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SINTESIS SINTESIS TOTALESTOTALES --22

Miguel Carda y Eva FalomirMiguel Carda y Eva FalomirUniversidad Jaume IUniversidad Jaume I

Me

HHMe

Me

Me

O

O OH

Me

Elisabetina A

Síntesis de (+)-dicroanona 2

Tabla de contenidos

1. Síntesis de (+)-dicroanona (Stolz, 2006) 1

2. Síntesis de elisabetina A (Mulzer, 2003) 19

3. Síntesis de β-eritroidina (Fukumoto, 2006) 35

4. Síntesis de estemospironina (Williams, 2001) 47

5. Síntesis de FR901464 (Koide, 2006) 57

6. Síntesis de guanacastepeno (Overman, 2006) 71

7. Síntesis de harzifilona (Sorensen, 2004) 87

8. Síntesis de ipomoeasina E (Fürstner, 2007) 93

9. Síntesis de manassantina A (Hanessian, 2006) 115

10. Síntesis de (±)-merrilactona A (Frontier, 2007) 131


SÍNTESIS DE (+)-DICROANONA

Aislamiento: La dicroanona se ha aislado de la especie vegetal Salvia dichroantha procedente de Turquía. Actividad biológica: La dicroanona pertenece a una clase de productos naturales, descubiertos recientemente, que poseen un núcleo tricíclico [6-5-6]. Su actividad biológica todavía se está estudiando, pero ya se ha demostrado que son capaces de inhibir el enzima aromatasa y, por tanto, podrían utilizarse como agentes terapéuticos para carcinomas cuyo desarrollo depende del nivel de estrógenos.

Retrosíntesis

La primera operación del análisis retrosintético de la dicroanona convierte el anillo quinónico de ésta en un anillo aromático (véase el intermedio 1 del esquema 1).1

Esquema 1

1 M. Fadden, B. M. Stolz, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7738.


El areno 1 se preparará, vía benzoanelación, a partir de la enona 2, que se obtendrá de la alilcetona 3 mediante oxidación de Wacker seguida de condensación aldólica. El fragmento alílico que contiene la cetona 3 se instalará mediante un proceso de alilación enantioselectiva en el carbonato mixto 4, que se sintetizará a partir de la 2,2,6-trimetilciclohexanona, compuesto comercialmente accesible.

Síntesis

1. Síntesis del areno 1

Para la síntesis del compuesto 1 se eligió como material de partida la 2,2,6-trimetilciclohexanona, la cual, por enolización y O-acilación con cloroformiato de alilo, se convirtió en el carbonato de enol 4 (véase esquema 1). Este compuesto se sometió a la reacción de alilación asimétrica Tsuji-Trost con el catalizador de paladio(0) Pd2(dba)3 en presencia del ligando quiral (S)-t-Bu-PHOX. Esta reacción proporcionó la α-alilcetona 3 con un 91% de exceso enantiomérico (véanse comentarios). La oxidación de Wacker de 3 (véanse comentarios) proporcionó la dicetona 5, cuyo tratamiento básico dio lugar a la enona 2. A continuación, se llevó a cabo una adición Michael del enolato de litio derivado de la enona 2 a la metil vinil cetona, lo que condujo a la dicetona 6, la cual, por reacción con potasa dio lugar a la enona 7. El tratamiento de la enona 7 con LDA generó el correspondiente enolato cinético, que se capturó con N-feniltriflimida para dar el triflato de enol 8. El triflato 8 se convirtió en el compuesto 9 mediante reacción de acoplamiento de Kumada con bromuro de isopropenilmagnesio (véanse comentarios). La aromatización de 9 inducida por HCl proporcionó el compuesto 1.


Esquema 1

2. Pasos finales En el esquema 2 se indican los pasos finales en la síntesis de la dicroanona.

La oxidación del anillo aromático se consiguió de forma indirecta por formilación. Así, el areno 1 se trató con diclorometil metil éter en presencia de TiCl4, lo que generó una mezcla 10:1 de benzaldehídos, que fueron separados por cromatografía (véanse comentarios). El isómero mayoritario 10 se convirtió en el fenol 11 por oxidación de Baeyer-Villiger (reacción de Dakin, véanse comentarios). El tratamiento de 11 con IBX 12, que se transformó en el fenol 14 por reacción con pentafluorotiofenol. La oxidación completa de 14 con oxígeno molecular en medio básico (véanse comentarios) condujo a la formación de 15 el cual experimentó, in


situ, la saponificación de la unidad de tioéster vinílogo, para dar lugar a la dicroanona sintética.

Esquema 2


Comentarios 1. Obtención de αααα-alilcetonas mediante alilación asimétrica de Tsuji-Trost

R1R2

O1.base

2. O

ClOR1

R2

O O

O

"Pd(0)"

(S)-L*R1

R2

O(S)

La α-alilación de cetonas catalizada por paladio se basa en la metodología, desarrollada por Trost denominada alilación asimétrica cinético-dinámica (DYKAT, véase síntesis de broussonetina G).

Cuando se utilizan enol-carbonatos de alilo como sustratos en la alilación DYKAT, el contratión que se genera al formarse el complejo catiónico π-alílico entre el Pd(0) y el alilo es el anión enolato, que se coordina con el Pd formando un complejo neutro. Éste experimenta un proceso de eliminación reductora que conduce a la formación de la α-alilcetona y a la regeneración del catalizador (esquema 3).

La diferencia entre el mecanismo general de las reacciones DYKAT y el mecanismo de alilación de enolatos reside en el hecho de que en el primero se produce un ataque directo del nucleófilo al catión π-alílico, mientras que en el segundo la alilación tiene lugar dentro de la esfera de coordinación del metal mediante un proceso de eliminación reductora

Esquema 3


En este punto hay que señalar que la eliminación reductora forma el compuesto resultante de la C-alquilación del enolato, en detrimento del producto de O-alquilación.

Algunos de los ligandos quirales que se emplean en las reacciones DYKAT, diseñados por Trost y Scholtz, se indican en la figura 1.

Ph2P N

O

t-Bu

(S)-t-Bu-PHOX

O

NH

PPh2

Ph Ph

HN

O

Ph2P

PPh2

PPh2

(R)-BINAP(S,S)-ligando de Trost

OMe

PPh2

(R)-MOP

N

PPh2

(R)-QUINAP

P P

(R,R)-Me-DUPHOS

O

O PPh2

PPh2

(R,R)-DIOP

Figura 1 2. Oxidación de Wacker

R

PdCl 2 (cat)

DMF/H2OR

OCuCl (1 eq), O 2

La oxidación de Wacker se emplea en la conversión de alquenos terminales en metilcetonas. La reacción se lleva a cabo mediante tratamiento del alqueno con agua y oxígeno en presencia de cantidades catalíticas de PdCl2 y de CuCl. Esta reacción fue descubierta por Smidt y col. en la empresa Elecktrochemie Industrie G.M.BH, en Munich (Alemania) empresa subsidiaria de Wacker Chemie. Hoy en día se utiliza en la producción industrial de acetaldehído (15.000 toneladas/año), que se obtiene por oxidación Wacker del etileno.

Cuando el proceso Wacker se aplica en la escala de laboratorio, con una mezcla de H2O/DMF como disolvente, se denomina de Wacker-Tsuji.


El mecanismo de esta reacción ha sido ampliamente estudiado y se ha podido demostrar que:

a) Cuando la reación se lleva a cabo con C2D4 en agua se obtiene CD3CDO, y con C2H4 en D2O se obtiene CH3CHO. Por tanto, en la reacción no se produce intercambio H/D por lo que hay que descartar que se produzca un proceso de tautomerización ceto-enólica

b) No se ha observado un efecto isotópico cinético apreciable con reactivos totalmente deuterados (kH/kD=1.07), de lo que se deduce que la etapa de transferencia de hidruro no es la determinante de la velocidad global del proceso.

c) Si que se ha observado un efecto isotópico competitivo con C2H2D2 ((kH/kD=~1.9), de lo que cabe deducir que la etapa determinante de la velocidad global del proceso tiene que tener lugar antes de la formación del producto de oxidación.

