SINTESIS TOTALES -7 - pmcarda.files.wordpress.com · con malonato de etilo y cloruro de ......

SINTESIS SINTESIS TOTALESTOTALES--77

Miguel Carda y Eva FalomirMiguel Carda y Eva FalomirUniversidad Jaume IUniversidad Jaume I

O

O

O

O

AcO

MeOOCMe

Me

H H

Salvinorina A

Secu´amamina A

N

O

OOH

H

H

H

HHO

HO

H

Sesquiterpenocicloaxénico

OH O

O OH

Calistatina A

O

OO

OO

OH

HOH

Botcinina F

Tabla de contenidos

1. Síntesis de Salvinorina A (Evans, 2007) 1

2. Síntesis de Upial (Honda, 2008) 17

3. Síntesis de Vigulariol (Clark, 2007) 27

4. Síntesis del ácido (±)-Actinofílico 41

5. Síntesis de Botcinina F 49

6. Síntesis de Calistatina A 67

7. Síntesis de un sesquiterpeno cicloaxénico 85

8. Síntesis de Fawcettimina 101

9. Síntesis de saliniacetal B 113

10. Síntesis de Secu´amamina A 133

Síntesis de salvinorina A 1

SÍNTESIS DE SALVINORINA A

Aislamiento: La salvinorina A es un diterpeno neoclerodánico que se ha aislado de la menta Silvia divinorum, planta que crece en la región de Oaxaca, en Méjico. Actividad biológica: La salvinorina A tiene un potente efecto agonista del receptor opioide kappa (κ) (véase en este volumen síntesis de grandisina A). Es la única sustancia psicoactiva no-alcaloide, y el más potente alucinógeno obtenido hasta la fecha de fuentes naturales.

Retrosíntesis

El análisis retrosintético de la salvinorina A se inicia con una etapa de adición de grupo funcional (AGF, esquema 1).1 Esta operación, que introduce una función enólica en la estructura del producto natural, conduce al intermedio 1 y facilita la siguiente operación del análisis retrosintético, la cual, basada en una reacción retro-Diels-Alder, genera el intermedio 2. Este compuesto derivará de la dicetomacrolactona 3, que es fragmentada en los intermedios 4 y 5 mediante escisión del enlace éster y del doble enlace C9-C10. El fragmento 4 es un compuesto de tipo alquenil-metálico (M=metal) que se preparará a partir de la furil-cetona 6. Por otro lado, el fragmento 5, por escisión del grupo formilo, conduce al intermedio 7. Como equivalente del grupo formilo se empleará una agrupación alquinilo, que deberá adicionarse al aldehído 7 de forma tal que permita la construcción estereocontrolada del centro estereogénico en C2. La desconexión de la parte de β−cetoéster en el intermedio 7 origina el aldehído 8, que se convierte en la cetona 9 por desconexión del doble enlace. La última operación del análisis

1 J. R. Scheerer, J. F. Lawrence, G. C. Wang, D. A. Evans, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 8968.


retrosintético desconecta la agrupación acetálica y conduce al compuesto carbonílico 10 (Het=anillo heterocíclico). En el sentido sintético el compuesto 9 se obtendrá mediante la aplicación de la reacción de alquilación enantioselectiva de ortoéster desarrollada por el grupo de D. A. Evans.

Esquema 1


Síntesis 1. Síntesis del yoduro de alquenilo 14, precursor del reactivo organometálico 4

La preparación del yoduro de alquenilo 14, el precursor del reactivo organometálico 4 que aparece en el esquema retrosintético, se inició con la reducción enantioselectiva de la furil-inona 6 por reacción con BH3·SMe2 en presencia de la oxazaborolidina quiral que se describe en el TS-1 del esquema 2. La reducción enantioselectiva proporcionó el alcohol propargílico 11 con un 85% de rendimiento y un 97% de exceso enantiomérico. La isomerización del triple enlace de 11, por reacción con hidruro potásico y 1,3-diaminopropano, llevó al alquino terminal 12 (para el mecanismo de este proceso véase en este volumen la síntesis de broussonetina G). La carbometalación del triple enlace, con diciclopentadienildiclorozirconio(IV) y trimetilaluminio, seguida de yodonolisis, condujo al yodoalcohol 13, que se convirtió en el yodoalcohol 13 mediante sililación.

Esquema 2


2. Síntesis del fragmento 7

El fragmento 7 contiene tres estereocentros, un doble enlace trisustituido de configuración E, y un total de cuatro funciones oxigenadas con diferentes grados de oxidación, que van desde el de la agrupación de éster metílico al de la función hidroxílica, pasando por el de aldehído cetalizado. Es con mucho el fragmento más complejo que hay que preparar en la proyectada síntesis de la salvinirona A. La síntesis del compuesto 7 se inició con la reacción de alquilación enantioselectiva del ortéster del ácido fórmico por reacción con la N-pentenoil-tiazolidintiona 10 en presencia del catalizador quiral Ni-(R)-BINAP(OTf)2, el complejo trifluoruro de boro-eterato y la base 2,6-lutidina (véase esquema 3 y comentarios). El producto de la alquilación se transformó en el β−cetoéster 15 mediante condensación de Claisen con malonato de etilo y cloruro de isopropilmagnesio. La enolización del β−cetoéster 15 con LiHMDS, seguida de adición de clorofosfonato de dietilo, formó el correspondiente (Z)-fosfonato de enol, que se transformó en la olefina trisustituida 16, por reacción con cloruro de metilmagnesio en presencia de Fe(acac)3 (véanse comentarios). El éster insaturado 16 se convirtió en el aldehído 8 por reducción con DIBAL y oxidación con dióxido de manganeso.

El centro estereogénico en C7 se construyó mediante aplicación de la metodología de adición aldólica de acetato desarrollada por Nagao (véase en este volumen síntesis de clavosólido A). Para ello, la N-acetil-tiazolidintiona 17 se enolizó con triflato de estaño y N-etilpiperidina, y el correspondiente enolato de estaño se adicionó al aldehído 8 para proporcionar el aldol 18. La sililación, seguida de metanolisis básica, condujo al éster 19, el cual, por ruptura oxidante del doble enlace, se convirtió en el aldehído 20. El centro estereogénico en C2 se instaló mediante el proceso de alquinilación de Carreira. Así, el tratamiento del aldehído 20 con 4-fenil-1-butino, en presencia de triflato de zinc, trietilamina y N-metilefedrina proporcionó el alcohol propargílico 21 con un 93% de rendimiento y


una pureza diastereoisomérica de más del 95%. La protección del hidroxilo con cloruro de benciloximetilo, seguida de hidrogenación parcial del triple enlace con el catalizador de Lindlar, condujo al (Z)-alqueno 22, que se transformó en el aldehído 7 mediante dihidroxilación regioselectiva, seguida de ruptura oxidante.

Esquema 3


3. Síntesis del intermedio 26

O

O

O

O

BOMO

(MeO)2CHMe

Me

H

12

4

58

9

12

OH

O

O

O

O

AcO

MeOOCMe

Me

H H

salvinorina A

12

4

58

9

12

26

Me

CH(MeO)2

OTBS

COOMe

OHC

BOMO

1

2 4

5 7 8

7

OTES

Me

O

9 12I

1014

+

La síntesis del intermedio 26 requería la unión del yoduro de alquenilo 14 con el aldehído 7. Esta operación se consiguió mediante conversión del yoduro 14 en el reactivo de Grignard 4, seguida de adición de éste al aldehído 7 precomplejado con bromuro de magnesio En estas condiciones se obtuvo el alcohol 23, con un rendimiento del 75%, acompañado de un 11% de un estereoisómero minoritario cuya configuración no se determinó (esquema 4). Después de la purificación cromatográfica el hidroxilo libre se protegió en forma de t-butildimetilsilil éter (TBS), y esta reacción fue seguida de eliminación selectiva del grupo TES y de saponificación. Esta secuencia de reacciones proporcionó el ácido 24, que se sometió a reacción de macrolactonización por tratamiento con el anhidrido del ácido 2-nitro-6-metilbenzoico (MNBA) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (método de Shiina, para el mecanismo de este proceso véase en este volumen síntesis de un análogo de briostatina). La subsiguiente desililación seguida de oxidación condujo a la dioxo-macrolactona 25. La crucial reacción de ciclación se consiguió por adición, a -78ºC, de fluoruro de tetra-n-butilamonio trihidratado (TBAF·3H2O) a una disolución del compuesto 25 en una mezcla THF/DMF. El subsiguiente calentamiento hasta 5ºC proporcionó el compuesto 26 con un 96% de rendimiento (véanse comentarios).


Esquema 4

4. Pasos finales

La transformación del compuesto 26 en la salvinorina A se inició con la desoxigenación de la función enólica (esquema 5). Para ello, el hidroxilo enólico


de 26 se transformó en el triflato de enol 27, que se convirtió en la enona 28 por reducción con trietilsilano catalizada por paladio (véanse comentarios). El tratamiento de 28 con tri-sec-butilborohidruro de litio (L-selectride) en t-butanol proporcionó la dicetona 29 mediante adición conjugada de hidruro seguida de protonación estereoselectiva del correspondiente enolato. La eliminación de las funciones acetálicas, por reacción con tetrafluoroborato de litio en acetonitrilo acuoso, condujo al intermedio 30, que se convirtió en la desacetil-8-epi-salvinorina A por reacción de oxidación y esterificación. La salvinorina A sintética se obtuvo mediante epimerización, inducida por carbonato de potasio en metanol, seguida de acetilación.

Esquema 5


Comentarios 1. Alquilación enantioselectiva de ortoésteres

SN

SO Ni-(R)-BINAP(OTf)2,2,6-lutidina

10

45

BF3·OEt2 (94% ee)+ HC(OMe)3 SN

SO

45

(MeO)2HC 32

El grupo de D. A. Evans ha demostrado que los ortoésteres se pueden

alquilar enantioselectivamente por reacción con N-aciloxazolidintionas en presencia de catalizadores quirales de Ni(II), una base nitrogenada no nucleofílica y un ácido de Lewis (esquema 6).

Esquema 6

El ciclo catalítico de este proceso se indica en el esquema 6 y se inicia con la coordinación del complejo metálico a la N-aciloxazolidintiona. El quelato de níquel que se genera en esta transformación, intermedio II del esquema 6, experimenta el


ataque de la base y la subsiguiente conversión en un enolato de níquel quelado (intermedio III ). A continuación, la especie catiónica IV , generada por interacción del ortoéster con el ácido de Lewis, es atacada nucleofílicamente por el enolato de níquel. Esta reacción conduce a la formación del intermedio de alquilación V, cuya descoordinación proporciona el producto de la reacción 32 y regenera el catalizador.

El modelo estereoquímico que se ha propuesto para explicar la enantioselectividad de la reacción de alquilación del ortoéster se basa en estudios de Rayos X de complejos de BINAP relacionados con el complejo I . Así, uno de los grupos tolilo de la parte de fosfina se orienta de tal forma que bloquea la cara Re del Z-enolato de níquel, tal y como se indica en el estado de transición del esquema 7. De este modo, la aproximación de la especie catiónica a la cara Si del enolato explica la formación del producto de la reacción.

catalizador

OMeMeO

H

Me

P

NiP

Tol

Tol

Tol

O S

NR S

H

OMe

H OMeSN

OO

10

SN

OO

(MeO)2CH32

Esquema 7

2. Acoplamiento de fosfatos de enol con reactivos de Grignard catalizado por Fe(III)

La interacción del complejo Fe(acac)3 (Fe(III)) con el reactivo de Grignard

MeMgCl genera un reactivo de Grignard inorgánico de Fe(-II) [(Fe(MgCl)2], que es la especie catalítica del proceso de acoplamiento.2 El complejo (Fe(MgCl)2 es

2 a) T. Pagano, T. Hayashi, Org. Lett. 2004, 6, 1297; b) A. Fürstner, A. Leitner, M. Méndez, H. Krause, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13856.


soluble en disolventes orgánicos, y su estructura se compone de pequeños clústers que contienen un átomo de Fe, en estado de oxidación -2, unido, a través de enlaces covalentes, a dos átomos de Mg (esquema 8).

Esquema 8

En el ciclo catalítico, que se describe en el esquema 9, se ha representado la especie catalítica como [Fe].

Fe

O

O

O O

OO

Me

Me

Me

Me

Me

Me Fe(acac)3

5 MeMgCl

Me Me

[Fe]

(EtO)2(O)P

(MeO)2CH

O

OEt

33

24

75

Me

(MeO)2CH

O

OEt

16

24

75

Fe

(MeO)2CH

O

OEt2

475

(EtO)2(O)P

MeMgCl

Fe

(MeO)2CH

O

OEt

24

75

Me

(EtO)2POMgCl

inserción

oxidante

transmetalación

eliminación

reductora

III

Esquema 9

El ciclo se inicia con la etapa de inserción oxidante. En este proceso forma el intermedio I , que por transmetalación se transforma en II . Finalmente, la


eliminación reductora en el intermedio II forma el producto de la reacción y regenera el catalizador. 3. Construcción del núcleo tricíclico de la salvinorina A

La selectividad de la reacción de anelación en el compuesto 25 se puede

explicar admitiendo una conformación en la cual los tres sustituyentes de los estereocentros se colocan en posición pseudo-ecuatorial.

Una de las alternativas mecanísticas que explica la formación del sistema tricíclico se indica en el esquema 10. Así, la reacción del sistema β−cetolactónico de 25 con el anión fluoruro forma el enolato I , que se transforma en el intermedio II mediante una reacción de adición conjugada Michael intramolecular. Una nueva adición Michael intramolecular forma el intermedio tricíclico III , que se transforma en el enol IV mediante protonación. Finalmente, el intermedio IV se transforma en el enol 26 mediante tautomerización ceto-enólica.


Esquema 10

La formación de 26 también se puede explicar mediante un proceso concertado de tipo Diels-Alder, tal y como se describe en el esquema 11. Así, la adopción de la conformación IV , seguida de cicloadición intramolecular 4π+2π conduce al intermedio tricíclico V, que en las condiciones de la reacción forma la β-cetolactona intermedia VI , la cual, por tautomerización cetoenólica, se transforma en el compuesto 26.


Me

O

O

BOMO

(MeO)2CH

Me

Me

O

1

2

4 5 78

9 12

O

O

O

O

O

BOMO

(MeO)2CHMe

Me

H

12

4

58

9

12

OH

25

26

O

BOMO

HH

(MeO)2CH Me

HH

O

TABF O

HO

O

Ar

Me

BOMO

HH

(MeO)2CH Me

HH

O

O

HO

O

Ar

cicloadiciónconcertada

Me

BOMO

HH

(MeO)2CH Me

HH

O

VI

O

HO

O

Ar

H2Otautomería

Me

BOMO

HH

(MeO)2CH Me

HH

OOH

O

O

Ar

ceto-enólica

IV

V

26

Esquema 11 5. Eliminación reductora de triflatos de enol

La reacción de triflatos de enol con determinados tipos de hidruros, como los

hidruros de trialquilestaño, proporciona, en presencia de complejos de paladio(0), las correspondientes olefinas. En el esquema 12 se indica el ciclo catalítico que explica la conversión del triflato de enol 27 en la enona 28 por reacción con hidruro de trietilestaño y el catalizador generado in situ por combinación de Pd(OAc)2 y difenilfosfinoferrroceno (dppf). Los pasos del ciclo catalítico son los habituales de los procesos catalizados por complejos de paladio(0). El ligando


bidentado dppf obliga a la disposición cis de los sustituyentes que van a experimentar la etapa de eliminación reductora. De esta forma se acelera la reacción y se aumenta la eficiencia catalítica del proceso.

Esquema 12

Síntesis de upial 17

SÍNTESIS DE UPIAL

Aislamiento: El upial, un sesquiterpeno no isoprenoide, se ha aislado de la esponja Dysidea fragilis que se encuentra en la bahía Kaneohe en las islas Hawai.

Retrosíntesis El análisis retrosintético del upial se indica en el esquema 1 y se inicia con la

desconexión de la cadena lateral aldehídica. Este proceso origina el sintón aniónico 1, y el sintón catiónico 2, cuyo equivalente sintético es un haluro de alilo.3

El sintón aniónico 1 es la base conjugada de la correspondiente lactona, que se obtendrá a partir del compuesto bicíclico 3 mediante ruptura oxidante regioselectiva de la cadena vinílica seguida de lactonización. El paso clave del esquema retrosintético es el que desconecta el sistema biciclo[3.3.1]nonano que contiene el intermedio 3 y que convierte a este compuesto en el aldehído ciclohexénico 4. Esta desconexión se basa en una reacción de Hosomi-Sakurai y en el sentido sintético requerirá como sustrato de partida el aldehído ciclohexénico 4, en el cual M simboliza un grupo trialquilsililo o trialquilestanilo (M=R3Si o R3Sn). La desconexión del enlace C11-C12, que se construirá mediante una reacción catalizada por paladio, origina el intermedio 5 (X=halógeno, OTf), que procederá de la ciclohexanona 6. Este compuesto se obtendrá mediante un proceso de adición conjugada de haluro de vinilmagnesio a la ciclohexenona 7, que se sintetizará del éster ciclohexanónico 8. La adición Michael de la 2-metilcliclohexanona 10 al crotonato de metilo 9 deberá proporcionar el compuesto 8. Ester proceso tendrá que ser enantioselectivo a fin de conseguir la síntesis no racémica del upial.

3 K. Takahashi, M. Watanabe, T. Honda, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 131.


MeMe

OO

H CHO

upial

MeMe

OO

H

1

H2CCHO

X

+

MeMe

OH

H H

MeMe

O

H

M

O

M

MeMe

PO

MeMe

XPO

MeMe

O

PO

MeMe

O

MeMe

O

MeO

O

MeMeO

O

Me

O+

15

1

3

6

11

910

12

11

7

3

6

11

910

12

15

1

3

6

11

9

9

12

2

2

15

6

11

9

10

12

10 3

3

1510

6

11

7910

11

6

11

7

9 3

1510

6

11

7

9 3

1510

6

11

7

93

10

6

7

23

4456

78

9 10

IGF

12

IGF

Esquema 1

Síntesis

1. Síntesis enantioselectiva del éster ciclohexanónico 8

La síntesis enantioselectiva del éster ciclohexanónico 8 se consiguió, a partir

de la 2-metilciclohexanona racémica, mediante la secuencia sintética que se indica en el esquema 2.


Esquema 2 La fuente de quiralidad fue la (R)-1-feniletilamina 11. Así, la reacción entre

la 2-metilciclohexanona racémica y la amina quiral 11 proporcionó la mezcla de iminas diastereoisoméricas 12, la cual, por calentamiento a 120ºC durante 4 días en presencia del crotonato de metilo, proporcionó enantioselectivamente la lactama 13 (véanse comentarios). La ruptura reductiva del enlace bencílico, por reacción con litio metálico disuelto en amoniaco líquido, condujo a la amida 14, cuya hidrólisis ácida proporcionó el ácido ciclohexanónico 15. La reacción de este compuesto con metanol en presencia de p-toluensulfonato de piridinio (PPTS) llevó al éster 8. 2. Síntesis del intermedio 4

El intermedio 4 es el sustrato clave en la ruta sintética, puesto que este sustrato deberá conducir a la formación del sistema biciclo[3.3.1]nonano del upial mediante reacción de Sakurai intramolecular.

La preparación de 4 comenzó con la transformación del éster ciclohexanónico 8 el silil enol éter 16. En este proceso se consigue un doble


objetivo. Por una parte se protege el carbonilo cetónico frente a la reacción de reducción, y por otra la formación de la agrupación silil enol éter permite disponer el escenario funcional para el subsiguiente proceso de deshidrogenación. Así, la reducción de 16 con hidruro de litio y aluminio condujo al alcohol 17, que por benzoilación se convirtió en el compuesto 18.

