), 7.74-7.81 (m, 3H, H-naftoquinona), 8.04 (d, 1H, H-naftoquinona J = 8.00

Hz), 10.51 (s, 1H, H-1’), 10.54 (s, 1H, H-11), 12.25 (s, 1H, H-1). 9.16 (CH3), 49.69

(C-espiro), 101.4 (C-3a), 109.3 (C-7’), 112.5 (C-4a), 122.2 (C-5’), 123.9 (C-4’),

128.0 (C-6’), 130.5 (Cq-naftoquinona), 132.7 (Cq-naftoquinona), 133.2 (CH-

naftoquinona), 135.3 (C-3), 135.5 (CH-naftoquinona), 137.8 (C-3a’), 141.8 (C-7a’),

142.8 (C-10a), 145.5 (C-11a), 179.6 (C-10), 180.4 (C-2’), 180.6 (C-5). EM (IE,

70eV), m/z (%): 382 (M+, 77), 354 (15), 338 (48), 297 (23).

58

7.2.3.9. 3-metil-6,7-dihidro-1H-espiro[pirazolo[3,4-b]piridina-4,3’-indolina]-2’,5-diona. 67e.


3286, 3212 (NH st), 2981, 2906, 2795 (CH st), 1695, 1669 (C=O st). RMN-1H (400

MHz DMSO-d6) (ppm): 1.52 (s, 3H, CH3), 2.52 (d, 1H, H-6, J = 16.00 Hz), 2.83

(d, 1H, H-6, J = 16.00 Hz), 6.91 (d, 1H, H-7’ J = 7.98 Hz), 6.99 (dd, 1H, H-5’), 7.17

(d, 1H, H-4’ J = 8.00 Hz), 7.24 (dd, 1H, H-6’), 10.43 (s, 1H, NH-7), 10.52 (s, 1H,

NH-1’), 11.89 (s, 1H, NH-1). RMN-13C (100 MHz DMSO-d6) (ppm): 9.52 (CH3),

40.72 (C-6), 45.85 (C-espiro), 99.53 (3a), 110.3 (C-7’), 122.5 (C-5’), 124.1 (C-4’),

129.1 (C-6’), 132.4 (C-3), 134.5 (C-3a’), 141.9 (C-7a’), 150.0 (C-7a), 168.8 (C-5),

179.0 (C-2’). EM (IE, 70eV), m/z (%): 268 (M+, 85), 239 (59), 224 (51).

7.2.3.1. 7,7-dimetil-3-fenil-6,7,8,9-1H-tetrahidroespiro[pirazolo[3,4-b]quinolina-4-3’- indolina]-2’,5-diona. 67f.

Sólido color blanco, rendimiento 30 %. Punto de fusión (>350°C). IR (KBr), cm-1:

3664, 3180 (NH st), 2956 (CH st), 1690, 1617 (C=O st), 1597, 1583 (C=C st).


1.93 (d, 1H, H-6 J = 16.00 Hz), 2.05 (d, 1H, H-6 J =1 6.00 Hz ), 2.50 (s, 2H, H-8),

6.48 (d, 1H, H-7’ J = 8.00 Hz), 6.61 (d, 2H, Ho J = 8.00 Hz), 6.80-6.85 (m, 2H, H-

5’, H-4’), 7.02 (dd, 1H, H-6’), 7.14 (dd, 2H, Hm), 7.27 (t, 1H, Hp), 9.67 (s, 1H, H-9),

10.07 (s, 1H, H-1’), 12.28 (s, 1H, H-1). RMN-13C (100 MHz DMSO-d6) (ppm):

27.42 (CH3-7), 28.70 (CH3-7), 32.42 (C-7), 41.87 (C-8), 48.96 (C-espiro), 51.12 (C-

6), 102.5 (C-3a), 106.1 (C-4a), 109.1(C-7’), 121.4 (C-5’), 123.1(C-4’), 127.3 (C-6’),

128.1(Cm), 128.8 (Cp), 128.9 (C0), 129.8 (Ci), 139.4 (C-3a’), 139.6 (C-3), 142.8 (C-

7a’), 146.8 (C-9a), 154.1 (C-8a), 180.1 (C-2’), 192.4 (C-5). EM (IE, 70eV), m/z (%):

410 (M+, 10), 326 (100), 298 (15).