El catalizador de paladio que opera en el proceso es el tetracloropaladiato I (véase el esquema 5).

R

Cl

2 CuCl

2 CuCl2

2 HCl + 1/2 O2

H2OPd

Cl

Cl Cl

Cl

PdCl

Cl ClII

H2O

2-

Cl

PdCl

Cl

II

H

PdCl

Cl

OHR

II

R

H3C R

O

+

adiciónsin

I

II

III

V

VII

II

OH2

PdCl

Cl

R

-H

IV

II

OH

PdCl

Cl

R

H2O

R

HOH2O-H2O

PdCl

ClVI

OHH

-

R

PdCl

ClVIII

CH2

H

R

OH

-

- -

- -

Esquema 5


El mecanismo de la reacción depende de la concentración de anión cloruro y de CuCl2. En el proceso industrial, en cl que se emplean concentraciones de Cl

- y de CuCl2 relativamente bajas (menos de 1 mol/L), la etapa determinante de la velocidad global del proceso es la adición sin (adición interna de OH al doble enlace) que convierte el complejo IV en el V (véase el esquema 5).

En el proceso de laboratorio, en el que se utilizan concentraciones de Cl- y de CuCl2 relativamente altas (mas de 3 mol/L), la etapa determinanate de la velocidad global del proceso es la adición anti (adición externa de agua a la olefina), que convierte el complejo II en IX (véase el esquema 6).

R

2 CuCl

2 CuCl2

2 HCl + 1/2 O2

H2OPd

Cl

Cl Cl

Cl

PdCl

Cl Cl

H2O

2-

Cl

PdCl

R

H3C R

O

+

I

II

ET-I

IX

PdCl

ClCl

OH

H

OH2

Cl

Cl

OH2

PdCl Cl

HO

PdCl Cl

HO

H

H

R

R

R

R H

PdH

Cl ClR

HO

VII

PdCl

ClVIII

CH2

H

R

OH

H2O

HCl, H2O

adiciónanti

-

-

-

-

-

-

X

XI

Esquema 6

Las reacciones implicadas en los ciclos anteriores son las siguientes:


La reacción ajustada es muy simple: el alqueno se transforma en la metilcetona por reacción con el oxígeno molecular.

El Pd(0) que se genera en la etapa de acoplamiento reductivo (véase el esquema 7) es oxidado por el CuCl2, que se convierte en CuCl. Éste, a su vez, es oxidado por el oxígeno molecular y reoxidado a CuCl2.

En el esquema 7 se indica el mecanismo del proceso de formación del doble enlace carbonílico. Se ha propuesto que la migración de hidruro desde la agrupación OH tiene lugar mediante la intervención de un estado de transición de 4 eslabones (véase ET-II del esquema 7).

Esquema 7

Sin embargo, estudios computacionales recientes han demostrado que la interveción de un estado de transición de 4 eslabones es energéticamente desfavorable, por lo que se ha propuesto un mecanismo alternativo para el proceso de eliminación reductora, en el cual el atomo de hidrógeno se coordina con el átomo de cloro, que a su vez se encuentra asistido por una molécula de agua (véase ET-III del esquema 8).2

2 J. A. Keith, J. Oxgaard, W. A. Goddard, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 3132.


Esquema 8

3. Acoplamiento de Kumada

R2Pd(0) cat.

XR1 MgX MgX2++ó

Ni(II) cat.

R1 R2

El acoplamiento de reactivos de Grignard con haluros de vinilo o arilo se describió en 1972 por los grupos de Kumada y Corriu.3 A pesar de la gran economía atómica de este proceso, la reacción está limitada a haluros organicos que no reaccionen con los reactivos organomagnesianos, como los haluros de alquenilo (véase el esquema 9).

Esquema 9

Los complejos de paladio(0) se introdujeron como catalizadores en los acoplamientos de Kumada en el año 1975.4

El ciclo catalítico de la reacción de Kumada es el típico de las reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio. Se inicia con la inserción oxidante del haluro de alquilo al complejo de paladio(0) (véase esquema 10). A continuación, se produce la etapa de transmetalación con el reactivo de Grignard, que va seguida de

3 a) K. Tamao, K. Sumitani, M. Kumada, J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 4374. b) R. J. P. Corriu, J. P. Masse, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972, 144. 4 M. Yamamura, I. Moritani, S-I. Murahashi, J. Organomet. Chem. 1975, 91, 39.


la etapa de eliminación reductora que origina el producto de acoplamiento y regenera el catalizador.

Esquema 10 En la síntesis de la dicroanona el ciclo catalítico que se establece es el que

aparece en el esquema 11.

Esquema 11 El tratamiento del producto de acoplamiento con una disolución acuosa de

ácido clohídrico permitió la obtención del compuesto 1 a través de reacciones


ácido-base, como las que se muestran en el esquema 12, y que conducen a la aromatización del anillo de seis miembros.

Esquema 12

4. Formilación del areno 1 La reacción del compuesto 1 con diclorometil metil éter y TiCl4 genera,

mayoritariamente, el derivado formilado 10.

La reacción que tiene lugar es una sustitución electrofílica aromática, en la cual se genera el electrófilo en el medio de reacción a partir del diclorometil metil éter y TiCl4 (véase el esquema 13).

La reacción SEAr entre 1 y II puede formar tres intermedios regioisoméricos, de los cuales, III y IV son los más favorecidos electrónicamente, ya que presentan un mayor número de estructuras resonantes. Desde el punto de vista estérico la formación del intermedio III está mucho más favorecida que la formación de IV , hecho que se comprueba experimentalmente, ya que la reacción genera una mezcla de regioisómeros en relación 10:1.

Finalmente, la hidrólisis del producto de la reacción SEAr conduce al compuesto formilado.


TiCl4

1

OMe

Cl

Cl OMe

Cl

ClCl4Ti OMe

ClTiCl5 +

III

1. Generación de la especie electrofílica

2. Sustitución electrofílica aromática

OMe

Cl II

HCl

OMe

10 : 1

Cl

MeO

HIII IV

ClOMe

Cl

MeO

H2O

HCl

CHO

9

ClOMe

+

10 : 13. Hidrólisis

MeOH

OMeCl

+

Esquema 13

El método de formilación empleado en la síntesis de la dicroanona es la aplicación concreta de un método diseñado originalmente para la o-formilación de fenoles electrónicamente ricos (esquema 14).5

OHR Cl2CHOCH3

1. TiCl4

OHR

CHO+ + CH3OH + 2 HCl

2. H2O

Esquema 14

5 O. García, O. E. Nicolás, F. Albericio Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4961.


La elevada regioselectividad de este método se debe a la coordinación del titanio con los átomos de oxígeno del fenol y del diclorometil metil éter, tal y como se muestra en el esquema 15. Esta coordinación no solo favorece la regioselectividad sino que, además, incrementa la electrofilia del diclorometil metil éter, que resulta atacado por el anillo aromático y da lugar al intermedio II . El tratamiento acuoso de la reacción transforma el intermedio II en el o-formilderivado.

OH

RCl2CHOCH3

TiCl4 O

R

H

Ti

O

Cl Cl

ClCl

Cl Cl

CH3

R

O Ti

O

H Cl ClCl

Cl

CH3

Cl

SEAr

-HCl

H2O

R

O

O

H

H

Cl

+ CH3OH

OH

R

CHO-HCl

TiCl4

II

III

I

Esquema 15 5. Reacción de Dakin

RH2O2

R

OH

NaOHR'

O

R'

O

HO+

La reacción de Dakin se emplea en la conversión de ariladehídos o arilcetonas en fenoles, mediante la reacción de aquéllos con peróxido de hidrógeno en presencia de una base. El mecanismo de la reacción se muestra en el esquema 15 y es similar al de la oxidación de Baeyer-Villiger. La adición del anión peróxido al carbonilo del sustrato genera, después de un proceso de transposición, un intermedio de tipo arilformiato el cual, por saponificación se convierte en el correspondiente fenol.