MeMe

O

MeO

O

6

11

79

8

MeMe

TMSO

MeO

O

6

11

79

16

TMSCl, Et3N

DMF, 130ºC

MeMe

TMSO

HO

6

11

79

17

LiAlH4, THF

0ºC, 40 min

BzCl, piridinaCH2Cl2, 0ºC, 1h(77%, 3 etapas)

MeMe

TMSO

BzO

6

11

7

9

18

O2, 80ºC(91%)

MeMe

O

BzO

6

11

7

9

7

CH2=CHMgBr, CuCN

THF, -78ºC, 1h(98%)

MeMe

O

BzO

6

11

7

9

6

NaHMDS, PhNTf2THF, -78ºC, 2.5 h

(81%)

MeMe

TfO

BzO

6

11

7

9

5

1. Me3SiCH2MgClPd(Ph3P)4, THF

2. NaOH, MeOH(94%, 2 etapas)

MeMeHO

6

11

7

9

19Me3Si

MeMeO

6

11

79

4Me3Si

TPAP, NMO

(75%)

H

Pd(OAc)2

Esquema 3 La deshidrogenación del compuesto 18 se llevó a cabo mediante la

aplicación de la metodología de Ito y Saegusa. Así, la reacción de 18 con diacetato de paladio y oxígeno molecular convirtió a la ciclohexanona 19 en la ciclohexenona 7, la cual, por reacción con bromuro de vinilmagnesio en presencia de cianuro cuproso, condujo al producto de adición conjugada 6, como mezcla de diastereoisómeros en relación 5:1. La estereoselectividad de este proceso está influenciada por la presencia del metilo en la cadena lateral, puesto que la adición conjugada de bromuro de vinilmagnesio sobre un sustrato carente de este metilo proporcionó una mezcla de diastereoisómeros en relación 1:1. La enolización de 6 con hexametildisililamiduro sódico (NaHMDS) y la reacción subsiguiente del


enolato sódico con N-feniltriflimida proporcionó el triflato de enol 5, que se convirtió en el compuesto 19 mediante acoplamiento con cloruro de (trimetilsililmetil)magnesio en presencia de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), seguido de reacción de saponificación. Por último, la oxidación del hidroxilo primario con perrutenato de tetra-n-propilamonio y N-óxido de N-metilmorfolina permitió la obtención del aldehído 4.

3. Pasos finales

Los últimos pasos en la síntesis del upial, que comprenden la construcción del sistema biciclo[3.3.1]nonano, se iniciaron precisamente con la transformación del aldehído ciclohexénico 4 en el compuesto 3, que es un biciclo[3.3.1]nonan-2-ol. Este proceso se consiguió mediante reacción de 4 con 10 mol% de ácido p-toluensulfónico en cloroformo a reflujo y proporcionó el compuesto 3 con un 96% de rendimiento (véanse comentarios). La estereoquímica del carbono C9 era opuesta a la requerida para la síntesis del upial, por lo que se procedió a su inversión mediante oxidación a la cetona 20 seguida de reducción con borohidruro sódico. La ruptura oxidante del doble enlace vinílico en el alcohol diolefínico 21 condujo directamente a la obtención del lactol 22, que se oxidó a la lactona 23 por reacción con carbonato de plata. La enolización del anillo lactónico, por ionización con diisopropilamiduro de litio, seguida de C-alilación del correspondiente enolato lítico por reacción con yoduro de alilo llevó al compuesto 24, que se convirtió en el upial mediante ruptura oxidante regioselectiva del doble enlace alílico.


Esquema 4

Comentarios

1. Síntesis enantioselectiva del intermedio 13

La preparación enantioselectiva de la amida 13, precursora del éster ciclohexanónico 8, se consiguió mediante calentamiento, a 120ºC, de una mezcla formada por la imina quiral 12 y el crotonato de metilo 9. El mecanismo de este proceso se indica en el esquema 5 y se inicia con la isomerización de la imina 12


en la enamina 25. Este compuesto se adiciona de forma conjugada al aceptor Michael 9 mediante la intervención de un estado de transición en conformación de silla (ET-I ). En este estado de transición el átomo electrofílico C7 del aceptor Michael se aproxima al átomo nucleofílico C6 de la enamina y al mismo tiempo se establece una interacción atractiva secundaria entre el átomo de nitrógeno de la enamina y el grupo carbonilo del éster. La selectividad π−facial se debe a la asimetría de la enamina provocada por la presencia de la agrupación de (R)-1-feniletilamina, que obliga a la aproximación del crotonato de etilo desde la cara estéricamente menos congestionada de la enamina 25, que es la opuesta al grupo fenilo. El proceso de adición conjugada forma el intermedio zwiteriónico 26, el cual, mediante transferencia protónica, se convierte en la imina 27. El equilibrio imina-enamina conduce a la enamina 28 que por amidación intramolecular se transforma en la lactama 13.

Esquema 5


2. Construcción del sistema biciclo[3.3.1]nonato

La transformación del aldehído 4 en el alcohol bicíclico 3 se consiguió mediante reflujo de cloroformo en presencia de ácido p-toluensulfónico. En una primera instancia la ciclación se intentó con ácidos de Lewis, como cloruro de zinc, trifluoruro de boro-eterato y tetracloruro de estaño. Sin embargo, con estos ácidos el compuesto 3 se formaba con bajos rendimientos. Cuando la reacción se ensayó con 0.2 mol% del ácido p-toluensulfónico, en cloroformo a reflujo, se obtuvo una mezcla de los productos de ciclación 3/29/30 en relación 28:76:5 (véase esquema 6 y tabla 1). La proporción en el deseado producto 3 se aumentó al llevar a cabo la reacción con 0.5 mol% de p-TsOH (entrada 2 de la tabla 1) y la formación de 3 fue exclusiva cuando la ciclación se llevó a cabo con un 10 mol% de p-TsOH (entrada 3 de la tabla 1).

Esquema 6

Tabla 1

Entrada p-TsOH (mol%) t(h) Rto total (%) Relación 3/29/30

1 0.2 0.5 85 28:76:5

2 0.5 1.0 74 41:55:4

3 10 0.25 96 100:0:0


La formación del compuesto 3 se puede explicar mediante un mecanismo tipo Sakurai, tal y como se indica en el esquema 7. Así, la protonación del grupo carbonilo cetónico genera el intermedio 31, que experimenta el proceso de ciclación intramolecular para formar el compuesto carbocatiónico 32, con la carga positiva estabilizada por la presencia del átomo de silicio en beta. El producto bicíclico 3 se forma mediante eliminación del grupo trimetilsililo en el carbocatión 32.

Esquema 7

Un mecanismo alternativo al anterior, basado en un proceso carbonil-énico también explica la transformación del compuesto 4 en el alcohol bicíclico 3.

En el mecanismo carbonil-énico el aldehído 4 se convierte en el compuesto bicíclico 33 mediante una reacción pericíclica intramolecular (véase esquema 8). A continuación, se produce la protonación quimio y regioselectiva del doble enlace exometilénico, que formar el carbocatión 32, y que conduce al producto 3 después de la eliminación del grupo trimetilsililo.


Me

MeO

H

SiMe3

15

11

12

9 10 3

4

MeMe

H

HO H39

15

6

11

10

12

3

MeMe

H

HO H39

15

6

11

10

12SiMe3

p-TsO

p-TsOSiMe3+

H

H

p-TsOH

MeMe

H

HO H39

15

6

11

10

12SiMe3

33

32

Esquema 8

Síntesis de vigulariol 27

SÍNTESIS DE VIGULARIOL

Aislamiento: El vigulariol se ha aislado del coral blando Vigularia juncea (Pallas). Este compuesto pertenece a la familia de las cladiellinas (eunicillinas), que forman parte de los cembranoides marinos, metabolitos secundarios que engloban también a las familias de las briarellinas, asbestininas y sarcodictiinas. Actividad biológica: El vigulariol presenta actividad citotóxica contra las células de adeno-carcinoma de cáncer de pulmón humano (IC50 = 18 nM).

Retrosíntesis La estructura del vigulariol contiene cuatro anillos y ocho centros

estereogénicos. El análisis retrosintético comienza con la desconexión del anillo tetrahidrofuránico externo, que se podría obtener mediante el ataque nucleofílico intramolecular del hidroxilo en C3 sobre el anillo oxiránico que contiene el intermedio 1 (esquema 1).4 Este compuesto se obtendrá, mediante manipulación de grupos funcionales, de la oxacetona tricíclica 2. La interconversión de la función cetónica en enol éter genera el intermedio 3, que origina, mediante una operación retro-Diels-Alder, la metil vinil cetona (dienófilo) y el compuesto 4 (dieno). La desconexión de la agrupación enol éter (enlace C10-C11) proporciona la oxacetona bicíclica 5. El paso clave del análisis retrosintético es el que convierte 5 en el iluro de oxonio 6. Para facilitar esta operación retrosintética se indica con flechas el movimiento electrónico correspondiente al proceso de transposición [2,3] sigmatrópica que permite la interconversión del iluro de oxonio 6 y la oxacetona 5 (véase esquema 1). El iluro de oxonio se obtendrá a partir de la diazocetona 7, que a su vez se sintetizará del ácido 8. El análisis del anillo tetrahidropiránico se centra en el enlace C2-C3, cuya desconexión conduce a la estructura acíclica 9. Como se

4 J. S. Clark, S. T. Hayes, C. Wilson, L. Gobbi, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 457.


explicará en la siguiente sección, este compuesto se obtendrá a partir del 3-bromopropan-1-ol, metacroleína y propiolato de etilo, compuestos todos comercialmente accesibles.

Esquema 1

Síntesis

1. Síntesis del ácido tetrahidropiránico 8

Conviene señalar, antes de iniciar la explicación del proceso sintético, que la síntesis de vigulariol de J. S. Clark y colaboradores no es enantioselectiva. Aunque


en el esquema 2, y en todos los que siguen, únicamente se dibuja la estructura de un enantiómero, todos los compuestos quirales se obtuvieron en su forma racémica, incluido el vigulariol sintético.

La preparación del ácido 8 se inició con la metalación del bromuro 10, que fue seguida de adición del correspondiente reactivo de Grignard a la metacroleína (esquema 2). Esta operación proporcionó el alcohol alílico 11, que se adicionó de forma conjugada al propiolato de etilo, en presencia de la base N-metilmorfolina, para conducir al éster insaturado 12. La desililación de éste, seguida de oxidación Swern, dio el formiléster 9, que se sometió a reacción con diyoduro de samario. Este proceso proporcionó estereoselectivamente, y con un 76% de rendimiento, el tetrahidropirano 13 (véanse comentarios). El ácido 8 se obtuvo a partir de 13 por sililación, seguida de saponificación con hidróxido de litio en metanol acuoso.

Esquema 2 2. Transposición [2,3] sigmatrópica sobre iluro de oxonio: obtención de 5

O

Me

O

MeH

HH

H

HO

1 2

3

67

9

11

14

vigulariol 5

O

Me

OP1H

HO

6

7

9

31 2

88


El paso clave en la obtención del vigulariol es la creación del sistema oxabiciclo [6.2.1]undeceno mediante un proceso de transposición [2,3] sigmatrópica sobre un iluro de oxonio (esquema 3). Para conseguir esta transformación el ácido 8 se convirtió en la diazocetona 7 mediante conversión en anhidrido mixto y reacción subsiguiente con diazometano (para el mecanismo de este proceso véase síntesis de poligalólido A). El tratamiento de la diazocetona 7 con hexafluoroacetilacetonato de cobre(II) (5 mol%) en diclorometano a reflujo generó el iluro de oxonio 6, que experimentó el proceso de transposición [2,3] sigmatrópica para dar lugar, con un 96% de rendimiento, a una mezcla de productos de ciclación 5/14 en relación 5:1 (véanse comentarios). El compuesto 14, de configuración E, se convirtió en 5 por isomerización del doble enlace con etanotiol en presencia del iniciador radicalario azo-bis-isobutironitrilo (AIBN) (véanse comentarios).

Esquema 3 3. Obtención del compuesto 3 y su conversión en vigulariol


El asalto final a la estructura del vigulariol se inició con la conversión de la oxacetona 5 en el triflato de enol 15, mediante enolización con hexametildisililamiduro de sodio (NaHMDS) y reacción subsiguiente con N-feniltrifluorometanosulfonimida (esquema 4). La agrupación enol éter se introdujo mediante acoplamiento de Stille del triflato de enol 15 con tributil(1-etoxivinil)estaño en presencia de Pd(Ph3P)4 y de cloruro de litio. Esta reacción proporcionó el compuesto 4, que ya contiene el sistema diénico necesario para la proyectada reacción Diels-Alder intermolecular. De hecho, este proceso se consiguió mediante calentamiento de 4 con metil vinil cetona en tolueno a reflujo, y proporcionó, con un 67% de rendimiento global desde la cetona 5, una mezcla de cicloaductos 3(exo)/ 16(endo) en relación 2:1. En el esquema 4 se indica la estructura del estado de transición que conduce a la formación del cicloaducto 3 (exo). La reacción exhibe una elevada selectividad π-facial debido a la posición del puente C3-C7 que bloquea la aproximación del dienófilo desde la cara superior. Por otro lado, la reacción también es altamente regioselectiva, puesto que el dieno es electrónicamente rico en el carbono C12 por el efecto electrón-dador del grupo etoxilo y, en consecuencia, ataca al carbono C13, electrónicamente deficiente, del dienófilo. Por otro lado, la selectividad exo/endo de la reacción es baja, y proporciona una mezcla 2:1 de los compuestos 3 y 16. El tratamiento de la mezcla 3/16 con carbonato de potasio en metanol provocó la epimerización del estereocentro contiguo al carbonilo y la conversión completa de la mezcla en el compuesto exo 3.

La metilenación Wittig de 3 proporcionó el compuesto 17, que por hidrólisis ácida de la agrupación enol éter generó la correspondiente cetona, cuya metilenación Wittig dio el trieno 18. La desililación de este compuesto, seguida de oxidación Dess-Martin, condujo a la cetona 19, que proporcionó estereoselectivamente el alcohol terciario 20 por reacción con cloruro de metilmagnesio. Finalmente, el tratamiento de 20 con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA) en diclorometano proporcionó directamente el vigulariol sintético (véanse comentarios).


Esquema 4


Como ya se ha explicado anteriormente, la síntesis de vigulariol de J. S. Clark y col. no fue enantioselectiva y proporcionó el vigulariol racémico. No obstante, los autores de esta síntesis indican que el vigulariol se podría conseguir de forma enantioselectiva con la metodología desarrollada por D. R. Williams y col.5 En el esquema 5 se indica la síntesis homoquiral del alcohol alílico 11 empleando una modificación del proceso desarrollado por D. R. Williams. El paso clave es la obtención enantioselectiva del epoxialcohol 24 mediante epoxidación asimétrica de Sharpless. El epoxialcohol 24 se transforma en el alcohol 11, de configuración R en el centro estereogénico, mediante mesilación, conversión en yoduro y apertura reductiva con zinc metálico.

Esquema 5

5 D. R. Williams, K. G. Meyer, K. Shamin, S. Patnaik, Can. J. Chem. 2004, 82, 120.


Comentarios 1. Síntesis del tetrahidropirano 13 mediante adición radicalaria intramolecular inducida por diyoduro de samario

El SmI2 es un dador monoelectrónico capaz de generar radicales cetilo por reducción de aldehídos y cetonas. En el esquema 6 se indica el mecanismo de formación del compuesto tetrahidropiránico 13. En primer lugar se produce la reducción del grupo aldehídico por aceptación de un electrón del SmI2. El radical cetilo generado en este proceso se adiciona intramolecularmente al sistema de éster α,β-insaturado para dar lugar la producto de ciclación.

Esquema 6 El proceso de adición radicalaria intramolecular puede tener lugar mediante

la intervención de los estados de transición alternativos indicados como ET-2 y ET-3 en el esquema 6. El ET-2, que conduce al producto 13 obtenido en el proceso de ciclación, debe estar favorecido sobre ET-3 debido a la posición pseudo-ecuatorial que adopta el sistema de éster α,β−insaturado en aquél. En


contraposición, el ET-3 coloca este sistema en posición pseudo-axial, por tanto con mayor interferencia estérica, lo que explica la ausencia del compuesto 26 en la mezcla de reacción.

2. Síntesis de la oxacetona 5 mediante formación de iluro de oxonio-transposición [2,3] sigmatrópica intramolecular

La formación de la oxacetona bicíclica 5 se explica en el esquema 7.

OO

N29

OTBSH

7

6

7

8

Cu(CF3COCHCOCF3)2

O

O

LnCu

OTBSH

7

6

8

O

Me

OTBSH

HO

5

6

6

7

9

transposición2,3 sigmatrópica

O

O

LnCu

OTBSH

7

6

8

O

O

OTBSH

7

6

8

I

II

OO

OTBSH

87

9 6

8

ET-4

N2

9

9

9

Esquema 7


El proceso se inicia con la reacción entre el complejo de cobre y el diazocompuesto 7. Este proceso forma el carbeno de cobre I , que se transforma en el intermedio II por ataque intramolecular de uno de los pares solitarios del átomo de oxígeno al sistema carbénico. A continuación tiene lugar la formación del iluro de oxonio 6 por eliminación de la especie de cobre. El intermedio 6 experimenta el proceso de transposición [2,3] sigmatrópica intramolecular, lo que conduce a la formación del compuesto 5, que ya contiene el sistema oxabiciclo[6.2.1]undecénico. 3. Isomerización de doble enlace

La isomerización del doble enlace E a doble enlace Z se consiguió por

reacción del compuesto 14 con una cantidad subestequiométrica de etanotiol, en benceno a reflujo, en presencia del iniciador radicalario azo-bis-isobutironitrilo (AIBN) (esquema 8).

El mecanismo de este proceso, de tipo radicalario, se inicia con la escisión homolítica de la molécula de AIBN, lo que provoca la formación de radicales isobutironitrilo (etapa 1 del proceso de iniciación, esquema 8). A continuación, la reducción del radical isobutironitrilo, por reacción con etanotiol, forma el correspondiente radical centrado en el azufre, que en el primer paso de la etapa de propagación se adiciona al doble enlace para formar el radical centrado en el carbono I . La ausencia del enlace π en esta especie radicalaria permite la rotación del enlace C6-C7 con la subsiguiente formación del radical II . El proceso de eliminación en este radical forma el compuesto 5 y regenera el radical etanotiolato, que inicia un nuevo proceso de propagación.


O

Me

OTBSH

HO

5

6

7

3

N NNC CN

AIBN

calorNC N N2 +

a) Iniciación

b) Propagación

1)

2) EtS HNC + NC H EtS+

O

Me

OTBSH

HO

14

6

7

3

EtS+O

Me

OTBSH

HO

6

7

3

SEt

O

Me

OTBSH

HO

6

7

3

SEt O

Me

OTBSH

HO

6

7

3

SEt

O

Me

OTBSH

HO

6

7

3

SEt

+ EtS

I

I II

II

Esquema 8 4. Acoplamiento de Stille

El ciclo catalítico que explica la transformación del triflato de enol 15 en el enol éter 4 se indica en el esquema 9. El proceso se inicia con la etapa de adición oxidante que conduce a la formación del intermedio II . Debido a la baja nucleofília del anión triflato el intermedio II tiene un alto componente iónico. Para evitar la


precipitación de paladio elemental se añade cloruro de litio a la mezcla de reacción. El anión cloruro, buen dador σ, se coordina con el paladio y, mediante un proceso de intercambio de ligando, forma el intermedio III , que experimenta el proceso de transmetalación para dar lugar a IV . La isomerización de este intermedio al complejo cis, seguida de eliminación reductora conduce a la formación del producto de acoplamiento 4 y a la regeneración del catalizador.

Esquema 9

5. Formación del vigulariol por reacción de 21 con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA)


El mecanismo que explica la conversión del compuesto 21 en vigulariol se inicia con la epoxidación regio y estereoselectiva del doble enlace C6-C7 (esquema 10).

