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SINTESIS SINTESIS TOTALESTOTALES --66

Miguel Carda y Eva FalomirMiguel Carda y Eva FalomirUniversidad Jaume IUniversidad Jaume I

O

OHO

HO

H

H

Machaeriol D

O

O

O

MeO O

OHOO

MeO

H

H

Ácido berkélico

OCl

O

OCO2H

OAc

OH

Oocidina A

Tabla de contenidos

1. Síntesis de Macbecina I (Micalizio, 2008) 1

2. Síntesis de Machaeriol D (She, 2006) 17

3. Síntesis de Marinomicina A (Nicolaou, 2006) 31

4. Síntesis del metil éster del ácido Berkélico (Fürstner, 2008) 49

5. Síntesis de Minfiensina (Overman, 2008) 67

6. Síntesis de Oocidina A (Roulland, 2008) 85

7. Síntesis de Palmerólido A (de Brabander, 2007) 101

8. Síntesis de Panaxitriol (Lee, 2008) 119

9. Síntesis de Plakortona (Semmelhack, 2006) 129

10. Síntesis de Poligalolido A (Hashimoto, 2006) 143

Síntesis de macbecina I 1

SÍNTESIS DE MACBECINA I

Aislamiento: La macbecina I se ha aislado de cultivos de fermentación de Nocardia sp. No. C-14919. Actividad biológica: La macbecina I pertenece a la familia de antibióticos de ansamicina, que se caracterizan, desde el punto de vista estructural, por poseer un anillo macrolactámico de 19 eslabones que contiene en su perímetro un anillo quinónico, siete estereocentros y tres enlaces dobles. La macbecina I presenta actividad antitumoral in vivo contra la leucemia de ratón P 388. Hay que indicar que muchos miembros de la familia de las ansamicinas presentan actividad antitumoral, antiprotozoica, antibacteriana y antifúngica. Recientemente se ha descubierto que algunos antibióticos de ansamicina son potentes inhibidores de la chaperona Hsp90, una proteína que se encarga de mantener la conformación correcta y la estabilidad de otras proteínas.

Retrosíntesis

La retrosíntesis de la macbecina I se inicia con la desconexión del enlace lactámico.1 Esta operación retrosintética, que incluye también una etapa de Intercambio de Grupo Funcional (IGF) que afecta al anillo quinónico, conduce al aminoácido 1 (esquema 1). La siguiente desconexión opera sobre el enlace C7-C8, cuya escisión lleva a la generación del aldehído 2 y del alquino 3. En el sentido sintético estos dos fragmentos se unirán mediante una reacción de acoplamiento reductivo promovido por metal.

1 J. K. Belardi, G. C. Micalizio, Angew. Chew. Int. Ed. 2008, 47, 4005.


El enlace C15-C16 en el compuesto 3 se construirá mediante la adición del compuesto aril-metálico 4 (M=metal) sobre el aldehído 5, que se obtendrá por oxidación de 6. Este compuesto, por escisión del enlace C10-C11, proporciona el aldehído 7 y el sintón nucleofílico 8. El aldehído 7 se preparará mediante reacción entre el componente electrofílico 9 (X=grupo saliente) y un equivalente sintético correspondiente al sintón nucleofílico 10. En la parte explicativa de la síntesis se indicará la naturaleza del equivalente sintético de 10, así como la del sintón 8.

Me

O

Me

Me

H

O

O

MeH

MeO

Me

H

HOMe

HN

O

O

NH2

HHOMe

macbecina I

1

6

71011

12

1415

16

18

21

Me

HO Me

H

OMe

OMe

MeH

MeO

MeH

HOMe

NH2

HHOMe

1

6

71011

12

14

15

16

18

8

COOH

Me

lactamización

IGF

1

acoplamiento

Me

OMe

OMe

MeH

MeO

MeH

HOMe

NH2

HOMe

1011

12

14

15

16

18

8

3

OMe

H

1

67

COOR

MeH

+

2

1011

12

1415 9

8O

Me OMe

OMe

Me

Me

H

16

18

21

OMe

OMe

M NR2

5

4

1011

12

1415 9

8OP

Me OMe

MeO

Me

Me

6

IGF

1112

1415

OP

Me OMe

O

7

H +10

9

8

Me

Me

8

14

OP

Me

X+ 11

OMe

O

H

9 10

+

Esquema 1


1. Síntesis del compuesto 3 (fragmento C8-C21)

Me

O

Me

Me

H

O

O

MeH

MeO

Me

H

HOMe

HN

O

O

NH2

HHOMe

macbecina I

1

6

71011

12

1415

16

18

21

1011

12

14

15

16

18

21

88 OMe

Me OMe

OMe

Me

MeMeO

OMe

H2N

3

20

20

El compuesto 3 (fragmento C8-C21), que contiene cinco de los siete estereocentros que adornan la estructura de la macbecina, presenta, como rasgos estructurales más sobresalientes, una agrupación alquínica junto con un anillo aromático, que en los últimos pasos de la síntesis deberá transformarse en un anillo quinónico. La síntesis de 3 se inició con un proceso de alquilación de Myers, que permitió la instalación del estereocentro en C12. Así, la enolización del derivado de pseudoefedrina 11, que funciona como equivalente sintético del sintón nucleofílico 10, con el yoduro de alquilo 9 proporcionó, con una relación diastereoisomérica de 9:1, la amida 12 (véanse comentarios). La eliminación reductiva del auxiliar quiral condujo al alcohol 13, que por oxidación Dess-Martin se convirtió en el aldehído 7.

La construcción de los estereocentros en C10 y C11 se confió a la metodología de propargilación asimétrica desarrollada por el grupo de J. A. Marshall. Así, la adición del alenilestannano quiral 14 al aldehído 7, en presencia de trifluoruro de boro-eterato, condujo a la formación de una mezcla de alcoholes homopropargílicos (relación de diastereoisómeros 4:1), de la cual se aisló puro el alcohol 15 mediante cromatografía en columna (véanse comentarios). El aldehído 5, necesario para la unión de la parte aromática a la estructura final del compuesto 3, se consiguió mediante O-metilación de 15, seguida de desbencilación y oxidación. Por otro lado, la metalación del bromuro de arilo 17 con n-BuLi generó el aril-litico 4, que se adicionó al aldehído 5 para proporcionar, con un 81% de rendimiento químico, una mezcla formada por los compuestos 18/19 en relación 2:1. De la mezcla anterior se obtuvo el compuesto 18 puro mediante separación cromatográfica. El rendimiento en la obtención de 18 se aumentó por oxidación del epímero 19 y reducción con LiAlH4 (d.r. 1:1). Finalmente, el compuesto 3 se consiguió mediante reacción de O-metilación de 18, seguida de N-desalilación catalizada por paladio en presencia de ácido N,N-dimetilbarbitúrico (véanse comentarios).


15

16

18

21

OH

Me OMe

OMe

Me

MeMeO

OMe

(alilo)2N

1415BnO

Me

I13

N

O

MeO Me OH

Ph

Me

12 11

LDA, LiCl, THF,-78ºC, luego

11121415

OBn

Me OMe

N

O

Me OH

Ph

Me

13

BH3·NH3,LDA, THF

(70%, 2 pasos)11

OBn

Me OMe

OH

11

OBn

Me OMe

O

H

Dess-Martin

CMe

SnBu3

Me

H

BF3·OEt2, CH2Cl2,-78ºC (50%, 2 etapas)

12 (d. r 9:1)

1011 9

8OBn

Me OMe

OH

Me

Me 10 98

NaH, MeI, THF

(73%,2 etapas)

11

OH

Me OMe

OMe

Me

Me

Swern15

O

Me OMe

OMe

Me

Me

H

16

18

21

OMe

OMe

(alilo)2N Br n-BuLi, Et2O,de -78ºC a RT 16

18

21

OMe

OMe

(alilo)2N Li

11

OBn

Me OMe

OMe

Me

Me

15

16

18

21

8OH

Me OMe

OMe

Me

MeMeO

OMe

(alilo)2N+

(2 : 1)

1. Dess-Martin2. LiAlH4 (d. r. 1:1)NaH, MeI, THF

(89%)

15

OMe

Me OMe

OMe

Me

MeMeO

OMe

(alilo)2N

ácidodimetilbarbitúrico

(98%)

OMe

Me OMe

OMe

Me

MeMeO

OMe

H2N

911

7

13

15 (d. r. 4:1)

6

14

16 5

17 4

3

18 19

20

BBr3

Pd(PPh3)4

Esquema 2


2. Síntesis del aldehído 2 (fragmento C1-C7)

Para la síntesis del compuesto 2 (fragmento C1-C7) se eligió como material de partida el sililoxiacetaldehido 21 (esquema 3). Este compuesto se sometió a una reacción de propargilación de Marshall con el mesilato propargílico 22 en presencia de yoduro de indio(I) y de cantidades catalíticas del complejo de paladio(0) Pd(PPh3)4.

Esquema 3


La reacción de propargilación de Marshall condujo a la obtención de una mezcla de alcoholes homopropargílicos, en relación 5:1, con el compuesto 23 como isómero mayoritario (véanse comentarios). Después de la separación cromatográfica se obtuvo el compuesto 23 puro, el cual se sometió al acoplamiento Sonogashira con el yoduro de alquenilo 24 (véase Síntesis Totales: Retrosíntesis y Mecanismos Vol. I, pág. 179). La hidrogenación Lindlar de 24, seguida de desililación, proporcionó el diol 27, que se convirtió en el aldehído 2 mediante ruptura oxidante con tetraacetato de plomo.

3. Acoplamiento de los fragmentos 2 y 3 y pasos finales

Para la unión del aldehído 2 con el alquino 3 se recurrió a una reacción de acoplamiento promovida por titanio (esquema 4). Así, a una disolución del alquino 3 en tolueno se le añadió a -78ºC, 2 equivalentes de ClTi(OiPr)3 y 4 equivalentes de cloruro de ciclopentilmagnesio. Después de agitar durante 1.5 horas a -30ºC, la mezcla resultante se enfrió de nuevo a -78ºC y se añadieron 3 equivalentes del aldehído 2. Después de agitación durante 1.5 horas, con calentamiento de la reacción hasta temperatura ambiente, la reacción se paró por adición de una disolución acuosa de cloruro amónico. Bajo estas condiciones experimentales se obtuvo, con un rendimiento del 74%, el compuesto 28, acompañado de otros regio- y diastereoisómeros. La mezcla anterior se sometió a saponificación con LiOH, y la correspondiente mezcla de anilino ésteres, por reacción con el cloruro del ácido bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfónico (BOPCl), en presencia de diisopropiletilamina (DIPEA), proporcionó, después de la purificación cromatográfica, la macrolactama 29. La macbecina I sintética se obtuvo por conversión de 29 en el carbamato 30, seguida de oxidación del anillo aromático con nitrato de cerio y amonio (CAN).


Esquema 4


Comentarios

1. Alquilación de Myers

El método de alquilación de Myers emplea pseudoefedrinas como auxiliares quirales (véase esquema 5). Estos compuestos mediante N-acilación, y subsiguiente enolización con 2.25 equivalentes de LDA en THF, generan enolatos líticos quirales, que resultan C-alquilados, en presencia de 6 equivalentes de LiCl, con buenos rendimientos químicos y estereoselectivos (esquema 5).2

Esquema 5

La presencia de LiCl, que no influye en la diastereoselectividad del proceso, es esencial para aumentar la velocidad y el rendimiento químico de la reacción de C-alquilación. Si se emplean menos de 4 equivalentes de LiCl las reacciones no llegan a completarse.

La reacción de C-alquilación de Myers funciona con electrófilos activados, como bromuros o yoduros de bencilo, alilo o metilo, y también con algunos electrófilos no activados, como los yoduros de alquilo primarios.

2 G. Myers, B. H. Yang, H. Chen, L. McKinstry, D. J. Kopecky, J. L. Gleason, J. Am. Chem. Soc. 1997, 118, 6496.


Con haluros de alquilo secundarios la reacción no es útil porque es muy lenta. La eliminación del auxiliar quiral por saponificación con n-Bu4NOH, en t-BuOH a reflujo, proporciona ácidos carboxílicos α−ramificados. La hidrólisis de la parte de amida también se puede llevar a cabo con FeCl3 en dioxano acuoso, Yb(OTf)3 o con ZrOCl2. Por otro lado, la reducción de la amida a alcohol con el complejo BH3-pirroliduro de litio proporciona alcoholes quirales, mientras que la reducción con LiAlH(OEt)3 conduce a aldehidos quirales α−ramificados.

El modelo estereoquímico que ha propuesto Myers para explicar su proceso de alquilación asimétrica se basa en una conformación reactiva del enolato lítico en el que los alcóxidos líticos, pertenecientes a la parte de enolato y a la parte de hidroxilo, se encuentran rodeados de moléculas de disolvente, lo que provoca el bloqueo de la cara β del enolato, tal y como se indica en el esquema 6.

Esquema 6 En el modelo anterior la parte de pseudoefedrina adopta una conformación

sesgada, en la cual el enlace C-H, α con respecto del átomo de nitrógeno, se coloca coplanar con el oxígeno del enolato, a fin de disminuir las interacciones debidas a la tensión de tipo alílico. La colocación del alcóxido lítico secundario en la cara β del enolato permite además una posible coordinación de la parte de oxianión con uno o más cationes líticos. Este modelo estereoquímico está basado en medidas de Rayos X de un hidrato de glicinamida y pseudoefedrina, que se dispone en una conformación que disminuye la interacción torsional y alílica y en la cual el grupo hidroxilo secundario se coloca en la cara β del plano definido por el enlace amídico.


2. Propargilación de Marshall con alenilestannanos homoquirales

El grupo de J. E. Marshall ha desarrollado una metodología que permite la síntesis de alcoholes homopropargílicos mediante la adición electrofílica alifática SE2´ de estannanos alénicos homoquirales a aldehídos (esquema 7).3

Esquema 7

Los estannanos alénicos se obtienen de forma enantiopura mediante una

secuencia de tres pasos. En el primero de ellos se preparan enantioselectivamente alcoholes propargílicos por reducción de inonas con el complejo generado por interacción del hidruro de litio y aluminio con el aminoalcohol quiral denominado Darvon (véase esquema 8).

En el segundo paso se procede a la mesilación de los alcoholes propagílicos quirales, y en el tercer paso de la secuencia se obtienen los alenilestannanos quirales mediante reacción SN2´ de los correspondientes mesilatos con el cuprato generado mediante interacción de n-Bu3SnLi y CuBr·SMe2 (esquema 8).

3 J. A. Marshall, Chem. Rev. 1996, 96, 31.


Esquema 8

La adición de los alenilestannanos anteriores a α−alcoxialdehídos, en

presencia del complejo trifluoruro de boro-eterato, proporciona los correspondientes aductos sin, anti. El modelo estereoquímico que explica la selectividad π−facial en la adición de alenilestannanos a α−alcoxialdehídos se indica en el esquema 9. En este modelo el aldehído adopta una disposición Cornforth, con el grupo alcoxi en posición de máxima separación con respecto al grupo carbonilo aldehídico, que se encuentra complejado con el ácido de Lewis. Con un α−alcoxialdehído de configuración S, como el que se dibuja en el esquema 9, la aproximación del alenilestannano se produce desde la cara Re del aldehído, que es la que presenta menor impedimento estérico (véase ET-I del esquema 9). Por otro lado, el alenilestannano disminuye las interacciones estéricas que provoca su aproximación al aldehído colocando el grupo metilo vinílico en anti con respecto a la parte quiral del aldehído. Al mismo tiempo, y por motivos estereoelectrónicos, el grupo tributilestannilo se coloca anti con respecto al enlace C-C que se está formando en la reacción (véase de nuevo ET-I ).


Esquema 9

3. Desalilación de N-alilaminas catalizada por paladio

En la síntesis de la macbecina I se empleó el grupo alilo como protector de la función amino. La desprotección de N-alilaminas se efectúa en condiciones muy suaves que permiten la ortogonalidad con otros grupos protectores. En el caso del compuesto 20 la escisión reductiva del enlace C-N de la agrupación alil-amina se consiguió por reacción con el complejo de paladio(0) Pd(PPh3)4 en presencia de ácido N,N -́dimetilbarbitúrico.

El ciclo catalítico que explica el proceso de N-desalilación se inicia con la formación del intermedio I mediante coordinación del complejo de paladio(0) al doble enlace del grupo alilo (véase esquema 10). A continuación, el ácido N,N -́dimetilbarbitúrico protona el átomo de nitrógeno del complejo I , provocando de esta forma el proceso de adición oxidante, que conduce a la formación de la amina III y del complejo IV . La eliminación reductora sobre el complejo IV regenera el catalizador de paladio(0) y forma el ácido C-alil-N,N´-dimetilbarbitúrico.

Después del primer proceso de N-desalilación, la N-alilamina III se transforma en la amina 3 mediante un segundo proceso de desalilación, que sigue un ciclo catalítico similar al que se indica en el esquema 10.


Esquema 10 4. Propargilación de Marshall con mesilatos propargílicos homoquirales

El grupo de J. A. Marshall ha demostrado que los mesilatos propargílicos pueden servir como precursores de compuestos alenilmetálicos, como los alenilindio, los cuales se adicionan a aldehídos para dar lugar a alcoholes homopropargílicos de configuración relativa anti.4 Así, la reacción de mesilatos propargílicos con yoduro de indio (InI), en presencia de 5 mol% de un catalizador de paladio(0), genera yoduros de alenilindio, los cuales se adicionan a aldehídos α−ramificados para dar lugar mayoritariamente a los correspondientes aductos anti (anti/sin > 95:5), con excesos enantioméricos de mas del 90%. Las adiciones a

4 J. A. Marshall, C. M. Grant, J. Org. Chem. 1999, 64, 8214.


aldehídos no ramificados no son tan diastereoselectivas, aunque también proporcionan mayoritariamente los correspondientes aductos anti.

En el esquema 11 se dibuja el ciclo catalítico que explica la formación de los reactivos alenilindio. El proceso se inicia con la formación del intermedio I por adición oxidante del mesilato propargílico al complejo de paladio(0). A continuación, se produce la adición del yoduro de indio al complejo I . Este proceso forma el complejo II , que experimenta un proceso de transmetalación oxidante para dar lugar al yoduro de alenil-indio III .

Me

MsO 65

4

PdPh3P PPh30

CH

MeH

PdMsO

Ph3PPPh3

II

InI

CH

MeH

PdIn

Ph3PPPh3II

I

MsO

CH

MeH

InI

OMs22

III

III

inserciónoxidante

transmetalaciónoxidante

III

I

I

Esquema 11

El compuesto alenilmetálico III es el que interviene en el proceso de

propargilación del aldehído 21. La coordinación del átomo metálico con el oxígeno aldehídico explica el estereocontrol observado en esta reacción (véase ET-II del esquema 12).

Esquema 12


5. Acoplamiento reductivo inducido por titanio

Me

HO Me

H

OMe

OMe

MeH

MeO

MeH

HOMe

NH2

HHOMe

1

6

79

8

8

OMe

Me OMe

OMe

Me

MeMeO

OMe

H2N

ClTi(OiPr)3, c-C5H9MgCl,tolueno, -78ºC a -30ºC

(74%)

COOMe

Me

H

OMe

H

1

6

7

COOMe

Me

+3

2 28

Los compuestos organometálicos de los grupos I y II se emplean en síntesis

orgánica como equivalentes sintéticos de carbaniones. Por otro lado, la reactividad asociada a los complejos de los metales de transición es más variada, ya que esta clase de intermedios químicos pueden participar en reacciones de inserción oxidante, coordinación a enlace múltiple, adición oxidante, eliminación reductora, β−eliminación de hidruro, reacciones de adición, etc. Los complejos metálicos del grupo IV, como los de titanio y zirconio, pueden actuar como fuente de carbaniones y también pueden exhibir la reactividad característica que muestran los complejos de algunos metales de transición, como los de paladio, rutenio, rodio, iridio, etc.

La reducción de complejos de Ti(IV) con agentes reductores, tales como la amalgama de sodio o el magnesio(0), en presencia de alquenos o alquinos, conduce a la formación de titanaciclos. Si la reducción se lleva a cabo en presencia de un exceso de un reactivo de Grignard, como el cloruro de ciclopentilmagnesio se produce la reacción que se indica en el esquema 13, con formación del complejo de titanio I .5

El complejo I participa en una reacción de metátesis con el alquino 3 y forma el titanaciclopropeno II , que se comporta como una especie carbaniónica adicionándose al aldehído 2 para dar lugar al oxatitanaciclo III . La hidrólisis de este intermedio forma el producto de la reacción 28.