Esquema 15 6. Oxidación de fenoles con IBX

ROOH

+OI

O

O OH

OR OH

I

O

+

Las o-quinonas se pueden obtener por oxidación de fenoles con IBX. En el esquema 16 se indica el mecanismo de esta reacción.

Esquema 16 7. Conversión de catecoles en quinonas por reacción con oxígeno molecular


R

OHO O

R

OHO2

NaOH/MeOH

La reacción de catecoles con oxígeno molecular en presencia de una base permite la oxidación de éstos en quinonas

En el esquema 17 se indican las reacciones redox que tiene lugar en este proceso.

R

OHO O

R

OH

+ 2 OH + 2 H2O + 2e

O2 + 2 H2O + 4e 4 OH

[oxidación]

[reducción]

2 x

R

HO OH

2 + O2

O O

R

2 + 2 H2O

Esquema 17

En el esquema 18 se indica el mecanismo de la reacción de oxidación.


R

O

HO

O

R

OH

+ H2O

R

HO O H

+ 1 e

+ OH

R

HO O

R

HO O H

R

HO O H

+ H2O

R

O O O O

R

H

+ 1 e

O O

R

H

+ OH

1)

2)

3)

4)

H

Esquema 18

Síntesis de elisabetina A 19

SÍNTESIS DE ELISABETINA A

Aislamiento: El diterpeno marino elisabetina A se ha aislado de una gorgonia del Caribe denominada Pseudopterogorgia elisabethae (Octoralia). De este alga se ha aislado también la pseudopterosina, un producto natural que ha demostrado su capacidad para cicatrizar las heridas y reducir la inflamación. Otro de sus derivados, la metopterosina, está siendo analizado por el Centro de Biotecnología y Biomedicina Marina, de la Universidad de California, como un posible tratamiento contra la artritis, la psoriasis y el asma. Actividad biológica: No se han publicado detalles de la actividad biológica de la elisabetina A, pero se sabe que algunos miembros de la clase de las elisabetinas son activos contra Mycobacterium tuberculosis, y también contra algunas líneas de células tumorales.

Retrosíntesis El análisis retreosintético de la elisabetina se indica en el esquema 1, y se

inicia con la adición de un doble enlace entre los carbonos C4-C5.6 Esta es una operación retrosintética denominada adición de grupo funcional (AGF), que aumenta la complejidad estructural del compuesto, en contraposición a lo que es habitual en la retrosíntesis, en la que cada operación va acompañada de una disminución de la complejidad funcional y estructural del sustrato analizado. Sin embargo, la operación AGF efectuada en la elisabetina A, que conduce al intermedio 1, permite el análisis del sistema anular mediante una operación retro-Diels-Alder. Esta operación conduce al intermedio 2, el cual, mediante desconexión de la agrupación isopropilideno y aromatización del anillo de quinona, se transforma en el derivado 3. A continuación, la desconexión del enlace C8-C9

6 T. J. Heckrodt, J. Mulzer, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4680.

Síntesis de β-eritroidina 20

origina el compuesto carbonílico 4 y al agente alquilante 5. La unión de estos dos fragmentos creará el estereocentro en C9, de ahí que esta reacción se deberá efectuar de forma estereocontrolada. Aunque el fragmento 5 es quiral, la reacción se efectuará mediante la utilización de un auxiliar quiral en la parte nucleofílica (fragmento 4, Xq

*= auxiliar quiral), a fin de asegurar el máximo estereocontrol del proceso.

El intermedio 4 es un arilacetato, que se desconecta al estannano 8 y el bromuro de arilo 9, que se preparará a partir del aldehído aromático 10.

El agente alquilante 5 se convierte, mediante dos desconexiones Wittig consecutivas, en el éster de Roche 7, que será el material quiral de partida para la preparación del fragmento C8-C18.

Esquema 1


Síntesis 1. Síntesis del ácido arilacético 18 a partir del aldehído 10

Me

HHMe

Me

Me

O

O OH

Me

1

45

14

10

17

elisabetina A

18 10

93

10

14

17

21 OTBS

TBSO

Me

OMe

O

HO

14

17

21 CHO

MeO

Me

OMe

Para la síntesis del ácido arilacético 18 se eligió como material de partida el

aldehído aromático 10, comercialmente accesible. Este compuesto se sometió a la reacción de transposición de Baeyer-Villiger mediante tratamiento con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA, esquema 2). El producto de la reacción de transposición, el formiato 11, se convirtió en el fenol 12 por saponificación con hidróxido sódico. La desmetilación selectiva del grupo metilo en para respecto del hidroxilo fenólico, se consiguió mediante la aplicación de una secuencia de dos pasos, que se inició con la oxidación del fenol con nitrato de cerio y amonio (CAN, véanse comentarios). En el segundo paso, la quinona 13, resultante del proceso de oxidación, se redujo con ditionito sódico a la hidroquinona 14, que se convirtió en el bis-sililéter 15 por reacción con TBSCl. El tratamiento de 15 con N-bromosuccinimida provocó la reacción de halogenación SEAr, lo que proporcionó regioselectivamente el bromuro de arilo 16, compuesto sobre el que se instaló la cadena de acetato mediante reacción de acoplamiento de Negishi-Reformatsky. Para ello, el bromuro 16 se trató con el 2-(tributilestannil)acetato de etilo (Bu3SnCH2COOEt), en presencia de ZnBr2 y del catalizador de paladio(II) PdCl2(o-tol3P)2, lo que condujo al acetato de arilo 17 con un 71% de rendimiento (véanse comentarios). El arilacetato de etilo 17 se convirtió en el ácido arilacético 18 mediante reducción a alcohol con DIBAL, oxidación de Swern a aldehído y oxidación de éste a ácido carboxílico con clorito sódico en presencia de dihidrógeno fosfato potásico y 2-metil-2-buteno. La conversión del éster 17 en el ácido 18 hubo que efectuarla mediante la secuencia anterior de tres pasos, porque el éster 17 se mostró inerte a la saponificación, incluso bajo calentamiento a reflujo durante 14 horas en una disolución concentrada de hidróxido sódico etanólico.


Esquema 2 2. Síntesis del yoduro de alquilo 5

Para la síntesis del fragmento 5 se eligió el éster de Roche 7 como material quiral de partida. Este compuesto se convirtió en el aldehído 19 mediante tritilación y reducción (esquema 3). La olefinación del aldehído con el fosfonato 20 condujo a la (E)-amida de Weinreb α,β-insaturada 21, cuya reducción con DIBAL proporcionó el aldehído conjugado 22. La configuración Z del doble enlace restante se consiguió mediante reacción Wittig (véanse comentarios), del aldehído 22 con el fosforano generado por reacción de bromuro de etil trifenil fosfonio con NaHMDS en tetrahidrofurano. Este proceso permitió la obtención del (E,Z)-dieno conjugado


23, el cual, por destritilación con tricloroborano seguida de yodación, proporcionó el yoduro 5.