59

7.2.3.2. 3-fenil-6,7-dihidro-1H-espiro[ciclopenta[b]pirazolo[3,4-b]piridina-4,3'-indolina]-2',5-diona. 67g.

Sólido color beige, rendimiento 68 %. Punto de fusión (>350°C). IR (KBr), cm-1:

3358 (NH st), 3147, 2948, 2888 (CH st), 1712, 1645 (C=O st), 1571 (C=C st).

RMN-1H (400 MHz DMSO-d6) (ppm): 2.20 (d, 2H, H-7, J = 4.00 Hz), 2.70 (d, 2H,

H-6 J = H-7), 6.61 (d, 1H, H-7’ J = 8.00 Hz ), 6.72 (d, 2H, Ho J = 8.00 Hz), 6.83

(dd, 1H, H-5’), 6.89 (d, 1H, H-4’ J = 3.98 Hz ), 7.07 (dd, 1H, H-6’), 7.14 (dd, 2H,

Hm), 7.25 (t, 1H, Hp), 10.05 (s, 1H, H-8), 10.60 (s, 1H, H-1’), 12.45 (s, 1H, H-1).

RMN-13C (100 MHz DMSO-d6) (ppm): 24.68 (C-7), 33.57 (C-6), 47.78 (C-espiro),

102.0 (C-3a), 109.3 (C-7’), 111.2 (C-4a), 121.9 (C-5’), 124.2 (C-4’), 128.0 (C-6’),

128.30 (Cm), 128.33 (C0), 128.8 (Cp), 129.7 (Ci), 137.3 (C-3a'), 140.0 (C-3), 142.5

(C-7a'), 148.8 (C-8a), 168.0 (C-7a), 178.9 (C-2’), 198.5 (C-5). EM (IE, 70 eV), m/z

(%): 368 (M+, 17), 340 (39), 323 (21), 77 (100).

7.2.3.3. 3-fenil-1H-espiro[indeno[1,2-b]pirazolo[3,4-b]piridina-4,3'-indolina]-2',5-diona. 67h.

Sólido color amarillo, rendimiento 49 %. Punto de fusión (318-320°C). IR (KBr),

cm-1: 3372, 3250, 3191 (NH st), 3125, 2896 (CH st), 1703, 1685 (C=O st), 1554

(C=C st). RMN-1H (400 MHz DMSO-d6) (ppm): 6.66 (d, 1H, H-7’ J = 8.00 Hz ),

6.77 (d, 2H, Ho J = 8.00 Hz), 6.83 (dd, 1H, H-5’), 6.97 (d, 1H, H-4’ J = 8.00 Hz ),

7.10 (dd, 1H, H-6’), 7.14-7.18 (m, 3H, Hm, H-indandiona), 7.26 (t, 1H, Hp), 7.34 (dd,

1H, H-indandiona), 7.43 (dd, 1H, H-indandiona), 7.72 (d, 1H, H-indandiona), 10.17

(s, 1H, H-1’), 11.60 (s, 1H, H-10), 12.69 (s, 1H, H-1). RMN-13C (100 MHz DMSO-

d6) (ppm): 47.60 (C-espiro), 102.9 (C-3a), 109.5 (C-7’), 114.1, 119.7 (C-9), 120.0

(C-4a), 120.1 (C-6), 122.1 (C-5’), 124.4 (C-4’), 128.2 (C-6’), 128.3 (Cm), 128.4 (C0),

128.9 (Cp), 130.6, 130.7, 131.5 (C-8), 137.3 (C-9a), 137.4 (C-3a'), 140.0 (C-3),

142.4 (C-7a'), 149.0 (C-10a), 169.0 (C-9b), 179.2 (C-2’), 184.8 (C-5). EM (IE, 70

eV), m/z (%): 416 (M+, 41), 388 (100), 371 (14), 360 (16).

60

7.2.3.4. 3-fenil-8,9-dihidroespiro[pirimido[2,3-d]pirazolo[3,4-b]piridina-4,3’- indolina]-2’,5,7-triona. 67i.