5 F. Sato, H. Urabe, S. Okamoto, Chem. Rev. 2000, 100, 2835.


Esquema 13 La regioselectividad del paso 3 se debe a efectos puramente estéricos. La

formación del producto mayoritario de la reacción se explica mediante el control Felkin-Anh que ejerce el aldehído 2 (esquema 14).

Esquema 14

Síntesis de machaeriol D 17

SÍNTESIS DE MACHAERIOL D

O

OHO

HO

H

H

machaeriol D

O

OHHO

H

H

machaeriol C

Aislamiento: El machaeriol D es un trans-hexahidrodibenzopirano (trans-HHDBP) que se ha aislado de la corteza de Machaerium multiflorum spruce (Fabaceae). Actividad biológica: El núcleo de dibenzopirano se encuentra en una amplia variedad de productos naturales, entre los que destacan los derivados de tetrahidrobenzopirano, como el tetrahidrocannabinol y el cannabidiol, y los derivados de hexahidrobenzopirano, entre los que cabe incluir al hexahidrocannabinol. Los compuestos que contienen el núcleo de hexahidrobenzopirano se dividen en dos clases: los seco-5,6-trans-hexahidrodibenzopiranos (seco-HHDBP), entre los que se incluyen los machaeridioles A–C, y los compuestos que contienen el núcleo de trans-hexahidrodibenzopirano (trans-HHDBP), entre los que se encuentran los machaerioles A–D. El machaeriol C ha demostrado tener actividad antibacteriana in vitro contra Staphylococcus aureus (IC50 0.65 µg/mL) y Staphylococcus aureus resistente a meticilina (IC50 0.70 µg/mL), aunque el machaeriol D ha demostrado ser poco activo contra S. aureus y S. aureus resistente a meticilina (IC50 25 y 30 µg/mL, respectivamente).

Retrosíntesis

En el esquema 1 se indica el análisis retrosintético del machaeriol D que se inicia con la desconexión del enlace C6-O del anillo piránico.6 Este enlace se construirá mediante una reacción de eterificación intramolecular del sistema de isopropenilo que contiene el intermedio I , que a su vez se desconecta en el anillo 6 Q. Wang, Q. Huang, B. Chen, J. Lu, H. Wang, X. She, X. Pan, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3651.


de benzofurano para conducir al compuesto 2. De nuevo, la ciclación, esta vez para generar el anillo furánico, se conseguirá mediante un proceso de eterificación intramolecular, que en el caso del sustrato 2 se llevará a cabo sobre el carbono C1 ́ del triple enlace. La desconexión del anillo fenólico, basada en un acoplamiento de Sonogashira, conduce al yodofenol 4 y al alquino 3, que se obtendrá mediante un proceso de homologación en el intermedio 5. La adición de grupo carbonilo en el sustrato 5 origina la α−arilciclohexanona 6, sobre la que se lleva a cabo el paso clave del análisis retrosintético, que es el que desconecta el enlace C10a-C11. Esta operación se basa en la reacción SN2´ del intermedio orgametálico 8 (M=metal), que se adicionará al sistema de epoxido alílico que contiene el sustrato 7. Este intermedio se preparará a partir de la (S)-carvona 9.

O

OHO

HO

H

H

machaeriol D

PO

H

H

O

HO

HO

eterificaciónintramolecular

PO

H

H

P1O

P1O OH

OP2+

I

Sonogashira

eterificaciónintramolecular

IGF

AGF

O

H

OP4

PO

H

H

P1O

P1O

PO

H

H

P1O

P1O

OP3

PO

H

H

P1O

P1O

OP3

O

P1O

P1O

OP3

MSN2´

H

O

1

23

4

5

6 7

8

9

12

3´

4´

678

9

1´

2´

3

410

4a6a10a

6

4a

1´ 4´

4´1´

2´

2´ 3´

2´1´

3´

4´

4a

1´

1´

11

10a

10a

11

10a

11

8

9 9

8

10a10

7 76a6a

Esquema 1


Síntesis 1. Síntesis del intermedio 7

La síntesis del epóxido alílico 7 se inició con la reducción estereoselectiva del carbonilo cetónico de la (S)-carvona 9, que se consiguió por reacción con LiAlH 4 en THF a -78ºC (esquema 2). El alcohol alílico 10 obtenido en el proceso de reducción se sometió a epoxidación con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA). En el esquema 2 se indica el mecanismo de este proceso, que tiene lugar de manera estereocontrolada por formación de un puente de hidrógeno entre la agrupación hidroxilo en C10 y el átomo de oxígeno electrofílico del MCPBA (véase el estado de transición ET-1 del esquema 2). La epoxidación proporcionó el epoxialcohol 11, cuya oxidación con trióxido de cromo en piridina condujo a la epoxiciclohexanona 12. La enolización cinética de ésta con hexametildisililamiduro de litio (LiHMDS), en presencia de trimetilclorosilano, llevó a la obtención del epoxisilil enol éter 7.

O

H

OTMS

H

O

7

9

10a

8

9

9

8

10a10

7

76a

6a

LiAlH4, THF

-78ºCH

OH

10

9

8

10a10

76a

MCPBAO

H

H

H

O

O

H

O

Ar

H3CET-1

H

OH

11

9

8

10a10

76aO

CrO3, piridina

CH2Cl2, 0ºC (89%)H

O

12

9

8

10a10

76aOLiHMDS, TMSCl

THF, -78ºC

Esquema 2


2. Síntesis del reactivo aril-metálico 8

Para la síntesis del compuesto organometálico 8 se eligió como producto de partida al ácido 4-bromo-3,5-dihidroxibenzoico 13 (esquema 3). La esterificación de éste, seguida de MOM protección de los hidroxilo fenólicos y reducción con LiAlH 4, condujo al alcohol bencílico 16, que por sililación se transformó en el bromuro de arilo 17. La metalación de este compuesto, por reacción con magnesio metálico en THF a reflujo, generó el correspondiente compuesto aril-magnésico, el cual por transmetalación con cianuro cuproso se transformó en el reactivo organocuprato 8.

Esquema 3


3. Síntesis del intermedio 5

La síntesis del intermedio aril-ciclohexánico 5 se inició con la reacción SN2´ del reactivo organocuprato 8 al epóxido alílico 7. Este proceso se consiguió mediante adición lenta del epóxido 7 (1 equiv.) a una disolución tetrahidrofuránica, acabada de preparar, del reactivo organometálico 8 (2 equiv.) mantenida a -78ºC (esquema 4). La mezcla resultante se agitaba durante 45 minutos a -10ºC y luego durante 3 horas a 0ºC. En estas condiciones se obtuvo el silil enol éter 18, de forma totalmente estereocontrolada y con un 80% de rendimiento. En la mezcla de reacción sólo se detectó la presencia del diastereoisómero 18 mediante espectroscopía de RMN de 1H. En el esquema 4 se indica el estado de transición de la reacción SN2´, en el que se aprecia cómo el reactivo organometálico 8 provoca la apertura del anillo oxiránico por ataque nucleofílico al carbono C10a. Además, el ataque nucleofílico se produce desde la cara opuesta a la que ocupa el grupo isopropenilo, consiguiéndose de esta forma la construcción altamente estereocontrolada del estereocentro en C10a. El tratamiento de 18 con fluoruro potásico, en metanol a temperatura ambiente durante 1 hora, condujo a la obtención de la ciclohexanona 19, con la configuración de los estereocentros en C6a, C8, C9 y C10a necesaria para la síntesis del machaeriol D (véanse comentarios). La sililación del hidroxilo libre en el compuesto 19 proporcionó la ciclohexanona 6 que se sometió a un proceso de desoxigenación radicalaria en tres etapas. Así, la reducción del grupo carbonilo cetónico con LiAlH4 condujo al ciclohexanol 20, que se convirtió en el tioxantato 21 por reacción con sulfuro de carbono y yoduro de metilo en presencia de hidruro sódico. Por último, el calentamiento de 21 con hidruro de tributilestaño, en tolueno y en presencia del iniciador radicalario azo-bis-isobutironitrilo, llevó a la obtención del derivado aril-ciclohexánico 5 con un rendimiento global del 56% desde la ciclohexanona 6 (véanse comentarios).


Esquema 4


4. Etapas finales

En el esquema 5 se indican las etapas finales en la síntesis del machaeriol D.

Esquema 5


La síntesis de la parte benzofuránica requería la instalación del carbono C2´ y el subsiguiente acoplamiento con el yoduro de arilo 4. Para ello el compuesto aril-ciclohexánico 5 se transformó en el alcohol bencílico 22 por desililación regioselectiva con fluoruro amónico. La oxidación con dicromato de piridinio (PDC) condujo al aldehído 23, que se transformó en la gem-dibromoolefina 24 mediante reacción de homologación Corey-Fuchs. La reacción de 24 con n-BuLi proporcionó el alquino 3, el cual, mediante acoplamiento de Sonogashira con el acetato de 2-yodofenilo, comercialmente accesible, condujo al compuesto 2 (véanse comentarios). La metanolisis básica del acetato fenólico llevó a la obtención del compuesto benzofuránico 1 por adición intramolecular del hidroxilo fenólico al triple enlace (véanse comentarios). El machaeriol D se obtuvo directamente a partir de 1 por tratamiento de éste con ácido p-toluensulfónico (TsOH) en metanol a reflujo (véanse comentarios).

Comentarios

1. Construcción del centro estereogénico en C9

El estereocentro en C9 se construyó por reacción del silil enol éter 18 con fluoruro potásico en metanol, a temperatura ambiente durante 1 hora (esquema 6).

El ataque del anión fluoruro al grupo trimetilsililo de 18 genera el enolato 25, cuya protonación debe dar lugar a la formación de una mezcla de ciclohexanonas epiméricas 19 + 26 (véase esquema 6). La reacción se lleva a cabo en el disolvente prótico metanol, que permite la equilibración de las dos especies ciclohexanónicas.


HO

H

H

OMOM

MOMOOTBS

O

19

HO

H

H

OMOM

MOMOOTBS

O

18

9

9 10

Si

FK

HO

H

H

OMOM

MOMOOTBS

O

25

9

K

MeOH

HO

H

H

OMOM

MOMOOTBS

O

26

9 10

Esquema 6

Además, la reacción se lleva a cabo en condiciones de control

termodinámico. Todo ello tiene como resultado la formación muy predominante de la especie más estable, que en este caso es la ciclohexanona 19, ya que ésta coloca al grupo metilo en C9 en posición ecuatorial, y por tanto con mínima interferencia estérica, en contraposición a la ciclohexanona 26 que sitúa al grupo metilo en posición axial (esquema 7).

Esquema 7


2. Desoxigenación radicalaria del tioxantato 21

HO

H

H

OMOM

OMOMOTBS

O

21

10

MeS

S

TBSO

H

H

OMOM

OMOMOTBS

5

10AIBN, Bu3SnH

tolueno, 90ºC

La desoxigenación reductiva de alcoholes mediante su transformación en

tioxantatos, y reacción subsiguiente con un dador radicalario de hidrógeno, se conoce como desoxigenación de Barton-McCombie.

En la síntesis del machaeriol D se obtiene el compuesto 5 mediante la reacción del tioxantato 21 con hidruro de tributilestaño en presencia de cantidades catalíticas del iniciador radicalario azo-bis-isobutironitrilo. El mecanismo que explica esta transformación se indica en el esquema 8 y se inicia con la ruptura homolítica de la molécula de AIBN, lo que lleva a la formación de nitrógeno y de radicales isobutironitrilo (paso 1 de la etapa de iniciación).

La reducción de éstos con hidruro de tributilestaño forma isobutironitrilo y el radical tributilestaño (paso 2 de la etapa de iniciación). El radical tributilestaño es el encargado de propagar la reacción radicalaria. Así, la elevada tiofília del radical tributrilestaño le lleva a adicionarse al átomo de azufre de la parte de tioxantato, lo que genera el radical centrado en el carbono 27 (paso 1 de la etapa de propagación). La transformación de 27 en el radical 28, seguida de reducción con hidruro de tributilestaño forma el producto de desoxigenación 5 y el radical tributrilestaño, que inicia un nuevo ciclo de propagación.

Esquema 8


Esquema 8 (cont.)

3. Acoplamiento Sonogashira de los fragmentos 3 y 4

TBSO

H

H

OMOM

MOMO OAc

TBSO

H

H

OMOM

MOMO

23 4

4´1´

2´ 3´2´1´

3´

4´

I

AcOPd(Ph3P)4

(89%)

+CuI, Et3N

La construcción del enlace C2´-C3´ se llevó a cabo mediante el acoplamiento Sonogashira del alquino terminal 3 con el yoduro de arilo 4 en presencia de trietilamina y de cantidades catalíticas de Pd(Ph3P)4 y CuI (esquema 9).


En la reacción de acoplamiento de Sonogashira operan dos ciclos catalíticos. En el primero de ellos (ciclo I del esquema 9), el complejo de paladio(0) coordinativamente insaturado experimenta un proceso de adición oxidante por reacción con el yoduro de arilo 4, lo que lleva a la formación del intermedio I , con el paladio en estado de oxidación +2. Por otro lado, en el segundo ciclo catalítico (ciclo II del esquema 9), el alquino 3 es convertido en el alquinuro de cobre II por reacción con yoduro cuproso. El ácido yodhídrico que se genera en esta reacción es neutralizado por la trietilamina. La transmetalación del cuprato II con el complejo de paladio I genera el intermedio III , que forma, mediante un proceso de eliminación reductora, el producto de la reacción 2 y regenera el catalizador de paladio(0), que inicia un nuevo ciclo catalítico.

Esquema 9


4. Síntesis del sistema benzofuránico

Un posible mecanismo para la formación del compuesto benzofuránico 1, por reacción del alquino 2 con carbonato de potasio en metanol, se indica en el esquema 10. La transformación se inicia con la generación de metóxido de potasio por reacción ácido-base entre el carbonato de potasio y el metanol.

Esquema 10

La transesterificación de la parte de acetato fenólico del compuesto 2, por

reacción con el metóxido de potasio, forma acetato de metilo y el fenolato potásico 29. Para que se produzca el ataque del oxígeno nucleofílico al carbono C1´ del triple enlace es necesario que éste cambie su hibridación de sp a sp2. De lo contrario, la geometría lineal del sistema acetilénico imposibilitaría el acercamiento del oxígeno nucleofílico al carbono C1´ .Una posibilidad de que ocurra el cambio de hibridación es la que se indica en el estado de transición ET-3 del esquema 10,


en el que se observa cómo una molécula del disolvente metanol inicia la protonación del triple enlace con el subsiguiente cambio de hibridación, y por tanto de geometría. De esta forma se activa el triple enlace hacia el ataque nucleofílico y se provoca la aproximación del átomo de carbono C1´ al oxígeno fenólico.

5. Síntesis del sistema hexahidrobenzopiránico

La reacción del intermedio 1 con ácido p-toluensulfónico, en metanol a reflujo, condujo directamente a la obtención del machaeriol D sintético. En este proceso se genera en primer lugar el triol 30 por eliminación del grupo TBS (t-butildimetilsililo) y de los grupos MOM (metoximetilo) (esquema 11). A continuación, la protonación del grupo isopropenilo forma el carbocatión terciario 31, que resulta atacado intramolecularrmente por el hidroxilo fenólico. Finalmente, el intermedio 32 se transforma en el machaeriol D por desprotonación.

Esquema 11

Síntesis de marinomicina A 31

SÍNTESIS DE MARINOMICINA A

Aislamiento: Las marinomicinas se han aislado de cultivos del actinomiceto Marinispora CNQ-140, obtenido de un sedimento oceánico ubicado en frente de las costas de la localidad californiana de la Jolla. Actividad biológica: Las marinomicinas presentan actividad antibiótica (MIC=0.1-0.6µM, MIC del inglés Minimum Inhibitory Concentration) contra Staphylococus aureus resistente a meticilina y contra Enterococus faecium resistente a vancomicina. También son capaces de inhibir la proliferación de células cancerígenas de las 60 líneas celulares que se estudian en el Scripps Institute (LC50=0.2-2.7 µM). En concreto, las marinomicinas A-C presentan citotoxicidades muy elevadas y selectivas contra seis de las ocho líneas celulares de melanoma.

Retrosíntesis

La marinomicina A, cuyo análisis retrosintético se muestra en el esquema 1, presenta una estructura poliinsaturada, con simetría C2, muy poco común en el campo de los productos naturales. La marinomicina se podría obtener mediante un proceso de dimerización, basada en una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio (M=metal o metaloide, X=halógeno), de la estructura 1.7 La desconexión del compuesto 1 en el enlace éster y en el doble enlace C20-C21 genera los fragmentos 2, 3 y 4.

El fragmento 2 se preparará a partir del ácido L-málico y del alcohol propargílico ambos comerciales. El fragmento 3 se sintetizará a partir del éster 7 K. C. Nicolaou, A. L. Nold, R. R. Milburn, C. S. Schindler, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6527.


quiral 5, mientras que el fragmento aromático 4 se obtendrá a partir del ácido 2,6-dihidroxibenzoico 6.

Esquema 1


Síntesis 1. Síntesis del fragmento C13-C20 (fosfonato 2)

Para la síntesis del fragmento C13-C20 (fosfonato 2) se utilizó como material

de partida el ácido L-málico, que aporta los carbonos C16-C19 y un centro estereogénico que se convertirá en el estereocentro en C17 del fragmento 2 (esquema 2).

La síntesis del fragmento 2 se inició con la reducción del ácido málico por reacción con el complejo borano-sulfuro de dimetilo en presencia de borato de trimetilo. El triol obtenido en este proceso se transformó en el estannilidenacetal 8 que se convirtió en el diol 9 por sililación selectiva. La monotosilación del diol 9, seguida de tratamiento básico, proporcionó el epóxido quiral 10. La ionización del alcohol propargílico PMB protegido 5 generó el correspondiente alquinuro lítico que se utilizó en la apertura del anillo oxiránico de 9 por reacción en presencia del complejo trifluoruro de boro-eterato. El alcohol 11 resultante de la reacción anterior, por sililación y PMB desprotección con diclorodicianoquinona, se convirtió en el alcohol propargílico 12. La hidroaluminación del triple enlace con Red-Al (bis(2-metoxietoxi)aluminio hidruro sódico) seguida de yodonolisis, por tratamiento del alquenilalano intermedio con N-yodosuccinimida, originó el yoduro de vinilo 13. La protección temporal del hidroxilo libre de 13, en forma de trimetilsilil éter, dio paso a una reacción de acoplamiento de Negishi con dimetilzinc como especie nucleofílica (véanse comentarios). Después del work-up básico se obtuvo el alcohol 14, que por bencilación, desililación selectiva y oxidación se transformó en el aldehído 15. La reacción de 15 con el anión lítico derivado del metilfosfonato de dimetilo, seguida de oxidación con dicromato de piridinio originó el fosfonato 16 que por desililación proporcionó el intermedio 2.


PMBO

ácido L-málico

HO

O

OH

OH

O7

HO

OH OH

1. TsCl

2. NaH(80%)

O OTBS10

n-BuLi, BF3·Et2O

OH OTBS

OPMB 11

1. TBSCl2. DDQ (76%)

(90%)

OTBS

OTBS

OH

12

Red-Al

NIS (66%) OTBS

OTBS

13

IOH1. TMSCl, Et3N2. Me2Zn, [Pd(dppf)Cl2],

OTBS

OTBSMeOH1. NaH, BnBr

3. PCC(50% 3 pasos)

CHO

OTBSMeOBn

1415

1. LiCH2P(O)(OMe)2

2. PDC (64%)

TBSOBnO

16

P

O O

OMeOMe

HF ac.HOBnO

2

P

O O

OMeOMe

1913

20171713 19

20

1317 19 191713

13 15 17

19

13

15

17

19

191715

1315

13

1719

16

1617

191917

16

2. HF·pir

B(OMe)3

8

HO

O OTBSCl

9

HO

OH OTBS

1617

19

(cuantit.)MeOH

K2CO3, MeOH (81%)

BH3·SMe2 Bu2SnO

SnBu Bu

Esquema 2


2. Síntesis del fragmento C21-C27 (aldehído 3)

El fragmento C21-C27 contiene tres estereocentros oxigenados y para su

síntesis se empleó como material de partida el (R)-3-hidroxibutanoato de etilo 5 (esquema 3). Este sustrato aporta un estereocentro que se convertirá en el centro estereogénico en C27 de la marinomicina A. Los otros dos esterocentros se construirán, como se explicará a continuación, mediante reacciones de alilación asimétrica. Así, la sililación del (R)-3-hidroxibutanoato de etilo, seguida de reducción y reacción con el agente de alilación de Brown, generado in situ mezclando (-)-diisopinocanfeilmetoxiborano y bromuro de alilmagnesio, proporcionó el alcohol alílico 17, con un 95% de rendimiento y una relación de diastereoisómeros mayor de 40:1. La sililación, seguida de ruptura oxidante del doble enlace, condujo al aldehído 18, que se sometió de nuevo al proceso de alilación de Brown para proporcionar el alcohol alílico 19. El aldehído 3 se obtuvo mediante sililación de 19 seguida de ruptura oxidante del doble enlace.