Esquema 10 La regioselectividad del proceso se explica por la mayor nucleofília del doble

enlace C6-C7, que es trisustituido, en comparación con los enlaces exometilénicos que son disustituidos. Lo que no tiene una explicación evidente es la estereoselectividad del proceso de epoxidación. Seguramente, la conformación que adopta el compuesto 21 bloquea el acceso del reactivo de epoxidación a la cara superior del doble enlace. El epóxido 1 es activado hacia el proceso de apertura nucleofílica mediante protonación por reacción con el ácido m-clorobenzoico. El intermedio 27 resultante de este proceso es atacado intramolecularmente por la agrupación hidroxilo, lo que forma el intermedio 28, cuya desprotonación proporciona el vigulariol.

Síntesis del ácido (±)-actinofílico 41

SÍNTESIS DEL ÁCIDO (±)-ACTINOFÍLICO

Aislamiento: El ácido actinofílico se aisló de las hojas de un árbol originario de Australia denominado Alstonia actinophylla. Actividad biológica: El ácido actinofílico inhibe el modo de acción de la carboxipeptidasa U y de también es capaz de inhibir el proceso que el organismo utiliza para eliminar los coágulos de fibrina. Esta proteína tiene una gran capacidad de formación de redes tridimensionales y desempeña un importante papel en el proceso de coagulación. Normalmente se encuentra en la sangre en una forma inactiva, el fibrinógeno, el cual por la acción de la enzima trombina se transforma en fibrina.

Retrosíntesis El análisis retrosintético del ácido actinofílico se indica en el esquema 1, y se

inicia con la desconexión de la función hemiacetálica.6 Esta operación conduce al compuesto 1, el cual, mediante oxidación del hidroxilo, origina el diester 2. Una operación retro-aza-Mannich sobre 2 proporciona el intermedio 3, que, a su vez, se desconecta a la sal de iminio 4 mediante una operación retrosintética basada en una reacción de transposición [3,3]-sigmatrópica. Este compuesto se obtendrá a partir de la aminocetona tetracíclica 5 por adición de una especie vinil-metálica y N-metilenación. El siguiente paso en el esquema retrosintético se encarga de la escisión del enlace C15-C16 en el intermedio 5 y conduce al aminocetodiéster tricíclico 6. En el sentido sintético el compuesto 5 se obtendrá a partir de 6 mediante una reacción de acoplamiento oxidante de enolatos. Por último, la desconexión del fragmento de 3-piperidona proporciona el indol-malonato 8 y la 2-halogeno-3-piperidona 7 (X=halógeno). En el sentido sintético, la unión de estos dos fragmentos se llevará a cabo mediante una reacción de sustitución electrofílica aromática (SEAr).

6 C. L. Martin, L. E. Overman, J. M. Rohde, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 7568.


Esquema 1


La síntesis el intermedio 6 comenzó con la reacción de acilación del

malonato de di-t-butilo (esquema 2). Así, la enolización del diéster con metóxido de magnesio, seguida de adición del cloruro de 2-nitrofenilacetilo 10, proporcionó el cetodiéster 11 con un 78% de rendimiento. El tratamiento del compuesto 11 con


hidrógeno, en presencia de Pd(OH)2/C, provocó la conversión de la función nitro en amino y la subsiguiente condensación intramolecular de la función nitrogenada con el grupo carbonilo cetónico. El resultado fue la obtención del indol sustituido 8, el cual se convirtió en el indol disustituido 6 por reacción con la 1-terc-butiloxicarbonil-2-bromo-3-piperidinona 7 en DMF a temperatura ambiente.

tBuOOC

tBuOOC

1. Mg(OMe)2, MeOH2.

NO2

COCl

THF, 60ºC (78%)

8

Pd(OH)2/CH2, iPrOH

(69%)9

10

11

20

NH

NBoc

COOtBu

COOtBu

O

3

21

1514

16

6 6

tBuOOCNBoc

HN

tBuOOC

20

21

15

14

3

16

O

NH COOtBu

COOtBu

NO2

COOtBu

O

COOtBu

BocN

O

Br

DMF, RT (85%)

6

NH COOtBu

COOtBu

BocN

21

20

3

14

15

16

O

20

7

Esquema 2

2. Síntesis del intermedio pentacíclico 13


La síntesis del compuesto 2 se inició con una de las reacciones clave de la síntesis: la construcción del enlace C15-C16 mediante un proceso de acoplamiento oxidante intramolecular de enolatos (esquema 3).

6

tBuOOCNBoc

HN

tBuOOC

15

16

O

LDA

[Fe(DMF)2Cl2][FeCl4]

THF, de -78ºC a RT

(60-63%)5

tBuOOCNBoc

HN

tBuOOC

15

16

O

5

aza-Mannich

CH2=CHMgBr, THF

CeCl3, (98%)

tBuOOCNBoc

HN

tBuOOC

HO 19

620

1. TFA, CH2Cl2, 0ºC

2. (CH2O)n, CSA

benceno, 70ºC

tBuOOC N

HN

tBuOOC

HO 19 6

20

21

transposición

[3,3]-sigmatrópica

5tBuOOC N

HN

tBuOOC

HO 19 6

20

21

5tBuOOC N

HN

tBuOOC

HO19

620

21

5tBuOOC N

HN

tBuOOC

HO19

620

21

5tBuOOC N

HN

tBuOOC

O 6

20

21

124

ET-I 3

ET-II2 19

HOOCNH

HN

O

CF3COOTFA

(76%)

13

Esquema 3


En la práctica la construcción del enlace C15-C16 se llevó a cabo mediante enolización del cetodiéster 6 con LDA (3.2 equivalentes) en THF a -78ºC, seguida de adición de una disolución tetrahidrofuránica del complejo de Fe(III) [Fe(DMF)2Cl2][FeCl4] (3.5 equivalentes). Después de 5 minutos de agitación a -78ºC, y de calentamiento durante 1.5 horas a temperatura ambiente, la reacción se cortó por adición de una mezcla AcOEt/H2O. Operando en estas condiciones se obtuvo el producto de acoplamiento 5 con rendimientos entre 60-63% (véanse comentarios). La adición de bromuro de vinilmagnesio al carbonilo cetónico de 5, en presencia de tricloruro de cerio, proporcionó el alcohol alílico 12 y dejó dispuesto el escenario sintético para el ensayo de las otras reacciones clave del diseño sintético: la transposición [3,3]-sigmatrópica y la ciclación aza-Michael. Así, la eliminación del grupo Boc, mediante reacción de 12 con ácido trifluoroacético, fue seguida de reacción de la amina secundaria con paraformaldehído y una cantidad catalítica de acido p-toluensulfónico. Estas condiciones de reacción generaron el catión formaldiminio 4, el cual se transformó in situ en el intermedio 3 mediante una reacción de transposición [3,3]-sigmatrópica (véase estado de transición ET-I del esquema 3). El proceso reactivo no se detuvo en este punto sino que la transformación continuó con la reacción aza-Mannich intramolecular en el intermedio 3, que tuvo como resultado final la formación del aminocetodiéster pentacíclico 2. De esta forma, y con un único paso operativo a partir del producto de N-Boc desprotección de 12, se obtuvo el compuesto pentacíclico 2. El tratamiento de este compuesto con ácido trifluoroacético provoca la hidrólisis de los grupos t-butiléster y la descarboxilación concomitante con la subsiguiente formación de la sal de trifluoroacetato 13, que se obtuvo como mezcla 2:1 de ésteres α y β-epímericos. El rendimiento global en la conversión del compuesto tricíclico 8 en la sal pentacíclica 13 fue del 76 %.

3. Pasos finales: conversión del compuesto 13 en el ácido actinofílico

ácido actinofílico

O

N

OH

HN

HOOC

5

6

20

19 15

14316

5

HOOCNH

HN

O 6

20

1615 14

3

1913

CF3COO


La síntesis del ácido actinofílico se completó del siguiente modo. El compuesto 13 se sometió a esterificación de Fischer mediante calentamiento con MeOH y HCl (esquema 4). Después de la neutralización con carbonato sódico y acidificación con ácido trifluoroacético se obtuvo el metil éster 14 en forma de sal de trifluoroacetato. La enolización con LDA fue seguida de adición de formaldehído a la mezcla de reacción. Después de acidificación con ácido trifluoroacético se obtuvo el metil éster del ácido actinofílico, como sal de trifluoroacetato 15. Finalmente, la hidrólisis del metil éster proporcionó el ácido actinofílico, que se aisló en forma de hidrocloruro.7

O

NH

OH

HN

MeOOC

HOOCNH

HN

O13

CF3COO

HCl, MeOH, 50ºC

luego Na2CO3 ac,

luego TFA (82%)

MeOOCNH

HN

O14

CF3COO

LDA, CH2O, THF, -78ºCluego TFA

CF3COOHCl 4 M, 70ºC

(80% 2 etapas)O

NH

OH

HN

HOOCCl

15hidrocluro del

ácido actinofílico Esquema 4

7 Todos los compuestos quirales preparados en la síntesis del ácido actinofílico se obtuvieron en forma de mezclas racémicas y, por tanto, el hidrocluro del ácido actinofílico que se obtuvo en la síntesis es ópticamente inactivo.


Comentarios 1. Acoplamiento oxidante de enolatos

La construcción del enlace C15-C16 del ácido actinofílico se consiguió

mediante enolización del cetodiéster 6 con 3.2 equivalentes de LDA y adición subsiguiente de 3.4 equivalentes del complejo de Fe(III) [Fe(DMF)2Cl2][FeCl4]. En estas condiciones los rendimientos en el producto de acoplamiento 5 fueron del 60-63%. Con otros oxidantes basados en Fe(III), como el Fe(acac)3, FeCl3 o Fe(Cp2)PF6, o Cu(II), como el Cu(O2CC5H11)2, el acoplamiento transcurría con rendimientos más bajos. El complejo [Fe(DMF)2Cl2][FeCl4] se prepara por reacción de 1 equivalente de FeCl3 con 1.5 equivalentes de DMF en éter etílico.8

El mecanismo del proceso de acoplamiento se indica en el esquema 5. En primer lugar se produce la reacción de enolización de la parte de diéster y de la parte cetónica por reacción del compuesto 6 con un exceso de la base LDA, en THF a -78ºC. Cuando se añade el complejo de Fe(III) [Fe(DMF)2Cl2][FeCl4] se produce la oxidación del dienolato I , que se convierte en el dirradical II (paso 2 del esquema 5). Por último, el dirradical II experimenta el proceso de acoplamiento radicalario intramolecular, que tiene como resultado la formación del compuesto tetracíclico 5.

8 S. Tobinaga, E. Kotani, J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 309.


Esquema 5

Síntesis de botcinina F 49

SÍNTESIS DE BOTCININA F

Aislamiento: Las botcininas se han aislado de Botrytis cinerea, un hongo patógeno de muchas especies vegetales, de entre las cuales se encuentra la vid. Actividad biológica: El hongo Botrytis cinerea puede provocar dos tipos de infecciones diferentes en las uvas, una de los cuales se denomina podedumbre gris. Esta infección, que resulta devastadora para las vides, se produce en plantas empapadas o en condiciones de elevada humedad medioambiental. En el proceso infeccioso los racimos de uvas quedan recubiertos de un moho de color grisáceo, que en última instancia provoca la pérdida de los racimos infectados.

La otra infección provocada por Botrytis se denomina podedumbre noble. En este proceso se produce la eliminación del agua de las uvas, aumentando en consecuencia la concentración de azúcares, ácidos frutales y minerales en aquéllas. El resultado es la producción de un vino con aroma a madreselva y un regusto amargo en el paladar.

Retrosíntesis

La primera operación del análisis retrosintético de la botcinina F desconecta el enlace éster, lo que origina el fragmento bicíclico 1 y el hidroxiácido 2 (esquema 1).9

Esquema 1

9 H. Fukui, N. Miyakoshi, I. Shiina, Org. Lett. 2008, 10, 3153.


El análisis del fragmento 1 se inicia con la desconexión del anillo lactónico, que se construirá mediante una reacción de adición aldólica, o similar, en el compuesto tetrahidropiránico 3 (esquema 2). La desconexión de la función éster y el cambio en el estado de oxidación de la función aldehído conducen al intermedio 4, que se sintetizará, a partir del epóxido acíclico 5, mediante una reacción de apertura nucleofílica intramolecular del anillo oxiránico. La función oxiránica se instalará mediante epoxidación del intermedio 6, el cual, por desconexión del doble enlace, conduce al aldehído quiral 7. Este compuesto se preparará mediante adición aldólica entre el enolato 8 y el lactaldehído protegido 9.

Esquema 2

El análisis del hidroxiácido 2 se inicia con la desconexión de la agrupación

carboxilo. Esta operación conduce al compuesto β-hidroxicarbonílico 10, que se obtendrá mediante una reacción de adición aldólica entre el enolato 11 y el pentanal.

Esquema 3


Síntesis 2. Síntesis del intermedio bicíclico 1

La construcción del fragmento bicíclico de la botcinina F se inició con la

protección del lactaldehído, que fue seguida de la reacción de adicion aldólica de Mukaiyama entre el sililenol éter 10 y el O-t-butildimetilsilil-lactaldehído 9 (véanse comentarios y esquema 4). La adición se efectuó en presencia de tetracloruro de estaño, en diclorometano a baja temperatura, y proporcionó el tioéster 14 como único diastereoisómero. A continuación, el tioéster se redujo hasta alcohol por reacción con trimetilsilano en presencia de paladio sobre carbono (véanse comentarios), seguido de tratamiento con borano en tetrahidrofurano a 0ºC. En estas condiciones se obtuvo el diol 21, que se protegió selectivamente en el hidroxilo secundario mediante transformación en p-metoxibencilidenacetal. La apertura reductiva regioselectiva del anillo acetálico con DIBAL proporcionó el alcohol 15. La oxidación de 15 a aldehído, seguida de reacción de Wittig, condujo al éster conjugado 17. La reducción de la función éster fue seguida de la epoxidación Sharpless del correspondiente alcohol alílico. Esta secuencia proporcionó el epoxialcohol 18. Con la obtención del compuesto 18 el escenario sintético quedaba dispuesto para ensayar la construcción del anillo tetrahidropiránico mediante la apertura intramolecular del anillo epoxídico. Para conseguir la apertura regioselectiva del anillo oxiránico se recurrió a la metodología de Nicoloau, para lo cual el epoxialcohol 18 se convirtió en la epoxiolefina 19 mediante oxidación seguida de metilenación Wittig. El tratamiento del compuesto 19 con TBAF provocó la eliminación del grupo TBS y el epoxialcohol resultante se sometió a reacción con p-toluensulfonato de piridinio (PPTS). La ciclación inducida por el ácido proporcionó, regioselectivamente, el compuesto tetrahidropiránico 20 (véanse comentarios).


Esquema 4

Para la instalación del anillo lactónico se decidió llevar a cabo una reacción

de Reformatsky intramolecular. Para ello, el alcohol 20 se sometió a esterificación


de Keck con ácido 2-bromopropanoico. El éster resultante se convirtió en el aldehído 21 mediante ozonolisis. Cuando este compuesto se sometió a la reacción de Reformastky, promovida por diyoduro de samario en una mezcla THF/HMPA (8:1) a -18ºC, se obtuvo el compuesto bicíclico 22 con un 40% de rendimiento, (véanse comentarios). El compuesto bicíclico 1 se obtuvo por sililación del hidroxilo y eliminación del grupo PMB con DDQ acuoso. 1. Síntesis del fragmento 2

La síntesis del ácido insaturado 2 se inició con la adición aldólica asimétrica

de tipo Mukaiyama entre el pentanal y el sililenol éter 11 (esquema 5). La reacción se llevó a cabo en presencia de una cantidad catalítica de un complejo quiral de estaño, generado in situ, en diclorometano a temperatura ambiente, por adición de fluroruro de tributilestaño a una disolución de triflato de estaño (II) y la diamina quiral 24. La disolución que contenía el catalizador quiral se enfrió hasta -78ºC y se le añadió el sililenol éter 4 y el pentanal. En estas condiciones se obtuvo el β-hidroxitioéster 10 con un 93% de exceso enantioselectivo y un 82% de rendimiento químico. Después de la sililación del grupo hidroxilo, se redujo la función tioéster con hidruro de trietilsilano en presencia de paladio sobre carbono (véanse comentarios). El aldehído resultante, compuesto 26, se convirtió en una mezcla de cianohidrinas epiméricas por reacción con cianuro potásico. La mesilación de las cianohidrinas proporcionó la mezcla de cianomesilatos 27, que se convirtió en una mezcla de cianofenilselenoderivados 28 por desplazamiento SN2 del mesilato con el anión fenilseleniuro. La oxidación con peróxido de hidrógeno generó los correspondientes selenóxidos, que in situ experimentaron la reacción de sin-eliminación con la subsiguiente formación de un (E)-nitrilo α,β-insaturado. La reducción del nitrilo con DIBAL condujo al aldehído α,β-insaturado 29, que se convirtió en el ácido 2 mediante oxidación de Lindgren.


OH

10EtS

OO

11

EtS

OTMS

H+24

N

HNMe

Sn(OTf)2, n-Bu3SnF

EtCN, -78°C

(82%, 93%ee) TBSOTf

2,6-lutidina0ºC (89%)

OTBS

25

EtS

OEt3SiH, Pd/Cacet., 0ºC

OTBS

26

H

O1. KCN, NaHCO3

2. MsCl, 0ºC

OTBS

27

NC

MsO PhSeH, Cs2CO3

DMF, 0ºC (95%)OTBS

NC

PhSe

28

1. H2O2 30%

2. DIBAL, tol.

-78ºC (61%)

OTBS

OHC

29

NaClO2, NaH2PO4

2-metil-2-buteno

OTBS

HOOC

2

12

(99%)(85%)

(92%)

Esquema 5 3. Instalación de la cadena lateral y pasos finales

La esterificación entre el ácido 18 y el alcohol bicíclico 29 se llevó a cabo con el método de Shiina, que utiliza como agente de acoplamiento el anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (MNBA) en presencia de N,N-dimetilaminopiridina. Este procedimiento proporcionó, con un 78% de rendimiento, el éster 30, el cual se


convirtió en la botcinina F mediante desililación con el complejo ácido fluorhídrico·piridina en THF/piridina (2:1) a 0ºC.

Esquema 6

Comentarios

1. Reacción de adición aldólica diastereoselectiva de Mukaiyama

Las adiciones aldólicas de tipo Mukaiyama son las que se establecen entre

silil enol éteres y aldehídos en presencia de ácidos de Lewis (esquema 7).

Esquema 7

El ciclo catalítico de la reacción aldólica Mukaiyama se indica en el esquema 8. El aldehído se activa frente al ataque nucleofílico del silil enol éter por


coordinación con el ácido de Lewis (LA en el esquema 8). El ataque del silil enol éter III al complejo II (aldehído-ácido de Lewis) forma el intermedio IV que experimenta un proceso de transililación que conduce al aldol sililado V y regenera el ácido de Lewis, que vuelve a catalizar un nuevo ciclo de aldolización.

Esquema 8

La adición aldólica Mukaiyama es estereoselectiva observándose la

formación de aldoles sin en la reacción de silil enol éteres derivados de etilcetonas, independientemente de la configuración del doble enlace del silil enol éter (esquema 9).

Esquema 9


Esquema 9 (cont.) El modelo estereoquímico que se ha propuesto para explicar la selectividad

π-facial del proceso de adición aldólica Mukaiyama sobre el lactaldehído 9 se indica en el esquema 10. Como se observa, el aldehído prefiere adoptar una conformación de tipo Felkin-Ahn o de Conforth de manera que el nucleófilo ataca la cara Re del aldehído.