3404, 3227(NH st), 3164, 3040 (CH st), 1732, 1690, 1668 (C=O st), 1552 (C=C st).

RMN-1H (400 MHz DMSO-d6) (ppm): 6.49 (d, 1H, H-7’ J = 8.00 Hz), 6.70 (d, 2H,

Ho J = 8.00 Hz), 6.81 (dd, 1H, H-5’), 6.92 (d, 1H, H-4’ J = 8.00 Hz), 7.01 (dd, 1H,

H-6’), 7.14 (dd, 2H, Hm), 7.26 (t, 1H, Hp), 8.96 (s, 1H, H-9), 9.55 (s, 1H, H-8), 9.77

(s, 1H, H-1’), 10.03 (s, 1H, H-6), 12.15 (s, 1H, H-1). RMN-13C (100 MHz DMSO-d6)

(ppm): 48.25 (C-espiro), 86.23 (C-4a), 101.4 (C-3a), 109.3 (C-7’), 121.5 (C-5’),

123.5 (C-4’), 127.6 (C-6’), 128.0 (Cm), 128.7 (Cp), 128.9 (C0), 129.8 (Ci), 132.5 (C-

3), 138.1(C-3a’), 143.0 (C-7a’), 147.7 (C-9a), 147.9 (C-8a), 150.1 (C-7), 162.0 (C-

5), 179.3 (C-2’). EM (IE, 70 eV), m/z (%): 342 (1), 299 (1), 222 (1), 69 (100).

7.2.3.5. 3-fenil-6,7-dihidro-1H-espiro[pirazolo[3,4-b]piridina-4,3’-indolina]-2’,5-dione. 67j.


3448, 3195 (NH st), 2922 (CH st), 1710, 1675 (C=O st). RMN-1H (400 MHz DMSO-

d6) (ppm): 2.65 (dd, 2H, H-6), 6.71 (d, 1H, H-7’ J = 8.00 Hz), 6.80 (dd, 1H, H-5’),

6.89 (d, 2H, Ho J = 7.97 Hz), 6.96 (d, 1H, H-4’ J = 4.00 Hz), 7.03 (dd, 1H, H-6’),

7.13- 7.25 (m, 3H, Hm, Hp), 10.59 (s, 1H, H-7), 10.63 (s, 1H, H-1’), 12.51 (s, 1H, H-

1). RMN-13C (100 MHz DMSO-d6) (ppm): 42.48 (C-6), 46.31 (C-espiro), 99.82

(3a), 110.3 (C-7’), 122.5 (C-5’), 123.9 (C-4’), 127.6 (Cm), 128.5 (Co), 128.6 (Cp),

129.1 (C-6’), 129.4 (Ci), 132.6 (C-3), 139.0 (C-3a’), 141.5 (C-7a’), 155.8 (C-7a),

168.5 (C-5), 178.6 (C-2’). EM (IE, 70 eV), m/z (%): 330 (M+, 100), 301 (47), 286

(17).

61

8. REFERENCIAS

1. (a) Stilz, H. U.; Guba, W.; Jablonka, B.; Just, M.; Klingler, O.; Konig, W.;

Wehner, V.; Zoller, G. J. Med. Chem. 2001, 44, 1158-1176; (b) Schelkun, R. M.;

Yuen, P.; Serpa, K.; Meltzer, L. T.; Wise, L. D.; Whittemore, E. R.; Woodward, R.

M. J. Med. Chem. 2000, 43, 1892-1897; (c) Osz, E.; Somsak, L.; Szilagyi, L.;

Kovacs, L.; Docsa, T.; To´th, B.; Gergely, P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9,

1385-1390; (d) Scicinski, J. J.; Barker, M. D.; Murray, P. J.; Jarvie, E. M. Bioorg.

Med. Chem. Lett. 1998, 8, 3609-3614; (e) López-Rodríguez, M. L.; Morcillo, M. J.;

Rosado, M. L.; Benhamu, B.; Sanz, A. M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 689-

649; (f) Brouillette, W. J.; Jestkov, V. P.; Brown, M. L.; Shamim, A. M.; DeLorey, T.