Esquema 3

3. Acoplamiento de los fragmentos 5 y 18 mediante alquilación estereoselectiva

El acoplamiento de los fragmentos 5 y 18 genera el estereocentro en C9. Para

conseguir la instalación de éste en condiciones estereocontroladas se recurrió a la metodología de Evans. Así, el anhídrido mixto 23, obtenido por reacción del ácido 18 con cloruro de pivaloilo, se hizo reaccionar con la sal lítica 24, generada por ionización de la oxazolidinona derivada de (R)-fenilalaninol, para proporcionar la N-aciloxazolidinona 25. La ionización de ésta con NaHMDS formó el (Z)-enolato sódico 26, que atacó al yoduro 5 desde la cara Si del enolato, estéricamente más accesible que la cara Re (véase el estado de transición 27 del esquema 4). Este proceso condujo al compuesto 28 con un 86% de exceso diastereoselectivo. Hay que señalar que la reacción entre el enolato sódico derivado del éster aquiral 17


(esquema 2) y el yoduro de alquilo 5 proporcionó el correspondiente producto de C-alquilación con tan solo 42% de exceso diastereoselectivo.

Esquema 4

4. Pasos finales. Reacción Diels-Alder intramolecular


El intermedio 28 posee todos los carbonos del esqueleto de elisabetina a excepción de los de la agrupación isopropilideno. Para la instalación de los carbonos restantes se eliminó reductivamente el auxiliar quiral con LiBH4 (esquema 5). En este punto se obtuvo una mezcla de alcoholes diastereoisoméricos separable por cromatografía de columna (recuérdese que la alquilación transcurre con un 86% de exceso diastereoselectivo). La oxidación de Swern del alcohol mayoritario proporcionó el aldehído 29, que se sometió a olefinación de Wittig con el isopropilidentrifenilfosforano, lo que condujo al trieno 30. La desililación de los hidroxilos fenólicos con TBAF generó la hidroquinona 31, que se oxidó a la quinona 2 con tricloruro de hierro. La quinona se transformó en el compuesto tricíclico 34 al experimentar in situ la reacción de cicloadición Diels-Alder intramolecular. Finalmente, la elisabetina sintética se consiguió mediante O-desmetilación de 25 con tribromuro de boro.

La elección de los grupos protectores de los hidroxilos fenólicos fue clave para el éxito de la síntesis. De hecho, la desmetilación oxidante no se pudo conseguir, con Ag2O/HNO3 o CAN, cuando los hidroxilos fenólicos estaban protegidos en forma de metil éteres. En estas condiciones se provocó la descomposición del material de partida, debido seguramente a la inestabilidad del sistema diénico al medio fuertemente ácido. La protección en forma de TBS éter permitió efectuar la desprotección con TBAF y la subsiguiente oxidación del fenol a p-quinona FeCl3 (véanse comentarios).

El proceso Diels-Alder intramolecular tiene lugar mediante la participación del E. T. endo, indicado como 33 en el esquema 5. En esta reacción se generan los estereocentros C1, C2, C3 y C6. La configuración de C2 es opuesta a la que presenta la molécula de elisabetina y la inversión configuracional se consiguió, después de la hidrogenación del doble enlace C4-C5, mediante enolización-protonación de C2 con NaOH acuosa (control termodinámico).

En el esquema 6 se indican los esqueletos hidrocarbonados de 34 y de 35, después de la modelización molecular. Se aprecia la fusión trans entre el anillo ciclohexénico y el anillo de quinona en el compuesto 34. En el compuesto 35 la fusión del anillo ciclohexánico con el anillo quinónico es cis, por tanto con menor tensión.


Esquema 5


Comentarios 1. O-Desmetilación selectiva del compuesto 12

La desmetilación selectiva del grupo metoxilo de 12, en para respecto del grupo hidroxilo, se consiguió mediante una secuencia de dos pasos que se inició con la conversión del fenol 12 en la quinona 13. Esta transformación se consiguió mediante oxidación de 12 con nitrato de cerio y amonio en una mezcla de acetonitrilo/agua. Esta reacción fue seguida de reducción de la quinona a la hidroquinona 14 con ditionito sódico. El mecanismo de la oxidación con CAN se indica en el esquema 6.

Esquema 6


El mecanismo se inicia con la conversión del fenol 12 en el radical I , por oxidación de aquél con nitrato de cerio y amonio. Un segundo proceso redox convierte el radical I en el catión oxonio II , que es hidrolizado en el medio acuoso de la reacción para proporcionar la quinona 13. El grupo metoxilo en orto respecto del hidroxilo fenólico también podría ser hidrolizado puesto que el catión oxonio II se puede describir mediante la contribución de las estructuras resonantes que se indican a continuación:

El ataque nucleofílico de la molécula de agua a la estructura resonante V

conduciría a la formación de la orto-quinona (esquema 7):

Esquema 7

Una explicación para la ausencia de la orto-quinona en la reacción con CAN estaría en la contribución de las estructuras resonantes IV y V al híbrido de resonancia. Estas dos estructuras resonantes colocan la carga positiva al lado del grupo carbonilo, que es electrón-atrayente, y por tanto su contribución al híbrido de resonancia sería mucho menor que la de las estructuras II y III , que serían, en consecuencia, las que resultarían atacadas por el agua.


2. Reacción de acoplamiento de Negishi-Reformatsky

El acoplamiento entre el bromuro de arilo 16 y el 2-(tributilestannil)acetato de etilo se llevó a cabo bajo las condiciones de Negishi, empleando una cantidad catalítica de bromuro de zinc y el catalizador de paladio(II) PdCl2(o-tol)3P, en N,N-dimetilformamida como disolvente. La reacción requiere de paladio(0) coordinativamente insaturado para que el ciclo catalítico pueda funcionar. En las condiciones anteriormente comentadas el paladio(0) se genera a partir de la especie de paladio(II) según el mecanismo que se indica en el esquema 8.

Esquema 8

El ciclo catalítico se inicia con la etapa de inserción oxidante del bromuro de arilo al catalizador de Pd(0). En este proceso se forma el intermedio I (esquema 9). Por otro lado, el bromuro de zinc experimenta una reacción de transmetalación con el 2-(tributilestannil)acetato de etilo, lo que conduce a la formación de bromuro de tributilestaño y BrZnCH2COOEt. Esta especie organometálica es la que participa en el proceso de transmetalación con el intermedio I . En esta reacción se forma la especie de paladio(II) II y bromuro de zinc, que no se consume por tanto en el proceso global de acoplamiento. La última etapa de ciclo catalítico es la eliminación reductora, que proporciona el compuesto 17 y regenera la especie de paladio(0).


Esquema 9

3. Reacción de Wittig Z selectiva

El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reacción de olefinación de Wittig se inicia con la adición nucleofílica del carbanión al carbono carbonílico para formar una betaína (sal interna de alcóxido de fosfonio, véase esquema 10). La existencia de complejos relativamente estables de betainas con sales de litio es uno de los argumentos que se han aducido para proponer su formación como intermedios en el proceso de olefinación. Sin embargo, no hay evidencia experimental de la formación de betaínas en forma no complejada, por lo que, de formarse, la betaína colapsa con gran rapidez para dar un oxafosfetano. La descomposición de éste, cuya existencia real ha sido demostrada mediante experimentos de 31P-RMN, conduce a la olefina final y a óxido de trifenilfosfina.


La elevada energía del enlace P=O (130-140 kcal/mol) constituye la fuerza impulsora del proceso.

Los cálculos computacionales han puesto también de manifiesto que la barrera de activación para el paso final de descomposición del oxafosfetano (25-30 kcal/mol) es marcadamente menor que la de la reversión a iluro y compuesto carbonílico (k3 >> k-1, k 3́ >> k -́1).

R3R1

R2 R4

R1

R2P

+

R4

R3

O

OPk1 (k´1)

k-1 (k´ -1)

OPh 3P

R2 R3R1 R4

OPh3P

R2 R4R1 R3

+k2 (k´2)

k -2 (k´-2)

OPh 3P

R2 R3R1 R4

+

OPh 3P

R2 R4R1 R3

k3 (k´3)

R4R1

R2 R3

+

Esquema 10 Las olefinaciones Wiittig efectuadas con iluros reactivos (no estabilizados)

proporcionan mayoritariamente el isómero Z, sobre todo cuando se eliminan las sales de litio formadas durante la generación del iluro (salt-free conditions). Un método que permite aumentar la proporción de isómero Z consiste en la generación del iluro con bases que no contengan litio, tales como, por ejemplo, NaNH2 o NaHMDS, como en el caso de la conversión de 22 en el dieno conjugado 23.