Esquema 10


2. Reacción de adición aldólica enantioselectiva de Mukaiyama-Kobayashi

La adición aldólica enantioselectiva entre aldehídos y silil enol éteres derivados de tioésteres, en presencia de complejos quirales de estaño, se conoce como adición aldólica Mukaiyama-Kobayashi.10 La inducción asimétrica de estas reacciones se debe a la utilización en las mismas de diaminas quirales derivadas de prolina. El complejo quiral se genera in situ mezclando la diamina quiral con fluroruro de tributilestaño y triflato de estaño (II).

El ciclo catalítico de la reacción de adición aldólica Mukaiyama-Kobayashi, que se indica en el esquema 11, consta de dos etapas. La que determina la velocidad global del proceso, y la eficiencia del ciclo catalítico, no es la etapa de adición aldólica, sino la de transililación. En ésta se produce la liberación del alcóxido sililado y la regeneración del catalizador. La hidrólisis del alcóxido sililado para dar el correspondiente aldol tiene lugar en el proceso de work-up. Este tipo de reacciones se llevan a cabo en disolventes polares, como el propionitrilo, porque esta clase de disolventes incrementan la eficiencia del proceso catalítico al aumentar, muy probablemente, la velocidad de la etapa de transililación.

10 S. Kobayashi, H. Uchiro, Y. Fujishita, I. Shiina, T. Mukaiyama, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4247.


Esquema 11

El modelo estereoquímico que se ha propuesto para explicar la enantioselectividad del proceso se indica en el esquema 12. El complejo quiral que activa el proceso aldólico, complejo 31 del esquema 12, mantiene coordinadas tres especies: la amina quiral 24, el triflato de estaño (II) y el fluoruro de tributilestaño. Esta suposición se basa en el hecho de que la mezcla de las tres especies es soluble en diclorometano, mientras que el triflato de estaño (II) o el tributilestaño por separado, son muy poco solubles en este disolvente. Además, el espectro de RMN de 119Sn de la mezcla del complejo 31 y del silil enol éter, en diclorometano, indica que no se produce transmetalación en ningún momento del proceso, y por tanto en la reacción no se forman enolatos de Sn(II) o Sn(IV). Esta observación experimental lleva a la conclusión de que el aldehído es atacado directamente por el silil enol éter y que el complejo quiral es capaz de activar al mismo tiempo al aldehído y al silil enol éter. Esta doble activación se produce porque, por un lado, la amina quiral funciona como ácido de Lewis en el átomo de Sn(II), el cual se coordina con el aldehído, aumentado así su reactividad frente al proceso de adición aldólica. Por otro lado el componente nucleofílico de la adición aldólica, el silil enol éter, aumenta su reactividad por coordinación del átomo de silicio con el átomo de flúor del Sn(IV). El complejo quiral derivado de la diamina de configuración (R) favorece la adición del enol éter a la cara Re del aldehído, tal y como se indica en el esquema 12.


Esquema 12

2. Reducción de tioésteres a aldehídos

El ciclo catalítico que explica la reducción del tioéster se indica en el

esquema 13, y comienza con la formación del complejo de acilpaladio I por adición oxidante del tioéster al paladio(0). La transmetalación entre el complejo I y el trietilsilano forma el hidruro de acilpaladio II , que se transforma en el aldehído en el proceso de eliminación reductora.

Esquema 13


3. Apertura regioselectiva intramolecular de epóxidos: ciclación 6-endo-tet frente a 5-exo-tet

Nicolaou y col. han demostrado que la regioselectividad en la apertura

intramolecular de epoxialcoholes es función de los sustituyentes del anillo oxiránico.11 En la tabla 1 se indican los resultados obtenidos en la ciclación, catalizada por ácido canforsulfónico, de una serie de trans-epoxialcoholes. De la tabla 1 se deduce que los sustituyentes R saturados proporcionan selectivamente el compuesto tetrahidrofuránico, como resultado de un proceso de ciclación 5-exo-tet. Por otro lado, cuando el sustituyente R contiene un doble enlace directamente unido al carbono oxiránico el producto de la reacción es mayoritariamente el compuesto tetrahidropiránico, que resulta de una ciclación 6-endo-tet.

Tabla 1

Ent. R Relación A/B

1 CH2CH2COOMe 0:100

2 CH=CHCOOMe 60:40

3 CH=CH2 100:0

4 CH=CBr2 100:0

La formación selectiva del anillo piránico en los sustratos con sustituyente R insaturado se debe al efecto que provoca el orbital π del doble enlace. Este orbital estabiliza, por donación electrónica, la carga positiva incipiente que se desarrolla

11 K. C. Nicolaou, C. V. C. Prasad, P. K. Somers, C. K. Hwang, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 5330.


en el carbono contiguo al doble enlace, favoreciendo de esta forma el ataque nucleofílico intramolecular sobre esta posición (véase el esquema 14).

HO

O

O

OH

H

H

H+

HO

O

H

H

ET favorecido:

6-endo-tet

HO

O

H

H

ET desfavorecido:5-exo-tet

mayoritario

OHO

H

H

minoritario

Esquema 14

La poca acumulación de carga positiva en el carbono más alejado del doble enlace, debido a la imposibilidad de estabilización por el efecto electrón-donante del doble enlace, explica la formación minoritaria del producto tetrahidrofuránico.

En ausencia del doble enlace la ciclación 5-exo-tet está favorecida sobre la 6-endo-tet debido a un mejor alineamiento entre el enlace que se forma y el que se rompe (reglas de Baldwin).

Las reglas de Baldwin, que son puramente empíricas, se emplean para determinar si una reacción de ciclación se halla favorecida, o desfavorecida, en función de los requerimientos estéricos y de los ángulos de aproximación que adoptan los dos grupos funcionales reactivos.

Para aplicar estas reglas, se clasifican los posibles estados de transición de una ciclación según la siguiente terminología:

1. Ciclación Tet: cuando la reacción tiene lugar sobre un carbono sp3. En este caso la geometría del estado de transición es propia de una reacción SN2.

2. Ciclación Trig: cuando la reacción tiene lugar sobre un carbono sp2. El ángulo de ataque es, en estos casos, de 109º.

2. Ciclación Dig: cuando la reacción tiene lugar sobre un carbono sp. El ángulo de ataque es, en estos casos, de 60º.


Por otro lado, la ciclación se clasifica según la posición final de Y respecto al

anillo formado: 1. Ciclación Exo: cuando el átomo o grupo Y queda fuera del anillo formado. 2. Ciclación Endo: cuando el átomo o grupo Y queda formando parte del

anillo formado. Teniendo en cuentas las dos clasificaciones anteriores, las ciclaciones se

nombran primero con un número que indica el tamaño del anillo formado, luego se indica si la ciclación es endo o exo y, finalmente, se indica si la ciclación es tet, trig o dig. Todo ello separado por guiones.

Las reglas de Baldwin, aplicables para X = C, N, O, se resumen en la tabla 2, donde D significa ciclación desfavorecida y F favorecida. Un guión indica que esa combinación es imposible.

Tabla 2 Tet Trig Dig

n Exo Endo Exo Endo Exo Endo

3 F --- F D D F

4 F --- F D D F

5 F D F D F F

6 F D F F F F

7 F --- F F F F


4. Reacción de Reformatsky intramolecular promovida por Sm(II)

La reacción de Reformatsky de α-bromoacetoxialdehídos o

bromoacetoxicetonas promovida por samario (II) implica un proceso de adición aldólica vía enolato de samario.

La instalación del anillo lactónico de la botcinina F se consiguió mediante una reacción aldólica, tipo Reformatsky, en la cual se generaron además dos nuevos centros estereogénicos. La reacción se llevó a cabo con diyoduro de samario en una mezcla THF/HMPA, en relación 8:1, y proporcionó la mezcla de lactonas diastereoisoméricas que se indica en el esquema 15.

Esquema 15

La formación de los productos de la reacción Reformatsky se indica en el esquema 16. Así, la reacción del bromoacetoxialdehído 21 con diyoduro de samario genera una mezcla de enolatos E/Z de samario(II), indicados en el esquema 16 con la estructura 33. Los aldoles 32, con el hidroxilo aldólico en orientación β, se forman mediante la intervención del estado de transición ET-I , en el cual se produce la quelación del átomo de samario del enolato con el oxígeno carbonílico y con el oxígeno piránico.


Esquema 16

El aldol 22 se explica mediante la intervención del estado de transición de no-quelación ET-II . En este caso la quelación intramolecular queda suprimida por la coordinación del átomo de samario con el disolvente HMPA ((Me2N)3P=O). Esta hipótesis mecanística está apoyada por los resultados obtenidos cuando la adición de Reformatsky se llevó a cabo en ausencia de HMPA. En este caso se obtuvieron únicamente los aldoles 32.

La ausencia del diastereoisómero 34 en estas adiciones Reformatsky se explica en el esquema 17. Este aldol, que presenta el hidroxilo y el metilo aldólicos en posiciones β, debería formarse mediante la intervención del enolato de samario de configuración E. El estado de transición asociado a esta reacción, representado en el esquema 17 como ET-III , es energéticamente desfavorable debido a la interacción estérica 1,3-diaxial entre los grupos metilo.


Esquema 17

Síntesis de calistatina A 67

SÍNTESIS DE CALISTATINA A

Aislamiento: La calistatina A, un miembro de la familia de las leptomicinas, se aisló, en 1997, de la esponja marina Callyspongia truncata. Actividad biológica: La calistatina A presenta una importante actividad citotóxica frente a varias líneas de células tumorales. Los ensayos in vitro muestran valores de IC50 del orden de 0.01 µg/L.

Retrosíntesis

El análisis retrosintético de la calistatina A se inicia con operaciones de intercambio en los grupos funcionales lactona y cetona. Esta operación conduce al intermedio 1 en el que se ha modificado el estado de oxidación del carbonilo lactónico y el del carbonilo cetónico, que se han transformado en una agrupación acetálica y en un hidroxilo, respectivamente (véase el esquema 1).12 A continuación, la desconexión del enlace C13-C14, basada en una reacción de acoplamiento alquino-alquino, genera los compuestos 2 y 3.

Esquema 1

12 H. A. Reichard, J. C. Rieger, G. C. Micalizio, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 7837.


El fragmento 3 se preparará a partir del éster de Roche 9 mediante una estrategia de síntesis que implica el uso de reacciones de propargilación estereoselectivas de aldehídos (esquema 2). Cada reacción de propargilación instalará dos nuevos centros estereogénicos con estereoquímica relativa sin.

Esquema 2

El fragmento 2 se desconecta en el doble enlace al fragmento electrofílico 10 (C=halógeno) 13 (M=metal) y al fragmento nucleofílico 11 (M=metal). En el sentido sintético estos dos fragmentos se unirán mediante una reacción cataliuzada por paladio.

Esquema 3

El fragmento 10 se sintetizará a partir del acrilato 13 mediante reacción de metátesis ciclante (esquema 4).


Esquema 4

El fragmento 11, que se obtendrá mediante intercambio metal-halógeno en el intermedio 14 (X=halógeno), se desconecta en el doble enlace al iluro 15 y al aldehído 16 (esquema 4).

Esquema 5

Síntesis 1. Síntesis del intermedio 3 (fragmento C14-C22)

El intermedio 3 contiene el fragmento C14-C22 de la calistatina y presenta

un total de cinco centros estereogénicos. Como se acaba de indicar en el análisis retrosintético, para la síntesis del fragmento 3 se eligió como material de partida el éster de Roche 9. El estereocentro de este compuesto constituirá el centro estereogénico C19 de la calistatina. La secuencia sintética se inició con la conversión del éster 9 en el aldehído 7, lo que se consiguió mediante O-sililación seguida de reducción con DIBAL (esquema 6). El aldehído 7 se sometió a la


reacción de propargilación de Marshall con el alenilestannano 8, en presencia de trifluoruro de boro eterato (véanse comentarios). Esta operación proporcionó el alcohol homopropargílico 6, como mezcla de diastereoisómeros en relación 88:12. De esta mezcla se obtuvo puro el compuesto mayoritario 6 mediante separación en cromatografía de columna. La sililación de 6, seguida de hidrogenación del triple enlace, proporcionó el compuesto saturado 17, que se convirtió en el aldehído 4 mediante desililación selectiva seguida de oxidación. La reacción de propargilación Marshall sobre el aldehído 4, esta vez con el alenilsilano 5 en presencia de tetracloruro de titanio, proporcionó el fragmento 3, como mezcla de diastereoisómeros en relación 87:13 (véanse comentarios). La separación de la mezcla mediante HPLC permitió obtener el compuesto 3 puro.

Esquema 6

2. Síntesis del intermedio 14 (fragmento C8-C13)


El intermedio 14, situado en la parte central de la calistatina, contiene el sistema carbonado C8-C13 del producto natural y presenta un centro estereogénico en C10. Las dos funciones terminales, la de yoduro de alquenilo y la de alquino, deberán permitir el acoplamiento del fragmento 14 con los fragmentos 3 (C14-C22) y 11 (C1-C7). La síntesis del intermedio 14 comenzó con la enolización de la oxazolidinona 18, proceso que se llevó a cabo mediante reacción con NaHMDS. El (Z)-enolato sódico 19, generado en el proceso de enolización, reaccionó estereoselectivamente con el bromuro de propargilo 20, para dar el compuesto 21 (véase esquema 7). La eliminación reductora del auxiliar quiral, mediante tratamiento con DIBAL, fue seguida de oxidación de Swern, lo que permitió la obtención del aldehído 16. Este aldehído, por reacción de Wittig con el yodofosforano 15, proporcionó una mezcla de estereoisómeros E/Z en relación 1.7:1, de la cual se obtuvo puro el isómero mayoritario 14 mediante cromatografía.

14 16

15

21

18

20

Br

TMSON

OO

Bn

1. NaHMDS

2.

ON

OO

Bn

Na

H

Br

TMS

ON

OO

Bn

Na

ON

OO

BnTMS

(75%)

1. LiBH4

2. SwernH

O

TMS

Ph3P

TMS(40% 3 pasos)(E/Z: 1.7:1)

19

I

I

THF

Esquema 7

3. Síntesis del intermedio 10 (fragmento C1-C7)


El intermedio 10 contiene el sistema carbonado C1-C7 de la calistatina y dos centros estereogénicos en C1 y C5. El situado en C1 surge como consecuencia de la protección del carbonilo lactónico en forma de acetal mixto, y será eliminado en pasos avanzados de la síntesis. La preparación del compuesto 10 se inició con la adición de bromuro de alilmagnesio al aldehído 22. Esta reacción condujo al alcohol propargílico racémico 23, que se sometió a esterificación enzimática enanatioselectiva mediante reacción con lipasa de Pseudomonas AK en presencia de acrilato de vinilo (véase esquema 8). Este proceso permitió la obtención del éster (R)-13, con un 46% de rendimiento y un exceso enantiomérico superior al 95%, y del alcohol (S)-24 con un 44% de rendimiento y un 95% de exceso enantiomérico. El alcohol ópticamente activo (S)-24 se transformó en el éster (R)-13 mediante reacción de inversión de Mitsunobu en presencia de ácido acrílico.

26 12

(R)-1323

22

CHO

TES

BrMg

THF (99%)TES

OHO

O

7 días, temp. amb.(46%)

lipasa AK

TES

OH

TES

O

O

+

DIAD, PPh3

CH2=CHCOOH

(86%)

Grubbs I

CH2Cl2(83%)

TES

O

O

1. DIBAL, -78ºC

2. i-PrOH, PPTS80ºC (82%)

TES

O

Oi-Pr

AcOH/TBAFO

Oi-Pr

1. [Cp2ZrHCl]

2. I2 (86%)

O

Oi-Pr

(S)-24

1025

I

Esquema 8

La reacción de metátesis ciclante sobre el éster (R)-13, en presencia del

catalizador de Grubbs de 1ª generación, proporcionó la lactona 12, que se protegió en forma de acetal mixto mediante reducción con DIBAL, seguida de reacción con isopropanol en presencia de p-toluensulfonato de piridinio. Esta secuencia proporcionó estereoselectivamente el acetal 25, el cual, mediante eliminación del grupo trietilsililo sililo, se transformó en el alquino terminal 26. La hidrozirconación del triple enlace, seguida de quench con yodo molecular, condujo al (E)-yoduro de alquenilo 10.


4. Unión de los fragmentos 10 (C1-C7) y 14 (C8-13)

La síntesis del enlace C7-C8 implicaba la unión de los fragmentos 10 y 14. Para conseguir esta transformación se eligió la reacción de acoplamiento de Negishi. Este proceso comenzó con la reacción de metalación del yoduro de alquenilo 14 (véase el esquema 9). Para ello, el compuesto 14, mediante intercambio metal-halógeno con t-BuLi, en éter a -78ºC, se convirtió en el correspondiente reactivo alquenil-litico, que fue transformado, mediante transmetalación con cloruro de zinc, en el reactivo organozíncico 11.

1114

O Oi-PrI

TMS I

ZnCl2

t-BuLi, -78ºCEt2O

TMS ZnCl Pd(PPh3)4

O Oi-Pr

(72%)

TMS

TBAF, THF

(83%)

O Oi-Pr

10

272

Esquema 9

El organometálico 11 se sometió, in situ, a la reacción de acoplamiento

cruzado de Negishi. Así, la adición del yoduro de alquenilo 10 y de Pd(PPh3)4 a la disolución etérea que contenía el organozíncico 11, seguida de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche, proporcionó el producto de acoplamiento 27, que se desililó con TBAF para dar el intermedio 2.


5. Unión de los fragmentos 2 y 3 y pasos finales

La unión de los fragmentos 2 y 3 tenía como paso clave una reacción de acoplamiento reductivo alquino-alquino (esquema 10).

Esquema 10 Para conseguir este proceso, el alcohol homopropargílico 2 se sililó con

TMSOTf, y el producto de sililación 28 se sometió a la reacción de acoplamiento con el alquino terminal 3, en presencia de TiCl(iPrO)3 y cloruro de ciclopentilmagnesio en tolueno a -30ºC. El resultado de este proceso fue la


obtención del producto de acoplamiento 29, como mezcla de regiosiómeros en relación 5:1 (véase esquema 10 y comentarios). La separación mediante HPLC permitió obtener el compuesto 29 puro. La desililación selectiva del grupo trimetilsililo, seguida de oxidación, condujo a la cetolactona 30, que se transformó en la calistatina A mediante eliminación del grupo t-butildimetilsililo.

Comentarios 1. Propargilación estereoselectiva con alenilestannanos

·

SnBu3

H

MeH BF3·Et2O

8(88%, d.r. 88:12)

+

67

HO OTBSOTBSO

H

El grupo de J. E. Marshall ha desarrollado una metodología que permite la síntesis de alcoholes homopropargílicos mediante la adición electrofílica alifática SE2´ de estannanos alénicos homoquirales a aldehídos.13

C(S)

Me

H

Me

Bu3SnRCHO

BF3·Et2O(R)

Me

(R)

OH

R

Me

C(R)

Me

Me

H

Bu3Sn

(S)

Me

(S)

OH

RMe

+

RCHOBF3·Et2O

+

Esquema 11

Los estannanos alénicos se obtienen de forma enantiopura mediante una secuencia de tres pasos (para conocer la nomenclatura de los alenos quirales véase el comentario 4 al final del capítulo). En el primero de ellos se preparan enantioselectivamente alcoholes propargílicos por reducción de inonas con el complejo generado por interacción del hidruro de litio y aluminio con el aminoalcohol quiral denominado Darvon (véase esquema 12).

En el segundo paso se procede a la mesilación de los alcoholes propagílicos quirales, y en el tercer paso de la secuencia se obtienen los alenilestannanos quirales mediante reacción SN2´ de los correspondientes mesilatos con el cuprato generado mediante interacción de n-Bu3SnLi y CuBr·SMe2 (esquema 12).