Esquema 3

3. Síntesis del fragmento C1´-C11´ (compuesto 4)

Para la síntesis del fragmento aromático C1´-C11 ́ se empleó como material

de partida el ácido 2,6-dihidroxibenzoico 8 La síntesis comenzó con la cetalización del ácido 8 seguida de esterificación del hidroxilo aromático por reacción con anhidrido tríflico (esquema 4). El triflato obtenido se transformó en el alquino 21 mediante acoplamiento de Sonogashira con trimetilsililacetileno. El compuesto 21 se transformó en el alquenilboronato 25 mediante hidroboración con el borano de Snieckus 23 (diisopropilprenilborano, i-PP2BH) seguida de reacción del


correspondiente alquenilborano 24 con una disolución de poliformaldehído acuoso y pinacol (véanse comentarios).8

Esquema 4

La reacción de Suzuki entre el boronato 25 y el bromuro de vinilo 26, en presencia de tetrakis(trifenilfosfinapaladio) y carbonato de cesio, proporcionó el trimetilsilil-dieno 27 (véanse comentarios). La reacción de éste con N-bromosuccinimida generó el bromuro 28, el cual, por saponificación y acetilación con anhidrido acético en presencia de perclorato de magnesio, originó el fragmento 4 (véanse comentarios).

8 A. V. Kalinin, S. Scherer, V. Snieckus, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3399.


4. Síntesis del intermedio avanzado 34: unión de los fragmentos 2, 3 y 4

marinomicina A

OH OH OH

OO

OH

OH

OHOHOH

OH

OHOO

1´

3

7

1112

10

13

27

25

231917

3´

7´10´

11´12´

13´17´19´23´

25´27´

TBSO OTBS TBSO

O

OTBS

OOTIPS

Br

35

27

25

1312 1´

3´7´

11´

17 19 23

La unión de los fragmentos se inició con una reacción de olefinación entre el fosforano 2 y el aldehído 3 promovida por hidróxido de bario (esquema 5). Esta reacción proporcionó la hidroxicetona 29, que se convirtió en el compuesto 30 por reducción estereoselectiva del grupo carbonilo con NaBH4 y dietilmetoxiborano seguida de sililación (véanse comentarios). La desbencilación reductiva de 30, con calcio en amoníaco líquido, seguida de oxidación originó el aldehído 31. La conversión de este compuesto en el eninol 32 se llevó a cabo mediante homologación con trimetilsilildiazometano en presencia de LDA, seguida de eliminación selectiva de la agrupación trietilsililo. La conexión del compuesto 32 con el ácido 4 se llevó a cabo mediante reacción de esterificación en las condiciones de Mitsunobu. Este proceso, que transcurrió con inversión de configuración en el estereocentro en C25, proporcionó el éster 33, que se convirtió en el fragmento 34 por saponificación selectiva de la agrupación acetato con carbonato de potasio metanólico, seguida de sililación.


HOOBn

2

P

O O

OMeOMe

OHC

OTBS

OTES

OTBS

3

4

Ba(OH)2 (95%)

HOBnO

31

O TBSO

OTES

OTBS

1. NaBH4, Et2BOMe2. TBSCl (81%)

TBSOOBn OTBS TBSO

OTES

OTBS

29

30

1. Ca,NH3(l)

2. DMP(66%)

TBSOOHC

OTBS TBSO

OTES

OTBS

1. TMSCHN2, LDA2. PPTS, EtOH (66%)

32

TBSO OTBS TBSO

OH

OTBS

DEAD, PPh3, (93%)

TBSO OTBS TBSO

O

OTBS

OOAc

Br

33

OOAc

Br

HO

1. K2CO3, MeOH

2. TIPSOTf (92%)

TBSO OTBS TBSO

O

OTBS

OOTIPS

Br

34

27

23

21

21

2017

13

1320

23

27

13

20

21

19 23

27

13 1717

19 23

27

1312

17 19 23

27

1´3´

7´

11´

1´3´

7´

11´

1´3´

7´

11´

27

27

231917

1312

231917

12

Esquema 5


5. Síntesis del ácido vinilborónico 25 e intentos de dimerización

La propuesta de síntesis de la marinomicina A se basaba en la dimerización, mediante acoplamiento por paladio, del intermedio 1 cuya estructura genérica se ha indicado en el análisis retrosintético. Para ello se requería la instalación, en la parte del triple enlace del fragmento 34 (véase esquema 6), de la funcionalidad nucleofílica necesaria para el acoplamiento inducido por el metal. Así, la reacción de 34 con catecolborano y cantidades catalíticas de diciclohexilborano, seguida de work-up acuoso, proporcionó el ácido alquenilborónico 35, disponiendo así el escenario sintético para el ensayo de dimerización mediante reacción de acoplamiento de Suzuki (esquema 5). Sin embargo, la reacción de 35 con Pd(PPh3)4, en presencia de etóxido de talio, no proporcionó el esperado producto de dimerización intermolecular sino que originó el producto 36 resultante de la reacción de acoplamiento intramolecular. Se puede considerar al compuesto 36 como el monómero del producto natural protegido. De hecho este compuesto, mediante desililación con TBAF, proporcionó una mezcla constituida por la mono-marinomicina A 37, junto con el isómero de transesterificación 38.


TBSO OTBS TBSO

O

OTBS

OOTIPS

Br

35

27

25

13

12

1´3´

7´

11´

17 19 23

BHO

HO

34

OB

OH

(Chx)2BH, H2O

Pd(PPh3)4, TlOEt

TBSO

O

OTBS

OOTIPS

36

(72%)

TBSO

TBSO

TBAF

85%

+

OH OH O O

OH

HO

HO

38

TBSO OTBS TBSO

O

OTBS

OOTIPS

Br

27

25

13121´

3´

7´

11´

17 19 23

27

23

19

12

1´

7´

3´

11´

17

HO

O

OH

OOTIPS

37

HO

HO 27

2319

12

1´

7´

3´

11´

171´

2723

19

17 12

11´ 7´

Esquema 6

6. Cambio de la estrategia sintética: obtención de marinomicina A La imposibilidad de conseguir la marinomicina A mediante el proceso de

dimerización obligó a cambiar la estrategia sintética. Para ello, el enino 32 se convirtió en el ácido vinilborónico 39, que se sometió a una reacción de Suzuki intermolecular con el alquenilborano 34 (esquema 7). El producto 40, resultante de la reacción de acoplamiento, se esterificó en las condiciones de Mitsunobu con el ácido 4. Este proceso proporcionó el compuesto 41, que se convirtió en el ácido borónico 42 mediante saponificación selectiva, sililación e hidroboración del triple


enlace. La marinomicina A se conseguió mediante reacción de Suzuki intramolecular en el compuesto 42 seguida de desililación.

Esquema 7


Esquema 7 (cont.)


Comentarios

1. Acoplamiento de Negishi

El esquema 8 muestra todos los pasos del ciclo catalítico de la reacción de C-metilación del alcohol 13 con dimetilzinc en presencia de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (Pd(dppf)Cl2). Este acoplamiento, de tipo Negishi, se llevó a cabo sobre el alcohol 13 protegido temporalmente en forma de trimetilsililéter. El work-up de la reacción con carbonato de potasio en metanol proporcionó directamente el alcohol 14.

Esquema 8


2. Síntesis del alquenilboronato 25

Tradicionalmente, la transformación de un alquilborano en un ácido o éster

borónico requiere la utilización de oxidantes fuertes. Para evitar el uso de este tipo de condiciones, que pueden poner en peligro la integridad de sustancias polifuncionalizadas, Snieckus y col. han desarrollado un método que permite obtener un éster o ácido alquenilborónico mediante hidroboración del correspondiente alquino con di(isopropilprenil)borano, seguida de reacción del alquenil borano con agua, formaldehído y pinacol (esquema 9).

Esquema 9

El mecanismo que explica la transformación del alquenilborano 24 en el éster alquenilborónico 25 se describe en el esquema 10. El proceso se inicia con la protonolisis de la parte de alilborono, que suele ser un proceso muy rápido, y que en el caso del alquenilborano conduce al intermedio 45 mediante la participación del estado de transición 43. La reacción de 45 con formaldehído forma el hemiborato 47 el cual, por transesterificación con pinacol, conduce al éster borónico 25 y al alcohol 48.


Esquema 10

3. Acoplamiento de Suzuki

El ciclo catalítico para la formación de 27 se indica en el esquema 11. La

etapa de adición oxidante sobre el bromuro de alquenilo 26 forma el complejo I , con el paladio en estado de oxidación II. Los alquenilboronatos no son suficientemente nucleofílicos para participar en la etapa de transmetalación. Sin embargo, el carbonato de cesio presente en el seno de la reacción provoca la cuaternización del boronato 25 y la formación del borato II , que por transmetalación con el complejo I forma el intermedio III . La eliminación reductora sobre éste proporciona el producto de acoplamiento y regenera el catalizador.


Esquema 11 4. Esterificación en presencia de cantidades catalíticas de perclorato de magnesio

R O R

OO

R O

O

+ R´OHMg(ClO4)2

R´ R OH

O

+

El papel que ejerce el ácido de Lewis perclorato de magnesio en el método

de esterificación anterior se explica en el esquema 12.9 Así, la coordinación del catión magnesio con el anhidrido aumenta la electrofília de éste por formación del

9 A. K. Chakraborti, L. Sharma, R. Gulhane, Shivani, Tetrahedron 2003, 59, 7661.


quelato 49, que es fácilmente atacado por el alcohol con formación del éster, el correspondiente ácido carboxílico y el perclorato de magnesio, que inicia un nuevo ciclo de esterificación.

RCOOH + RCOOR'R O R

OO

Mg(ClO4)2

R'OHO

O

OMg

RR

LL

49

Esquema 12 5. Reducción diastereoselectiva de β−β−β−β−hidroxicetonas

Las β−hidroxicetonas se convierten estereoselectivamente en sin-1,3-dioles

por reducción con borohidruro de sodio en presencia de dietilborato de metilo. El modelo estereoquímico que explica la estereoselectividad de este proceso de reducción se basa en la formación del β−quelato 50 (esquema 13). Este intermedio proporciona el sin-1,3-diol por ataque del reductor desde la cara del quelato estéricamente más accesible

Esquema 13

Síntesis del metil éster del ácido berkélico 49

SÍNTESIS DEL METIL ÉSTER DEL ÁCIDO BERKÉLICO

O

O

O

RO O

OHOO

MeO

H

H

ácido berkélico metil éster R= Meácido berkélico R=H

Aislamiento: El ácido berkélico ha sido aislado de una especie de hongo Penicillium, recolectado en la mina denominada Berkeley Pit Lake, que se encuentra en la localidad de Butte, en el estado norteamericano de Montana. Esta explotación minera, de la que se extraía cobre, plomo, zinc, oro y manganeso, fue abandonada en el año 1982. Poco tiempo después, la mina quedó anegada al dejar de funcionar la estación de bombeo de agua. Las aguas que llenan la mina son extremadamente ácidas (pH=2.5) y contienen una elevada concentración de metales pesados. A los microorganismos capaces de vivir y desarrollarse en condiciones extremas de presión, temperatura, alcalinidad, acidez, salinidad, etc se les denomina extremófilos. Actividad biológica: El ácido berkélico es un potente inhibidor de los enzimas denominados Metaloproteinasas de Matriz (Matrix Metaloproteinases, MMPs), en particular del denominado MMP-3 (GI50=1.87 mM). Las metaloproteinasas pertenecen a una familia de endopeptidasas implicadas en la degradación de las proteínas que se encuentran en los espacios entre las células de los tejidos (proteínas de la matriz extracelular). En su centro activo las MMPs contienen Zn2+, y requieren para su actuación de un segundo cofactor como el Co2+, razón por la cual a estos enzimas se les denomina metaloproteinasas. Cuando se produce la saturación tóxica de la matriz extracelular, el tejido colagénico pierde su característica de proteoaminoglicano de tipo gel y se endurece quedando sin propiedades funcionales. El organismo se defiende activando las MMPs, que se encargan de degradar y eliminar el tejido dañado. Por esta razón la concentración de MMPs es elevada en aquellos tejidos que se encuentran en fase degenerativa como consecuencia de procesos cancerosos, cardiopatías, periodontopatías, artropatías, lupus, etc. De hecho, cuando se produce la apoptosis celular, debido a


la muerte natural de la célula, las MMPs aumentan su actividad para degradar y eliminar del organismo a la célula muerta.

Retrosíntesis

Cuando el grupo de A. Fürstner inició la síntesis del metil éster del ácido berkélico, la configuración del centro estereogénico en C22 era desconocida.10 El análisis retrosintético se indica en el esquema 1, y se inicia con la desconexión del enlace C20-C21. Esta operación genera el aldehído-éster 1 (fragmento C21-C23) y el intermedio organometálico 2 (M=metal).

Esquema 1

10 P. Buchgraber, T. N. Snaddon, C. Wirtz, R. Mynott, R. Goddard, A. Fürstner, Angew, Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8450-8454.


La siguiente operación del análisis retrosintético centra su atención en el carbono acetálico C17. Así, la desconexión del sistema acetálico asociado al átomo C17 origina la cetona polihidroxilada 2. En esta operación retrosintética también se ha modificado la funcionalidad del átomo C20, que pasa a formar parte de un sistema olefínico. De esta manera se mantendrá latente en el carbono C20 una agrupación de tipo hidroxilo, que será la que permitirá en pasos más avanzados de la síntesis la preparación del intermedio organometálico 2.

La cetona 3, mediante desconexión del anillo tetrahidropiránico, se convierte en la cetona α,β-insaturada 4. En el sentido sintético el compuesto 3 se generará mediante una reacción de adición conjugada del hidroxilo en C9 sobre el carbono electrofílico en C15 del sistema carbonílico α,β-insaturado. A su vez, este sistema conjugado se desconecta en el doble enlace, mediante una reacción retroaldólica, a la metilcetona 5 y al aldehído aromático 6. La desconexión de la agrupación formilo en este último compuesto genera el intermedio 7, el cual, por desconexión del enlace C5-C8 conduce al oxirano 9 y al intermedio aril-metálico 8. Este último compuesto se generará a partir del derivado aromático 10 mediante metalación regioselectiva.

Síntesis

1. Síntesis del aldehído aromático 6

Para la síntesis del aldehído aromático 6 se eligió como compuesto de partida el 3,5-bis(benciloxi)-1-bromobenceno. El tratamiento de este compuesto con magnesio metálico generó el reactivo de Grignard 12, el cual se transformó en el alcohol 13 mediante reacción con el (R)-2-heptiloxirano en presencia de cantidades catalíticas de cloruro de 1,5-ciclooctadienilcobre(I). La desbencilación del compuesto 13 mediante hidrogenolisis, fue seguida de la reacción de carboxilación de Kolbe-Schmitt con dióxido de carbono e hidrogenocarbonato de potasio en glicerina a 150ºC (véanse comentarios). Esta secuencia de reacciones condujo al ácido carboxílico 14, el cual mediante esterificación y sililación se


convirtió en el metiléster 7. A continuación, para llevar a cabo la reacción de formilación aromática, se procedió a efectuar en primer lugar la monodesililación del compuesto 7. Esta transformación, que se consiguió con carbonato de potasio en metanol, proporcionó el fenol 15, el cual se sometió a litiación regioselectiva, seguida de reacción de formilación con dimetilformamida y O-acetilación del hidroxilo fenólico. Esta secuencia de reacciones proporcionó el aldehído aromático 6, con un rendimiento del 71% desde el fenol 15.

Esquema 2

2. Síntesis de la metilcetona 5


Para la síntesis de la metilcetona 5 se escogió como material quiral de partida el (S)-lactato de etilo, el cual se convirtió en el lactaldehído 17 mediante protección del hidroxilo en forma de tetrahidropiranil éter (THP), seguida de reducción con DIBAL (esquema 3). La olefinación Horner-Wadsworth-Emmons con el anión derivado del fosfonato (EtO)2P(O)CH2COOMe condujo al (E)-éster α,β-insaturado 18, que se transformó en el compuesto 19 mediante reducción con DIBAL y sililación. La desprotección selectiva del hidroxilo secundario condujo al alcohol alílico 20, y este compuesto se convirtió estereoselectivamente en el (E)-ácido γ,δ-insaturado 21 mediante propanoilación seguida de reacción de transposición [3,3]sigmatrópica Ireland-Claisen (véanse comentarios). El éster metílico 22, resultante de la esterificación del ácido 21, se transformó en la metilcetona 5 vía amida de Weinreb.

Esquema 3


3. Síntesis del acetal tetracíclico 26

O

O

O

MeO O

OHOO

MeO

H

Hácido berkélico metil éster

O

O

O

MeO O

OH

H

H26

La síntesis del acetal tetracíclico 26 se inició con la enolización cinética de la

metilcetona 5 (véase el esquema 4).

Esquema 4


La adición del enolato lítico 23 al aldehído aromático 6 originó el β-cetoalcóxido lítico 24, el cual experimentó in situ un proceso de transesterificación seguido de eliminación que condujo a la enona 25. Cuando este compuesto se hizo reaccionar con HCl, generado in situ con cloruro de acetilo en metanol, se obtuvo una mezcla formada por los compuestos espiroacetálicos 26-27-28-29 en relación 0.9:1:08:1.3. Estos cuatro compuestos se separaron mediante cromatografía de HPLC preparativa. Cuando cada uno de los estereoisómeros anteriores se trataba individualmente con p-toluensulfonato de piridinio (PPTS), se obtenía de nuevo la misma distribución de productos 26-29.

Después de una cuidadosa inspección de los datos espectroscópicos en RMN de 1H y 13C de los compuestos 26-29, y de la comparación con los datos espectroscópicos descritos para el ácido berkélico, Fürstner y colaboradores llegaron a la conclusión de que ninguno de los compuestos 26-29 encajaba con la estructura del núcleo espiroacetálico tetracíclico del ácido berkélico, y que ésta se acomodaba mejor con una estructura como la 30, o su enantiómero ent-30 (véase figura 1).

Figura 1

4. Síntesis del metil éster 31


Para determinar la validez de la hipótesis planteada en el apartado anterior, el grupo de A. Fürstner se dispuso a llevar a cabo la síntesis del metil éster 31. El compuesto 5 ya había sido preparado en la síntesis del compuesto espiroacetálico 26. El aldehído ent-6 se sintetizó mediante la misma secuencia sintética que sirvió para la obtención del aldehído 6, pero empleando el (S)-2-heptiloxirano (compuesto ent-9 del esquema 5) en lugar del (R)-2-heptiloxirano.

BnO

HO

BnO

H

BnO OBn

Br

Mg, THF

CuCl(cod)2 (74%)

BnO OBn

MgBr

OH

reflujo

1. H2, Pd/C (100%)

2. CO2, KHCO3,glicerina, 150ºC

TBSO

TBSO

MeO O

OTBS

H

1. TMSCHN2, MeOH(66-77% 2 etapas)

2. TBSCl, imid. (96%)

K2CO3, MeOH (72%)

HO

HO

OH

H

HO O

tBuLi, -105ºCluego DMF, luego AcCl

HO

TBSO

MeO O

OTBS

H

AcO

TBSO

MeO O

OTBS

H

O

(71%)

ent-6

11 12

ent-9

ent-13

ent-7ent-14

ent-15

Esquema 5

El compuesto 1 se obtuvo a partir del ácido málico mediante la secuencia de

reacciones que se indica en el esquema 6. La transformación se inició con la conversión del ácido málico 32 en el enolato dilítico 33 por reacción con un exceso de diisopropilamiduro de litio (LDA). La reacción de C-alquilación estereoselectiva de 33, mediante la intervención del estado de transición ET-I , condujo al compuesto 34. Este compuesto, por reacción con un exceso de LDA, se convirtió en el enolato dilítico 35, el cual se transformó en el diéster 36 mediante C-metilación estereoselectiva con yoduro de metilo. La saponificación selectiva del


diéster proporcionó el hidroxiácido 37, y este compuesto condujo al aldehído éster 1 mediante reacción de descarboxilación electroquímica.11

Esquema 6

Una vez preparados los fragmentos necesarios para la síntesis del metil éster 31, la sintesis de este compuesto se inició con la reacción de condensación aldólica entre el enolato cinético derivado de la metil cetona 5 y el aldehído aromático ent-6 (esquema 7). A continuación, la enona 38, obtenida en el proceso anterior, se sometió a la reacción con HCl en metanol. El resultado fue la formación, muy mayoritaria, del espiroacetal tetracíclico 39 (d.r.>12.5:1). En este punto conviene comparar el comportamiento de la enona 25, que genera cuatro compuestos espiroacetálicos (productos 26-29, esquema 4), con la enona 38, que conduce a la obtención de prácticamente un único espiroacetal. La ruptura oxidante del doble

11 P. Renaud, M. Hiirzeler, D. Seehach, Helv. Chim. Acta 1987, 70, 292-298.


enlace en el espiroacetal 39 originó el alcohol 40, el cual se convirtió en el yoduro 41 mediante reacción con yodo, trifenifosfina e midazol. La unión entre el aldehído-éster 1 y el yoduro 41 se consiguió mediante desprotonación del hidroxilo fenólico con metil-litio, seguida de intercambio metal-halógeno con t-BuLi y de adición del aldehído 1 a la mezcla de metalación. Esta secuencia de reacciones permitió la obtención del β-hidroxiéster 42, que se convirtió, mediante oxidación Swern, en el metil éster 31 (véanse comentarios).