La formación Z de olefinas con iluros no estabilizados ha sido explicada mediante una aproximación sesgada (gauche) de los dos carbonos, nucleofílico y electrofílico, de ambos reactivos, como se indica en el esquema 11.

olefina Z

δδδδ-δδδδ+ O

H R

R´P

H

O

P

HR

R´

H R R´

H H

Esquema 11

En el estado de transición, los dos átomos cargados (P+ y O-) se sitúan lo más

cerca posible a causa de la atracción colombiana. Por otro lado, el voluminoso fragmento de fósforo, que aún conserva una disposición cuasi-tetraédrica de los


sustituyentes, tiende a alejarse lo más posible, por razones estéricas, del grupo R del aldehído. A medida que se va formando el nuevo enlace C−C, la progresiva atracción culombiana entre los átomos cargados de P y O hace que se acerquen cada vez más hasta colapsar en un nuevo enlace P−O, sin formación detectable de un intermedio de tipo betaínico. Finalmente se forma un oxafosfetano, en el que los dos grupos R y R´ están del mismo lado del anillo, lo que explica la formación de la olefina Z.

Cuando hay presentes sales de litio, un catión con mucha mayor fuerza ácida de Lewis que el sodio, el proceso se hace mucho más complejo mecanísticamente puesto que el catión litio estabiliza las formas betaínicas a través de algún tipo de agregados o complejos. Es posible entonces que el primer paso del proceso adquiera cierto grado de reversibilidad (k-1 ≈ k2), lo que confiere a su vez a dicho paso un mayor grado de control termodinámico. La consecuencia final es un aumento en la proporción de isómero E, debido a que aumenta la proporción del oxafosfetano trans, termodinámicamente más estable. 4. Oxidación de fenoles con FeCl3

La oxidación de fenoles con FeCl3 acuoso es mecanísticamente similar a la

oxidación con nitrato de cerio y amonio. El catión Fe3+ oxida a uno de los grupos hidroxilo del compuesto 31, formando la especie radicalaria I , que es oxidada de nuevo por el catión Fe3+ para dar lugar a la quinona 2 (esquema 12). La quinona no se aísla, puesto que in situ experimenta la reacción Diels-Alder intramolecular.


Esquema 12


SÍNTESIS DE ββββ-ERITROIDINA

Aislamiento: La β-eritroidina se ha aislado de las semillas de la planta Erythria sp. Actividad biológica: La β-eritroidina es un relajante muscular con propiedades curaremiméticas, ya que provoca la muerte en mamíferos por parálisis de los músculos del diafragma.

Retrosíntesis El análisis retrosintético de la β-eritroidina se inicia con la desconexión,

basada en una reacción de metátesis de eninos de los anillos A y B (esquema 1).7

Esquema 1

7 H. Fukumoto, K. Takahasi, J. Ishihara, S. Hatakeyama, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2731.


Esta operación conduce al azadienino 1, que deriva del β-cetoéster 2. La desconexión del sistema 1,3-dicarbonílico conduce al azodiéster 3, que se obtendrá del amino éster 4 mediante reacciones de N-alquilación. El estereocentro cuaternario que contiene el intermedio 4 se construirá a partir del epoxialcohol 5, que se obtendrá del alcohol alílico 6 mediante reacción de epoxidación. La desconexión de la unidad acetilénica en 6 conduce al yoduro de alquenilo 7, que se obtendrá del alcohol propargílico 8. La fuente de quiralidad de la síntesis será el ácido (S,S)-tartárico 9, a partir del cual se obtendrá el intermedio 8.

Síntesis

1. Síntesis del epoxialcohol 5

O

NO

MeO

-eritroidina

MeO OH

5

O

La síntesis del compuesto 5 se inició con la tosilación del diol 10, que se obtuvo del (S,S)-tartrato de dietilo por cetalización y reducción (esquema 2). La esterificación del hidroxilo remanente con anhídrido tríflico proporcionó el triflato 11, que reaccionó selectivamente con el alquinuro lítico derivado del alcohol propargílico THP protegido. Esta operación condujo al alquino 12, que se convirtió en el yoduro 13 por desplazamiento nucleofílico del tosilato con yoduro sódico. La reacción de 13 con zinc en ácido acético, en presencia de ultrasonidos proporcionó al alcohol alílico 14 (véanse comentarios), el cual, por O-metilación seguida de metanolisis ácida, condujo al alcohol propargílico 8. La hidroaluminación del triple enlace de 8 con Red-Al (NaH2Al(OCH2CH2OMe)2) seguida de yodonolisis dio el yoduro de alquenilo 7. Este compuesto se sometió a la reacción de acoplamiento de Sonogashira en presencia de PdCl2(PPh3)2 y CuI. Esta operación condujo al dienino 15, que se desililó por reacción con carbonato de potasio en metanol. La epoxidación estereoselectiva de 6 se ensayó con el método de Sharpless (t-BuOOH, T(iPrO)4, tartrato) pero la diastereoselectividad del proceso fue muy baja. Sin embargo, la reacción con ácido m-cloroperoxibenzoico proporcionó, con una relación diastereoisomérica 94:6, el epoxialcohol 5 (véanse comentarios).


R

OAl

R´

H

R´

Na

I2

R

OAl

R´

R´

Na

H

OH

MeO

I OH

OH

O

O

OTf

OTs

O

O

1. Ag2O, TsCl,

KI, CH2Cl2

2. Tf2O, Et3N

CH2Cl2, -18ºC

(87% global)

HC C CH2OTHP

n-BuLi, THF (88%)OTs

O

OOTHP

NaI, DMF

I

O

OOTHP

Zn, AcOH, EtOH

ultrasonidos (90%)

HO

THPO

MeO

OH

1. MeI, Ag2O, Et2O

2. PPTS, MeOH (98%)

NaH2Al(OCH2CH2OMe)2

HC C TMS, iPr2NH

PdCl2(PPh3)2, CuI

(81% desde 8)

MeO OHMeO

OH

O

(87%)

Et2O, 0ºC, luego I2

TMS

MeO OH

K2CO3, MeOH MCPBA, CH2Cl2

NaHCO3, -50ºC

10 11 12

14

8

7

15 6 5

13

(dr 94:6)

MeO

I OAlR2

Esquema 2

2. Síntesis del azodiéster 3

O

NO

MeO

-eritroidina

MeOOC

MeOOC

N

MeO3


La preparación del compuesto 3 se inició con la reacción del epoxialcohol 5 con tricloroacetonitrilo en presencia de la base DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), lo que proporcionó el tricloroacetimidato 16 (esquema 3).