13 J. A. Marshall, Chem. Rev. 1996, 96, 31.


Esquema 12

En la síntesis de la calistatina A se efectúa la adición del (R)-alenilestannano

9 sobre el (R)-metilaldehído 8, lo que implica un proceso con inducción asimétrica doble. En este tipo de procesos pueden darse dos posibilidades. Si la inducción propia del alenilestannano y la del aldehído coinciden el par se denomina consonante (o matched), y la reacción funciona con elevado estereocontrol. La otra posibilidad es que la inducción propia del aldehído y la del alilestannano sean opuestas. A estos pares quirales se les denomina disonantes (o mismatched) y, si ninguno de los reactivos logra imponer su propio estereocontrol, la reacción tiene lugar con bajo estereocontrol.

Para comprobar si el (R)-alenilestannano 9 y el (R)-metilaldehído 8 forman un par consonante o disonante, hay que comprobar la inducción propia de cada uno de ellos. En el esquema 13 se muestra la inducción asimétrica propia de los alenilestannanos, según la cual el alenilestannano de configuración (R) prefiere atacar la cara Re de los aldehídos, ya que de esta manera se evita la repulsión estérica entre el grupo metilo del aleno y el sustituyente del R aldehído (véase ET-I del esquema 13).


Esquema 13

Por otro lado, la inducción asimétrica de los α−metilaldehídos se explica

mediante el modelo Felkin-Anh. Así, en el caso del (R)-α-metilaldehído 8 el ataque favorecido es el que reproduce a través de la cara Re del carbonilo. En el modelo estereoquímico que explica esta preferencia el aldehído adopta una conformación Felkin-Anh, con el grupo más voluminoso del estereocentro perpendicular al doble enlace π, y el nucleófilo ataca a la cara Re porque en su trayectoria de aproximación a esta cara del grupo carbonilo la interacción estérica es mínima (véase el esquema 14).

La inducción asimétrica del aldehído coincide con la preferencia del alenilestannano por el ataque a la cara Re de los aldehídos. La conclusión es que el (R)-alenilestannano 9 y el (R)-metilaldehído 8 forman un par consonante y la reacción transcurre con buen estereocontrol.


Esquema 14 2. Propargilación estereoselectiva con alenilsilanos

La metodología desarrollada por el grupo de J. E. Marshall mostrada en el

apartado anterior se amplía a la síntesis de alcoholes homopropargílicos mediante la adición electrofílica alifática SE2´ de alenilsilanos homoquirales a aldehídos.14

14 J. A. Marshall, K. Maxson, J. Org. Chem. 2001, 65, 630.


C(S)

Me

H

R

Me3SiR'CHO

TiCl4 (R)

Me

(R)

OH

R'

R

C(R)

Me

R

H

Me3Si

(S)

Me

(S)

OH

R'R

+

R'CHOTiCl4

+

Esquema 15

Los alenilsilanos se obtienen de forma enantiopura mediante una secuencia de tres pasos similar a la empleada para la preparación de alenilestannanos, pero empleando la combinación Me3SiLi y CuCN en el tercer paso

En la síntesis de la calistatina A se efectúa una adición con doble inducción asimétrica del (S)-alenilsilano 6 sobre el (S)-metilaldehído 5. En el esquema 16 se muestra la inducción asimétrica propia de los alenilesilanos.

Esquema 16


El alenilesilano de configuración (S) prefiere atacar la cara Si de los aldehídos (véase ET-I del esquema 16) para evitar la repulsión estérica entre el grupo metilo del aleno y el sustituyente R del aldehído (ET-II ).

Por otro lado, el ataque favorecido a los α-metilaldehidos quirales de configuración S es el que se produce a través de la cara Si (véase el esquema 17). Así pues, en el caso del (S)-metilaldehído 4 el ataque a la cara Si del carbonilo está favorecido y se forma como producto mayoritario el estereoisómero 3.

Esquema 17


3. Acoplamiento reductivo alquino-alquino promovido por titanio

El acoplamiento reductivo alquino-alquino está promovido por un complejo

de Ti(II)-olefina que se genera por intercambio de ligandos entre el derivado de Ti(IV) y dos equivalentes de un reactivo de Grignard (reacción de Kulinkovich). Hay que señalar que los compuestos de tipo organotitanio son muy poco estables. Pero su baja estabilidad no se debe a cuestiones termodinámicas, ya que el enlace C-Ti es relativamente fuerte (>60 Kcal/mol), sino a la gran capacidad del titanio para aportar sus orbitales d vacíos en interacciones agósticas con enlaces σ vecinos.

La formación de la especie reactiva de titanio se inicia con el intercambio de ligandos entre TiCl(OiPr)3 y dos moléculas de iPrMgBr, lo que lleva a la formación del complejo I (véase esquema 18).15 En la especie de tipo dialquiltitanio I , en la que se establece una interacción agóstica entre el Ti y el enlace σ Cα-H, se produce una α−eliminación de hidruro (transposición 1,2-H al metal). Este proceso conduce al hidruro de titanio II , que experimenta una eliminación reductora para dar lugar a un alcano (ciclopentano) y al alquilidenderivado III . Finalmente, el intermedio III forma un complejo alqueno-Ti(II) a través de un estado de transición cíclico. Debido a la capacidad del titanio para interaccionar con el enlace Cα-H existe una estructura resonante muy importante para el complejo de Ti(II) de tipo titanaciclopropano V.

15 F. Sato, H. Urabe, S. Okamoto, Chem. Rev. 2000, 100, 2835.


ClTi(OiPr)3 + C5H9MgBr Ti(OiPr)3(C5H9) + MgClBr

Ti(OiPr)3(C5H9) + C5H9MgBr Ti(OiPr)2(C5H9)2 + MgBr(OiPr)

Ti

iPrO

iPrOH Ti

iPrO

iPrOH Ti

iPrO

iPrOH

Ti

iPrO

iPrO

Ti

iPrO

iPrOH

Ti

iPrO

iPrOH

Ti

iPrO

iPrO

H

Ti

iPrO

iPrO

H

I II

III

+

IV

V

Esquema 18

La especie de Ti(II) V es la que cataliza el proceso de acoplamiento alquino-alquino (véase esquema 19).

Me

RTi(OiPr)2+

Me

R

Ti(OiPr)2

Me

R

Ti(OiPr)2

+

H2O

+

V VI28

VI VII

VII R'

R

29

R'3

Ti

Me

iPrO OiPr

R

R'

Ti

Me

iPrO OiPr

R

R'

1)

2)

3)

Esquema 19


El acoplamiento se inicia con el un intercambio de ligandos entre el complejo V y el alquino 28. Este proceso genera ciclopenteno y lleva a la formación del titanaciclopropeno VI . A continuación, el alquino 3 se adiciona al titanaciclopropeno VI generando un titanaciclopentadieno VII , cuya hidrólisis ácida libera el producto de la reacción.16 4. Nomenclatura R/S o M/P de los alenos quirales

Los alenos son compuestos que poseen un carbono sp, debido a la presencia en la molécula de dos dobles enlaces consecutivos. Los sustituyentes de un extremo se sitúan en el plano de la molécula y los del otro extremo en un plano perpendicular. Cuando los sustituyentes de un mismo plano son distintos entre sí, la molécula presenta quiralidad.

El sentido de la quiralidad de los alenos se describe con el sistema P/M o el R/S. Para asignar la configuración P/M se han de seguir los siguientes pasos:

1. Identificar el eje de giro que permite convertir un isómero en el otro (esquema 18).

2. Establecer el orden de prioridad de los ligandos (atendiendo a las reglas de Cahn-Ingold-Prelog) y elegir los ligandos de mayor prioridad.

3. Dibujar una proyección de Newman en la cual el ligando prioritario más cercano al observador quede en la vertical.

4. Si al pasar del ligando de delante al de atrás, describiendo el ángulo más pequeño (menor de 180°) se sigue el sentido de las agujas del reloj, el isómero es el de configuración P.

5. Si al pasar del ligando de delante al de atrás, describiendo el ángulo más pequeño (menor de 180°) se sigue el sentido contrario a las agujas del reloj, el isómero tiene configuración M.

16 H.L. Shimp, G.C. Micalizio, Org. Lett. 2005, 7, 5111.


Para determinar la configuración R/S en los alenos se han de seguir los siguientes pasos:

1. Identificar el eje de giro que permite convertir un isómero en el otro (esquema 18).

2. Establecer el orden de prioridad de los ligandos (atendiendo a las reglas de Cahn-Ingold-Prelog) 1, 2, 1’, 2’.

3. Mirar el aleno de manera el ligando prioritario más cercano al observador (1) quede en la vertical.

4. Si al pasar de 1 → 2 → 1’ → 2’ se sigue el sentido de las agujas del reloj, el isómero es el de configuración R.

C

Me

Me3Si

Me

H

C

Me

Me

H

Bu3Sn

(1)

(2) (1')

(2')

(1)

(2)

(1')

(2')

S

R

Me

Me3Si

Me

Me

SnBu3

Me

H

(1)

(2)

(1')=3

(2')=4

H

(1)

(2)

(1')=3(2')=4

Síntesis de un sesquiterpeno cicloaxénico 85

SÍNTESIS DE UN SESQUITERPENO CICLOAXÉNICO

Aislamiento: El sesquiterpeno cicloaxénico (estructura 1) se ha aislado de la planta Jatropha neopauciflora.

Retrosíntesis La primera operación del análisis retrosintético, una interconversión de grupo

funcional (IGF), convierte al sesquiterpeno cicloaxénico 1 en el intermedio 2 (esquema 1).17 A continuación, la adición de la agrupación hidroxilo en el grupo isopropilo conduce al alcohol terciario 3, el cual, mediante la desconexión del enlace C4-C12, origina el sintón aniónico 4 y el sintón catiónico 5. El equivalente sintético de este último es la acetona, aunque el equivalente sintético del sintón aniónico no es evidente y se explicará más adelante en la parte sintética. El anillo ciclopropánico, en el equivalente sintético del anión 4, se introducirá mediante una reacción de ciclopropanación en el compuesto bicíclico 6, el cual, mediante una interconversión de grupo funcional, conduce al alcohol alílico 7. Una doble operación IGF sobre 7, en la cual se elevan los estados de oxidación de los carbonos C3 y C11, origina el cetoéster insaturado 8. Esta operación retrosintética es clave, puesto que, a continuación, permite la desconexión del anillo ciclopenténico mediante una retro-Pauson-Khand, con la subsiguiente formación del derivado alenénico acíclico 9. El sistema de alenoato de metilo se construirá, a partir del alcohol propargílico 10, mediante una reacción de Tsuji. Este alcohol se sintetizará mediante reacción de apertura nucleofílica regioselectiva del epóxido 11, que procederá del mesilato 12. Este compuesto se preparará mediante deshidratación del alcohol 13, que se obtendrá del (S,S)-tartrato de dimetilo.

17 Y. Hayashi, N. Miyakoshi, S. Kitagaki, C. Mukai Org. Lett. 2008, 10, 2385.


H

HHO

HO

H

PO

P'OMe

HH

H

HP'O

CO2Me

PO

P'O

O

PO

P'O

OH

PO

P'O

H

P'O

HO

HO

OMe

O

O

O

O

OH

OH

O

O

OMs

P'O

O

HO

P'O

PO

OH

IGF

PO

P'O

H

H

HP'O

IGF

Pauson-Khand

OMe

1 3

567

8 9 10

1112

4

5

67

9 1 310

1112

P'O

PO

P'O

HH

H

H OHP'O2

AGF

OH4

412

124

IGF cicloprop.

·

CO2Me

PO

P'O

CO

10

9

10

9

3

11

11

3

3

11

7

6

2

2

57

6 5

2

76

5

7

6

5

8

8

8

89

10

8

1

1

8

1

Tsuji

(S,S)-tartrato

de dimetilo

11

13

+

Esquema 1

Síntesis


De acuerdo con el análisis retrosintético se eligió como material de partida el

(S,S)-tartrato de dimetilo, cuyos dos centros estereogénicos constituirán los


estereocentros en C9 y C10 del producto natural. La síntesis se inició con la conversión del (S,S)-tartrato de dimetilo en el diol 13, lo que se consiguió mediante cetalización del tartrato de dimetilo, conversión de una de las agrupaciones éster en alcohol, y adición de yoduro de metilmagnesio (véase el esquema 2). El tratamiento de 13 con cloruro de mesilo y trietilamina, a temperatura ambiente, provocó la doble mesilación y la eliminación in situ del mesilato terciario, con la subsiguiente formación del mesilato insaturado 12. La hidrólisis ácida del acetal, seguida de tratamiento básico, generó directamente el epoxialcohol 14, el cual fue protegido en forma de t-butildimetilsilil éter.

Esquema 2

La adición de trifluoruro de boro eterato a una disolución del anión lítico

derivado del alquino 15, en THF, seguida de adición de una disolución del epóxido 11 proporcionó, después de protección con cloruro de metoximetilo, el compuesto 16. La desililación selectiva del hidroxilo primario originó el alcohol propargílico


10, que se transformó en el carbonato propargílico 17 mediante reacción con metanol en atmósfera de monóxido de carbono, en presencia de cantidades catalíticas de diacetato de paladio y de trifenilfosfina (reacción de Tsuji, véanse comentarios). 2. Síntesis del dibromoderivado 21

El intermedio 21 contiene el sistema tricíclico perhidroindánico característico

de los sesquiterpenos cicloaxénicos. La construcción de este sistema se inició con la reacción Pauson-Khand sobre el sustrato 9 (véase esquema 3). Así, a una disolución de 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp), en tolueno, se le añadió [RhCl(cod)]2 en cantidades catalíticas, a temperatura ambiente y bajo atmósfera de monóxido de carbono. Después de 1.5 horas se añadió una disolución del aleno 9 en tolueno y la mezcla se calentó a reflujo durante una hora. Tras evaporar el disolvente y purificar el crudo de reacción, se obtuvo la lactona bicíclica 8 con un 74% de rendimiento En esta reacción de ciclación se generó en un solo paso, y a partir de un sustrato acíclico, el esqueleto de biciclo[4.3.0]nonenona y se instaló con excelente estereocontrol el centro estereogénico cuaternario en el carbono C1 También se generó un nuevo estereocentro en C7, aunque este carbono perderá su configuración al ser convertido en carbono trigonal en los últimos pasos de la síntesis (véanse comentarios).

La reducción de Luche de la enona 9 proporcionó una mezcla 10:1, mayoritaria en el epímero 18. La reacción de la mezcla de epímeros con cloroformiato de etilo proporcionó una mezcla 10:1 de carbonatos, mayoritaria en el epímero 19. Esta mezcla, mediante reacción con [(alil)PdCl]2, trifenilfosfina, trietilamina y ácido fórmico, en dimetilformamida a 60°C durante 8 horas, proporcionó el cis-perhidroindano 19 como único diastereoisómero (véanse comentarios).

La reducción de la función éster con DIBAL, seguida de sililación, condujo al compuesto 5, que se sometió a la reacción de dibromociclopropanación por tratamiento con bromoformo en medio básico. En esta reacción se provocó el


ataque a la cara convexa del sistema bicíclico y se obtuvo diastereoselectivamente el dibromoderivado 21. Este compuesto constituye el equivalente sintético del sintón aniónico 4 descrito en el análisis retrosintético.

Esquema 3

3. Síntesis del compuesto 3 y pasos finales

La transformación del intermedio 21 en el producto natural pasaba por la transformación de aquél en el alcohol terciario 3. Este proceso comenzó con la instalación del grupo isopropilo en el anillo ciclopropánico. Para ello se siguió la


metodología de Seebach.18 Así, la reacción de 21 con n-butil-litio, seguida de adición del correspondiente intermedio lítico a la acetona, proporcionó el alcohol terciario 22. La desbromación reductiva del compuesto 22 se llevó a cabo mediante intercambio metal-halógeno con n-butil-litio, seguida de hidrólisis del correspondiente derivado organolítico. El derivado 3 se obtuvo con un rendimiento global del 58% en los dos pasos. La conversión directa de 21 en 3, sin aislamiento de 22, proporcionó el compuesto 3 con un 53% de rendimiento.

La deshidratación de 3 con cloruro de mesilo y trietilamina condujo al compuesto 23, que fue hidrogenado, en presencia del catalizador de Wilkinson, para dar lugar a 2 con un 80% de rendimiento global en los dos pasos.

MOMO

TBSO

HBr

Br

H

H

H

HHO

HO

H

cicloaxeno

n-BuLi

acetona

THF, -78ºC

(68%)

MOMO

TBSO

HBr

H

H OH

n-BuLi, THF

(86%)

MOMO

TBSO

HH

H

H OH

MsCl, Et3N

0ºC a temp. amb.

(84%)

MOMO

TBSO

HH

H

HH2, benceno

(96%)

MOMO

TBSO

HH

H

H

CSA, MeOH

temp. amb.

(96%)

MOMO

TBSO

H H

H

H

o-NO2PhSeCN,n-Bu3P, H2O2

TBSO

TBSOTBSO

TBSO HO

TBSO

MOMO

TBSO

HH

H

H

HCl ac, MeOH

40ºC (90%)

(Ph3P)3RhCl

THF, 0ºC a temp. amb.

(87%)

21 22

323

2 24

25H

luego H3O+

Esquema 4

18 a) D. Seebach, G. Stucky, E. Pfammatter Chem. Ber. 1989, 122, 2377; b) M. Braun, R. Dammann, D. Seebach Chem. Ber. 1975, 108, 2368.


La síntesis del compuesto 1 se completó del siguiente modo. El compuesto tricíclico 2 se convirtió en el alcohol 24 mediante eliminación selectiva, con ácido canforsulfónico en metanol, del TBS éter en el hidroxilo primario. La deshidratación del compuesto 24, mediante reacción con selenocinato de o-nitrofenilo y tri-n-butilfosfina, seguida de oxidación con peróxido de hidrógeno, proporcionó el derivado exometilénico 25 (método de Grieco, véanse comentarios).19 Finalmente, la desprotección de 25 con ácido clorhídrico condujo al cicloaxeno 1.

Comentarios

1. Reacción de Tsuji

En 1986 Tsuji y colaboradores desarrollaron una metodología que permitía la conversión de carbonatos propargílicos en alenoatos de alquilo mediante el empleo de catalizadores de paladio(0).20 El mecanismo de la reacción se muestra en el esquema 5.

El ciclo catalítico comienza con la adición oxidante descarboxilativa del complejo de Pd(0) al triple enlace del carbonato propargílico. Esta reacción forma el complejo de alenilpaladio II , el cual se transforma en el complejo III mediante coordinación con monóxido de carbono. A continuación se produce la inserción 1,1 de monóxido de carbono, con la subsiguiente formación del complejo IV . El ciclo catalítico se completa con la eliminación reductora, que regenera el catalizador y forma el producto de la reacción.

19 P. A. Grieco, S. Gilman, M. Nishizawa J. Org. Chem. 1976, 41, 1485. 20 J. Tsuji, T. Sugiura, I. Minami Tetrahedron 1986, 27, 731.


Esquema 5

2. Reacción de Pauson-Khand

La cicloadición [2+2+1] entre un alquino, un alqueno y monóxido de carbono, promovida por cobalto(0), se conoce como reacción de Pauson-Khand. En los últimos años se han desarrollado otros catalizadores para esta reacción, basados fundamentalmente en complejos de rodio y de rutenio.

Además de los alquenos y alquinos, otros sistemas, como los alenénicos, también pueden participar en la reacción de Pauson-Khand,21 como en la síntesis del sesquiterpeno cicloaxénico 1. En este caso la cicloadición se llevó a cabo en presencia de la sal catiónica de Rh(I) [RhCO(dpp)2]Cl, generada in situ por intercambio de ligandos entre [RhCl(cod)]2 y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp) en atmósfera de monóxido de carbono, tal y como se indica en el esquema 6.