Esquema 7


Los datos espectroscópicos del metil éster 31 son muy coincidentes con los descritos para el metil éster del ácido berkélico, por lo que muy probablemente, el la configuración relativa del ácido berkélico se corresponda con la de la estructura indicada en el esquema 7 como 30. La configuración absoluta del producto natural será 30 o su enantiómero.

El metil éster 31 se intentó convertir en el ácido carboxílico 30 pero en ningún caso se consiguió la saponificación selectiva.

Comentarios

1. Reacción de carboxilación de Kolbe-Schmitt

BnO

HO

OBn

H

1. H2, Pd/C (100%)

2. CO2, KHCO3,glicerina, 150ºC

HO

HO

OH

H

HO O

13

14

En 1860 Kolbe consiguió la síntesis de ácido salicílico mediante calentamiento de una mezcla de fenol y sodio en presencia de dióxido de carbono a presión atmosférica. El salicilato sódico formado en esta reacción era disuelto en agua, y el ácido salicílico se precipitaba mediante acidificación.12 En 1884 Schmitt mejoró el método de preparación de ácido salicílico de Kolbe mediante calentamiento del fenóxido sódico en presencia de CO2 a 120-130ºC y 80-94 atmósferas de presión (esquema 8).13 Desde entonces este método de síntesis de ácidos carboxílicos por carbonatación de fenoles se conoce como el nombre de reacción de Kolbe-Schmitt, y es el procedimiento que se continúa utilizando hoy en día en la producción industrial de la aspirina (véase el esquema 8)

12 H. Kolbe, E. Lautemann, Annalen der Chemie und Pharmacie 1860, 113. 125. 13 R. Schmitt, Journal für Praktische Chemie 1885, 31, 397. Para una revisión de la reacción de Kolbe-Schmitt véase A. S. Lindsey, H. Jeskey, Chem. Rev. 1957, 57, 583.


OHCO2

NaOH

ONa

O ONa

H2SO4OH

O OH

ácido salicílicoreacción de Kolbe-Schmitt

Ac2O, H3PO4O

O OH

+ CH3COOHO

CH3

aspirina

Esquema 8

La reacción del fenóxido sódico con CO2 proporciona el ácido salicílico con rendimientos entre 94-97%, y la formación de subproductos, tales como el ácido p-hidroxibenzoico, no llega a ser de más del 4%. Los resultados de la reacción de carboxilación de Kolbe-Schmitt dependen de las condiciones de reacción. Por ejemplo, si la reacción se lleva a cabo con fenóxido potásico el producto mayoritario no es el ácido salicílico (o-hidroxibenzoico) sino el ácido p-hidroxibenzoico.

Los estudios teóricos sobre el mecanismo de la reacción han demostrado que la reacción se inicia con la formación del complejo I , por ataque del fenóxido sódico al CO2 (esquema 9).14 A continuación, el ataque nucleofílico orto del anillo aromático al CO2 genera el intermedio II que se transforma en III (el ataque alternativo para es muy minoritario porque es 4.9 Kcal/mol más energético que el ataque orto). Por último, el intermedio III se convierte en el producto final mediante tautomería ceto-enólica.

Esquema 9

14 Z. Markovic, J. P. Engelbrecht, S. Markovic Z. Naturforsch. 2002, 57, 812.


Conviene comentar que es esta última reacción la que presenta una mayor energía de activación (45.67 kcal/mol). Esta relativamente alta energía de activación explica la necesidad de llevar a cabo la reacción a 150-160ºC y a elevada presión. 2. Transposición [3,3]sigmatrópica de Ireland-Claisen

La transposición [3,3]sigmatrópica de Ireland-Claisen es una variante de la reacción de transposición de Claisen, que se lleva a cabo sobre alil vinil éteres (véase el esquema 10). En la reacción Ireland-Claisen el sustrato es un alcohol alílico, el cual, por esterificación y enolización en presencia de haluros de sililo, se convierte en un silil enol éter (silil acetal de cetena). Este intermedio es el que experimenta la reacción de transposición [3,3]sigmatrópica, que conduce a la formación de un silil éster de ácido carboxílico γ,δ-insaturado (esquema 8). El éster se convierte en el correspondiente ácido en el proceso de workup.15

O

R

calorOR

H

OR

HH

H

RCHO

Transposición [3,3]sigmatrópica de Claisen

Transposición [3,3]sigmatrópica de Ireland-Claisen

O

R

calorOR

H

OR

HOSiR3

H

RCOOSiR3

R3SiOR3SiO

Esquema 10

15 a) R. E. Ireland, R. H. Mueller, J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 897; b) R. E. Ireland, P. Wipf, J.-N. Xiang, J. Org. Chem. 1991, 56, 3572.


El estado de transición pericíclico adopta una conformación de silla con el sustituyente de la cadena lateral en posición ecuatorial, lo que conduce a la formación del doble enlace de configuración E.

Para la síntesis del ácido 21 el alcohol alilico quiral 20 se esterificó en primer lugar con cloruro de propionilo (esquema 11). El éster generado, compuesto 43, se convirtió estereoselectivamente en el Z-silil enol éter 44, mediante reacción con KHMDS en tolueno a -78ºC. Al dejar calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente se provocó la reacción de transposición [3,3]sigmatrópica. El estado de transición en conformación de silla que adopta el Z-silil enol éter 44 se indica en el esquema 9 como ET-I. Esta disposición conformacional explica la formación del silil éster 45, que en el proceso de workup se hidroliza para generar el ácido 21.

HOMe

H Me

H

OTMS

TPSO

H

Me OTMS

H

H

TPSOO

workupMe OH

TPSOO

OH

OTPS

1920

26

18

17

20 26

19

20

O

OTPS20 26

19

43

O

piridina

CH3CH2COCl KHMDS, TMSCl

tolueno, -78ºC

O

OTPS

20

26

19

44

OSiMe3

de -78ºC a RT

HOMe

H Me

H

OTMS

TPSO

HET-I

45 21

17

18

17

18

17

18

26

19

20

Esquema 11


2. Oxidación de la ββββ-hidroxicetona 42

La conversión de la β-hidroxicetona 42 en el β-cetoéster 31 resultó

problemática, debido a la presencia del anillo aromático electrónicamente rico. La oxidación se consiguió con el método de Swern, pero con este procedimiento se obtuvo una mezcla 1:1 formada por el deseado β-cetoéster 31 y el metiltiometil derivado 46.

En el esquema 10 se indica el mecanismo de la oxidación Swern, que emplea dimetilsulfóxido, dicloruro de oxalilo y trietilamina.

El dimetilsulfóxido reacciona con el dicloruro de oxalilo y forma el cloruro

de sulfonio I , que se convierte en el dimetilclorosulfonio II por ataque nucleofílico del anión cloruro. A continuación, la reacción del alcohol sobre el dimetilclorosulfonio II forma el intermedio III ; que se transforma en el iluro de sulfonio IV por el ataque básico de la trietilamina. Por último, la eliminación intramolecular en el iluro de sulfonio forma el compuesto carbonílico y sulfuro de dimetilo.


Esquema 10

La reacción de oxidación Swern sobre el compuesto 42 generó el esperado β-

cetoéster 31, junto con el metiltiometil derivado 46. En el esquema 11 se dibuja el mecanismo que explica la formación del compuesto 46. El proceso comienza con el ataque nucleofílico del hidroxilo fenólico al cloruro de clorosulfonio II . Esta reacción forma el intermedio 42, que se transforma en el iluro de sulfonio VI por el ataque básico de la trietilamina. La reacción de transposición del intermedio VI conduce al intermedio ciclohexenónico VII , que se tautomeriza al compuesto aromático 46.16

16 K. Sato, S. Inoue, K. Ozawa, M. Tazaki, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1984, 2715-2719.


+ HCl

42

Cl

H3CS

Cl

CH3

II

O

O

O

MeO O

OH

R

H

H

1)

O

O

O

MeO O

O

R

H

H

S

CH3

CH3

Cl

+ Et3N

O

O

O

MeO O

O

R

H

H

S

CH3

CH3

Cl2)

O

O

O

MeO O

O

R

H

H

S

CH2

CH3

+ Et3NHCl

O

O

O

MeO O

O

R

H

H

S

CH2

CH3

3)

O

O

O

MeO O

O

R

H

H

H

SCH3

O

O

O

MeO O

O

R

H

H

H

SCH3

O

O

O

MeO O

OH

R

H

H

S

CH3

4)

V

V VI

VI VII

VII 46

Esquema 11

Síntesis de mifiensina 67

SÍNTESIS DE MINFIENSINA

Aislamiento: El alcaloide minfiensina se ha aislado de la planta africana Strychnos minfiensis. Actividad biológica: No se ha descrito ninguna actividad biológica específica de la minfiensina, aunque hay que hacer constar que algunos alcaloides estructuralmente relacionados con la minfiensina han demostrado tener propiedades antitumorales.

Retrosíntesis La primera operación del análisis retrosintético convierte la minfiensina en el

intermedio 1 (esquema 1).17 En el sentido sintético el producto natural se obtendrá por deshidratación de 1 (véase β−cetoéster 2), seguida de reducción y N-desprotección (P=grupo protector). La desconexión 1,3-dicarbonílica en la estructura 2 genera la cetona 3, la cual, por escisión del enlace C15-C20, conduce al intermedio 4. En el sentido sintético 4 se transformará en 3 empleando como paso clave una reacción de Heck reductiva. El compuesto 4 se obtendrá por reacción de N-alquilación de 5 con 6 (X=grupo saliente). El sistema de alcohol alílico que contiene el intermedio 5 derivará del oxirano 7 que, a su vez, se obtendrá de alqueno tetracíclico 8. Este compuesto se sintetizará a partir de la sal de amonio 9, que a su vez procederá de la enamina 10. La desconexión del anillo de indol en 10 proporciona el intermedio 11 (X=OTf, I). En el sentido sintético 11 se transformará en 10 mediante una reacción de Heck intramolecular. La desconexión de la cadena lateral de 11 conduce al fragmento nucleofílico 13 (M = B, Sn, Zn, etc) y al componente electrofílico 12 (X=I, OTf). Este último compuesto derivará de la cetona 14, que se obtendrá por condensación entre la anilina 15 y la ciclohexanona 16.

17 A. Dounay, P. G. Humphreys, L. E. Overman, A. D. Wrobleski, J. Am. Chem. Soc. 2008,130, 5368.


Esquema 1

Síntesis


NN

BocMeO2C

8minfiensina

NH

OH

N

7

3 15

2019

177

315


La síntesis del intermedio 8 comenzó con la reacción de condensación de la enamina de morfolina 16 con la anisidina protegida 15 (esquema 2). Este proceso, que se consiguió por calentamiento en tolueno en presencia de 1 equivalente de ácido p-toluensulfónico, proporcionó el compuesto 14. El carbamato de metilo 17 se obtuvo, con buen rendimiento, mediante adición, gota a gota, de 3 equivalentes de hexamentildisililamiduro de litio a una disolución de la anilina 14, en THF a -78ºC, en presencia de un exceso del reactivo de Mander (cianoformiato de metilo).

NH2

OTIPS

N

OO PhH, 50°Cp-TsOH

N

O

HTIPSON

O

CO2MeTIPSO

LiHMDS

NaHMDS-78°C(82%)

N

Cl

NTf2

N

TfO

CO2MeTIPSO

1. 9-BBN, CH2=CHNHBoc

3. PdCl2(dppf), THF(71%)

N

CO2MeTIPSO

BocHN

N

CO2MeTfO

BocHN

18, CsF

Pd(OAc)2,

PMP, tolueno, 170°C,30-45 min

(85%, 99% ee)

N

CO2Me

NHBoc

TFA, 0°C

(75% desde 20) NN

BocMeO2C

N

O

Ph2Pt-Bu

15

1614 17

18

121920

21

10 8

+-78°C, (89%)

CNCO2Me(95%)

2. NaOH

(90%)

Cs2CO3

7

3

7

3

7

3

7

3

7

3

7

3

7

373

Esquema 2 El compuesto 17 se transformó en el triflato de enol 12 mediante enolización

seguida de reacción con el reactivo de Comins 18 (5-cloro-2-[N,N-bis(trifluorometilsulfonil)amino]piridina. De esta forma el carbono C7 quedaba adecuadamente funcionalizado para el paso de instalación de la cadena aminoetílica. Para esta transformación se eligió una reacción de acoplamiento de Suzuki. Así, el tratamiento del triflato de enol 12 con el alquilborano generado in situ por hidroboración de la vinilamina N-Boc protegida, en presencia del catalizador PdCl2(dppf), proporcionó el diaminocompuesto 19. Para la construcción del sistema indólico, que se había proyectado llevar a cabo mediante


una reacción Heck intramolecular, se requería aumentar la electrofília del anillo fenólico. Para ello, el compuesto 19 se transformó, en un solo paso, en el triflato 20 mediante reacción de aquél con el reactivo de Comins 18, en DMF, en presencia de fluroruro de cesio y carbonato de cesio secos. La reacción de Heck intramolecular, que además debía ser asimétrica a fin de conseguir la síntesis enantioselectiva de la minfiensina, se llevó a cabo por reacción de 20 con diacetato de paladio, en presencia de 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina (PMP) y de la fosfinoariloxazolina quiral 21. El calentamiento de 20, con los reactivos anteriores, a 170ºC durante 40 minutos en tolueno y bajo irradiación con microondas, proporcionó el derivado indólico 10 con un rendimiento químico del 85% y un 99% de exceso enantiomérico (véanse comentarios). Además, si al crudo de la reacción Heck intramolecular se le añadían 10 equivalentes de ácido trifluoroacético se obtenía directamente, con un rendimiento del 75% desde el triflato 20, el compuesto tetracíclico 8 (véanse comentarios).


La transformación del compuesto 8 en 4, que ya contiene todos los átomos de carbono necesarios para la síntesis de la minfiensina, implica, fundamentalmente, un proceso de oxidación-transposición del doble enlace ciclohexénico y una reacción de N-alquilación La síntesis de 4 se inició con la reacción de epoxidación estereoselectiva del doble enlace ciclohexénico, que se consiguió por tratamiento de 8 con ácido m-cloroperoxibenzoico en diclorometano a temperatura ambiente (esquema 3). En estas condiciones se obtuvo el oxirano 7, con una relación diastereoisomérica de más de 10:1 (véanse comentarios).


Esquema 3 El compuesto 7, que se purificó mediante separación en cromatografía de

columna, se convirtió en el derivado N-alloc protegido 22 (véanse comentarios). La reacción secuencial de este compuesto con fenilseleniuro sódico y peróxido de hidrógeno condujo a la obtención del alcohol alílico 23 (véanse comentarios), el cual, por sililación, seguida de N-alloc desprotección, se convirtió en la amina tetracíclica 5 (véanse comentarios). La amina 5 se transformó en el derivado 4 mediante reacción con el tosilato alílico 6, en acetonitrilo a 70ºC en presencia de carbonato potásico. 3. Pasos finales

La conversión del intermedio 4 en la minfiensina sintética comenzó con una reacción Heck intramolecular reductiva, que se llevó a cabo por tratamiento de 4 con diacetato de paladio, 5 equivalentes de carbonato potásico, 2.5 equivalentes de yoduro de tetrabutilamonio y 1.2 equivalentes de formiato sódico, bajo


calentamiento en dimetilformamida a 80ºC durante 30 minutos (esquema 4). Estas condiciones proporcionaron el pentaciclo 24 con un rendimiento del 80% (véanse comentarios).

Esquema 4

La eliminación del grupo sililo, seguida de oxidación Dess-Martin, llevó a la

cetona 3, la cual, por enolización seguida de reacción con cianoformiato de metilo (reactivo de Mander), condujo a la formación del correspondiente β-cetoéster, que se obtuvo bajo la forma enólica 1. La reducción de 1 con borohidruro de sodio proporcionó el β−hidroxiéster 27, que se sometió a un proceso de deshidratación en dos etapas que dio lugar al éster α,β-insaturado 27. La minfiensina sintética se obtuvo por reducción de la agrupación éster, seguida de N-metoxidescarbonilación por reacción con hidróxido sódico en metanol acuoso.


Comentarios 1. Obtención del compuesto tetracíclico 8 a partir de 20

La ciclación de Heck asimétrica sobre el compuesto 20 se intentó en primer

lugar con diacetato de paladio en presencia de BINAP y 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina (PMP) en acetonitrilo a 70ºC. Sin embargo, estas condiciones provocaron la migración del doble enlace a la posición conjugada y dieron lugar a la formación del dihidrocarbazol 29 (esquema 5).

Esquema 5 El ciclo catalítico de la reacción Heck que explica la formación del carbazol

29 se indica en el esquema 6, y se inicia con la adición oxidante del triflato de arilo 20 al complejo de paladio(0). Esta reacción forma el complejo II , el cual experimenta un proceso de carbopaladación que conduce al complejo III , que por reacción de β−eliminación de hidruro se transforma en el complejo IV . La rotación del enlace π Pd-olefina lleva al complejo V, que experimenta una reacción de hidropaladación para dar lugar al complejo VI . La reacción de β−eliminación de hidruro en VI forma el producto 29 y el hidruro de paladio VII , que por eliminación reductora regenera el catalizador del proceso.


Esquema 6 La adición de una mayor cantidad de base evita, en algunos casos, la

isomerización del doble enlace en las reacciones de Heck intramoleculares, aunque en esta síntesis no se pudo evitar la isomerización del doble enlace mediante adición de más base. Sin embargo, cuando la reacción Heck se efectuó en presencia de fosfinoariloxazolinas quirales como ligandos del paladio(0) y PMP como base, en tolueno a 100ºC y durante 70 h, se obtuvo el indol 10 con buen rendimiento químico y buena enantioselectividad (véase tabla 1). El principal inconveniente de estas condiciones de reacción era el prolongado tiempo que se necesitaba para conseguir el acoplamiento. Este problema se solucionó al irradiar la reacción con microondas a 170ºC. En estas condiciones la reacción se completaba en 30-40 minutos, sin merma importante en el rendimiento químico (87%) ni en la enantioselectividad (90% ee).


Tabla 1

Ligando 21 (R) Rendimiento ee i-Pr 79% 88% t-Bu 85% 96%

En el esquema 7 se indica el ciclo catalítico que explica la formación del

compuesto 10. En este caso y, a diferencia del esquema 6, el complejo III formado por adición oxidante, carbopaladación y β−eliminación de hidruro no puede rotar alrededor del enlace π Pd-olefina, debido al impedimento estérico asociado a la agrupación t-butilo. Esta restricción conformacional impide la etapa de hidropaladación y evita la isomerización del doble enlace a la posición conjugada.

Esquema 7


Cuando al crudo de la reacción de Heck asimétrica se le añadió un exceso de ácido trifluoroacético (10 equivalentes) se consiguió obtener directamente el compuesto tetracíclico 8. La formación de este compuesto se explica en el esquema 8, e implica la formación del catión iminio 9. Este intermedio, altamente electrofílico, experimenta un proceso de adición nucleofílica intramolecular que conduce a la formación del compuesto tetracíclico 30, el cual, por desprotonación se convierte en el compuesto 8.

Esquema 8

2. Epoxidación del compuesto 8

La epoxidación del compuesto 8, por reacción con ácido m-cloroperoxibenzoico en diclorometano a temperatura ambiente, proporcionó mayoritariamente el diastereoisómero 7, el que se necesitaba para la síntesis de la minfiensina (d.r. 10:1). En este proceso el anillo ciclohexénico de 8, que presenta conformación de semisilla, expone la cara Re del doble enlace al reactivo de epoxidación, y explica la formación del epóxido 7, como se muestra en el esquema 9.


Esquema 9 2. Conversión del epóxido 22 en el alcohol alílico 23

La transformación del epóxido 22 en el alcohol alílico 23 se inició con la apertura nucleofílica regioselectiva del anillo oxiránico con fenilseleniuro sódico (esquema 10).