MeOOC

MeOOC

N

MeO

MeO OH

3

5

OMeO O

O

HN CCl3O

R

H

F3B

OHN

Cl3C

OR H

F3B

OHN

Cl3C

OR H

F3B

OHN

Cl3C

HOR H

ON

Cl3C

HOR H

NHBoc

OH

MeOOC NH2

MeO

MeOOC

MeOOC

NH

MeO

HCl, THF

luego Boc2O,NaHCO (100%)

1. NaIO4, THF/H2O2. NaClO2, NaH2PO4

3. CH2N2, MeOH TFA, CH2Cl2

MeOOCCH2CH2CHOBrCH2CH=CH2

K2CO3, DMF

Cl3CCN, DBU

CH2Cl2 , 0ºC

BF3·Et2O

CH2Cl2, -20ºC

MeOOC NHBoc

MeO

1617

1819

20 21

2223

NaBH(OAc)3

Esquema 3

La reacción de 16 con el ácido de Lewis BF3·Et2O desencadenó una serie de

transformaciones que culminaron en la obtención de la dihidrooxazina 19. En el esquema 3 se indica el mecanismo de esta reacción, que se inicia con la formación del complejo 17 por coordinación del ácido de Lewis con el átomo de oxígeno oxiránico. Este proceso aumenta la electronegatividad del átomo de oxígeno, que retira densidad electrónica de los átomos de carbono que forman el anillo oxiránico, generando así una carga parcial positiva sobre dichos átomos. De los dos


átomos de carbono del anillo oxiránico es el cuaternario el que soporta una mayor carga parcial positiva, y es por tanto éste el que resulta atacado intramolecularmente por el átomo de nitrógeno. Además, este ataque invierte la configuración del carbono epoxídico porque se produce desde el lado opuesto al del puente oxiránico (véase estructura 17 del esquema 3). El resultado es la formación del compuesto heterocíclico 18, que por descomplejación se transforma en la dihidrooxazina 19. La hidrólisis ácida, seguida de N-Boc protección, condujo al aminodiol 20, el cual, por ruptura oxidante con peryodato sódico, oxidación a ácido carboxílico y esterificación se convirtió en el aminoéster N-Boc protegido 21. La preparación del compuesto 3 se completó con las reacciones de N-alquilación, que se iniciaron con la obtención del aminoéster 22 por N-Boc desprotección con ácido trifluoroacético. La aminación reductiva con 4-oxobutirato de metilo y triacetoxiborohidruro sódico proporcionó el aminodiéster 23, que por N-alilación con bromuro de alilo y carbonato potásico, se convirtió en el compuesto 3.

3. Pasos finales: construcción del sistema tetracíclico de la ββββ-eritroidina

O

NO

MeO

-eritroidina

MeOOC

MeOOC

N

MeO3

A

B

CD

El asalto final a la β-eritroidina comenzó con la construcción del anillo C,

que se consiguió mediante reacción de condensación de Dieckmann del aminodiéster 3, por calentamiento en tolueno a reflujo en presencia de metóxido sódico (Esquema 4). El producto de condensación se obtuvo bajo su forma enólica 24 (para la forma de β-cetoéster véase la estructura 2 del análisis retrosintético). La reducción selectiva de la función éster se consiguió mediante conversión de 24 en el correspondiente enolato sódico, seguida de reducción in situ con alano lo que llevó a la hidroxicetona 25 (véanse comentarios).

Para la construcción del anillo D se recurrió en primer lugar a la reacción Horner-Wadsworth-Emmons intramolecular, lo que implicaba la preparación del fosfonato 26. Sin embargo, este compuesto no se pudo obtener porque la acilación del cetol 25 con (EtO)2P(O)CH2COOH, o con (EtO)2P(O)CH2COCl, provocó la deshidratación de 25. Para solucionar este problema se cambió la estrategia sintética y se recurrió a la reacción de Reformatsky intramolecular. Así, el cetol 26,


por reacción con cloruro de bromoacetilo en presencia de piridina se transformó en 27, el cual, por reacción con SmI2 en THF a temperatura ambiente, proporcionó la hidroxilactona 28 como mezcla de epímeros (6:4), junto con una pequeña cantidad de producto de deshidratación. El tratamiento de la mezcla con cloruro de tionilo provocó la reacción de deshidratación y la formación de una mezcla inseparable formada por la lactona α,β-insaturada 29 y la lactona β,γ-insaturada 1, en relación 74:26. La proporción de la lactona 1 se aumentó mediante saponificación de la mezcla, seguida de acidificación. En estas condiciones se obtuvo una mezcla de lactonas 29/1 en relación 6:94.

Esquema 4


Finalmente, para la construcción de los anillos A y B se recurrió a la proyectada reacción de metátesis ciclante. El proceso se llevó a cabo por tratamiento de la mezcla de lactonas con 0.1 equivalentes del catalizador de Grubbs de 1ª generación, en diclorometano a temperatura ambiente durante 6.5 horas. En estas condiciones se obtuvo un 42% de β-eritroidina, junto con un 4% del compuesto 30 y 31% del producto de partida (véanse comentarios). Hay que señalar que la reacción de metátesis con el catalizador de Grubbs de 2ª generación fue mucho menos eficiente, puesto que proporcionó la β-eritroidina con tan sólo el 30% de rendimiento.

Comentarios

1. Apertura reductiva en el yodoacetal 13

El mecanismo que explica la conversión del yodoacetal 13 en el alcohol alílico 14 se indica en el esquema 5. El proceso se inicia con el ataque del metal, que provoca un proceso de ruptura de enlaces que conduce a la formación del alcoxilato de zinc 31. La protonación de éste lleva al hemiacetal 32, que se transforma en el alcohol alílico 14 y acetona.

Esquema 5


2. Epoxidación estereoselectiva del alcohol alílico 6

La epoxidación del alcohol alílico 6 se consiguió, de forma altamente estereocontrolada, por reacción con ácido m-cloroperoxibenzoico.

Esquema 6 En el esquema 6 se indica el estado de transición del proceso, en el que se

observa cómo la coordinación por puentes de hidrógeno bloquea la conformación del sustrato y obliga a la aproximación del agente de epoxidación desde la cara superior β del doble enlace.


3. Reducción quimioselectiva del enoléster 24

HO

MeOOC

N

MeO

ON

MeO

HO

NaH, THF

luego AlH3

24 25

La transformación del enoléster 24 en el cetol 25 se consiguió por conversión

en el enolato sódico 33, seguida de adición de alano a la mezcla de reacción (esquema 7). Este procedimiento experimental protege, de forma provisional, el grupo carbonílico cetónico del tautómero 2 en su forma de enolato sódico, evita las etapas de protección-desprotección de la función de cetona, y permite la reducción quimioselectiva de la agrupación éster.

Esquema 7

4. Reacción de Reformatsky inducida por SmI2


El estado de oxidación más estable de los lantánidos es +3 y por tanto las especies divalentes de estos elementos funcionan como agentes reductores suaves. El SmI2 fue introducido en síntesis orgánica por Kagan, en 1980, como agente reductor mono-electrónico. Este compuesto es capaz de generar radicales alquilo, arilo y alquenilo a partir de los correspondientes haluros, así como radicales cetilo a partir de aldehídos y cetonas. Su débil carácter reductor le permite promover reacciones de creación de enlaces C-C, tales como acoplamientos pinacolínicos, ciclaciones radicalarias, acoplamientos cetilo-olefina, reacciones de Barbier y Reformatsky, adiciones conjugadas, etc.

En el esquema 8 se indica el mecanismo para la conversión del bromoéster 27 en la hidroxilactona 28. El SmI2 rompe reductivamente el enlace C-Br y genera un enolato de samario(III) que, a continuación, ataca intramolecularmente al carbonilo cetónico para formar el producto de ciclación 28.

Esquema 8

5. Metátesis de eninos

La β-eritroidina se obtuvo por reacción de metátesis ciclante en el azadienino

1. En esta reacción se construyeron, en un solo paso operativo, los anillos A y B del alcaloide. En el esquema 9 se indica el ciclo catalítico de este proceso que se inicia con la cicloadición intermolecular del catalizador, simbolizado en el esquema como Ru=CH2, al triple enlace del enino. Esta reacción genera el intermedio I , que experimenta ciclorreversión para formar el carbeno de rutenio II . La adición intramolecular al doble enlace forma el rutenaciclobutano III , que por


ciclorreversión conduce al intermedio IV y al catalizador Ru=CH2. Un segundo proceso de cicloadición intermolecular forma el rutenaciclobutano V, que por ciclorreversión genera el carbeno de rutenio VI y etileno. La cicloadición intramolecular lleva a la formación de VII , que experimenta ciclorreversión para dar lugar a la β-eritrodidina y al catalizador, que inicia un nuevo ciclo de metátesis.