21 F. Inagaki, C. Mukai Org. Lett. 2006, 8, 1217.


Esquema 6 La configuración electrónica del átomo de rodio en estado elemental es 4d9

5s05p0, con un número impar de electrones en su capa externa. El Rh(+) tiene la configuración electrónica 4d8 5s05p0. La hibridación de los 5 orbitales vacíos (uno 4d, uno 5s y tres 5p) forma 5 híbridos dsp3. Estos orbitales se distribuyen en el espacio de la siguiente forma: tres lóbulos apuntan a los vértices de un triángulo equilátero, que está centrado en el átomo de rodio, y los dos lóbulos restantes se sitúan perpendiculares al plano triangular, uno por arriba y el otro por debajo del plano. En el complejo catiónico [RhCO(dpp)2]Cl, el átomo metálico llena los 5 orbitales dsp3 mediante el aporte electrónico del monóxido de carbono y de los átomos de fósforo de los dos ligandos difosfina, tal y como se indica en el esquema 6. De esta manera la esfera de coordinación del átomo Rh(+) está completa con 18 electrones, y el complejo [RhCO(dpp)2]Cl está coordinativamente saturado en el metal.

En el esquema 7 se muestra el mecanismo de la reacción de cicloadición Pauson-Khand sobre el sustrato 8. El ciclo catalítico comienza con la coordinación entre el sistema alenénico y el complejo [RhCO(dpp)2]Cl simbolizado en el esquema 8 como [Rh(I)]-CO. Esta reacción conduce al complejo II , el cual experimenta una reacción de ciclocarbometalación que lleva al complejo III , con el átomo metálico en estado de oxidación +3. La inserción 1,1 del monóxido de carbono (carbonilación) genera el complejo IV , el cual, mediante eliminación reductora del metal, se transforma en el producto 24 y regenera el catalizador.


Esquema 7

El compuesto bicíclico 26 experimenta, a continuación, un proceso de isomerización π-alílica que desemboca en la formación de la enona 8. El mecanismo de esta isomerización se inicia con la coordinación del complejo metálico Rh(+1) al doble enlace de 26 (esquema 8). Este proceso forma el complejo I el cual, mediante un proceso de adición oxidante, se transforma en el complejo σ-alílico II . Este complejo está en equilibrio con la forma π-alílica III que, a su vez, se equilibra con el complejo σ-alílico IV , isómero de II . El isómero IV es termodinámicamente más estable que II porque presenta el doble enlace conjugado con un grupo carbonilo, mientras que el isómero II contiene el doble enlace conjugado con un grupo carboxilo. Finalmente, la eliminación reductora de IV forma el producto de reacción 8 y regenera el catalizador. La obtención de 8 como único estereoisómero se debe, probablemente, a que la coordinación del metal con el doble enlace del sistema bicíclico, para formar el complejo I , se da con mayor facilidad a través de la cara convexa del mismo, tal y como se muestra en el esquema 8. A partir de este complejo todas las reacciones del ciclo catalítico tienen lugar por la misma cara, lo que lleva a la formación exclusiva del estereoisómero 8.


Esquema 8

El estereocontrol en la construcción del centro estereogénico en C1 se puede

explicar del siguiente modo. El complejo que se genera en el proceso de ciclocarbometalación (complejo III del esquema 7), puede adquirir las conformaciones representadas como A, B y B’ en el esquema 9. El rodaciclo A, que es el que conduce al estereoisómero 26, presenta una conformación de silla y coloca a los grupos OMOM y OTBS en posición ecuatorial. Por otra parte, el rodaciclo B, que conduciría al epímero en C-1 (compuesto 27 del esquema 9), presenta también una conformación de silla, pero con los dos grupos OMOM y OTBS en posición axial. Esta situación desfavorece al confórmero B frente al A. El rodaciclo B podría cambiar su conformación y colocar sus sustituyentes oxigenados en posición ecuatorial, como se representa en la estructura B’ , pero este rodaciclo tendría conformación de bote y también sería menos estable que el confórmero A. Así pues, la reacción de cicloadición se produce vía el intermedio más estable A.


Esquema 9

3. Reacción de descarboxilación-isomerización reductora

La reacción de descarboxilación-isomerización reductora que se lleva a cabo sobre el carbonato alílico 19 está catalizada por un complejo de (0). La especie catalítica se genera in situ, a partir del complejo del paladio (+2) [(alil)PdCl] 2 y trifenilfosfina. En el esquema 10 se muestra la estructura del dímero que actúa como precatalizador. La configuración electrónica del átomo de paladio en estado elemental es 4d10 5s05p0. El Pd(+2) tiene la configuración electrónica 4d8 5s05p0. La hibridación de los 5 orbitales vacíos (uno 4d, uno 5s y tres 5p) forma 5 híbridos sp3d. Estos orbitales se distribuyen en el espacio de forma orientándose hacia los vértices de una bipirámide trigonal. En el complejo [(alil)PdCl]2 los dos ligandos cloruro sirven de puente de unión entre los dos átomos metálicos y, por tanto, cada átomo de paladio llena 2 orbitales dsp3 mediante el aporte electrónico del ligando


aniónico alílico y dos más mediante aporte de 2 electrones por cada cloruro. De esta manera la esfera de coordinación del Pd(+2) está incompleta con 16 electrones, y el complejo [(alil)PdCl]2 está coordinativamente insaturado (esquema 10).

Esquema 10

La trifenilfosfina desplaza a los ligandos en el dímero y forma el complejo

Pd(PPh3)2, que es la especie catalíticamente activa.

Esquema 11

El ciclo catalítico que explica la reacción de descarboxilación-isomerización

se inicia con la adición oxidante del carbonato alílico al complejo de paladio(0). Esta reacción genera CO2 y el correspondiente complejo π−alílico de paladio (intermedio I del esquema 12). La sustitución nucleofílica de I , mediante reacción con el anión formiato, forma el complejo II , que experimenta el proceso de eliminación reductora para dar lugar al compuesto 20, CO2, y al complejo de paladio(0), que inicia un nuevo ciclo catalítico.

Para facilitar la comprensión del mecanismo descrito en el esquema 12, los complejos I y II se ha dibujado únicamente en una de sus formas σ-alílicas, pero conviene recordar que este tipo de complejos pueden presentarse también en forma π-alílica.


Esquema 12

4. Reacción de deshidratación de Grieco19

La reacción de deshidratación de Grieco supone un proceso en tres etapas. La primera es la transformación de un alcohol primario en una arilseleniuro por reacción con selenocianato-o-nitrobenceno y tri-n-butilfosfina. A continuación, la oxidación del arilseleniuro con peróxido de hidrógeno genera un arilselenóxido, el cual experimenta in situ un proceso de eliminación cis que forma la olefina y acido arilselenénico.


En el esquema 13 se muestra el mecanismo del proceso de deshidratación. En primer lugar se produce el desplazamiento del cianuro por el ataque nucleofílico de la fosfina (etapa a). Esta reacción forma una sal de arilselenofosfonio que es atacada nucleofílicamente por el alcohol con formación de un alcóxido de fosfonio (etapa b). Este intermedio experimenta el ataque nucleofílico del anión arilseleniuro, lo que conduce a la formación de un alquil aril seleniuro y de óxido de tri-n-butilfosfina (etapa c).

A continuación el seleniuro se oxida con peróxido de hidrógeno y forma un selenóxido (etapa d), que experimenta un proceso de cis-eliminación intramolecular para dar lugar a la olefina y a ácido arilselenénico.

+ (n-Bu3)P

+ O=P(n-Bu)3

+ H2O2

RCH=CH2 + ArSeOH

1. Formación del arilseleniuro:

2. Oxidación:

Ar Se CN Ar Se P(n-Bu)3 CN

Ar Se P(n-Bu)3 CN RCH2CH2 O P(n-Bu)3 ArSe

RCH2CH2 O P(n-Bu)3

ArSe

RCH2CH2 SeAr

RCH2CH2 SeAr RCH2CH2 SeAr

O

+ H2O

H SeO

R

Ar

a)

b)

c)

d)

e)

3. Cis-eliminación:

+HCN+ RCH2CH2OH

Esquema 13

Síntesis de fawcettimina 101

SÍNTESIS DE FAWCETTIMINA

Aislamiento: La fawcettimina se encuadra dentro de la familia de los alcaloides de Lycopodium. Estos productos naturales se caracterizan por la presencia en su estructura de un sistema tetracíclico, que se origina biogenéticamente mediante reacciones de oxidación en el sistema hidrocarbonado del licopodano.

Retrosíntesis

La retrosíntesis de la fawcettimina se inicia con el análisis de la función aminal, cuya desconexión conduce a la aminocetona 1 (esquema 1).22

Esquema 1

22 X. Linghu, A. K. Kennedy-Smith, F. D. Toste, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7671.


Una operación de intercambio de grupo funcional convierte la parte de ciclopentanona de 1 en el sistema ciclopenténico de la estructura 2. En el sentido sintético el grupo carbonilo se instalará mediante hidratación regioselectiva del doble enlace seguida de oxidación. La siguiente operación retrosintética se encarga de analizar el anillo azaciclononánico, que se construirá mediante una reacción de desplazamiento nucleofílico intramolecular en el aminoderivado 3 (X=grupo saliente). La desconexión de la cadena aminopropílica, basada en una reacción de acoplamiento tipo Suzuki, origina el derivado bicíclico 4 (X=halógeno ó OTf) y el aminoborano 5. La desconexión clave del análisis retrosintético es la que desconecta el estereocentro cuaternario de 4 y conduce al sililoxi enino 6. Esta operación retrosintética se basa en una reacción de adición nucleofílica intramolecular de la parte de silil enol éter sobre el triple enlace. La parte de propino que contiene el compuesto 6 se instalará mediante una adición conjugada tipo Michael sobre la ciclohexenona 7. Este compuesto se obtendrá mediante condensación aldólica intramolecular en el cetoaldehído 9, cuya relación 1,5-dicarbonílica permite su desconexión al crotonaldehído 10 y al sintón nucleofílico 11.

Síntesis 1. Síntesis de la yodocetona bicíclica 4

La síntesis del compuesto 4 se inició con la reacción de adición Michael enantioselectiva del cetoéster 12 al crotonaldehído 10 (esquema 2). La reacción se llevó a cabo sin disolvente (neat), en presencia de 10 mol% del catalizador derivado de prolina 13, a 0ºC y durante 72 horas. Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción, que contenía el aducto Michael 14, se diluyó con tolueno, se añadió ácido p-toluensulfónico y se calentó a reflujo durante 16 horas. En esta segunda parte del proceso el compuesto 14 se transformó en la ciclohexenona 7 mediante una reacción de condensación aldólica intramolecular (véanse comentarios). La adición conjugada del alenilestannano 15, en presencia de TBSOTf, condujo al sililoxi enino 16, el cual se convirtió en el yodoalquino 5 mediante yodación del triple enlace terminal con N-yodosuccinimida (NIS) y

Síntesis de saliniacetal B 103

nitrato de plata. El paso clave en la preparación de la yodocetona bicíclica 4 fue la reacción de carbociclación sobre el compuesto 5. Esta transformación se consiguió mediante calentamiento a 40ºC, durante 10 minutos, de una mezcla formada por el compuesto 5, el complejo [Ph3PAu]Cl (10 mol%) y AgBF4 (10 mol%), en diclorometano/metanol. Estas condiciones proporcionaron el compuesto de ciclación 4 con un 85% de rendimiento (véanse comentarios).

I

Me

H H

Me

H H

O

TBSOO

Me

CHO

O

MeCHOMe

4

7 (72%, 88% ee)

14

10

OO

tBuO

12

+

NH OTMS

F3C CF3CF3

CF3

13

neat, 0º, 72h

O

tBuOTsOH, tolueno

80ºC, 16h

·

SnBu3

H

TBSOTf, CH2Cl2(86%)

15

16

NIS, AgNO3

DMF, 0ºC (95%)

Me

H H

TBSO5

I[Ph3PAu]Cl, AgBF4

CH2Cl2, MeOH, 40ºC(85%)

Esquema 2

2. Síntesis del compuesto tricíclico 2 y pasos finales


La conversión del compuesto 4 en el alcaloide fawcettimina se inició con la protección del grupo carbonilo, lo que se consiguió mediante tratamiento de 4 con etilenglicol en presencia de ácido p-toluensulfónico en tolueno a reflujo (esquema 3).

Esquema 3 El compuesto protegido 17 se sometió a reacción de acoplamiento cruzado

de Suzuki con el alquilborano derivado de la alilamina N-Boc protegida, en


presencia del complejo PdCl2(dppf), AsPh3 y Cs2CO3 en DMF (véanse comentarios). El producto de acoplamiento, compuesto 18, se convirtió en el alcohol 19 mediante hidratación anti-Markovnikov del doble enlace estéricamente menos impedido, lo que se consiguió por hidroboración con 9-BBN seguida de transposición oxidante. La conversión del alcohol 19 en el yoduro 20, con yodo molecular, Ph3P e imidazol, fue seguida de un proceso de ciclación intramolecular, que se llevó a cabo por tratamiento del compuesto 20 con t-butóxido de potasio. El producto tricíclico 21, mediante desprotección de la función cetónica con p-toluensulfonato de piridinio (PPTS) en acetona acuosa, se convirtió en la cetona tricíclica 2, la cual se transformó en el alcohol 22 mediante hidroboración regioselectiva con BH3·THF, seguida de transposición oxidante con H2O2 y NaOH. La oxidación Dess-Martin proporcionó la dicetona 1, la cual se sometió a reacción con ácido trifluoroacético en diclorometano. Este proceso provocó la eliminación del grupo Boc y la subsiguiente formación de la fawcettimina.

Comentarios

1. Adición conjugada Michael enantioselectiva

El ciclo catalítico que explica la formación del aducto Michael 14 se indica en el esquema 4. El proceso se inicia con la formación de la sal de iminio I por condensación del catalizador con el crotonaldehído.23 A continuación, el enol derivado del β-cetoéster 12 se adiciona de forma conjugada a la sal de iminio I . La adición tiene lugar desde la cara inferior del doble enlace (cara Re) y forma el aducto II . La adición desde la cara superior está estéricamente bloqueada por la presencia de la cadena lateral del anillo pirrolidínico. La hidrólisis del intermedio

23 a) M. Marigo, S. Bertelsen, A. Landa, K. A. Jørgensen, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 5475. b) A. Carlone, M. Marigo, C. North, A. Landa, K. A. Jørgensen, Chem. Commun. 2006, 492.


II forma la sal de iminio III , que se convierte en el aducto neutro 14 y libera el catalizador.

Esquema 4

El aducto 14 no se llega a aislar. Después de 72 horas de reacción la mezcla se diluye con tolueno, se añade una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico y se calienta a reflujo durante 16 horas. El ácido p-toluensulfónico actúa de organocatalizador en las reacciones que transforman el aducto 14 en la ciclohexenona 7. Así, en la primera reacción del proceso el TsOH cataliza la conversión del t-butiléster en el β-cetoácido 23 (paso 1 del esquema 5). Este compuesto se transforma en el cetoaldehído 9 mediante descarboxilación provocada por el calentamiento de la reacción. A continuación se inicia el proceso de condensación aldólica intramolecular, que comienza con la enolización del cetoaldehído 9, un proceso también catalizado por el ácido p-toluensulfónico (paso 3 del esquema 5). La adición intramolecular de la parte de enol sobre la función aldehído genera el aldol 25, el cual es deshidratado en un proceso que también está catalizado por el ácido p-toluensulfónico.


Esquema 5

2. Reacción de carbociclación catalizada por Ph3PAu+

Los complejos de Au(I) se emplean como catalizadores en el ataque nucleofílico a alquinos, actuando es estas reacciones como ácidos de Lewis π.24 En las interacciones de alquenos y alquinos con metales de transición se pueden considerar cuatro tipos de enlaces (véase el esquema 6). Si los orbitales moleculares π del ligando (alqueno o alquino) ceden densidad electrónica al orbital dx2 vacío del metal, por solapamiento frontal, se forma un enlace σ. Por otro lado, cuando el orbital dxz lleno del metal transfiere densidad electrónica a uno de los orbitales π* del ligando (alqueno o alquino) se forma el enlace de retrodonación η1.

24 Para revisiones sobre la química de los complejos de oro véase: a) E. Jiménez-Núñez, A. M. Echavarren, Chem. Commun., 2007, 333; b) A. Fürstner, P. W. Davies, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 3410; c) D. J. Gorin, F. D. Toste, Nature 2007, 446, 395.


Si el ligando es un alquino, el segundo orbital molecular π puede ceder densidad electrónica al orbital dyz vacío del metal y formar un enlace de tipo η2. Por último, y en el caso de ligandos de tipo alquino, se puede formar un enlace de tipo δ por solapamiento del orbital dxy lleno del metal con el otro orbital π* vacío del alquino.

dx2 enlace : donación del ligando al metal

dxz enlace 1: donación del metal al ligando

dyz enlace 2: donación del ligando al metal

dxy enlace : donación del metal al ligando

Esquema 6 Se ha calculado que para los complejos Au+-acetileno la interacción σ es la

responsable del 65% del término orbitálico, mientras que la interacción de retrodonación η1 explica el 27%, la interacción η2 el 7% y la interacción δ un 1%. De estos datos cabe concluir que la interacción dominante es la σ y por tanto los alquenos y los alquinos actúan como dadores σ fuertes y como aceptores π débiles. La cesión global de densidad electrónica desde el alqueno o alquino al metal, debido a la predominancia de la donación σ sobre la retrodonación π, provoca la inducción de una carga parcial positiva en el enlace múltiple que hace que éste sea susceptible al ataque nucleofílico.

Las características más importantes que presentan los complejos entre Au(I) y los ligandos con enlaces múltiples, y que están de acuerdo con la dominancia de la interacción σ sobre la retrodonación π son las siguientes:

a) La distancia de enlace C-C en el complejo metálico es muy similar a la distancia de enlace C-C en el ligando alqueno, o alquino, no complejado.

b) El nivel de rehibridación de los ligandos insaturados es bajo en el complejo metálico. Los ligandos alqueno presentan geometría casi trigonal y los ligandos alquino geometría casi lineal en sus respectivos complejos.

c) La barrera de rotación del ligando alrededor del eje metal-ligando es baja.


Un aspecto importante de la química de coordinación del Au(I) es su preferencia por la formación de complejos con no mas de dos ligandos en su esfera de coordinación. Como consecuencia de este bajo número de coordinación se hace necesaria la abstracción de un ligando en los complejos de Au(I) del tipo LAuX, a fin de generar un complejo reactivo LAu+.

Otra de las particularidades de los complejos de Au(I) es que no participan en ciclos catalíticos que impliquen procesos de adición oxidante, lo que se puede explicar por la menor repulsión electrón/electrón en los difusos orbitales 5d del oro.

Los ligandos de tipo alqueno son mejores dadores σ que los ligandos alquino pero se ha observado que, en sistemas poliinsaturados, los complejos de Au(I) no pueden distinguir entre los diferentes sistemas π. De hacerlo lo harían en favor del doble enlace y no en favor del triple enlace. Sin embargo, la alquinofilia de los complejos de Au(I) es mas bien un concepto cinético, que refleja la preferencia del nucleófilo entrante por el ataque al triple enlace coordinado con el Au(I).

Las reacciones y el ciclo catalítico que explican la conversión del sililoxienino 5 en la cetoyodoolefina bicíclica 4 se indican en el esquema 7.