Esquema 10


Esta reacción forma el intermedio 31, que por oxidación con peróxido de hidrógeno conduce al fenilselenóxido 32. Por último, la reacción de cis-eliminación de ácido feniselenílico proporciona el alcohol alílico 23.

Después de la obtención del compuesto 23, con el grupo protector R=Boc, la secuencia sintética se continuó con la O-bencilación y la subsiguiente N-Boc desprotección. Este proceso, que se intentó con ácido trifluoroacético, no proporcionó el esperado producto de desprotección 35, sino el aminoaldehído 36 (esquema 11).

Esquema 11 La formación de 36 se explica del siguiente modo (esquema 12). La adición

de ácido trifluorocético al bencil éter 34 forma el catión amonio 37. Este intermedio experimenta un proceso de fragmentación, inducido por la cesión electrónica del átomo de oxigeno de la agrupación bencil éter, que conduce a la formación del catión oxocarbenio 38. A continuación, la adición conjugada del anión trifluoroacetato forma el trifluoroacetato alílico 39, que en el work-up acuoso conduce al aldehído 36.


Esquema 12

Esta situación inesperada obligó a cambiar el grupo protector Boc, que se sustituyó por el grupo Alloc (véase el esquema 3).

3. Eliminación del grupo aliloxicarbonilo

La reacción de desalilación reductiva del carbamato 23, por reacción con

Pd(0) en presencia de pirrolidina, genera la correspondiente amina 5. El ciclo catalítico que explica la reacción de desalilación se inicia con la adición oxidante del carbamato alílico al complejo de paladio(0). Esta reacción genera CO2 y el correspondiente complejo π−alílico de paladio (intermedio I del esquema 13). La sustitución nucleofílica de I , por reacción con la pirrolidina, produce el intermedio II , el cual, mediante el proceso de eliminación reductora, forma la N-alilpirrolidina y regenera el complejo de paladio(0).


Esquema 13

4. Transformación de 4 en 25 mediante ciclación de Heck reductiva

La transformación de 4 en 25 se ensayó en primer lugar con diacetato de

paladio en presencia de 1,4-bis(difenilfosforil)butano (dppb), trietilamina y acetato sódico en acetonitrilo. Sin embargo, en estas condiciones se obtuvo, con un rendimiento del 48%, el compuesto 41, junto con un 15% del producto 5 (esquema 14).

La formación del compuesto 41 se explica en el esquema 15, y está provocada por la labilidad de la función aminal, que favorece la migración del doble enlace del anillo ciclohexénico. Así, la apertura del aminal tetracíclico 4 genera el catión iminio 42 que, a su vez, lleva a la formación de la dienamina 43.


NNMeO2C

OTES

I

Pd(OAc)2

HCOONaMeCN

NN

OTES

MeO2C

4

41 (48%)

+

NN

HMeO2C

OTES

5 (15%)

NN

OTES

MeO2C25

dppb, Et3N

X

Esquema 14

La protonación de 43 genera un catión iminio conjugado 44 el cual, mediante

adición nucleofílica intramolecular, forma el compuesto 45. La ciclación de Heck sobre este intermedio conduce al producto 41.

Esquema 15 Cuando se estudió a fondo el proceso de isomerización se encontró que la

formación de 41 se producía tanto en presencia de dppb y ausencia de Pd(0), como


en presencia de sales de Pd(II), que actuaban como ácidos de Lewis, activaban la apertura del aminal y favorecían la formación del producto de isomerización 45.

La solución a este problema se basaba en encontrar unas condiciones de reacción que provocasen el acoplamiento de Heck antes que el proceso de isomerización del doble enlace, y se encontró al aplicar la metodología desarrollada por Jeffery. En estos procesos el acoplamiento catalizado por paladio se lleva a cabo en ausencia de fosfinas y en presencia de sales básicas y haluros de tetraalquilamonio. Así, al tratar el compuesto 4 con diacetato de paladio, en presencia de carbonato potásico, cloruro de tetrabutilamonio, y formiato sódico en dimetilformamida a 80ºC, se obtuvo el compuesto 25 con un 70% de rendimiento.

En el esquema 16 se indica el mecanismo de esta reacción de Heck reductiva, que se inicia con la reacción redox entre el diacetato de paladio y el formiato sódico. Esta interacción induce una forma coloidal de paladio(0), que se ve estabilizada por la presencia de sales de amonio, R4N

+X-. El ciclo catalítico comienza con la adición oxidante del paladio(0) al

yodoalqueno 4. Esta reacción forma el intermedio I , que experimenta un proceso de carbopaladación intramolecular para formar el intermedio II . A continuación, el intermedio II sufre un proceso de sustitución nucleofílica, por reacción con formiato sódico, y forma el complejo III . La descarboxilación del complejo III conduce al hidruro de paladio IV , el cual, por eliminación reductora proporciona el producto de ciclación reductiva 25 y regenera el catalizador.


Esquema 16

Síntesis de oocidina A 85

SÍNTESIS DE OOCIDINA A

Aislamiento: La oocidina A se aisló en 1999 de extractos de la bacteria epífita Serratia marcescens, que crece sobre una planta acuática de Venezuela. Actividad biológica: La oocidina A presenta propiedades citotóxicas y fitopatógenas.

Retrosíntesis El análisis retrosintético de la oocidina A comienza con la desconexión del

enlace C15-C16, lo que conduce a la generación del fragmento aldehídico 1 y al yoduro de alquenilo 2, que en el sentido sintético se acoplarán mediante una reacción Nozaki-Hiyama-Kishi (esquema 1).18

Esquema 1

18 E. Roulland, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 3762.


La desconexión de la función éster en el intermedio 1 proporciona el hidroxiéster 3, que por desconexión del enlace C8-C9 lleva a la formación del fragmento nucleofílico 4 (M = Sn, B, Zn) y al gem-diclorocompuesto electrofílico 5. La conexión de estos dos fragmentos se llevará a cabo mediante una reacción de acoplamiento catalizada por paladio (Stille, Suzuki, etc).

En el esquema 2 se muestra el análisis retrosintético para el fragmento nucleofílico 4. Si se decide emplear el acoplamiento de Suzuki para el acoplamiento de 4 con 5 se necesitará generar el correspondiente alquilborano (4, M=BR2), que a su vez se sintetizará por hidroboración del alqueno 6. Este compuesto contiene un anillo tetrahidrofuránico funcionalizado, que se construirá mediante adición nucleofílica intramolecular de un grupo hidroxilo sobre un sistema π−alílico de paladio, tal y como se representa en la estructura 7. El precursor sintético de este intermedio será el compuesto 8, que se obtendrá del diol 9 mediante reacción de metátesis cruzada. El compuesto 9 se sintetizará del D-tartrato de dimetilo 10.

Esquema 2

En el esquema 3 se muestra el análisis retrosintético del fragmento 5, cuyo sistema gem-dicloroolefínico se construirá mediante un proceso de eliminación reductora sobre el acetoxitriclorometilcarbinol 11. La desconexión de la parte de β−alcoxiéster proporciona el aldehído 12, que se obtendrá por reducción y acetilación de la lactona 13. Este compuesto se preparará mediante la reacción de metátesis ciclante en el éster 14, que se obtendrá por esterificación entre el cloruro de metacriloílo 15 y el alcohol 16.


O

CCl3 O

Me O

Me

O

CCl3

AcO

Me

CCl3

OAcO

Me

CCl3

OP

COOR

Me

OAc

COOR

Cl Cl

5 11aldólica

metátesisOH

CCl3

Me

Cl

O

12

131416 15

+

8

8

73

8

7

8

1

3 3 1

7 7

8

73

8

7 344

4

555

Esquema 3

Síntesis 1. Síntesis del compuesto tetrahidrofuránico 6 (fragmento C9-C15)

Para la síntesis del compuesto tetrahidrofuránico 6 se eligió como material de partida el isopropiliden-D-tartrato de dimetilo 17, que aporta a la estructura de la oocidina el fragmento carbonado C12-C15 y los estereocentros oxigenados en C13 y C14. La obtención de 6 se inició con la transformación de 17 en el yodocompuesto 18 mediante la secuencia de reacciones standard que se indica en el esquema 4.

El desplazamiento nucleofílico del átomo de yodo, por reacción con cloruro de vinilmagnesio en presencia de sales cuprosas, seguido de hidrólisis de la función acetónido, condujo al diol 9, que por reacción de metátesis cruzada con el acetato de vinilo, en presencia del catalizador de Grubbs de segunda generación 19, se transformó en el compuesto 8. La síntesis del anillo tetrahidrofuránico se consiguió por tratamiento de 8 con cantidades catalíticas de tris-dibencilidenacetonadipaladio(0) en presencia de tris(p-metoxifenil)fosfina (véanse comentarios). Esta reacción proporcionó, con un 99% de rendimiento, una mezcla


formada por el compuesto 20 y su epímero en C11, de la que se obtuvo el compuesto 6 puro después de benzoilación y separación cromatográfica.

Esquema 4

2. Síntesis del gem-diclorocompuesto 25 (fragmento C1-C8)

Me

OTBS

COOEt

Cl Cl

25

8

7

1

3

OCl

Me

O

O

Me

CO2HOAc

OH

oocidina A

8

13

7

El esquema 5 muestra la síntesis del gem-diclorocompuesto 25 (fragmento

C1-C8). Su preparación se inició con la esterificación del cloruro de metacriloilo 15 con el alcohol 16, obtenido por adición de alil-indio a tricloroacetaldehído (cloral). El éster 14, obtenido en la reacción anterior, mediante metátesis ciclante con el catalizador de Grubbs de segunda generación 19, se transformó en la lactona 13, la cual, mediante apertura reductiva, seguida de protección selectiva, condujo al alcohol 21. Este compuesto se transformó en el alcohol 22 mediante acetilación y desililación. La oxidación Swern condujo al aldehído 23, que se convirtió en el β-sililoxiéster 24 por reacción con el enolato lítico derivado del acetato de etilo, seguida de sililación. El gem-diclorocompuesto 25 se transformó en el


acetoxitriclometilcarbinol 24 por reacción con diyoduro de samario en tetrahidrofurano (véanse comentarios).

Conviene comentar en este punto que el compuesto 25 se obtuvo en su forma racémica. La construcción del centro estereogénico en C3 se llevó a cabo en pasos más avanzados del proceso sintético (véase esquema 6).

OH

CCl3

Me

Cl

O

DIPEA O

CCl3 O

Me O

Me

O

CCl3

(84%)

1. NaBH4,CeCl3

OH

Me

OTBS

CCl3

1. Ac2O

2. PPTS,MeOH (96%)

2. TBSCl

OAc

Me

OH

CCl3

Swern1. LDA, EtOAcAcO

Me

CCl3

O

SmI2, THF, (97%)AcO

Me

CCl3

OTBS

CO2Et

2. TBSCl (93%)

24

23

131416 15

2122

Me

OTBS

COOEt

Cl Cl

25

8

7

1

3

8

7

5

34+(99%)

8

7

5

43 cat. 19

8

7

5 3

4

8

7

5 3

4

8

7

53

4

8

7

5 34

8

7

534 1

Esquema 5

3. Unión de los fragmentos y pasos finales

Las etapas finales en la síntesis de la oocidina A se indican en el esquema 6.

Para la unión de los fragmentos 6 y 25 se decidió emplear la reacción de acoplamiento de Suzuki. Así, el compuesto tetrahidrofuránico 6 se convirtió en un alquilborano por reacción con 9-BBN en tetrahidrofurano A continuación, se


adicionó a la reacción fosfato potásico, DpePHOS, trisdibencilidenacetonadipaladio(0) y el dicloroalqueno 5, y la mezcla resultante se reflujó durante 72 horas. Estas condiciones experimentales proporcionaron el compuesto 26 con un 87% de rendimiento. La saponificación de 26 condujo a un hidroxiácido que se convirtió en la macrolactona 27 (mezcla de epímeros en C3) mediante esterificación de Yamaguchi.

Esquema 6

La desililación de la mezcla epimérica 27 proporcionó una mezcla de

alcoholes 28/29, de la que se separó por cromatografía el alcohol 28, con la


configuración adecuada en C3 para la síntesis del producto natural. El alcohol epimérico 29 se convirtió en 28 mediante oxidación y reducción estereoselectiva con borohidruro sódico y tricloruro de cerio. La acetilación de 28 y subsiguiente escisición oxidante de la agrupación p-metoxibenciléter condujo a 30, el cual por oxidación Dess-Martin se convirtió en el aldehído 1. El acoplamiento del fragmento C16-C19 se confió a la reacción de Nozaki-Hiyama-Kishi, que se llevó a cabo por adición de una mezcla del aldehído 1 y del yoduro de alquenilo 2 a una disolución de CrCl2 y NiCl2 en DMSO. Después del workup con serinato sódico, a fin de secuestrar los cationes cromo, y el subsiguiente proceso de separación cromatográfica, se obtuvo un 43% del compuesto 31 y un 4% del epímero en C15. La oocidina A sintética se obtuvo mediante escisión de la agrupación PMB-éster con trietilsilano y ácido trifluoroacético.

Comentarios

1. Síntesis del gem-dicloroalqueno 25

SmI2, THF, (97%)AcO

Me

CCl3

OTBS

CO2Et

24 Me

OTBS

COOEt

Cl Cl

25

8

7

8

7

Los ésteres derivados de triclorometilcarbinoles se pueden convertir en gem-dicloroalquenos mediante eliminación reductora con diyoduro de samario. En el esquema 7 se indica el proceso redox implicado en la reacción anterior.

R

OAc

Cl

ClCl

Sm Sm + 1 e x 22 3

+ 2 e + ClR

OAc

Cl

Cl

2 Sm + 2 Sm + + ClR

OAc

Cl

ClCl

R

OAc

Cl

Cl2 3

Esquema 7


La eliminación de la agrupación acetoxilo transcurre mediante la intervención de un estado de transición cíclico de seis eslabones en el cual el átomo de samario (III) se coordina con el oxígeno carbonílico de la parte de acetato, tal y como se muestra en el esquema 8.

Esquema 8 2. Construcción del anillo tetrahidrofuránico

La reacción del acetato 8 con trisdibencilidenacetonadipaladio(0) (Pd2(dba)3)

en presencia de tris(p-metoxifenil)fosfina, proporcionó el tetrahidrofurano 18 con una relación diastereoisomérica de 96:4. En este proceso el catalizador se genera in situ por reacción entre el complejo de paladio(0) Pd2(dba)3 y la fosfina, tal y como se describe en el esquema 9.

Esquema 9

El ciclo catalítico del proceso se inicia con la formación del complejo

π−alílico de paladio mediante adición oxidante del acetato de alilo 8 al complejo 32. La adición oxidante se produce por las dos caras de la agrupación alilo, lo que genera los complejos 7 y 33. A continuación, la adición nucleofílica anti del


hidroxilo en C14 proporciona el tetrahidrofurano 6 (formado a partir de 7) y el epímero 34 (formado a partir de 33).

Esquema 10

3. Acoplamiento Suzuki de 1,1-dicloro-1-alquenos con 9-alquil-9-BBN

Pd2(dba)3, K3PO4

PPh2O

PPh2

O

OBz

OPMBB

4

ClCl

Me

CO2Et

OTBS +

26

OCl

Me CO2Et

OBz

OPMB

OTBS

8

9

9

8

32

El empleo de gem-dibromoalquenos como especies electrofílicas en

reacciones de acoplamiento Suzuki conduce a la formación del producto de mono-acoplamiento con configuración Z en el doble enlace. Sin embargo, cuando se utilizan gem-dicloroalquenos se obtiene, mayoritariamente, el producto de doble-acoplamiento (esquema 11).


Esquema 11

En el esquema 12 se indica el ciclo catalítico para la reacción de Suzuki que explica la formación del producto de mono-acoplamiento 26. La formación del producto de doble-acoplamiento se debe a la coordinación entre el átomo metálico y el sustrato que resulta de la etapa de eliminación reductora. Este proceso genera el complejo V, relativamente estable, que experimenta una segunda adición oxidante con formación del intermedio VI , que se transforma en VII después del proceso de transmetalación. La eliminación reductora sobre VII forma el producto de doble-acoplamiento VIII .

Esquema 12


Con antelación a la síntesis de la oocidina, Roulland y colaboradores habían investigado la síntesis de Z-cloroalquenos mediante el acoplamiento Suzuki de alquilboranos con gem-dicloroolefinas (esquema 13).19

Esquema 13 En este estudio comprobaron que los disolventes polares, como DMF,

aumentaban la proporción del producto de doble-acoplamiento, en comparación con lo que ocurría con disolventes menos polares como benceno o THF, que daban lugar a una mayor proporción del producto de mono-acoplamiento.

En relación con el papel de la base se observó que el producto de mono-acoplamiento se producía con buen rendimiento cuando la reacción se llevaba a cabo en presencia de la combinación K3PO4-KF. Sin embargo, el acoplamiento no tenía lugar si se efectuaba en presencia únicamente de fosfato potásico, o únicamente de fluoruro potásico. Por otro lado se observó la formación muy mayoritaria del producto de doble acoplamiento cuando se utilizaron fosfinas monodentadas. El mismo resultado se obtenía con fosfinas bidentadas con ángulos P-Pd-P pequeños y con esqueletos poco rígidos, como el 1,1´-bis(difenilfosfenoferroceno) (dppf). Sin embargo, con fosfinas bidentadas, pero con mayores ángulos P-Pd-P, se suprimía la formación del producto de doble acoplamiento, y además se obtenía, con buenos rendimientos, el producto de mono acoplamiento. En la tabla 1 se recogen de forma abreviada todos estos datos.

Tabla 1

Entrada Catalizador Conversión Mono acopl. Doble acopl. 1 PdCl2(PPh3)2 60 5 30 2 Pd(OAc)2, dcpb 78 0 19 3 PdCl2(dppf) 64 2 31 4 PdCl2(dppp) 92 6 45 5 PdCl2(dppb) 100 0 trazas 6 Pd2(dba)3-DpePhos 100 58-65 <1 7 Pd2(dba)3-XantPhos 100 72 <1

19 F. Liron, C. Fosse, A. Pernolet, E. Roulland, J. Org. Chem. 2007, 72, 2220.


En el esquema 14 se indican las estructura de las fosfinas estudiadas y su ángulo natural de mordida.20

Esquema 14 Del estudio anterior se deduce que las mejores condiciones para la obtención

del producto de mono-acoplamiento son el empleo de Pd2(dba)3-XantPhos como catalizador, y la combinación de bases K3PO4-KF. Sin embargo, estas condiciones aplicadas al acoplamiento de la gem-dicloroolefina 4 con el alquilborano 32 proporcionaron el compuesto 26 con tan sólo el 34% de rendimiento. Al reinvestigar la metodología de acoplamiento en la síntesis de la oocidina se descubrió que las mejores condiciones experimentales, que proporcionaban un 87% del producto 26 mediante el acoplamiento de 4 con 32, eran el empleo de Pd2(dba)3-dpephos como catalizador, y la utilización de la base K3PO4 en ausencia de KF.

El ángulo P-M-P que forma la difosfina cuando se coordina con el metal se denomina ángulo de mordida (bite angle). Este parámetro tiene un pronunciado

20 a) P. W. N. M. van Leeuwen, P. C. J. Kamer, J. N. H. Reek, Pure Appl. Chem. 1999, 71, 1443; b) Z. Freixa, P. W. N. M. van Leeuwen, Dalton Trans. 2003, 1890.


efecto sobre la velocidad y la selectividad de las reacciones catalizadas por metales.

Las fosfinas bidentadas con ángulos de mordida naturales de unos 120º ocupan preferentemente las posiciones diecuatoriales en los complejos metálicos con forma de bipirámide trigonal. Este tipo de difosfinas también tienden a favorecer la formación de complejos metálicos con geometría tetraédrica sobre la cuadrado plana. Por otro lado, una fosfina bidentada con un ángulo de mordida natural de 90º ocupa preferentemente la posición apical-ecuatorial del complejo metálico.

Un caso paradigmático, que pone de manifiesto la influencia del ángulo de mordida de las fosfinas bidentadas en el transcurso de una reacción catalizada por metales, es el de la hidroformilación de alquenos. La industria química aplica este método en la producción de más de 6 millones de toneladas al año de aldehídos. El proceso de hidroformilación de alquenos terminales puede proporcionar una mezcla de aldehídos constituida por el aldehído lineal y el ramificado (esquema 15).