Esquema 9 El subproducto 30 que se obtiene en la reacción del dienino 1 es el resultado

de la metátesis ciclante entre las dos agrupaciones olefínicas.

Síntesis de estemospironina 47

SÍNTESIS DE ESTEMOSPIRONINA

Aislamiento: La estemospironina se ha asilado de las raíces y rizomas de plantas de la familia Stemonacae. Actividad biológica: Los extractos de las plantas Stemonacae se han utilizado en la medicina tradicional china y japonesa en el tratamiento de enfermedades respiratorias. Los extractos de estas plantas también tienen actividad insecticida y antihelmíntica.

Retrosíntesis

El análisis retrosintético de la estemospironina se muestra en el esquema 1 y comienza con la desconexión de los enlaces C3-N, C5-N y C14-O.8 Estas desconexiones se basan en reacciones de alquilación de amina y adición a doble enlace, respectivamente, y conducen a la estructura 1, la cual, por escisión del doble enlace C3-C14 lleva a los intermedios 2 y 3. El intermedio 2 se preparará a partir del epóxido 4 por apertura regioselectiva del anillo oxiránico con anión azida y reducción del doble enlace. La desconexión del doble enlace de 4 conduce al alcohol alílico 5, que se obtendrá mediante adición conjugada del reactivo de Grignard 7 al triple enlace del compuesto 6. Finalmente, 6 se sintetizará mediante adición del anión derivado de propiolato al 4-hidroxibutanal protegido.

8 D. R. Williams, M. G. Fromhold, J. D. Earley, Org. Lett. 2001, 3, 2721.


Esquema 1

Síntesis Síntesis del compuesto 19

La síntesis de la estemospironina comenzó con la obtención de la inona 9,

que se preparó por adición del bromuro de etinilmagnesio al 4-benciloxibutanal seguida de oxidación (esquema 2). La reducción Midland de la inona 9 con (R)-Alpino-borano dio lugar al alcohol 10 con un 88% de exceso enantiomérico (véanse comentarios). La protección de la agrupación hidroxilo en forma de triisopropil silil éter (TPS) éter, seguida de metalación con n-BuLi y carboxilación


con cloroformiato de isopropilo condujo al éster 11 que, por adición conjugada del reactivo de Grignard 79 al éster 11 proporcionó el (E)-enoato de isopropilo 12 (véanse comentarios).

OBn

O

OBn

H

O1.

2.Swern(68%, dos pasos)

MgBr

OBn

OH(+)-pineno, 9-BBN

(95%, 88% ee)

1. TPSCl

OBn

OTPS

(72%)

CO2i-Pr

2. n-BuLi,ClCO2i-Pr

MEMO MgBr

CuBr·SMe2 (70%)

MEMO

CO2i-Pr

H

OBn

TPSO1. TBAF

2. NaH, MeI3. DIBALH(71%, 3 pasos)

MEMO

H

BnO

MeO

OH

MEMO

H

BnO

MeO

OH

Ti(iPrO)4, CaH2, SiO2

(-)DIPT, t-BuOOH(90%, 4:1)

O

1. Dess-Martin

2. Ph3P=CHCO2Me(60%, dos pasos)

MEMO

H

OBn

MeO

O

CO2Me

1. H2,Rh/Al2O3

2. LiBH4

3. PivCl

MEMO

H

BnO

MeO

O

PivO

LiN3,NH4Cl

DMPU(83%)

MEMO

N3

BnO

MeO

OH

PivO

MEMO

OBn

MeO

O

N3

OH

Ph3P

OBzI

tBuOK (77%)

MEMO

N3

OBn

MeO

OH

BzO

(70%)

1. LiOH

2. Swern(95%)

8 9 10

1112

7

13 14

1516

17

1819

3

Esquema 2

9 Preparado en forma ópticamente pura a partir de (S)-3-hidroxi-2-metilpropionato de metilo


La eliminación del grupo t-butildifenilsililo (TPS), O-metilación y reducción, condujo al alcohol 13, que se convirtió en el epoxialcohol 14 mediante la modificación de Zhou10 del método de Sharpless. Esta modificación experimental, que consiste en llevar a cabo la epoxidación en presencia de CaH2 y SiO2, aumenta la velocidad del proceso sin merma del rendimiento estereoquímico del mismo. La oxidación de 14 con el reactivo de Dess-Martin, seguida de olefinación Horner-Wadsworth-Emmons, llevó al enoato 15, cuya hidrogenación en presencia del catalizador Rh/Al2O3 permitió la reducción quimioselectiva del doble enlace. La reducción subsiguiente de la función éster con borohidruro de litio, seguida de pivaloilación, proporcionó el epóxido 16. La apertura regioselectiva del anillo oxiránico se consiguió por reacción con azida de litio y cloruro amónico en presencia de DMPU (1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona) y llevó al azidoalcohol 17. La saponificación del éster, seguida de oxidación Swer dio una mezcla de hemiacetales diastereoisoméricos 18, la cual, por reacción con el trifenilfosforano derivado de 3,11 proporcionó el (Z)-alqueno 19. 2. Pasos finales: síntesis del intermedio 1 y su conversión en estemospironina

La conversión del azidoalcohol 19 en la estemospironina comenzó con la

eliminación del grupo metoximetilo (MEM), que fue seguida de eliminación del grupo benzoilo mediante hidrólisis básica (esquema 3). El diol 20, resultante de la desprotección, se oxidó con CrO3 disuelto en acetona acuosa en presencia de H2SO4 (reactivo de Jones), lo que provocó la oxidación de los grupos hidroxilo primarios en C12 y C17 hasta ácido carboxílico, y la subsiguiente lactonización por ataque intramolecular del grupo hidroxilo libre en C9. La esterificación de la mezcla de oxidación proporcionó el compuesto 1 que, por desbencilación quimioselectiva con tricloruro de boro y oxidación Dess-Martin, se convirtió en el aldehído 21.

10 Z.-M. Wang, W.-S. Zhou, G.-Q. Lin, Tetrahedron 1987, 43, 2935. 11 Preparado a partir de (2S)-2-metil-4-penten-1-ol mediante formación del benzoato, ozonólisis, reducción con NaBH4 y reacción con I2 y PPh3.


MEMO

N3

OBn

MeO

OH

BzO

1. HCl

2. LiOH(75%,dos pasos)

HO

N3

OBn

MeO

OH

HO

1. Jones

2. CH2N2

(80%)

ON3

OBn

MeO

OCO2Me

H

1. BCl3 (60%)

2. Dess-Martin(80%)

ON3

CHO

MeO

OCO2Me

H

I2 (30%)

O

MeO

O

H

NH

OMeOI

H

estemospironina

N O

MeOH H

O

OO

HH

PPh3

NaBH4

(60%)

19 20

121

22 24

O

MeO

O

MeO2CH

NH

I

O

MeO

O

CO2MeH

NH I

H

23

O

MeO

O

CO2MeH

NO

N

CHO

MeO

O

CO2MeH

2526

27

PPh3

129a9

8

5

17 9a9

8

1217

1712

9a

9

5

5

88

9

9a

17

5

5

9a

9 9

5

9a

9

9

H

H

HRNH

II

NH

H-I

OO

H

OO

H

24

3 14

3 14

3

14

H H

R

I

Esquema 3


El anillo de azepina se construyó del siguiente modo. La reacción de 21 con trifenilfosfina, en THF a temperatura ambiente y durante 16 h, generó el azailuro 22 (véanse comentarios) que se convirtió en la imina 23 por reacción aza-Wittig intramolecular. A continuación, a la mezcla de reacción se le añadió borohidruro de sodio en metanol, lo que provocó la reducción in situ de la función imina de 23, con la subsiguiente formación de la azepina 24. Finalmente, el tratamiento de 24 con yodo molecular provocó una doble ciclación que llevó a la obtención de la estemospironina de forma regio y estereoselectiva. Este proceso engloba los siguientes pasos:

a) En primer lugar, se produce una adición electrofílica del yodo al doble enlace para formar la sal de yodonio 25 que sufre un ataque intramolecular y regioselectivo de la amina para formar la 2,5-trans-yodopirrolidina 26. Esta reacción puede considerarse estereoespecífica, ya que se ha observado que a partir de alquenos de configuración Z se obtiene la 2,5-trans-yodopirrolidina, mientras que con alquenos de configuración E se genera la 2,5-cis-yodopirrolidina. En el caso de la pirrolidina 26, el estereocentro en C9a es el responsable de la configuración de los estereocentros C3 y C14 que se generan en la reacción de aminoyodación.