M.; Brown, G. B. J. Med. Chem. 1994, 37, 3289-3293.

2. Faghihi, K.; Zamani, K.; Mobinikhaledi, A. Turk. J. Chem. 2004, 28, 345-350.

3. Naydenova, E.; Pencheva, N.; Popova, J.; Stoyanov, N.; Lazarova, M.; Aleksiev,

B. Farmaco 2002, 57, 189-194.

4. Byrtus, H.; Pawlowski, M.; Duszynska, B.; Wesolowska, A.; Chojnacka-Wojcik,

E.; Bojarski, A. Pol. J. Pharmacol. 2001, 53, 395-401.

5. Faden, A. I.; Knoblach, S. M.; Cernak, I.; Fan, L.; Vink, R.; Araldi, G. L.; Fricke,

S. T.; Roth, B. L.; Kozikowski, A. P. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2003, 23, 342-

354.

6. (a) Vinsova, J.; Kosar, K.; Kasafirek, E. Collect. Czech. Chem. Commun. 1993,

58, 2987-2993; (b) Vinsova, J.; Kosar, K.; Kasafirek, E.; Sturc, A.; Taimr, J. Folia

Pharm. Univ. Carol. 1996, 20, 77-85.

7. McIntyre, J. A.; Castaner, J. Drug Future. 2004, 29, 677-679.

62

8. Habashita, H.; Takaoka, Y.; Shibayama, S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 20,

763-766.

9. Sundberg, R. J. The Chemistry of Indoles; Academic: New York, 1996.

10. (a) Joshi, K. C.; Chand, P. Pharmazie 1982, 37, 1-12. (b) Da-Silva, J. F. M.;

Garden, S. J.; Pinto, A. C. J. Braz. Chem. Soc. 2001,12, 273-324. (c) Abdel-

Rahman, A. H.; Keshk, E. M.; Hanna, M. A.; El-Bady, Sh. M. Bioorg. Med. Chem.

2006, 12, 2483-2488. (d) Zhu, S.-L.; Ji, S.-J.; Yong, Z. Tetrahedron, 2007, 63,

9365-9372.

11. Jadidi, K.; Ghahremanzadeh, R.; Bazgi, A. J. Comb. Chem. 2009, 11, 341–344

12. Ahadi, S.; Yasaei, Z.; Bazgir, A. J. Heterocyclic Chem. 2010, 47, 1090-1094.

13. Ghahremanzadeh, R.; Fereshtehnejad, F.; Bazgir, A. J. Heterocyclic Chem. 2010, 47, 1031-1034.

14. Rad-Moghadam, K.; Youseftabar-Miri, L. Synlett. 2010, 10, 1969-1973.

15. Quiroga, J.; Cruz, S.; Insuasty, B.; Abonia, R.; Nogueras, M.; Cobo. J.

Tetrahedron Lett. 2006, 47, 27-30.

16. Quiroga, J.; Cruz, S.; Trilleras, J.; Pantoja, D.; Abonia, R.; Insuasty, B.;

Nogueras, M.; Cobo. J. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 4717–4719.

17. (a) Elguero, J.; Goya, P.; Jagerovic, N.; Silva, A. M. S. Targets Heterocycl.

Syst. 2002, 6, 52-98; (b) Penning, T. D.; Talley, J. J.; Bertenshaw, S. R.; Carter, J.

S.; Collins, P. W.; Docter, S.; Graneto, M. J.; Lee, L. F.; Malecha, J. W.; Miyashiro,

63

J. M.; Rogers, R. S.; Rogier, D. J.; Yu, S. S.; Anderson, G. D.; Burton, E. G.;

Cogburn, J. N.; Gregory, S. A.; Koboldt, C M.; Perkins, W. E.; Seibert, K.;

Veenhuizen, A. W.; Zhang, Y. Y.; Isakson, P. C. J. Med. Chem. 1997, 40, 1347-

1365; (c) Terrett, N. K.; Bell, A. S.; Brown, D.; Ellis, P. Bioorg. Med. Chem. Lett.