Esquema 15

Los complejos de rodio que se emplean como catalizadores en la reacción de hidroformilación presentan geometría de bipirámide trigonal, con los ligandos ocupando las posiciones ecuatoriales, o la posición ecuatorial-apical. Los ligandos bidentados con ángulos de mordida de 90º, como el bis(difenilfosfino)etano (dppe), ocupan la posición ecuatorial-apical, mientras que los ligandos bidentados con ángulos de mordida de alrededor de 120º, como el 2,2-bis(difenilfosfino)metil)-1,1´-bifenilo (BISBI), se colocan en la posición bis-ecuatorial (esquema 16). El resultado práctico es que el empleo del BISBI como ligando del proceso de hidroformilación conduce a una relación aldehído lineal/aldehído ramificado de >66:1, mientras que el empleo del dppe proporciona una relación aldehído lineal/aldehído ramificado de 2:1.


Esquema 16 En el esquema 17 se indica el ciclo catalítico de la reacción de

hidroformilación. En este esquema se ha dibujado arbitrariamente un complejo de rodio con los ligandos en las posiciones ecuatoriales.

RhOC

H

COL

LR-CH=CH2

CO

Rh

H

COL

LR

RhOC

COL

L

R

CO

RhOC

COL

L

R

O

H2

- CO

CO

R H

O

I

II

III

IV

Esquema 17


Las etapas que determinan la formación del aldehído lineal o el ramificado son la de coordinación con el alqueno y la subsiguiente etapa de migración de hidruro.21 La inserción de hidruro puede formar los complejos III-a y/o III-b que se dibujan en el esquema 18. Con el ligando bidentado rígido BISBI, que ocupa las posiciones ecuatoriales, la inserción de hidruro en el carbono C2 de la olefina genera el complejo III-a que presenta pocas interacciones estéricas desestabilizantes con la parte de la difosfina. Sin embargo, la inserción de hidruro en el carbono C1 de la olefina conduce a la formación del complejo III-b , que está desfavorecido con respecto a III-a al presentar interacciones estéricas desestabilizantes con la parte de la difosfina.

Esquema 18

21 X. Y. Huang, R. X. Li, H. Chen, X. J. Li Chinese Chem. Lett. 2003, 14, 623.

Síntesis de palmerólido A 101

SÍNTESIS DE PALMERÓLIDO A

Aislamiento: El palmerólido A se ha aislado de un tunicado marino, que se localiza en el océano antártico, denominado Synoicum adareanum. Los tunicados (Tunichata) o urocordados (Urochordata) son un subfilo de animales encuadrado dentro del filo (categoría taxonómica que está entre el Reino y la Clase) de los cordados, el mismo del que forman parte los vertebrados. Los urocordados o tunicados, llamados así porque la pared del cuerpo segrega una túnica constituida por una sustancia celulósica llamada tunicina, comprenden alrededor de unas 2.000 especies, todas ellas marinas. Actividad biológica: El palmerólido A es un inhibidor de la V-ATPasa, el enzima responsable de la acidificación de compartimentos en muchos organismos, y del correcto funcionamiento de las proteasas y otros enzimas hidrolíticos. El palmerolido A presenta un IC50 ≈ 2 nM en la inhibición in vitro de la V-ATPasa de cerebro de bovino.

Retrosíntesis

La estructura del palmerólido A se determinó originalmente mediante estudios de RMN. El análisis retrosintético de esta estructura se inicia con la desconexión de las agrupaciones de N-acilenamida y de carbamato (esquema 1).22 Esta operación conduce al macrólido 2, que se desconecta en el doble enlace C8-C9 al oxofosfonato 3. La desconexión del enlace éster origina los fragmentos 4 y 5. Este último se desconecta en el doble enlace C15-C16 al haluro de alquenilo 6 (X=halógeno) y al compuesto organometálico 7 (M=metal). En el sentido sintético la conexión de los fragmentos 6 y 7 se llevará a cabo mediante una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio de tipo Stille, Suzuki, o similar. La

22 X. Jiang, B. Liu, S. Lebreton, J. K. de Brabander, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 6386.


estructura del intermedio 7 remite al D-arabinitol como producto de partida para su preparación. El haluro de alquenilo 6 se desconecta en el doble enlace C23-C24 al intermedio 8, que se preparará mediante una reacción de adición aldólica viníloga entre el dienolato 9 (Xq=auxiliar quiral) y el aldehído 10.

O O O

OH

OH

MeHN

MeMeO

OH2N

O OP2O

OP1

OP

Me

MeMe

O

OR

O OP2O

OHC OP1

O

Me

MeMe

O

OR

P(OR)2

O

olefinación

O

OHP2O

OP1

O

Me

MeMe

O

OR

P(OR)2

O

OP

OH +

OH

P2O

OP1

Me

MeMe

O

OR

OP

M

X + HO

HO

OHHO

OH

D-arabinitol

acoplamientoC-C

olefinación

OP Me

O

MeMe

X

H adiciónaldólica

O Me

POMe

Me

X

Xq

H+

1

7

1

78

91

8

9

1

8

9

1619

11

19

11

10

15

1924

1916

15

9

11

109

12

12

16

19

23

24

23

20

20

1916

23

1 2

4

5

6 (X=halógeno) 7 (M=metal)

89 10

24

24

24 3

Esquema 1


Síntesis 1. Síntesis del yodoaldehído 10 (fragmento C16-C19)

El yodoaldehído 10 es el componente electrofílico necesario para la construcción del fragmento C24-C16 mediante una reacción de adición aldólica viníloga, tal y como se ha explicado en el apartado de retrosíntesis.

Para la preparación de 10 se escogió como material de partida el inol protegido 11 (esquema 2). Así, la reacción de carboaluminación regioselectiva del triple enlace, con trimetilaluminio en presencia de dicloruro de bis(ciclopentadienil)zirconio (Cp2ZrCl2) generó el alquenilalano 12, que por yodonólisis se convirtió en el compuesto 13 (véase Síntesis Totales: Retrosíntesis y Mecanismos Vol. I, pág. 346). La desililación de 13, seguida de oxidación, condujo al yodoaldehído 10.

Esquema 2


2. Síntesis del yodoéster 6 (fragmento C16-C24)

La síntesis del fragmento C16-C23 tenía como paso clave una reacción de

adición aldólica viníloga de tipo Mukaiyama sobre el yodoaldehído 10. Para conseguir esta transformación se recurrió a la metodología desarrollada por S. Kobayashi y colaboradores, que emplea silil dienol éteres derivados de N-aciloxazolidinonas de Evans. En el caso concreto de la síntesis del palmerólido se utilizó la N-aciloxazolidinona 14, que por enolización con hexametildisililamiduro de sodio (NaHMDS), en presencia de t-butildimetilclorosilano (TBSCl), se convirtió en el silil dienol éter 9. La adición aldólica Mukaiyama de 9 al aldehído 10, en presencia de tetracloruro de titanio, proporcionó el anti aldol 15, con un 80% de rendimiento y una diastereoselectividad >13:1 (véanse comentarios). Para la síntesis del palmerólido se necesitaba invertir la configuración del carbono C19 en el compuesto 15, para lo cual se empleó la metodología de Mitsunobu. Así, el aldol 15 se convirtió en el benzoato 16 por reacción con ácido benzoico, trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD). La reacción de 16 con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) provocó la eliminación reductiva concomitante de la función benzoato y del auxiliar quiral, y proporcionó un hidroxialdehído que se transformó en el yodoéster 6 mediante reacción de olefinación Wittig.


NO

O O

Me

2320

Me

2221

NaHMDS, THF

TBSCl, -78ºCNO

O OTBSMe

Me

10 (80%)(90%)

OH Me

MeMe

I19

1623

20

Aux

O

PhCOOHPh3P, DEAD

(66%)

OBz Me

MeMe

I19

1623

20

Aux

O

9

1. DIBAL2. Ph3P=CHCOOMe

(92% desde 16)

OH Me

MeMe

I19

16

2320MeOOC

24

14 15

166

(dr >13:1)

TiCl4

Esquema 3

3. Síntesis del boronato 7 (fragmento C9-C15)

El fragmento C9-C24 se construyó mediante acoplamiento Suzuki entre el boronato 7 (fragmento C9-C15) y el yodoéster 6 (fragmento C16-C24). Para la preparación de 7 se eligió como material de partida el D-arabinitol, compuesto con simetría C2. La síntesis se inició con la cetalización del arabinitol por reacción con benzaldehído en presencia de cantidades catalíticas de ácido (esquema 4). Este proceso condujo al bencilidenacetal 17, que se transformó en el aldehído 18 por ruptura oxidante del sistema de 1,2-diol con metaperyodato sódico. La olefinación Wittig de 18 condujo al éster 19, que por sililación e hidrogenación se transformó en el dihidroxiéster 20. Los hidroxilos liberados en la eliminación hidrogenolítica de la agrupación bencilidenacetálica se sililaron con trietilclorosilano, y el compuesto 21 resultante de este proceso se convirtió en el aldehído 22 por reducción con hidruro de diisobutilaluminio. El (E)-alquenilboronato 7 se consiguió por reacción de olefinación tipo Takai entre 22 y el diclorometilboronato


de pinacol, en presencia de cloruro cromoso y de yoduro de litio (véanse comentarios).

TESO

OTIPS

OTES

B

HO

HO

OHHO

OH

D-arabinitol

11

10

15

9

11

109

12

12

7

O

O

PhCHO, H+

HO

OH

OH11

109

12

O

OPh CHO

OH

11

109

12

O

OPhNaIO4

Ph3P=CHCOOMetolueno, reflujo

(99%)

OH

11

109

14

O

OPh

COOMe

1. TIPSOTf, lutidina2. H2, Pd/C, AcOEt

(95%)

OTIPS

11

109

14

HO

HO

COOMe

TESCl, DMF

imidazol, 23ºC(93%)

OTIPS

11

109

14

TESO

TESO

MeOOC

DIBAL, CH2Cl2

-78ºC (93%)

OTIPS

11

109

14

TESO

TESO

OHC

OB

OCHCl2

CrCl2, LiI, THF (84%)

21

20 19

1817

22

Esquema 4

4. Síntesis del β−β−β−β−oxofosfonato 4 (fragmento C1-C8)

O O O

OH

OH

MeHN

MeMeO

Me

Me

OH2N

1 O

O

P(OMe)2

O

OH

1

1

8

4

8

Para la síntesis del fragmento C1-C8 se eligió como material de partida la δ−valerolactona 23 (esquema 5). La metanolisis ácida de ésta proporcionó el hidroxiéster 24, que se convirtió en el formiléster 25 por reacción de oxidación


Swern. La olefinación quimioselectiva de la agrupación aldehído condujo al diéster 26, que resultó hidrolizado quimioselectivamente en la parte de t-butiléster por tratamiento con ácido trifluoroacético. El oxofosfonato 4 se consiguió por reacción de 27 con el anión lítico derivado del metilfosfonato de dimetilo.

Esquema 5

5. Acoplamiento de fragmentos y construcción del anillo macrolactónico: síntesis de 29

La construcción del anillo macrolactónico se detalla en el esquema 6. El

acoplamiento del yoduro de alquenilo 6 (fragmento C16-C24) con el alquenilboronato 7 (fragmento C9-C15) se llevó a cabo mediante reacción de Suzuki con tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) como catalizador, en tetrahidrofurano acuoso, en presencia de carbonato de talio. Este proceso proporcionó el tetraeno 5 (fragmento C9-C24) con un 79% de rendimiento. La esterificación del hidroxilo libre en C19 con el ácido 4, en condiciones de Yamaguchi, originó el β−oxofosfonato 27.


TESO

OTIPS

OTES

B 15

9

7

O

O

OH Me

MeMe

I16

MeOOC24

6+ Pd(Ph3P)4, Tl2CO3

THF, H2O, 23ºC (79%)

OHTESOMe

MeOOC

MeMe

15

OTES

OTIPS

9

24 16

2,4,6-Cl3BzCl, Et3NDMAP, tolueno, 23ºC

(69%)

O

O

P(OMe)2

O

OH1

8

4

O OTESO

OTIPS

MeMeOOC

MeMe

1

8

O

1615

9

2419

P(O)(OEt)2

TESO

0ºC(95%)

O OHO

OTIPS

MeMeOOC

MeMe

1

8

O

1615

9

2419

P(O)(OEt)2

HO

PhI(OAc)2, TEMPOCH2Cl2, H2O, 23ºC

O OHO

OHC OTIPS

MeMeOOC

MeMe

1

8

O

1615

9

2419

P(O)(OEt)2

K2CO3,18-c-6

(70%desde 28)

O OHO

OTIPS

MeMeOOC

MeMe

1

8

O

1615

9

2419

5

2728

3 29

PPTS

Esquema 6

El tratamiento de 27 con p-toluensulfonato de piridino (PPTS) en metanol

provocó la eliminación quimioselectiva de las agrupaciones trietilesililo (TES), y el diol 28 resultante de este proceso se oxidó selectivamente en el hidroxilo primario por reacción con diacetato de fenilyodonio y N-óxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidilo (TEMPO). El cierre del anillo se consiguió mediante reacción Horner-Wadsworth-Emmons intramolecular por calentamiento, a 60ºC en tolueno, del oxofosfonato 3 con carbonato potásico en presencia de 18-corona-6. En estas condiciones se obtuvo el compuesto macrolactónico 29 con un rendimiento del 70% desde el compuesto 28.


6. Introducción de la función enamida: síntesis del compuesto 33

O O O

OH

OH

MeHN

MeMeO

OH2N

1

1 11

24

8

9

15

1619

O OTMSO

OTIPS

OTBS

MeHN

MeMeO24

19

11

8

9

15

15

33

La conversión del compuesto 29 en la enamida 33 se inició con la reducción

estereoselectiva del carbonilo cetónico en C7 (esquema 7). Par ello, el hidroxilo libre de 29 se protegió por reacción con cloruro de trimetilsililo y el compuesto resultante se trató con borano en presencia de la oxazaborolidina quiral (S)-CBS derivada de prolina. El proceso de reducción proporcionó estereoselectivamente el alcohol 2, que se protegió en el hidroxilo mediante sililación. Para la introducción de la función enamida era necesaria la saponificación de la agrupación de éster metílico. Para conseguir esta transformación, sin provocar la saponificación concomitante de la función lactónica, el producto resultante de la sililación se calentó a 80ºC, en tolueno, en presencia de óxido de bis(tributilestaño), lo que proporcionó el ácido 30, con un 76% de rendimiento desde el hidroxiéster 2 (véanse comentarios). La introducción de la función enamida se consiguió vía isocianato 32. Así, el ácido 30 se transformó en la azida de acilo 31 por reacción con difenilfosforilazida. El calentamiento en benceno provocó la reacción de transposición de Curtius, y el isocianato 32 se convirtió en la enamida 33 por reacción con bromuro de 2-metilpropenilmagnesio (véanse comentarios).


O OTMSO

OTIPS

OH

Me

MeMe

O

OMe1

8

9

1924 16

15

2

O OHO

OTIPS

O

Me

MeMe

O

OMe1

8

9

1924 16

15

29

1. TMSCl, Et3NDMAP (91%)

2. (S)-CBS, BH3THF (99%)

1. TBSOTf, 2,6-lutidina (94%)2. (Bu3Sn)2O, tolueno, 80ºC (81%)

O OTMSO

OTIPS

OTBS

Me

MeMe

O

OH1

8

9

1924 16

15

(PhO)2P(O)N3, Et3Nbenceno, 23ºC (92%)

O OTMSO

OTIPS

OTBS

Me

MeMe

N3

O1

8

9

1924

16

15

31

30

O OTMSO

OTIPS

OTBS

MeN

MeMe

1

8

9

1924 16

15

32

CO

H3C

CH3

MgBr

O OTMSO

OTIPS

OTBS

MeHN

MeMeO

Me

Me

1 11

24

8

9

15

1619

benceno, reflujo

THF, -78ºC (76% desde 31)

33

7

7

Esquema 7


7. Pasos finales

Los últimos pasos de la síntesis del palmerólido A abordaron la introducción de la función carbamato (esquema 8). Para instalar esta función era necesaria la desprotección selectiva de la agrupación trimetilsililo (TMS) de C11, en presencia de las agrupaciones t-butildimetilsililo (TBS) y triisopropilsililo (TIPS) en C7 y C10, respectivamente. La labilidad de las agrupaciones trialquilsililo a las condiciones ácidas, y a la desprotección con anión fluoruro, es paralela al tamaño de aquéllas. Una escala de facilidad de desprotección es la siguiente: TMS>TES>TBS>TPS ≈ TIPS. La facilidad de eliminación de los grupos trimetilsililo se aprovechó para obtener el alcohol 34 por reacción de la enamida 33 con el complejo fluoruro de hidrógeno·piridina. La reacción de 33 con isocianato de tricloroacetilo, seguida de tratamiento del correspondiente carbamato de tricloroacetilo con alúmina, condujo al compuesto 35 que se transformó en el compuesto 1 mediante desililación con fluoruro de tetra-n-butilamonio.

La estructura del compuesto 1 se corresponde con la originalmente asignada para el producto natural palmerolido A. Sin embargo, los espectros de RMN de 1 y los del producto natural no eran coincidentes. El grupo de J. de Brabander, después de un análisis minucioso de los datos de RMN del producto natural, concluyó que la asignación de la configuración relativa de los estereocentros C19 y C20 no estaba bien fundamentada, por lo que preparó a partir de la oxazolidinona 36, y mediante una secuencia idéntica a la del esquema 3, el yoduro de alquenilo 37 (esquema 9).


Esquema 8

El acoplamiento de 37 con el resto de fragmentos proporcionó la macrolactona 9. Este compuesto se transformó, mediante las secuencias sintéticas de los esquemas 7 y 8 en un compuesto diastereoisomérico del compuesto 1, cuya estructura resultó ser coincidente, en sus datos de RMN, con los del producto natural palmerolido A (véase el esquema 9).


NO

O O

Me

2320

Me

22 OH Me

MeMe

I19

16

2320MeOOC

24

36

secuencia idéntica ala del esquema 3

37

O O O

OH

OH

MeHN

MeMeO

OH2N

palmerolido A

1 11

24

8

9

15

1619

7

10

O OHO

OTIPS

O

Me

MeMe

O

OMe1

8

9

1924 16

15

38

Esquema 9

Así pues, el logro del grupo de J. K. de Brabander fue doble, pues no solo

abrió una ruta sintética al producto natural, sino que además corrigió la estructura originalmente propuesta para el mismo.

Comentarios

1. Síntesis del anti aldol 15 mediante adición aldólica Mukaiyama viníloga

La vinilogía se define como la transmisión de efectos electrónicos a lo largo

de un sistema conjugado. Este efecto permite la extensión del carácter electrofílico o nucleofílico de un grupo funcional por intermediación de un sistema conjugado π de un doble enlace carbono-carbono, como ocurre con los compuestos carbonílicos α,β−insaturados, cuya enolización genera dienolatos nucleofílicos en el carbono γ. Si el dienolato es quiral la adición aldólica viníloga del mismo permite extender la inducción asimétrica mas allá del doble enlace (véase esquema 10).


Esquema 10

El grupo de S. Kobayashi ha conseguido recientemente adiciones aldólicas vinílogas de tipo Mukaiyama mediante adición, en presencia de TiCl4, de silil dienolatos quirales a aldehídos.23 Las adiciones aldólicas de tipo Mukaiyama son las que se establecen entre silil enol éteres y aldehídos en presencia de ácidos de Lewis (esquema 11).

Esquema 11

La metodología de S. Kobayashi se aplicó en la síntesis del aldol 15, que se obtuvo por adición del silil dienol éter quiral 9 al yodoaldehído 10. El modelo estereoquímico que se ha propuesto para explicar la selectividad π−facial de este proceso de adición aldólica Mukaiyama viníloga se indica en el esquema 12. El anillo de oxazolidinona se coloca en una disposición casi perpendicular al plano que forma el sistema de silil dienol éter. De esta manera, el grupo isopropilo bloquea el acceso del aldehído a la cara superior del dienol éter, que además ataca la cara Re del aldehído complejado.

23 S. Shirokawa, M. Kamiyama, T. Nakamura, M. Okada, A. Kakazaki, S. Osokawa, S. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 13604.


Esquema 12

El ataque a la cara Re del aldehído coordinado con el TiCl4 se encuentra favorecido sobre el ataque a la cara Si, porque el ataque a esta cara provoca interacciones estéricas desestabilizantes α−metilo-R, y γ−metilo-TiCl4, como se pone de manifiesto en el esquema 13.

Esquema 13

2. Síntesis del alquenilboronato 7

La formación del (E)-alquenilboronato 7 se inicia con el intercambio cloro-

yodo en el diclorometilboronato de pinacol, lo que conduce a la formación del


intermedio I (esquema 14).24 A continuación, la reacción con el cloruro cromoso forma la especie gem-dimetálica II . La adición del intermedio II al aldehído tiene lugar mediante la participación del estado de transición III , que adopta una conformación de pseudo silla, en la cual el grupo boronato y el grupo R del aldehído ocupan las posiciones pseudo ecuatoriales. El intermedio IV , resultante de la adición de la especie gem-dimetálica, experimenta una rápida eliminación sin de LnCr-O-CrLn, lo que impide la rotación alrededor del nuevo enlace simple formado, y explica la formación del alqueno E.