I

complejación

I

Me

H H

O4

Me

H H

TBSO 5

I

Ph3PAu

Me

H H

TBSO

I

AuPPh3

ET-I

Me

H H

TBSO

I

AuPPh3

I

Me

H H AuPPh3

O

TBS

MeOH

TBSOMe +

protodesmetalación

II

H

[Ph3PAu]Cl + AgBF4 [Ph3PAu]BF4 + AgCl

Esquema 7


El complejo [Ph3PAu]Cl reacciona con el tetrafluoroboto de plata y produce cloruro de plata y el complejo [Ph3PAu]BF4. El ligando tetrafluoroborato no tiene ninguna capacidad coordinante por lo que el catión Ph3PAu+ queda libre para su intervención en el ciclo catalítico. Así, la coordinación con el triple enlace del sililoxienino 5 genera el intermedio I , el cual experimenta la carbociclación 5-endo-dig mediante la intervención del estado de transición ET-I . El resultado de esta reacción es la formación del compuesto bicíclico II , el cual, mediante protodesmetalación con metanol, se transforma en la yodocetona bicíclica 4 y regenera el catalizador.

3. Reacción de acoplamiento de Suzuki

El acoplamiento de Suzuki se llevó a cabo con el trialquilborano generado por hidroboración del alil carbamato con 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN) en THF. Esta reacción generó el trialquilborano 26 (esquema 8).

Esquema 8

A la disolución tetrahidrofuránica que contenía el trialquilborano 26 (1.5 equiv.) se le añadió agua desgasificada y la disolución resultante se adicionó a una disolución que contenía el yoduro de alquenilo 17 (1 equiv.), PdCl2(dppf) (5 mol%), AsPh3 (5 mol%) y Cs2CO3 (1.5 equiv.) en DMF. Después de 12 horas de agitación a 25ºC se obtuvo el compuesto de acoplamiento 18 con un 86% de rendimiento.

La ecuación ajustada del proceso anterior es la siguiente:


I

Me

H HO

OMe

H HO

O

BocHN

+

B

NHBoc

BHO

OHCs

Cs2CO3 + H2O + + CsI + CO2

El ciclo catalítico de la reacción de acoplamiento de Suzuki se indica en el esquema 9.

Esquema 9

El catalizador es un complejo de Pd(II) que es reducido in situ al complejo de Pd(0) indicado con la estructura I en el esquema 9. El catalizador de Pd(0) experimenta el proceso de adición oxidante con el yoduro de alquenilo 17 y forma el intermedio II . Por otro lado, el trialquilborano 26 reacciona con el hidróxido de cesio, que se genera por la hidrólisis del carbonato de cesio, y forma el borato 27.


Este intermedio experimenta la reacción de transmetalación con el complejo II con la subsiguiente formación del complejo IV y de yoduro de cesio. A continuación, el complejo IV reacciona con hidróxido de cesio y forma el complejo V, el cual, mediante el proceso de eliminación reductora, proporciona el producto de acoplamiento 18 y regenera el catalizador.

El complejo bidentado bis(difenilfosfinoferroceno)paladio(0) favorece la etapa de eliminación reductora al colocar a los ligandos que se van a acoplar en posición cis en el complejo cuadrado plano (véase intermedio V en el esquema 9). Además, el ángulo de mordida (bite angle) de este ligando bidentado es relativamente grande, lo que fuerza la aproximación de los ligandos alquilo y alquenilo en el complejo V, lo que también repercute favorablemente en el proceso de eliminación reductora.

La trifenilarsina se añade a la reacción porque favorece la eficiencia de los ciclos catalíticos y da lugar a reacciones más limpias.25

25 C. R. Johnson, M. P. Braun, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11014.


SÍNTESIS DE SALINIACETAL B

Aislamiento: Los saliniacetales se aislaron, en 2007, del actinomiceto marino Salinispora arenicola. Actividad biológica: Los saliniacetales son capaces de inhibir la inducción del enzima ornitina-descarboxilasa (ODC). Este enzima se emplea como marcador tumoral ya que su hiperactividad está asociada a la aparición de tumores en el colon, piel, próstata y estómago. De ahí que los agentes inhibidores de la ODC se consideren potentes agentes quimioterapéuticos o quimiopreventivos.

Retrosíntesis

El análisis retrosintético del saliniacetal B se inicia con la desconexión, basada en una reacción de Stille, del enlace C3-C4, lo que origina el bromuro de alquenilo 1 y el vinilestannano 2 (véase esquema 1).26

Esquema 1

26 I. Paterson, M. Razza, E.A. Anderson, Org. Lett. 2008, 10, 3295.


El fragmento 1 se obtendrá a partir del bromonitrilo 3, que se sintetizará mediante halogenación-eliminación de la olefina 4. Este compuesto se obtendrá del fosfonato 5 mediante metilenación.

El análisis del fragmento 2 se inicia con la desconexión del doble enlace (véase esquema 2). Esta operación conduce al aldehído 6, que por intercambio de grupo funcional se transforma en la hidroxicetona 7. Este compuesto se obtendrá mediante adición aldólica entre la etilcetona (S)-8 y el aldehído 9. Este aldehído se preparará a partir de 10, el cual se sintetizará de la dihidroxiolefina 11 mediante reacción de oxidación de Wacker. El compuesto 11 se obtendrá mediante adición aldólica entre la etilcetona (R)-8 y el 4-pentenal.

Esquema 2

Síntesis

1. Síntesis de la bromoamida 1


La construcción de la bromoamida 1 se inició con la reacción Honer-Wadsworth-Emmons del formaldehído con el fosfonato 5 (véase el esquema 3). Esta transformación condujo al acrilonitrilo 4, el cual, por halogenación con bromo molecular, seguida de eliminación con DBU, se convirtió en el bromonitrilo 3, como mezcla de isómeros E/Z en relación 2:1, de la que se pudo separar por cromatografía de columna el isómero mayoritario E. La conversión del nitrilo 3 en amida 1 resultó muy problemática. La transformación se pudo conseguir, aunque con muy bajo rendimiento, mediante disolución de 3 en una mezcla al 5% de dioxano en metanol, ajuste del pH a 9, por adición de hidróxido amónico al 20%, luego adición, a temperatura ambiente, de peroxido de hidrógeno al 30% y agitación durante 2 horas. De esta forma se obtuvo la amida 1, aunque con tan solo 18% de rendimiento.

Esquema 3

2. Síntesis del aldehído 9

La síntesis del aldehído 9 comenzó con la preparación de la etilcetona (R)-8 a

partir del β-hidroxiéster comercial (R)-13. Para ello, el β-hidroxiéster (R)-13 se protegió en forma de bencil éter por tratamiento con el reactivo de Iversen, y el benciléster resultante se transformó en la correspondiente amida de Weinreb. La adición de bromuro de etilmagnesio a la amida (R)-14 proporcionó la etilcetona (R)-8 con un 60% de rendimiento global desde el éster (R)-13.


O

O

O H

9

OBn

O

O

OH OH OBn

EtO

O OH(R)-13

10

11

O OBn(R)-8

1. Cl3CC(=NH)OBn, TfOH

2. Me(MeO)NH·HCl, AlMe3

N

O

OMe

OBn(R)-14

Me

EtMgBr

(60%desde 13)

1. (+)-Ipc2BOTf, DIPEA2. CH2=CH(CH2)2CHO

(92%, d.r.>95:5)OH O OBn

15

1. SmI2, EtCHO

2. K2CO3

(98%)

PdCl2, CuCl2O2 (1atm), THF

(88%)

1. Pd/C, H2

2. Dess-Martin(88%)

1112

131112

13

1112

Esquema 4

El siguiente paso abordó la síntesis del aldol 15 mediante adición aldólica

entre la etilcetona (R)-8 y el 4-pentenal (véanse comentarios). Para conseguir esta transformación, en la que se instalaron dos nuevos estereocentros, la etilcetona (R)-8 se enolizó por tratamiento con triflato de (+)-diisopinocanfeoilborano y diisopropiletilamina en diclorometano de -78ºC a 0ºC durante 2 horas. A continuación, se añadió, a -78ºC, el 4-pentenal y la mezcla rsultante se agitó durante 3 horas a -78ºC. Después de efectuar un work-up oxidante, con peróxido de hidrógeno en metanol y tampón pH 7, se obtuvo el aldol 15, un 92% de rendimiento químico, y como único diastereoisómero detectable por resonancia magnética nuclear.

La instalación del estereocentro en C11 se llevó a cabo mediante reducción 1,3-anti de Evans-Tirschenko (véanse comentarios). Para ello, la cetona 15 se añadió, a -20ºC, a una disolución de propionaldehído y diyoduro de samario en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó durante 2 horas. A continuación, el crudo de la reacción anterior se disolvió en metanol y se mantuvo en agitación con carbonato potásico, a temperatura ambiente durante 16 horas. De esta forma se aisló directamente el diol 1,3-anti 11 con un 98% de rendimiento global.

El siguiente paso era la construcción del anillo 2,8-dioxabiciclo-[3.2.1]-octano característico de los saliniacetales, lo que se consiguió mediante reacción Wacker intramolecular del alquenodiol 11 con dicloruro de cobre y dicloruro de paladio bajo atmósfera de oxígeno. Esta reacción proporcionó el dioxabiciclooctano 10 con un 88% de rendimiento, y como único diastereoisómero


(véanse comentarios). El aldehído 9 se consiguió por desbencilación hidrogenolítica de 10 seguida de oxidación de Dess-Martin. 3. Síntesis del fragmento 2

La síntesis del fragmento 2 se inició con la adición aldólica entre la etilcetona (S)-827 y el aldehído 9 para formar el cetol 7 (véase el esquema 5). Así, la enolización de la cetona con diciclohexilcloroborano y trietilamina en éter, de -78ºC a 0ºC durante 2 horas, seguida de adición del aldehído 9, agitación durante 16 horas a -23ºC, y work-up oxidante con peróxido de hidrógeno en metanol y tampón pH 7, proporcionó el aldol 7 con una diastereoselectividad de 13:1 y un 80% de rendimiento químico (véanse comentarios).

A continuación, la reducción 1,3-anti Evans-Tirschenko de 7, seguida de saponificación del éster condujo al diol 16 (véanse comentarios). La protección del sistema de 1,3-diol en forma de acetónido, seguida de desbencilación y oxidación de Dess-Martin llevó al aldehído 6 con un 99% de rendimiento químico global. La homologación de la cadena se intentó en primer lugar con el método de Ohira- Bestmann pero, en las condiciones de reacción provocaron la epimerización del estereocentro en C6. Para evitar este problema se empleó la reacción de Corey-Fuchs. Para ello a una disolución de tetrabromuro de carbono en diclorometano se le añadió, a 0ºC, trifenilfosfina y la mezcla se dejó agitando durante 20 minutos. A continuación, la mezcla anterior se añadió a una disolución del aldehído 6 en diclorometano y trietilamina, que servía como tampón para controlar el pH y evitar la epimerización del sustrato. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego, el crudo de la reacción anterior se disolvió en tetrahidrofurano se le añadió, a -78ºC, n-butil-litio y después de 15 minutos se obtuvo el alquino 18 con un 90% de rendimiento.

27 Preparada de la misma manera que la cetona (R)-8 pero utilizando como material de partida el éster comercial (S)-13.


Finalmente la reacción de hidroestannilación del triple enlace para dar 2 se efectuó con hidruro de tributilestaño en diclorometano y bistrifenilfosfinadicloropaladio (II) como catalizador.

CHO

O O

O

O

OO

OHO O

O

O

OBnH

6

79

O OBn(S)-8

1. (Chx)2BCl, Et3N

2.

1. SmI2, EtCHO

2. K2CO3

(98%)

HO OHO

O

OBn

16

O O

O

O

OBn17

1. Ni Raney, H22. Dess-Martin

(99%)

1. CBr4, PPh3Et3N

2. n-BuLi O O

O

O

18

n-Bu3SnH, CH2Cl2PdCl2(PPh3)2

(62%)O O

O

OSnBu3

2

(MeO)2CMe2

PPTS(95%)

78

78

9

9

(80% d.r.=13:1)

Esquema 5 4. Unión de los fragmentos 1 y 2 y pasos finales

Los fragmentos 1 y 2 se unieron mediante reacción de Stille con

trisdibencilidenacetonadipaladio (0) como catalizador La reacción proporcionó el dieno 19 con un 70% de rendimiento. Finalmente, el tratamiento de 19 con la


resina ácida Dowex 50Wx8, en metanol a temperatura ambiente durante 16 horas, permitió eliminar los grupos protectores y obtener el saliniacetal B sintético.

Esquema 6

Comentarios 1. Reacción de adición aldólica esteroselectiva controlada por el enolato

La estereoquímica relativa de los centros estereogénicos que se generan en una reacción de adición aldólica de enolatos de boro depende de la configuración de éstos. Así, los enolatos de boro de configuración Z proporcionan mayoritariamente los aldoles sin, mientras que los enolatos de boro de configuración E conducen a la formación preferente de los aldoles anti. El método más empleado para la formación estereocontrolada de enolatos de boro de configuración Z es la combinación L2BOTf/DIPEA (ó Et3N). Con estos reactivos las etilcetonas se convierten de forma altamente estereocontrolada en enolatos de boro de configuración Z, que se adicionan a aldehídos para dar aldoles sin:28

28 D. A. Evans, J. V. Nelson, E. Vogel, R. T. Taber, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3099.


Esquema 7

Tabla 2

R L Enolato (relación Z:E) aldol (sin:anti) Et Bu >97:3 >97:3 Et ciclopentilo 82:18 84:16 Ph 9-BBN >95:5 >97:3 Ph ciclopentilo >99:1 >95:5

La formación del enolato Z con reactivos L2BOTf se explica mediante una

coordinación inicial del triflato de boro con el oxigeno carbonílico. Esta complejación aumenta la acidez de los hidrógenos en α. La parte del boro se sitúa en trans con respecto al grupo etilo, colocándose el grupo CH3 antiperiplanar con respecto a R. La eliminación del hidrógeno HRe, perpendicular al grupo carbonilo, proporciona el enolato Z (esquema 8).

Esquema 8

Paterson y J. M. Goodman han propuesto una explicación para la formación

estereoselectiva de enolatos de boro con los reactivos L2BX.29 Estos compuestos se complejan preferentemente con el par solitario del oxígeno carbonílico, en cis con

29 J. M. Goodman, I. Paterson, I. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7223.


respecto al grupo alquilo que es capaz de estabilizar mejor una carga negativa, y que normalmente es el grupo alquilo menos sustituido. (El orden de facilidad de estabilización de carga negativa por parte de los grupos alquilo es: Me > Et > iPr ≅ iBu). En el caso de L2BOTf, el tamaño del grupo triflato provoca un aumento del ángulo X-B-O=C, reduciendo cualquier preferencia electrónica en la colocación del ácido de Lewis cis con respecto al grupo menos sustituido. En este caso, la regioselectividad en la desprotonación viene determinada por efectos estéricos y no electrónicos, de manera que una base nitrogenada, estéricamente impedida, desprotona selectivamente el complejo A porque es el que presenta menor impedimento estérico (esquema 9).

OR

H3C H

H

BL

TfO Ldesfavorecida porefectos estéricos CH3

O

R

Chx2B

enolato E

OR

H CH3

H

BLTfO

L

A

B

desprotonación transfavorecida CH3

O

R

L2B

enolato Z

i-Pr2NEt

i-Pr2NEt

desprotonación cis

Esquema 9

En la síntesis del saliniacetal B la etilcetona que se ha de enolizar (R)-8 es

quiral. Con el fin de determinar si el sustrato era capaz de controlar la estereoselectividad de la reacción de adición aldólica se ensayó en primer lugar la reacción mediante enolización de (R)-8 con la combinación dibutilboriltriflato/DIPEA. Sin embargo, el enolato generado proporcionó, en la adición al 4-pentenal, una mezcla de diastereoisómeros en relación aproximada 54:46 (esquema 10). Este resultado ponía de manifiesto que los enolatos de boro Z derivados de (R)-8, con ligandos aquirales en el boro, presentaban muy escasa selectividad π-facial en el ataque al carbonilo aldehídico.


Esquema 10 A la vista del bajo estereocontrol ejercido por el reactivo se enolizó el

aldehído (R)-8 con la combinación triflato de (+)-diisopinocanfeoilborano/DIPEA. El enolato generado se adicionó al 4-pentenal proporcionando el aldol sin 15 como único diastereoisómero.

En el esquema 11 se explica la selectividad π-facial del (Z)-enolato de boro

generado a partir de una etilcetona como 8 y empleando triflato de (+)-diisopinocanfeoilborano como agente de enolización.30 La selectividad π-facial de la reacción anterior se explica mediante un estado de transición cíclico de seis eslabones en el cual el ligando axial del boro coloca el enlace C-H sobre el anillo de seis eslabones, y el ligando del boro en posición ecuatorial orienta el enlace C-H hacia el ligando axial. De esta forma, los dos grupos metilo de las partes de isopinocanfeilo se dirigen hacia el observador. El estado de transición favorecido es el que se produce en el ataque a la cara Re del aldehído. En el ataque alternativo a la cara Si del aldehído se produce una interacción estérica desestabilizante entre la parte voluminosa del enolato (R´) y el metilo del grupo isopinocanfeilo axial.

30 I. Paterson, R. D. Norcross, R. A. Ward, P. Romea, M. A. Lister, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11287.


Esquema 11 2. Reacción de adición aldólica esteroselectiva controlada por el aldehído

La reacción aldólica entre la cetona (S)-8 y el aldehído 9 generó los estereocentros en C8 y C9 con estereoquímica relativa anti, lo que implicó la formación estereoselectiva de un enolato de boro E derivado de la cetona (S)-8. El


método más empleado para la formación estereocontrolada de esta clase de enolatos de boro es la combinación diciclohexilcloroborano/Et3N (o DIPEA).31

Tabla 3 R Relación E/Z Ph >99:1 iPr >99:1 Chx >99:1 Et 79:21

Como ya se ha comentado en el apartado anterior, la enolización de cetonas

con reactivos de fórmula general L2BX (X=Cl, OTf) favorece la formación del enolato de boro Z si el grupo L no es excesivamente voluminoso (L=Butilo) y el grupo saliente es OTf. Sin embargo, si el grupo L es voluminoso (L=ciclohexilo) y el grupo saliente es Cl se generan predominantemente los enolatos de boro de configuración E.

Paterson y J. M. Goodman han propuesto una explicación4 para la formación estereoselectiva de (E)-enolatos de boro con los reactivos L2BX según la cual, cuando el reactivo de enolización es L2BCl se produce una complejación con el carbonilo cetónico que provoca el eclipsamiento entre el doble enlace C=O y el Cl debido a un fuerte efecto anomérico no→σ*B-Cl. Además, si L=ciclohexilo los efectos estéricos de los ligandos ciclohexilo refuerzan todavía más esta preferencia conformacional, de manera que el átomo de cloro apunta hacia uno de los hidrógenos del grupo metilo en cis e induce una carga parcial negativa sobre el carbono α, aumentando así la acidez de los hidrógenos unidos a este carbono. Como la inducción de carga negativa disminuye a medida que aumenta el ángulo diedro Cl-B-O=C, la abstracción del hidrógeno por parte de la base estará mucho más favorecida en el complejo C (menor ángulo diedro Cl-B-O=C) que en el complejo D (mayor ángulo diedro Cl-B-O=C), generándose de esta forma el enolato de configuración E (esquema 12).

31 H. C. Brown, R. K. Dhar, R. K. Bakshi, P. K. Pandiarajan, B. J. Singaram, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 3441.