1996, 6, 1819-1824; (d) Singh, S. K.; Reddy, P. G.; Rao, K. S.; Lohray, B. B.;

Misra, P.; Rajjak, S. A.; Rao, Y. K.; Venkatewarlu, A. Bioorg. Med. Chem. Lett.

2004, 14, 499-504.

18. Insuasty, B.; Quiroga, J.; Meier, H. Trends Heterocyclic Chem. 1997, 5, 83-86.

19. Orlov, V.; Quiroga, J.; Kolos, N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1987, 116.

20. Quiroga, J.; Insuasty, B.; Rincon, R.; Larrahondo, M.; Hanold, M.; Meier, H. J.

Heterocyclic Chem. 1994, 31, 1333-1335.

21. a) Quiroga, J.; Hormaza, A.; Insuasty, B. J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 409-

411. b) Quiroga, J.; Insuasty, B.; Hormaza, A.; Elguero, J. Heterocyclic Commun.

1999, 5, 115-122.

22. Quiroga, J.; Cruz, S.; Insuasty, B.; Abonia, R.; Nogueras, M.; Sanchez, A.;

Cobo, J.; Low, J. J. Heterocyclic Chem. 2001, 38, 53-60.

23. Quiroga, J.; Insuasty, B.; Cruz, S.; Hernandez, P.; Bolaños, A.; Moreno, R.;

Hormaza, A.; de Almeida, R. J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 333-338.

24. Chebanov, V.; Saraev, V.; Desenko, S.; Chernenko, V.; Knyazeva, I.; Groth,

U.; Glasnov, T.; Kappe, O. J. Org. Chem. 2008, 73, 5110-5118.

25. (a) Bonrath, W.; Paz Schmidt, R. A. In Advances in Organic Synthesis; Atta-ur-

Rahman, Ed.; Bentham Science: Oak Park, IL, 2005; Chapter 3, 81- 117. (b)

64

Mason, T. J.; Luche, J.-L. In Chemistry Under Extreme or Non-Classical

Conditions; van Eldick, R., Hubbard, C. D., Eds.; John Wiley: Stony Brook, NY,

1997. (c) Cravotto, G.; Cintas, P. J. Chem. Soc. Rev. 2006, 35, 180-196. (d)

Mason, T. J. Chem. Soc. Rev. 1997, 26, 443-451.

26. Khurana, J.; Magoo, D. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 7300–7303.

27. Suarez, M.; Martínez, L.; Verdecia, Y.; Ochoa, E.; Salfran, E.; Barriet, B.;

Alvarez, J. J. Heterocyclic Chem.,1998, 35, 231-233.

28. (a) Quiroga, J.; Acosta, P.; Cruz, S.; Abonía, R.; Insuasty, B.; Cruz, S.;

Nogueras, M.; Cobo. J. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 5443-5447. (b) Quiroga, J.;

Cobo, D.; Insuasty, B.; Abonía, R.; Cruz, S.; Nogueras, M.; Cobo. J. J. Heterocyclic

Chem. 2008, 45, 155-159.

29. Tu, S.; Zhu, X.; Zhang, J.; Xu, J.; Zhang, Y.; Wang, Q.; Jia, R.; Jiang, B.;

Zhang, J.; Yao, C. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2925-2928.

30. Khordorkovsky, V.; Mazor, R. A.; Ellern, A. Acta Cryst. 1996, C52, 2878-2880.

31. (a) Salama, M.; Yousif, N.; Ahmed, F. Hamman, A. Pol. J. Chem. 1998, 62, 43;

(b) Szymusiak, H.; Zielinski, R.; Domagalska, B.; Wilk, K., Comput. Chem. 2000,

24, 369-380.

32. Insuasty, B.; Orozco, F.; Lizarazo, C.; Quiroga, J.; Abonia, R.; Hursthouse, M.;

Nogueras, M.; Cobo, J. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 8492-8500.

33. Grandberg, I.; Ting, W.-P.; Kost, A. Zhurn. Obsch. Khim. 1961, 31, 2311-2315.

SÍNTESIS TRICOMPONENTE DE NUEVAS...

Documents

Transcript of SÍNTESIS TRICOMPONENTE DE NUEVAS...