Esquema 14

3. Síntesis del ácido 30 mediante hidrólisis selectiva del éster metílico con (Bu3Sn)2O

24 K. Takai, N. Shinomiya, H. Kaihara, N. Yoshida, T. Moriwake Synlett, 1995, 963.


El ácido 30 se obtuvo, después de la sililación del compuesto 2, por reacción con óxido de bis(tributil)estaño. Así, el compuesto 2 sililado se hizo reaccionar con (Bu3Sn)2O en tolueno, a 80ºC durante 36 horas, y la mezcla resultante se cromatografió directamente sobre gel de sílice. En el esquema 15 se indica el mecanismo de este proceso, que se inicia con la adición nucleofílica del óxido de bis(tributil)estaño al grupo carbonilo del éster. El intermedio 39 se convierte en el tributilestaniléster 40, que resulta hidrolizado en el proceso cromatográfico.

Esquema 15

4. Síntesis del isocianato 32

La conversión del ácido 30 en el isocianato 32 se consiguió en una secuencia

que requirió dos etapas. En la primera de ellas el ácido 30 se convirtió en la azida de acilo 31, por reacción con difenilfosforilazida y trietilamina (esquema 16).


P

O

PhO N3

PhO

R O

O

Et3N Et3NH

1.

2.

R O

O

Et3NH + R O

O

P

O

N3

OPh

OPhEt3NH

R O

O

P

O

OPh

OPh

Et3NH+ N3

3.

R O

O

P

O

OPh

OPh

Et3NH+

N3

R O

O

P

O

N3

OPh

OPhN3

Et3NH

R N3

O+ P

O

PhO O

OPh

Et3NH

R OH

O

+41

42

43

4344

31 46

41

30

Esquema 16 La formación de la azida de acilo se inicia con la ionización del ácido

carboxílico por reacción con trietilamina. El ataque nucleofílico del carboxilato 41 a la difenilfosforilazida forma el ácido activado 43 y libera el anión azida. La azida de acilo 31 se genera por la adición nucleofílica del anión azida al ácido activado.

El calentamiento de la azida de acilo 31, a reflujo de benceno durante 4.5 horas, proporcionó el isocianato 32, mediante la transposición de Curtius que se indica en el esquema 17.

Esquema 17

Síntesis de panaxitriol 119

SÍNTESIS DE PANAXITRIOL

Aislamiento: El panaxitriol es uno de los constituyentes del Panax ginseng C. A. Meyer (ginseng rojo o coreano). El ginseng es una planta herbácea ligeramente aromática que crece en bosques montañosos, lugares húmedos y en penumbra. La raíz del ginseng ha sido utilizada por la medicina tradicional china, desde hace más de 2.000 años, por sus propiedades contra la fatiga y el estrés. Los principios activos de las especies de Panax son un grupo de saponinas triterpenoides, llamadas ginsenósidos o panaxósidos, cuya estructura y distribución varía según la especie y variedad de ginseng. Actividad biológica: El panaxitriol presenta citotoxicidad frente al cáncer nasofaríngeo y de colon.

Retrosíntesis

En el esquema 1 se muestra el análisis retrosintético del panaxitriol, que se inicia con una operación de intercambio de grupo funcional (IGF), en la cual se genera el compuesto 1 por conversión del sistema de alcohol alílico del panaxitriol en una agrupación de epoxialcohol, que se obtendrá por epoxidación asimétrica del alcohol alílico 2.25 El doble enlace de la parte de alcohol alílico se sintetizará mediante una reacción de metátesis cruzada entre la olefina 3 y el carbeno metálico 4, que se generará mediante un proceso de transposición metalotrópica en el carbeno metálico 5. Este intermedio se formará mediante un proceso de metátesis sobre un compuesto del tipo 6. En el sentido sintético, a partir de un compuesto como 6, o similar, se producirá un proceso de reacciones en cascada que se iniciará con una reacción de metátesis, que deberá formar el carbeno 5, el cual se transformará en el carbeno 4, que experimentará un proceso de metátesis cruzada con el alqueno 3 para formar el compuesto 2. El compuesto 6 se puede desconectar,

25 E. J. Cho, D. Lee, Org. Lett. 2008, 10, 257.


mediante una reacción retro-Alder énica, en el triino 8 y en el alqueno 9. Para facilitar el seguimiento de esta desconexión se indica en el esquema 1 el intermedio 7. Como se verá en el apartado de síntesis, la preparación del 6 se llevará a cabo mediante un proceso de acoplamiento de 8 y 9 catalizado por un complejo catiónico de rutenio. En el apartado de comentarios se explicará el mecanismo de esta reacción, que aunque formalmente se puede clasificar como una reacción Alder-énica es en realidad un proceso de acoplamiento-isomerización de 1,n-eninos tipo Trost.

Esquema 1


Síntesis 1. Síntesis del triino 8 (fragmento C3-C7)

Para la síntesis del triino conjugado 8 se eligió como material de partida el alcohol propargílico acetilado 10 (esquema 2). Los enlaces sp-sp se construyeron mediante acoplamientos Cadiot-Chodkiewicz (véanse comentarios). Así, el diino conjugado 12 se sintetizó mediante la reacción de 10 con bromotrimetilsililacetileno 11 en presencia de cloruro cuproso e hidroxilamina en una disolución de n-BuNH2 acuosa. La desililación de 12 proporcionó 13, que se convirtió en el triino 8 mediante nuevo acoplamiento Cadiot-Chodkiewicz con el bromotrimetilsililacetileno 11.

Esquema 2

2. Síntesis del intermedio 6 (fragmento C3-C17) y pasos finales


La última secuencia sintética en la síntesis del panaxitriol se inició con la preparación del intermedio 6, que se consiguió mediante una reacción Alder-énica, entre el triíno 8 y el 1-deceno (esquema 3). Este proceso se llevó a cabo en presencia del catalizador de rutenio CpRu(CH3CN)PF6, en acetona a temperatura ambiente, y proporcionó el compuesto 6 con un 70% de rendimiento (véanse comentarios).

La reacción de dihidroxilación asimétrica Sharpless condujo al diol 14, que se transformó en el acetónido 15 por cetalización y desililación. La eliminación reductiva del grupo acetato, seguida de O-sililación con alildimetilclorosilano, condujo al silil éter 16. El tratamiento de este compuesto con el catalizador de Grubbs de segunda generación, en presencia de 1,4-diacetoxi-2-buteno, desencadenó una serie de transformaciones en cascada que se iniciaron con una reacción de metátesis ciclante, que fue seguida de una transposición metalotrópica y que finalizó con una reacción de metátesis cruzada (véanse comentarios). El resultado final fue la formación, con un 40 % de rendimiento global desde 15, del endiíno 17. La síntesis se completó del siguiente modo. En primer lugar se eliminó reductivamente el grupo acetato de 17 por reacción con DIBAL, y el alcohol alílico resultante, mezcla cis-trans 5:1, se sometió a reacción de epoxidación asimétrica Sharpless. Debido a la mucha menor reactividad de los alcoholes alílicos de configuración cis, el proceso de epoxidación proporcionó una mezcla constituida por el epóxido 1, resultante de la epoxidación de la olefina trans, junto con la olefina cis inalterada (relación 2.8:1). A fin de mejorar los resultados de la reacción de epoxidación la mezcla de alcoholes alílicos cis/trans, en relación 5:1, se isomerizó por reacción con yodo en cloroformo, lo que condujo a la formación del compuesto 18 como mezcla de alcoholes alílicos cis/trans en relación 1:1.6. La epoxidación Sharpless de esta mezcla proporcionó un 55% de una mezcla de diastereoisómeros 1, en relación 8.8:1, junto con un 15% de alcohol alílico cis inalterado.

La transformación del epoxialcohol 1 en el correspondiente yodo epóxido, seguida de reacción con zinc en ácido acético, condujo al alcohol alílico 19 que se transformó en el panaxitriol sintético 1 mediante hidrólisis ácida de la función acetálica.


Esquema 3


Comentarios 1. Acoplamiento de alquinos: reacción Cadiot-Chodkiewicz

La síntesis de diinos conjugados mediante el acoplamiento entre alquinos terminales y haloalquinos se conoce como reacción de Cadiot-Chodkiewicz. El proceso está catalizada por una sal de Cu(I) y se lleva a cabo en presencia de una base nitrogenada. La misión de la hidroxilamina es impedir la oxidación de la sal de cobre(I).

En el esquema 4 se muestra el mecanismo de la reacción, que se inicia con la reacción ácido-base entre la n-butilamina y el alquino terminal 10. Este proceso genera el correspondiente alquinuro que se transforma en un alquinuro de cobre I por reacción con la sal de cobre(I). A continuación, la adición oxidante del bromoacetileno 9 al complejo I genera el intermedio II , el cual, mediante eliminación reductora, se transforma en el diino 10 y regenera el catalizador.

Esquema 4


2. Reacción Alder-énica

Los sistemas que contienen cuatro electrones correspondientes a un enlace π alquénico y a un enlace σ C-H, en posición alílica respecto del doble enlace, pueden reaccionar con un componente enofílico en una reacción pericíclica similar a las cicloadiciones Diels-Alder, razón por la cual se denominan estas reacciones como Diels-Alder énicas. En estos procesos se produce el desplazamiento del doble enlace y la formación de dos nuevos enlaces σ C-H y C-C (esquema 5).

Esquema 5

En un sentido formal se puede dibujar un esquema mecanístico similar a una reacción Alder énica para explicar la formación del compuesto 7 por interacción del alqueno 9 con el triino 8 (véase esquema 6).

Esquema 6

Sin embargo, la formación del compuesto 7 está catalizada por la sal de rutenio CpRu(CH3CN)3PF6 y, por tanto, en el mecanismo de esta reacción tiene que jugar un papel predominante el metal de transición. Así, la especie catalíticamente activa es el intermedio catiónico I , que resulta de la descoordinación de la sal de


Ru(II) (esquema 7).26 A continuación se forma el complejo II por coordinación del complejo catiónico con los sistemas π del triino 6 y del alqueno 7. El proceso de adición oxidante sobre el complejo II forma el intermedio III , con el rutenio en estado de oxidación IV. Esta adición oxidante es regioselectiva desde el punto de vista del triíno, y se debe a la presencia del grupo acetoxilo polar en el triíno, que dirige la adición del metal al átomo sp más próximo a dicho grupo polar. Una β−eliminación de hidruro estereoselectiva lleva al intermedio IV que, por eliminación reductora, regenera el catalizador y forma el producto de reacción.

Esquema 7

26 B. M. Trost, F. D. Toste J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5025.


La formación del doble enlace de configuración E en el proceso de β−eliminación de hidruro se explica en el esquema 8. En este esquema se aprecia una mayor interacción estérica en el estado de transición ET-II , en contraposición con el estado de transición ET-I , que es el que conduce a la formación del doble enlace de configuración E.

IV

RuR1

OAc

R2

8

7

9

10

IIIH

RuR1

OAc

R2

8

7

9

10

H

Ru

AcO

R1 H

HR2H

10

98

7

IV

RuR1

OAc

R2

8

7

9

10

H

Ru

AcO

R1 H

R2

HH

10

98

7

ET-I

ET-II

Esquema 8 3. Síntesis del endiino 17

Cuando el compuesto 16 se trató con el catalizador de Grubbs de segunda

generación, en diclorometano a 40ºC en presencia de dos equivalentes del alqueno 3, se obtuvo el compuesto 17, con un 61% de rendimiento y como mezcla cis/trans en relación 5:1. La transformación del silil éter 16 en el endiino 17 implica una serie de reacciones en cascada que se inicia con un proceso de metátesis


intramolecular que conduce a la generación del carbeno de rutenio 5 (esquema 9). A continuación se producen dos procesos de transposición metalotrópica [1,3] consecutivos que llevan a la formación del carbeno de rutenio 4. Finalmente, el proceso se acaba con la reacción de metátesis cruzada entre el carbeno 4 y el alqueno 3, lo que conduce a la formación del endiíno 17.

Esquema 9

Síntesis de plakortona B 129

SÍNTESIS DE PLAKORTONA B

Aislamiento: Los compuestos naturales agrupados bajo la denominación de plakortonas han sido aislados de las esponjas del Caribe Plakortis halichondriodes y Plakortis simplex. De esta última se ha obtenido la plakortona B. Actividad biológica: Algunas plakortonas son activadoras del retículo sarcoplasmático cardíaco de la bomba de Ca2+/ATPasa (SERCA). Los iones Ca2+ entran en el retículo sarcoplasmático (RS) por la acción de la bomba SERCA, una proteína de membrana que representa más del 90% de las proteínas del retículo sarcoplasmático. El calcio incorporado al RS se almacena uniéndose a la proteína denominada calsecuestrina, quedando de esta forma disponible para el proceso de liberación. Los compuestos capaces de activar la bomba SERCA podrían emplearse en el tratamiento de patologías relacionadas con la relajación del músculo cardíaco.

Retrosíntesis La primera operación del análisis retrosintético, que desconecta el sistema de

anillos de la plakortona, se basa en una reacción de acoplamiento carbonilante. El resultado de esta desconexión es el diol acíclico 1, que a su vez se desconecta en el enlace C8-C9 a los fragmentos 2 y 3 (esquema 1).27 La conexión de estos dos fragmentos se llevará a cabo mediante una reacción de acoplamiento catalizado por paladio, en el que 2 será el componente nucleofílico (M simboliza al metal o metaloide) y 3 será el componente electrofílico (X=halógeno o triflato).

El intermedio 2 se obtendrá, mediante manipulación de grupos funcionales, del alcohol 4. La desconexión del doble enlace de 4 conduce al sintón nucleofílico 5 y al intermedio carbonílico 6. Este compuesto quiral se podría obtener de forma enantioselectiva mediante una reacción de C-alquilación de 7 (Xq=auxiliar quiral) con el haluro de alcoximetilo 8 (X=halógeno).

27 M. F. Semmelhack, R. J. Hooley, C. M. Kraml, Org. Lett. 2006, 8, 5203.


El componente electrofílico 3 (X=halógeno) se obtendrá del alquino 9, que a su vez procede del aldehído 10. Una etapa de interconversión de grupos funcionales lleva a 11, que por desconexión de la agrupación vinilo origina la cetona 12. Este compuesto se podría sintetizar mediante apertura regioselectiva del epóxido 14 con el anión de acilo 13. El epóxido 14 se podría preparar en forma homoquiral por epoxidación asimétrica del alcohol alílico 15.

Esquema 1


Síntesis 1. Obtención del aldehído 10

La síntesis del fragmento 10 se inició con la epoxidación asimétrica

Sharpless del alcohol alílico 15 (esquema 2). Esta reacción, que se llevó a cabo con el D-(-)-tartrato de dietilo como fuente de quiralidad, proporcionó el epoxialcohol 16 con un 72% de rendimiento y un 85% de exceso enantiomérico.

Esquema 2


La introducción del resto vinílico se consiguió por reacción de 12 con el reactivo vinil-cérico generado in situ con bromuro de vinilmagnesio y tricloruro de cerio. Aunque el rendimiento de esta reacción llegó a ser del 91%, la estereoselectividad de la misma fue prácticamente nula, puesto que se obtuvo el producto de la reacción como mezcla de los diastereoisómeros 11/18 en relación 1.1:0.9. El diol 11, que era el que se necesitaba para la síntesis de la plakortona, se obtuvo en forma pura por separación de la mezcla 11/18 mediante HPLC preparativa. La protección del diol 11 se consiguió por reacción de cetalización con el dimetilacetal del benzaldehído en presencia de cantidades catalíticas de ácido p-toluensulfónico. Esta reacción condujo a la formación de una mezcla de epímeros en el carbono acetálico, que se separaron mediante cromatografía de columna. Aunque ambos epímeros se pueden emplear en la obtención de la plakortona, la secuencia sintética se continuó con el epímero mayoritario 19. La desililación de 19 originó el alcohol 20, que se transformó en el aldehído 10 por oxidación con clorocromato de piridinio.

2. Síntesis del yoduro de alquenilo 3

La conversión del aldehído 10 en el yoduro de alquenilo 3 comenzó con la

homologación de aquél por reacción con acetildiazofosfonato de dimetilo en metanol en presencia de carbonato potásico (esquema 3, homologación de Ohira-Bestmann). Este proceso proporcionó el alquino terminal 21, el cual, por metalación con n-butil-litio seguida de C-metilación, condujo al alquino 22. Cuando este compuesto se sometió a las condiciones de hidroestannilación de Semmelhack, mediante reacción con hidruro de tributilestaño en hexano en presencia de Pd(Ph3P)2Cl2, se obtuvo el alquenilestannano 23, acompañado del diestannano 24 resultante de la hidroestannilación concomitante del doble enlace (véanse comentarios). El yoduro de alquenilo 3 se obtuvo, con un 48% de rendimiento desde el alquino 22, por yodonolisis de 23 con N-yodosuccinimida en tetrahidrofurano.


Esquema 3

3. Síntesis del boronato 2

El alcohol 4 es el precursor del boronato 2, el componente nucleofílico de la proyectada reacción de acoplamiento con el yoduro de alquenilo 3. La síntesis de 4 se inició con la enolización de la N-butanoiloxazolidinona de Evans 7, mediante tratamiento con tetracloruro de titanio y trietilamina (esquema 4).

En la reacción de enolización se generó el Z-enolato de titanio 25, que atacó nucleofílicamente al cloruro de benciloximetilo para dar lugar al compuesto 26. En el esquema 4 se explica el estereocontrol de proceso anterior mediante la participación del estado de transición ET-1. La presencia del grupo bencilo bloquea el acceso del reactivo alquilante a la cara superior del doble enlace del enolato. En esta situación el compuesto 26 se forma por la aproximación, libre de impedimento estérico, del cloruro de benciloximetilo a la cara inferior del enolato


25. La eliminación reductiva del auxiliar quiral proporcionó el alcohol 27, que por oxidación Swern dio el aldehído 6. Para la construcción estereoselectiva del doble enlace de configuración E se recurrió a la metodología de Julia-Kocienski. Así, la ionización de la heteroaril-sulfona 28, por reacción con hexametildisililamiduro de potasio (KHMDS), proporcionó, con un rendimiento del 64%, la (E)-olefina 29 (véanse comentarios).

12 14

NO

O O

Bn

TiCl4, Et3N

CH2Cl2

NO

O O

Bn

TiCl

ClCl

BnOCH2ClO

NO

OTi

Cl Cl

Cl

H H

BnOCH2 Cl

NO

O O

OBnBn

1011

9

1110 10

11

1110

9

H

O

OBn

1110

9

HO

OBn

11 10

9

Swern LiBH4

MeOH(78%)

N N

NNS

O O

Ph

KHMDS, THF (64%)

OBn10

11

1214

Na, NH3(l)

(63%)

OHI2, Ph3P

imidazol (83%)

I

999

t-BuLi, Et2O-78ºC

Li

9

30

BMeO

THF, 23ºC

BOMe

Li9

2

7 25ET-1

26

29 4

28

627

31

Esquema 4

La desbencilación reductiva de 29, con sodio disuelto en amoniaco líquido, condujo al alcohol 4, que se convirtió en el yoduro de alquilo 30 por reacción con yodo molecular, trifenilfosfina e imidazol. El intercambio halógeno-metal, por


reacción con t-butil-litio, generó el alquil-litico 31, que se transformó en el boronato 2 por tratamiento con B-metoxiborabiciclo[3.3.1]nonano. Como se explicará en la siguiente sección este compuesto será el componente nucleofílico de la reacción de acoplamiento sp3-sp2, catalizada por paladio, que se empleará en la construcción del enlace C8-C9 de la plakortona.

4. Pasos finales

La reacción de Suzuki entre el boronato 2 y el yoduro de alquenilo 3 se

consiguió por reacción con cantidades catalíticas del complejo de paladio(II) PdCl2(dppf), en dimetilformamida en presencia de cantidades catalíticas de fosfato potásico (esquema 5). El proceso proporcionó, con un 77% de rendimiento, el compuesto 32 (véanse comentarios). La desprotección de la función acetálica se intentó inicialmente en condiciones de hidrólisis ácida, pero el bencilidenacetal era resistente a la eliminación. Cuando la desprotección se intentó en condiciones más vigorosas se produjo la descomposición del material de partida. Por otro lado, las condiciones de desprotección mediante hidrogenolisis eran incompatibles con la presencia de los enlaces dobles, por lo cual se ensayó la eliminación reductiva de la parte de bencilidenacetal con sodio disuelto en amoniaco líquido, en presencia de isopropanol como fuente de protones. En estas condiciones se obtuvo el diol 1 con un rendimiento del 65%. La preparación de la plakortona a partir del diol 1 implicaba la construcción del sistema bicíclico de aquélla, lo que se consiguió por reacción de 1 con 10 mol% de dicloruro de paladio, en presencia de cloruro cúprico como reoxidante (3 equivalentes), en ácido acético glacial tamponado con acetato sódico bajo una atmósfera de monóxido de carbono. En estas condiciones, y después de 24 horas de agitación a temperatura ambiente, se obtuvo, con un 75% de rendimiento, la plakortona sintética (véanse comentarios).