Esquema 12

Cálculos teóricos efectuados por J. Murga y col. sobre un sistema modelo

formado por 3-pentanona y los reactivos de enolización Me2BCl y i-Pr2BCl proporcionaron resultados cuya interpretación diverge de la teoría propuesta por Goodman y Paterson.32 Con ambos reactivos se observó la formación de un complejo, previo a la desprotonación promovida por la base, tal y como proponían Goodman y Paterson. Sin embargo, el cálculo de las cargas sobre los carbonos en α al grupo carbonilo de ambos complejos no mostraba diferencias significativas, ni entre los dos carbonos de un mismo complejo ni entre los carbonos en α de los dos complejos. Por tanto, la posible carga parcial negativa que, según Paterson y Goodman, sería inducida por el átomo de cloro sobre el átomo de carbono en α al carbonilo y que aumentaría la acidez de los protones unidos al mismo, favoreciendo su desprotonación por la base, no se vio respaldada por los cálculos de J. Murga y col. Estos cálculos demuestran que la conformación que adopta el complejo está regida por factores tanto electrónicos como estéricos, ambos estrechamente relacionados entre sí. Los factores electrónicos son dos: el efecto anomérico anteriormente explicado y la interacción atractiva que ejerce el átomo de Cl sobre uno de los hidrógenos del carbono en α (se observa una distancia Cl−H menor de lo que cabría esperar al sumar los radios de Van der Waals de ambos átomos). El tamaño de los ligandos unidos al B influye también en la conformación, debido a que la acomodación de los ligandos, a fin de disminuir la repulsión estérica en el complejo, obliga, de acuerdo con la propuesta de Paterson, a un mayor eclipsamiento entre el doble enlace C=O y el Cl, reforzándose aún más

32 J. Murga, E. Falomir, M. Carda, J.A. Marco, Tetrahedron 2001, 57, 6239.


el efecto anomérico. Debido a la conjunción de todos estos factores, cuando los ligandos unidos al boro son pequeños, el complejo adopta una disposición en la que los ligandos se sitúan apuntando únicamente a una de las dos caras del plano definido por el enlace C=O (cara A posterior, véase el complejo-1 de la figura 1). Sin embargo, cuando los ligandos son voluminosos, éstos se dirigen cada uno hacia cada una de las dos caras del plano definido por el enlace C=O (cara A y cara B anterior, véase complejo-2 de la figura 1).

Figura 1

El enolato se forma cuando la base captura uno de los hidrógenos en α al grupo carbonilo. Son posibles cuatro aproximaciones diferentes debido a la presencia de cuatro átomos de hidrógeno en el complejo. El ataque de la base debe producirse siempre de forma perpendicular al doble enlace C=O, para que el solapamiento orbitálico sea máximo y, en consecuencia, la base debe aproximarse por una de las dos caras del plano definido por el enlace C=O, A ó B.

En el complejo-1, en el cual los ligandos son pequeños, la cara A queda estéricamente bloqueada, puesto que ambos ligandos apuntan hacia esta cara. En este caso la desprotonación se produce desde la cara B. La barrera energética de menor energía es la asociada a la pérdida del hidrógeno señalado con un asterisco (* ) en el complejo-1, que origina el enolato de boro de configuración Z.

Los ligandos voluminosos en el complejo-2 apuntan cada uno hacia cada una de las caras A y B, pero la aproximación de la base al hidrógeno del C1 tiene un menor impedimento estérico que la aproximación a los hidrógenos del C2, ya que los ligandos se orientan hacia el lado en el que se encuentra este carbono (véase


complejo-2). Nuevamente, el cálculo de las barreras energéticas de las diferentes vías de desprotonación indicó que la barrera energética de menor energía es la que conlleva la desprotonación del hidrógeno marcado con (* ) en el complejo-2, que conduce a la formación de un enolato E.

Por tanto, la formación del enolato E o Z con cloroboranos como agentes de enolización se debe a factores estéricos en el proceso de desprotonación, si bien existen factores tanto estéricos como electrónicos que controlan la conformación del complejo que experimentará la desprotonación.

El (E)-enolato de boro derivado de la cetona (S)-8 es capaz de controlar la estereoquímica de la reacción de adición aldólica favoreciendo el ataque a la cara Re. En el esquema 13 se explica la selectividad π-facial del (E)-enolato de boro generado a partir de (S)-8 empleando diciclohexilcloroborano como agente de enolización.

Esquema 13

El ataque a la cara Re es favorable porque logra minimizar, al mismo tiempo, las interacciones electrónicas en el enolato y las interacciones estéricas 1,3-diaxiales entre el metilo del esterocentro y los ligandos del boro. El estado de transición alternativo, en el cual se produce el ataque a la cara Si del aldehído,


presenta una interacción dipolar desestabilizante entre el oxígeno del enolato y el oxígeno del grupo bencilo.

3. Reducción de Evans-Tishchenko

Se denomina reacción de Tischenko a la formación de ésteres a partir de aldehídos mediante un proceso de oxidación-reducción en presencia de alcóxidos de sodio o aluminio.33

El mecanismo de la reacción de Tishchenko se indica en el esquema 14. El alcóxido de aluminio actúa como ácido de Lewis y se coordina con el oxígeno carbonílico de una molécula de aldehído. A continuación, el ataque nucleofílico de un segundo equivalente de aldehído genera un intermedio de tipo hemiacetálico que experimenta una transposición intramolecular 1,3 de hidruro. Esta reacción forma el éster coordinado, el cual por descomplejación proporciona el éster neutro.

O

R H + Al(OEt)3

O

R H

Al(OEt)31)

O

R H

2) O

R H

Al(OEt)3

O

R O

Al(OEt)3

HR

O

R O

Al(OEt)3

H

CH2R

O

R O R + Al(OEt)3

Esquema 14

33 V. Tishchenko, J. Russ. Phys. Chem. Soc. 1906, 38, 355, 482, 540, 547.


En 1990 Evans y Hoveyda publicaron un método que permitía la síntesis de sistemas de anti 1,3-diol por reducción estereocontrolada de β-hidroxicetonas mediante con diyoduro de samario en presencia de un aldehído.34 En realidad el producto de la reacción es un anti 1,3-hidroxiéster, el cual por saponificación proporciona el anti 1,3-diol. La formación del éster es una ventaja adicional del método, al quedar funcionalmente diferenciados los dos grupos hidroxilo:

El mecanismo de la reacción Evans-Tishchenko se muestra en el esquema

15. El proceso se inicia con la adición nucleofílica del grupo hidroxilo del β-hidroxiéster al aldehído coordinado con el diyoduro de samario (paso 1).

Esquema 15

34 D. A. Evans, A.H. Hoveyda, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 6447


El diyoduro de samario (II) cataliza la formación de un hemiacetal entre el aldol y el aldehído RCHO y dirige la transferencia intramolecular de hidruro. Así, el intermedio hemiacetálico tiene bloqueada su libertad conformacional por quelación del átomo de samario con el oxígeno acetálico y el oxígeno del grupo carbonilo. En esta situación son dos los estados de transición que compiten en la transferencia intramolecular de hidruro. De éstos el que se origina cuando la transferencia de hidruro se produce por la cara Si del carbonilo posee una interacción 1,3-diaxial desestabilizante entre el grupo R1 voluminoso y los dos oxígenos coordinados con el metal. Por el contrario, en la adición de hidruro a la cara Re del carbonilo no se originan interacciones estéricas 1,3-diaxiales fuertemente desestabilizantes y este estado de transición es el que explica la formación del hidroxiéster 1,3-anti 4. Síntesis de acetales cíclicos a partir de 1,3-dioles

La reacción de 1,3-dioles olefínicos con cantidades catalíticas de dicloruro de paladio y dicloruro de cobre bajo atmósfera de oxígeno en tetrahidrofurano permite obtener acetales cíclicos de forma eficiente.35 Las condiciones de reacción son las mismas que las empleadas en la oxidación de Wacker pero el mecanismo es, obviamente, diferente.

En el esquema 16 se muestra el mecanismo de este proceso. El catalizador de paladio que opera en el proceso es el tetracloropaladiato I . Este complejo se coordina con el doble enlace del diol 11 y, a continuación, se produce una reacción de oxopaladación (o adición nucleofílica al doble enlace) que conduce al complejo III . La β-eliminación de hidruro sobre el complejo III lleva al intermedio 21 y al hidruro de paladio IV . La eliminación reductora de éste da lugar a paladio(0) que es oxidado a Pd(II) por el CuCl2. Este último se reduce a CuCl que, a su vez, es reoxidado por el oxígeno molecular a CuCl2, lo que hace posible que la reacción se produzca en presencia de cantidades catalíticas de dicloruro de cobre.

35 N. T. Byrom, R. Girgg, B. Kongkathip, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1976, 216.


11

1112

13

BnO

HO

H

HO

Cl

2 CuCl

2 CuCl2

2 HCl+ 1/2 O2

H2O

PdCl

Cl Cl

Cl

PdCl Cl

Cl

II

HCl

2-

Cl

II

adiciónnucleofílica

I

II

III

-

BnO

HO

H

O PdCl Cl

Cl

II

-

-eliminación

de hidruro

BnO

HO

H

O

PdH

Cl Cl

Cl

2-

IV

Pd0 + 2 Cl

intercambiode ligando

HCl

eliminaciónreductora

oxidación

21

Esquema 16 El compuesto 21 generado en el ciclo catalítico anterior se transforma

rápidamente en el acetal 10 debido a que en el medio de reacción se forma cloruro de hidrógeno, que cataliza el proceso de cetalización intramolecular tal y como se muestra en el esquema 17.

OBn

O

O

10

BnO

HO

H

OH

O

O

Me

Me

BnO

Me

H

O

OH

Me

Me

BnOH

O

O

Me

Me

BnO

Me

H

HH

H

Esquema 17

Síntesis de secuámamina A 133

SÍNTESIS DE SECUÁMAMINA A

Aislamiento: La secuámamina A se ha aislado de las hojas y ramas de Securinega suffruticosa var. amamiensis. Actividad biológica: La secuámamina A se enmarca en la familia de los alcaloides de Securinega, que exhiben un amplio rango de actividades biológicas tales como actividad antimalárica, antibacteriana, antianémica y antipoliomielítica.

Retrosíntesis

El análisis retrosintético de la secuámamina A se inicia con una operación de intercambio de grupo funcional (esquema 1).36

secuámamina A

N

O

OOH

H

H

1

N

O

OOP

H

H

IGF

2

N

O

OOP

H

H

IGF

O1,3-diO

C-Olactona

N

O

COOROP

H

H

O

adición 1,4HWE

COOR

O

P

+

adicióna aldehído

NP´

CHO

H

+

345

6

87

9

IGF

NH

O COOR

OP

HNP´ CHO

OP

H

NP´

OP

H

OP´´

M OP

RO

ORO

Esquema 1

36 P. Liu. S. Hong, S. M. Weinreb, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 7562.


En la primera operación retrosintética se genera la estructura 1 que deberá permitir el acceso al producto natural mediante deshidrogenación del anillo lactónico y desprotección de la función hidroxilo. Una nueva operación de intercambio de grupo funcional, sobre el doble enlace de la estructura 1, conduce a la aminocetolactona 2. Esta operación es clave puesto que permite el análisis del sistema cetolactónico mediante la desconexión del sistema 1,3-dioxigenado y del enlace lactónico. El resultado de esta doble desconexión es la generación del aminodicetoéster bicíclico 3. El siguiente paso retrosintético aborda la desconexión del sistema de β-aminocetona, que se construirá mediante una reacción de adición conjugada intramolecular tipo Michael sobre la aminocetona conjugada 4. Nótese que en esta operación también se ha llevado a cabo una operación IGF sobre el carbonilo cetónico no conjugado, que es convertido en un doble enlace. De esta manera la función cetónica, potencialmente reactiva, se transportará protegida en forma de doble enlace hasta los últimos pasos de la retrosíntesis.

La desconexión del doble enlace en el sistema conjugado, basada en una reacción de olefinación Horner-Wadsworth-Emmons, genera el aminoaldehído 5 y el cetoésterfosfonato 6. La operación IGF sobre 5 conduce al aminoderivado 7, que se desconecta al prolinal 8 y al derivado organometálico 9 (M=metal).

Síntesis

1. Síntesis de 16

El compuesto 16 será el precursor, mediante N-desprotección, del

aminocetoéster 4 del análisis retrosintético. Para la síntesis de 16 se eligió como material de partida el aminoácido (R)-prolina (esquema 2). Este compuesto, por esterificación y N-tritilación, se convirtió en el (R)-N-tritilprolinato de metilo 11, el cual por reducción y oxidación condujo al (R)-N-tritilprolinal 8.

El reactivo organometálico 9 se sintetizó a partir del 3-butin-1-ol protegido 12. Así, la bromoboración regioselectiva del triple enlace con 9-bromo-9-borabiciclo[3.3.1]nonano, seguida de protonolisis, proporcionó el bromuro de


alquenilo 13, que se convirtió en el reactivo de Grignard 9 por inserción de magnesio.

Esquema 2

La adición del reactivo de Grignard 9 al prolinal 8 condujo a la obtención del compuesto 14 como único diastereoisómero (véanse comentarios). El compuesto 14 se protegió en el grupo hidroxilo, y el aminodiol totalmente protegido 7 se transformó en el alcohol 15 mediante desililación, N-destritilación y N-Boc protección. El alcohol 15, mediante oxidación Dess-Martin se convirtió en el aldehído 5, y este compuesto se transformó en el cetoéster conjugado 16 mediante olefinación Horner-Wadsworth-Emmons con el anión derivado del fosfonato 6 (véanse comentarios para la síntesis de este fosfonato).


2. Síntesis de la cetolactona tetracíclica 2 y pasos finales

La conversión del compuesto 16 en la secu´amamina se indica en el esquema

3.

Esquema 3


La N-boc desprotección del compuesto 16, por reacción con ácido trifluoroacético en diclorometano, fue seguida de eliminación de los volátiles en alto vacío, redisolución en diclorometano y adición subsiguiente de DIPEA (10 equiv.) a -78ºC. Después de 4 horas de agitación a -78ºC se paró la reacción y la mezcla resultante se cromatografió, obteniéndose un 59% del compuesto 17 y un 11% del epímero en C-7 (véanse comentarios). La ruptura oxidante del doble enlace condujo al aminodicetoéster 3, que se sometió a reacción con metóxido sódico en metanol durante 12 horas a temperatura ambiente. En estas condiciones se obtuvo, después de la cromatográfia en columna, un 75% de la cetolactona tetracíclica 2 y un 15% del hidroxicetoéster 18. Este compuesto se convirtió en la cetolactona tetracíclica 2 por reacción con metóxido sódico en metanol a temperatura ambiente durante 36 horas. La conversión del carbonilo cetónico en doble enlace se consiguió mediante una secuencia en dos pasos. En el primer paso la cetona 2 se transformó en el triflato de enol 19 por reacción con KHMDS y N-feniltriflimida. En el segundo el compuesto 19 se transformó en la aminolactona insaturada 1 mediante reacción con diacetato de paladio, en presencia de trifenilfosfina, ácido fórmico y DIPEA (véanse comentarios). La deshidrogenación del anillo lactónico se consiguió mediante α-selenilación, con PhSeCl y LDA, seguida de cis-eliminación del selenóxido generado in situ por oxidación del seleniuro 20 con NaIO4. El compuesto obtenido en este proceso se convirtió en la secu´amamina A por eliminación del grupo MOM con HCl concentrado en metanol a 60ºC.

Comentarios

1. Adición estereoselectiva a N-tritilprolinal

La estereoselectividad en la adición de reactivos nucleofílicos a prolinales N-protegidos es función del grupo protector del átomo de nitrógeno. Así, el grado de estereocontrol en la adición a prolinales es bajo o muy bajo cuando el grupo amino está protegido con Bn, Cbz, Boc o COOMe. Sin embargo, Chemal y col. han demostrado que la adición de reactivos organolíticos y de Grignard a N-tritilprolinal proporciona con excelente estereocontrol los productos A (véase el


esquema 4 y la tabla 1). El único reactivo que exhibe bajo nivel de esterocontrol es el bromuro de alilmagnesio.37

Esquema 4

Tabla 1

R-M Rto(%) A/B nBuLi 65 93:7

nBuMgBr 78 >98:2 MeMgBr 90 >98:2 iPrMgBr 76 >98:2

vinilMgBr 94 >98:2 TMS-C-C-Li 88 >98:2

PhMgBr 90 >98:2 alilMgBr 85 63:37

La formación muy preferente del estereoisómero A se explica mediante el

modelo Felkin-Anh (esquema 5).

Esquema 5

37 J. Bejjani, F. Chemla, M. Audouin, J. Org. Chem. 2003, 68, 9747.


La adición de reactivos nucleofílicos al (S)-N-tritilprolinal puede tener lugar mediante la intervención de los estados de transición indicados como TS-I y TS-II en el esquema 5. El estado de transición favorecido es el ET-I , porque la trayectoria del nucleófilo en su aproximación al grupo carbonilo no presenta interacciones estéricas importantes. Sin embargo, el ET-II está desfavorecido con respecto al ET-I porque la trayectoria de aproximación nucleófilo provoca una interacción estérica desestabilizante con el anillo del prolinal.

2. Síntesis del aminocetoéster tricíclico 17

El compuesto 16 se sintetizó por reacción de olefinación del aldehído 5 con

el anión derivado del fosfonato 6:

El fosfonato 6 se preparó a partir del metilfosfonato de dimetilo por ionización con 1 equivalente de n-BuLi en THF y adición subsiguiente de succinato de dimetilo:

La conversión del compuesto 16 en el aminocetoéster 17 se inicia con el proceso de N-Boc eliminación (esquema 6). Esta reacción genera el aminocetoester conjugado 4, el cual experimenta la adición conjugada Michael del grupo amino y da lugar a la cis-indolizidina 22. Al tratar la cis-indolizidina 22 con diisopropiletilamina se produce una isomerización conformacional de 22 que


genera el compuesto 23. Este compuesto, en las condiciones de reacción, sufre una inversión configuracional en el átomo de nitrógeno y se convierte en el compuesto 17.

NBoc

O COOMe

OMOM

HTFA, CH2Cl2 DIPEA, CH2Cl2

16

NH

O COOMe

OMOM

H

4H

H

N

O COOMe

OMOM

H

HN

COOMe

O

H

H

O

MOM

N

COOMe

O

H

H

O

MOM

17 2223

H

H

1

3 9

71

3 9

7

Esquema 6 La reacción de adición Michael proporciona también el epímero 21 (véase el

esquema 7). La formación de este compuesto se explica mediante la adición Michael del grupo amino al sistema de enona que adopta la conformación indicada con la estructura 24 en el esquema 7.

Esquema 7 El isómero 17 debe ser el producto de control cinético y su formación

mayoritaria se explica porque la conformación indicada con la estructura 4 en el esquema 6, es de menor energía que la conformación 24. La conformación 4 es menos energética porque en ella el hidrógeno alílico en C-3 se sitúa en posición eclipsada en relación con el doble enlace exo en C-9 y el grupo OMOM en coloca en posición perpendicular al mismo. Por el contrario, la conformación 4, que sitúa


al grupo OMOM en C-3 eclipsado con el doble enlace exo es mucho menos favorable.38

Los intentos de interconversión de los compuestos 17/21 por tratamiento básico no funcionaron. Solamente se pudo conseguir la conversión del compuesto mayoritario 17 en el isómero minoritario 11 mediante el tratamiento de aquél con alúmina básica (esquema 8).

N

HOHMOM

O

MeOOC

21N

COOMe

O

H

H

O

17

MOM

Al2O3 básica

(80%)

Esquema 8

3. Síntesis del compuesto tetracíclico 1 por reducción de un triflato de enol

El triflato de enol 19 se convirtió en la aminolactona insaturada 1 mediante reacción con ácido fórmico y diisopropil etil amina, en presencia de cantidades catalíticas de la sal de Pd(II) diacetato de paladio y de trifenilfosfina.

El Pd(OAc)2 se transforma en el catalizador de la reacción mediante reducción in situ a Pd(0) in situ. El ciclo catalítico se inicia con el proceso de adición oxidante del triflato de enol al catalizador (esquema 9). El complejo I , que se genera en la reacción, intercambia el ligando triflato por formiato y se convierte en el complejo II , que experimenta sendos procesos de descarboxilación y eliminación reductora para formar dióxido de carbono y el correspondiente alqueno, junto con el catalizador de Pd(0) que inicia un nuevo ciclo catalítico.

38 B. W. Gung, M. A. Wolf, J. Org. Chem. 1993, 58, 7038.


Esquema 9

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