Esquema 5

Comentarios 1. Síntesis del alquenilestananno 23 mediante hidroestannilación de triple enlace

El ciclo catalítico que explica la reacción de hidroestannilación comienza con

la adición oxidante del Bu3SnH al complejo de paladio(0), generado in situ por reducción del complejo de paladio(II) Pd(Ph3P)2Cl2 (esquema 6).28 Este proceso genera el intermedio I , que se coordina con el triple enlace del alquino 22 para formar el complejo II . Sobre este intermedio tiene lugar la etapa de cis-

28 M. F. Semmelhack, R. J. Hooley Tetrahedron Lett 2003, 44, 5737–5739.


estannilpaladación, que conduce a la formación del intermedio III , el cual experimenta el proceso de eliminación reductora para dar lugar al compuesto 23 y al catalizador de paladio(0), que inicia un nuevo ciclo catalítico.

Bu3SnHPd(PPh3)2

Ph3P Pd Bu3Sn

I

II

III

adiciónoxidanteeliminación

reductora

coordinación

cis-estannilpaladación

O

O

Ph

Me

22

23

PPh3

H

0

II

O

O

PhMe

PdBu3Sn

PPh3

H

Ph3P

O

O

PhMe

Bu3SnPdPh3P

PPh3

H

II

II

O

O

PhMe

Bu3Sn

H

Esquema 6

Un inconveniente asociado a las reacciones de hidroestannilación de

alquinos, sobre todo cuando éstas se llevan a cabo sobre alquinos internos, es el indicado en el esquema 7. Esta reacción colateral, que tiene lugar sobre el intermedio activado I , provoca la formación de hidrógeno gas, la dimerización del estannano y la precipitación de paladio elemental, vía complejo de paladio(0). Se ha demostrado que el proceso de dimerización se puede evitar si la reacción se lleva a cabo en el seno de disolventes apolares como el hexano, lo que explica la utilización de este disolvente en la hidroestannilación de 22.

Esquema 7


También conviene comentar en este punto la inesperada formación del diestannano 24, puesto que la hidroestannilación de enlaces dobles solo se produce en condiciones radicalarias y, excepcionalmente, solo tiene lugar bajo catálisis con paladio cuando se lleva a cabo sobre enlaces dobles activados. La formación de 24 se consiguió disminuir a niveles mínimos mediante adición lenta de Bu3SnH a la mezcla de reacción.

2. Síntesis del alqueno 29 mediante olefinación Julia-Kocienski

El método de olefinación de Julia-Kocienski emplea carbaniones derivados de α−hetereoarilsulfonas. En el esquema 8 se indica la secuencia sintética para la preparación de la heteroarilsulfona 28 empleada en la síntesis de la plakortona.

Esquema 8 El mecanismo de la reacción de olefinación Julia-Kocienski se indica en el

esquema 9 y se inicia con formación de una β-alcoxisulfona, que se genera por adición de la sulfona metalada al compuesto carbonílico. La adición intramolecular de la β−alcoxisulfona al anillo heterocíclico electrón-atrayente forma un intermedio espirocíclico inestable, que experimenta, a continuación, una transposición de tipo Smiles, seguida de una rápida fragmentación con expulsión de SO2 y formación del alqueno junto con un fragmento de tetrazolona.

La estereoselectividad de la reacción Julia-Kocienski depende bastante de las condiciones experimentales: disolvente, temperatura, tipo de base y catión acompañante.


Esquema 9

3. Reacción de acoplamiento de Suzuki

La reacción de Suzuki se emplea en el acoplamiento, catalizado por paladio, de organoboranos, ácidos organobóricos y ésteres borónicos con haluros o triflatos de vinilo o arilo. Una característica común a este tipo de acoplamientos es el empleo de una base, que provoca un aumento de la nucleofília de organoborano por conversión de éste en un borato. En la síntesis de la plakortona se emplea directamente el borato 2 en combinación con el [1,1´-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (PdCl2(dppf)). En el esquema 10 se dibuja la estructura de este catalizador (compuesto 35) que tiene, como característica más sobresaliente, el empleo como ligando del bis(difenilfosfanil)ferroceno (dppf). Esta fosfina bidentada se emplea en acoplamientos en los cuales el átomo metálico del componente nucleofílico está


unido al resto hidrocarbonado mediante un átomo de carbono con hibridación sp3

que, a su vez, contiene hidrógenos en posición β. En estos casos, el proceso de β−eliminación de hidruro en el complejo alquilo-paladio puede competir con el proceso de eliminación reductora, poniendo en peligro el proceso de acoplamiento. Para que la eliminación reductora tenga lugar los grupos reactivos deben isomerizarse desde la posición trans a la cis en el complejo cuadrado-plano de paladio. Los ligandos bidentados, como es el caso del bis(difenilfosfanil)ferroceno, favorecen la etapa de eliminación reductora al forzar la adopción de la geometría cis de los grupos reactivos en el complejo cuadrado-plano de paladio.

Fe

P

P

PdCl2

Ph Ph

Ph Ph

Fe

P

P

Pd

Ph Ph

Ph Ph

0

II

BOMe

Li

2

O

O

PhMe

I

9

3

O

OH

PhMe

8

O

O

PhMe

Fe P

PPd

Ph Ph

Ph Ph

I

O

O

PhMe

Fe P

PPd

PhPh

Ph Ph

BMeO

+ LiI

II

II

32

I

IIIII

35

adiciónoxidante

transmetalación

eliminaciónreductora

Esquema 10

En el esquema 10 se indica el ciclo catalítico que explica la formación del

compuesto 32. En primer lugar el catalizador de paladio(II), PdCl2(dppf), se reduce


al catalizador activo de paladio(0) Pd(dppf) (compuesto I del esquema 10). La etapa de adición oxidante origina el complejo II , que experimenta el proceso de transmetalación con el borato 2 para formar el intermedio III . Finalmente, la etapa de eliminación reductora proporciona el producto de acoplamiento 32 y regenera el catalizador de paladio(0).

4. Ciclación carbonilante inducida por paladio

La reacción ajustada para la conversión del diol 1 en la plakortona A es la siguiente:

El ajuste de la reacción pone de manifiesto que en la conversión del compuesto 1 en plakortona B el cloruro cúprico es el oxidante del proceso y por tanto el ciclo catalítico que se proponga para explicar la conversión debe dar cuenta de este hecho, junto con la formación de dos moléculas de cloruro de hidrógeno.29 El ciclo catalítico que se indica en el esquema 11 tiene en cuenta todos estos condicionantes, y se inicia con el intercambio de ligando entre el catalizador (estructura I del esquema 11) y el diol 1. Este proceso forma el intermedio II que experimenta una reacción de adición nucleofílica intramolecular que lo transforma en el intermedio cíclico III . Este intermedio se coordina con el monóxido de carbono y conduce a la formación del complejo IV . La etapa de carbonilación, o inserción de monóxido de carbono, transforma al intermedio IV en el complejo V, sobre el que tiene lugar el ataque nucleofílico intramolecular del hidroxilo libre.

29 M. F. Semmelhack, C. Kim, N. Zhang, C. Bodurow, M. Sanner, W. Dobler, M. Meier Pure & Appl. Chem. 1990, 62, 2035-2040.


Esta reacción conduce a la formación de la plakortona B y al hidruro de paladio VI . El proceso de eliminación reductora en el hidruro de paladio genera el complejo paladio(0) (intermedio VI ), que es oxidado por el cloruro cúprico al complejo de paladio(II) para iniciar otro ciclo catalítico.

Esquema 11

Síntesis de poligalólido A 143

SÍNTESIS DE POLIGALÓLIDO A

Aislamiento: El poligalólido A se ha aislado de la especie vegetal Polygala fallax Hemsl. Actividad biológica: La planta de la que se ha obtenido el poligalólido A se utiliza en China como tónico y como fármaco antihepatitis.

Retrosíntesis

El poligalólido A presenta una compleja estructura trioxatetracíclica con cuatro estereocentros, dos de ellos situados en carbonos cuaternarios (C2 y C8) (esquema 1).

El análisis retrosintético del poligalólido se inicia con la desconexión del fragmento arilmetilideno, lo que conduce a la cetona tetracíclica 1 y al aldehído aromático 2.30 La unión de estos dos fragmentos se llevará a cabo mediante una reacción de condensación aldólica. La desconexión del anillo lactónico de 2 genera la cetona tricíclica 3, que podría obtenerse mediante un proceso de transposición [2,3] sigmatrópica en el iluro de oxonio 4, generado a partir de la diazocetona 5. El compuesto 5 se podría obtener mediante homologación del éster 6, que a su vez se podría sintetizar a partir del ditioacetal 7. Este compuesto remite a la D-arabinosa como material de partida para la síntesis del poligalólido A.

30 S. Nakamura, Y. Sugano, F. Kikuchi, S. Hashimoto, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6532.


Esquema 1

Síntesis


El fragmento 5 contiene los carbonos que constituirán el sistema tetracíclico del poligalolido A (desde C1 hasta C11). Como material de partida para la síntesis de 5 se eligió la D-arabinosa. Los cinco carbonos de este carbohidrato constituirán el fragmento C5-C9 del poligalólido A, y de los tres centros estereogénicos del carbohidrato solo sobrevivirá el numerado como C7 en el recuadro anterior.


Además, este centro estereogénico será el responsable de la inducción asimétrica en la proyectada reacción tandem formación de iluro de oxonio-transposición [2,3] sigmatrópica.

La síntesis de 5 se inició con la conversión de la D-arabinosa en el ditioacetal 8 (esquema 2). El tratamiento de 8 con t-butóxido de potasio condujo al compuesto 9 por apertura básica del anillo de isopropilidenacetal. La hidrogenación del doble enlace se consiguió por reacción con LiAlH4 y condujo a la formación del hidroxiditioacetal 7. Si la D-arabinosa introduce los carbonos desde C5 a C9, el (Z)-1-bromo-4-(t-butildifenilsilil)oxi-2-buteno transporta los carbonos C1, C2, C10 y C11. Este fragmento se instaló mediante reacción de O-alquilación con el alcóxido sódico derivado de 7 y proporcionó el compuesto 10. El proceso de destiocetalización de éste, con yodo y bicarbonato sódico, condujo a un aldehído que se oxidó hasta ácido carboxílico y se esterificó para dar lugar al t-butiléster 11. La hidrogenación del doble enlace, seguida de desililación, dio el alcohol 12. El átomo de carbono C3 se introdujo con el reactivo yoduro de metilendimetilamonio. Así, la oxidación Swern de 11 seguida de α-metilenación con Me2N=CH2I, en presencia de la base DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), permitió obtener 13, que contiene diez de los once átomos de carbono necesarios para la construcción del esqueleto tetracíclico del poligalólido A (véanse comentarios). La reducción quimioselectiva de la función aldehído con NaBH4 proporcionó un alcohol, cuya mesilación y reacción con el alcohol p-metoxibencílico dio el compuesto 14. La hidrólisis ácida de la agrupación acetálica originó un diol que, por sililación selectiva en el hidroxilo primario, seguida de oxidación Dess-Martin del hidroxilo secundario, dio la cetona 6. Para la síntesis del fragmento 5 restaba la instalación del átomo de carbono C4, lo que se consiguió a partir de 6 mediante una secuencia de dos pasos. Así, la hidrólisis ácida de la agrupación t-butilester de 6, por reacción con ácido trifluoroacético (TFA), generó el correspondiente ácido carboxílico. Este intermedio se transformó en un anhidrido mixto, cuya reacción con diazometano dio la diazocetona 5 (véanse comentarios).


Esquema 2


2. Pasos finales: reacción de formación de iluro de oxonio y cicloadición 1,3-dipolar

El paso clave de la proyectada síntesis del poligalolido A era el proceso

tandem iluro de oxonio-cicloadición 1,3-dipolar. Esta reacción se consiguió por tratamiento de 5 con tetraacetato de dirodio en trifluorotolueno y dio lugar, directamente y en tan solo cinco minutos, al producto de cicloadición 2 con un 73 % de rendimiento (véase esquema 3 y comentarios).

Esquema 3


La eliminación de la agrupación p-metoxibencilo (PMB) con CAN (nitrato de cerio y amonio) seguida de oxidación hasta ácido carboxílico y esterificación condujo al éster 15. La desililación y lactonización de 15 se efectuó en un único paso, mediante tratamiento con TBAF en ácido acético, y proporcionó la cetolactona tetracíclica 1. Este compuesto se enolizó, a -78ºC, por reacción con diisopropilamiduro de litio, y se transmetaló a enolato de zinc por adición de ZnCl2. La subsiguiente adición aldólica al aldehído 2 proporcionó el aldol 16, aunque este compuesto experimentaba con gran facilidad un proceso de reacción retroaldólica cuando se sometía a purificación sobre gel de sílice. El producto de adición se pudo obtener en su forma acetilada 17, junto con importantes proporciones del material de partida 1, por adición de anhidrido acético a la mezcla de aldolización. El poligalólido A se consiguió por reacción de 17 con gel de sílice seguida de desacetilación con bicarbonato sódico en metanol acuoso. Sin embargo, el rendimiento global de los tres últimos pasos de la síntesis fue tan sólo del 18%, lo que obligó a cambiar la táctica sintética, en particular el paso de adición aldólica (véase siguiente sección).

3. Obtención del poligalólido A mediante adición aldólica Mukaiyama sobre el dimetilacetal 19

Como se acaba de comentar, la adición aldólica del enolato derivado de 1 al aldehído 2 proporcionó muy bajos rendimientos del producto de reacción, incluso después de la acetilación in situ del correspondiente aldol. A fin de aumentar el rendimiento del proceso de acoplamiento entre la cetona 1 y el fragmento aromático se recurrió a la metodología de adición aldólica de Mukaiyama. Con este propósito la cetona 1 se convirtió en el silil enol éter 20 por reacción con triflato de trimetilsililo (TMSOTf) y trietilamina (esquema 4). La adición Mukaiyama de 20 se consiguió por reacción con el dimetilacetal 19 en presencia de TMSOTf y tamices moleculares de 3A, en diclorometano a -78ºC, lo que proporcionó el


producto de adición 21 con un 58% de rendimiento (véanse comentarios). La β−metoxicetona 21 se convirtió en el poligalólido A mediante reacción con DBU seguida de desacetilación. El rendimiento global en la obtención del poligalólido A desde la cetona 1, mediante el empleo de la adición aldólica Mukaiyama, fue de casi el 50%, lo que supone una importante mejora en comparación con el 18% de rendimiento obtenido por la vía de adición aldólica.

Esquema 4

Comentarios

1. Síntesis del αααα-metilenaldehído 13 mediante reacción con yoduro de metilendimetilamonio y DBU

El compuesto 13 se obtuvo a partir del alcohol 12 mediante un proceso en dos etapas, que se inició con la obtención del aldehído 22 por oxidación Swern de 12 (esquema 5). La reacción de α-metilenación se consiguió mediante reacción de 22 con yoduro de metilendimetilamonio en presencia de la base DBU. El


mecanismo de esta transformación se inicia con la generación del enolato 23, por reacción ácido-base entre el aldehído 22 y la base DBU (paso 1 del esquema 5). A continuación se genera el β-dimetilaminoaldehído 24 por ataque nucleofílico del enolato al yoduro de metilendimetilamonio (paso 2). La reacción ácido-base entre 24 y la molécula de DBU protonada forma el aminoaldehído protonado 25, que experimenta un proceso de eliminación tipo E2, por ataque básico de la DBU, para dar lugar al α−metilenaldehído 13. Este último paso de eliminación también podría transcurrir mediante un mecanismo de tipo E1cB.

Esquema 5


2. Transformación de 6 en la diazocetona 5

La preparación de la diazocetona 5 comenzó con la hidrólisis ácida del t-butil éster 6 por reacción con ácido trifluoroacético (esquema 6).

Esquema 6


Este proceso generó el ácido carboxílico 26, que se transformó en el anhidrido mixto 27 por tratamiento con cloruro de isobutirilo y trietilamina. La adición nucleofílica regioselectiva del diazometano, al carbonilo menos impedido del anhidrido mixto, forma el intermedio 28, que por eliminación del anión isobutirato conduce a 29. Finalmente, la desprotonación de éste, por ataque básico del anión isobutirato, proporciona la α−diazocetona 5.

3. Reacciones tándem de ciclación-cicloadición de compuestos diazodicarbonílicos catalizadas por Rh

La reacción de compuestos diazodicarbonílicos con dipolarófilos, en presencia de sales de Rh(II), permite la obtención de compuestos oxabicíclicos en un único paso de síntesis. En el esquema 7 se indica el mecanismo general de estos procesos.

Esquema 7


En primer lugar se produce una adición electrofílica del compuesto diazocarbonílico I al catalizador de rodio(II) que lleva a la formación del intermedio II . La pérdida de nitrogeno en este intermedio genera el carbeno de rodio III , especie de naturaleza tan electrofílica que puede representarse también con la estructura resonante carbocatiónica IV . Finalmente la especie III transfiere el carbeno al grupo carbonilo con formación del iluro de oxonio V y regeneración del catalizador de dirodio. El iluro de oxonio V es el que experimenta el proceso de cicloadición con el dipolarófilo, simbolizado en el esquema 7 como A=B, para dar lugar al producto de ciclación VI .

En la síntesis del poligalólido A el sistema diazodicarbonílico y el dipolarófilo se encuentran en el mismo sustrato, por lo que el proceso tándem tiene lugar de forma intramolecular (esquema 8).

Rh2(OAc) 4

III

N2

II

IV

OOH

O

OPMB23

4

5 7

8

OTPS3

O(AcO) 4RhRh

O

OTPS

OOPMB

OOH

O

OPMB

OTPS

32

4

8

5 7

4

ON2

O

OTPS

OPMBO

4 8

7 2

5 ON2

O

OTPS

OPMBO

(AcO) 4RhRh

O(AcO) 4RhRh

O

OTPS

OOPMB

cicloadición1,3-dipolar

45 7

8

2

3

Esquema 8

Después de mostrar el mecanismo general de estos procesos, conviene

describir la estructura del tetraacetato de disodio. En la figura 1 se describe la


estructura del tetraceatto de rodio dihidrato, en la cual se observa que los átomos de rodio poseen una geometría octahédrica.

Rh2(OAc)4·2H2O

Figura 1

En el esquema 9 se indica la configuración electrónica del átomo de rodio(II) que contiene dos orbitales dπ llenos y un dz2 semilleno. El solapamiento de este orbital con otro orbital dz2 semilleno de un segundo átomo de rodio(II) explica la formación de enlace Rh-Rh en el Rh2(OAc)4.

Esquema 9 En el esquema 10 se indican los enlaces que forman los ligandos acetato en

la molécula de Rh2(OAc)2.


Esquema 10 Cada anión acetato se une a los dos átomos de rodio y, en consecuencia, de

los seis orbitales spd2 vacíos en cada átomo metálico se llenan cuatro y quedan dos sin ocupar. La presencia de estos orbitales spd2 vacíos en los dos átomos de rodio confiere al complejo Rh2(OAc)4 carácter de ácido de Lewis y explica el primer paso del ciclo catalítico mostrado en el esquema 7, en el cual el diazometano se adiciona al átomo de rodio del complejo metálico para formar el intermedio II . Éste tiene un tiempo de vida muy corto y descompone rápidamente para formar el carbeno III cuya estructura orbitálica se muestra en el esquema 11.

Esquema 11


4. Síntesis de 21 mediante adición aldólica Mukaiyama

La adición aldólica Mukaiyama entre el dimetilacetal 19 y el silil enol éter 20 se consiguió mediante reacción en presencia de triflato de trimetilsililo (TMSOTf) (esquema 12).

Esquema 12


El proceso se inicia con la reacción ácido-base de Lewis entre la parte acetálica de 19 y el TMSOTf (esquema 12). Esta interacción genera el intermedio 30 que se transforma en el catión oxonio 31 por eliminación de trimetilsilil metil éter. El catión oxonio 31, fuertemente electrofílico, se transforma en el intermedio 32 por ataque nucleofílico del silil enol éter 20. Por último, la eliminación de la agrupación trimetilsililo forma el producto de adición 21 y regenera el TMSOTf, que no se consume en el proceso.

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