b) En segundo lugar, se produce una sustitución nucleofílica intramolecular de la amina terciaria sobre el átomo de yodo en C14. Esta reacción conduce a la formación estereoespecífica de la sal de aziridinio 27. Finalmente, el ataque del anión yoduro al éster metílico provoca la apertura estereoespecífica del anillo de aziridinio para formar el anillo de lactona y dar lugar a la estemospironina. Este proceso de lactonización a partir de la yodopirrolidina 26 tiene lugar con retención de la configuración del estereocentro C14, puesto que se producen dos inversiones de configuración sucesivas.

Comentarios

1. Reacción de Midland (reducción enantioselectiva de inonas conjugadas)

La reacción de Midland permite la obtención enantioselectiva de alcoholes propargílicos por reducción de inonas con B-3-pinanil-9-borabiciclo[3.3.1]nonano (alpino-borano), que se prepara por hidroboración del correspondiente pineno con


9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN). En el esquema 4 se muestra el mecanismo de la reacción de Midland cuando se emplea el (R)-alpino-borano como agente de reducción. El estado de transición favorecido coloca al grupo etinilo en posición pseudo axial y al grupo R en posición pseudo ecuatorial. De esta forma se evitan las interacciones estéricas desestabilizantes que se establecerían en el estado de transición alternativo, entre el grupo R, que ocuparía la posición pseudo axial, y el grupo metilo de la parte de pineno.

R

O

R

OH

B

H

THF

reflujo+

(+)-pineno 9-BBN

Me HB

(R)-alpino-borano

1. Formación del ( R)-alpino-borano

2. Reducción del carbonilo

Me BH

Me

R

OHH2O2

MeOH+

H

Me HB

BH

Me

OR

Me

B

Esquema 4

2. Adición conjugada de cupratos a inoatos e inonas


La adición de especies organocúpricas a enlaces triples activados permite el acceso a olefinas trisustituídas con excelentes rendimientos químicos y elevadas regio y estereoselectividades. La estereoquímica del doble enlace depende de las condiciones de reacción. Así, cuando la adición se efectúa a baja temperatura se forma exclusivamente la olefina cis, mientras que a temperatura ambiente se forma mayoritariamente la olefina trans.

En el esquema 5 se muestra el mecanismo de estas adiciones. A baja temperatura, se forma un intermedio de tipo cis-alquenilcobre (intermedio cis-I ), que en el quench de la reacción da lugar a la olefina cis.

Si se eleva la temperatura el intermedio cis-I se isomeriza, vía alenolato de litio II , al trans-alquenilcobre trans-III , que por hidrólisis se transforma en la olefina trans.

R1Z

O R2CuLi

R1

R2 H

OZ

-20°C

Cu

temp.amb.

cis trans

R1Z

OR2 R2

R1

R2 Cu(R2)Li

OZ

cis-I

H

·

R1

R2

O

Z

LiR1

R2

Cu(R2)LiII

OZ

trans-III

H

R1

R2

H

OZ

Li

Esquema 5


3. Transformación de la azida 22 en el iminofosforano 23

O N3

CHO

MeO

O

O

H

OMePPh3

225

8

9

17

5

9a

9

23

O N

CHO

MeO

O

CO2MeH

PPh 3

La reacción de 22 con trifenilfosfina forma el azailuro 23 mediante el

mecanismo que se muestra en el esquema 6. La trifenilfosfina reacciona con la azida para generar una fosfazida I , que pierde nitrógeno y da lugar al azailuro de fosforo II . La forma resonante del azailuro de fosforo II es precisamente el iminofosforano 23.

R'

NR

R'N

R

PPhPh

Ph

NN P Ph

Ph

Ph R'N

R

N N

P PhPh

Ph

R'N

R

PPhPh

Ph

N2

I

II

1. Formación de una fosfazida

2. Eliminación de N 2: formación del azailuro

22

23

R'

NR

N N

P PhPh

Ph

I

R'N

R

N N

P Ph

PhPh

−−−−δδδδ ++++δδδδ

Esquema 6

Síntesis de FR901464 57

SÍNTESIS DE FR901464

Aislamiento: El FR901464 se ha aislado de cultivos de una bacteria de Pseudomonoas sp. Actividad biológica: El FR901464 es un agente antitumoral que regula la transcripción de los oncogenes y de los genes supresores de tumores.

Retrosíntesis El análisis retrosintético del FR901464se inicia con la desconexión del doble

enlace (E)-disustituido, según se indica en el esquema 1. Esta desconexión, basada en una reacción de metátesis cruzada, conduce a los fragmentos 1 y 2.12

Esquema 1

12 B. J. Albert, A. Sivaramakrishnan, T. Naka, K. Koide, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2792.


El fragmento 1 se obtendrá mediante amidación del acetoxiácido 4 conla amina 5, mientras que el fragmento 2 se preparará a partir del seleniuro 6 mediante un proceso de transposición [2,3] sigmatrópica.

Síntesis 1. Obtención del acetoxiácido 4

La síntesis del acetoxiácido 4 se inició con homologación del cinamaldehído,

transformación que se llevó a cabo por reacción con LDA y trimetilsilildiazometano. Esta reacción condujo al enino 7 (véanse comentarios), que se adicionó al acetaldehído, bajo las condiciones de Carreira, para dar el alcohol 8 con un 72% de exceso enantiomérico (véanse comentarios). La purificación del alcohol 8 mediante cristalización aumentó su exceso enantiomérico hasta el 95%. El hidroxilo libre se protegió en forma de acetato y el compuesto resultante se sometió a ozonólisis, lo que permitió obtener el aldehído 9. La oxidación de 9, seguida de hidrogenación parcial del triple enlace en presencia del catalizador de Lindlard, condujo al acetoxiácido 4.

Esquema 2


2. Obtención del fragmento 5

Para la síntesis del fragmento 5 se utilizó como material de partida el N-Boc-

L-treoninato de metilo 10, compuesto comercialmente accesible (esquema 3).

Esquema 3


La protección de 10 en forma de aminal, seguida de reducción de la función éster y de metilenación Wittig, condujo al compuesto 11. La metanolisis ácida de la función aminal liberó el grupo hidroxilo, que se sometió a O-alquilación por reacción con bromuro de metalilo en presencia de óxido de plata. Esta secuencia de reacciones proporcionó el compuesto diolefínico 12, el cual, por reacción de metátesis ciclante inducida por el catalizador de Grubbs de segunda generación, se transformó en el dihidropirano 13. La oxidación con dicromato de piridinio (PDC), seguida hidrogenación en presencia de PtO2, proporcionó una mezcla de lactonas diastereoisoméricas, en relación 10:1, mayoritaria en la lactona 14. A continuación se llevó a cabo un proceso de alilación anomérica estereocontrolado, que se efectuó del siguiente modo. La lactona 14, por reacción con bromuro de alilmagnesio, se transformó en una mezcla de hemiacetales anoméricos 15, los cuales se convirtieron, estereoselectivamente, en el tetrahidropirano 5 por reacción con trietilsilano en presencia de trifluoruro de boro-eterato. En el esquema 3 se indica el mecanismo de este proceso que se inicia con la formación del catión oxonio 16. Este intermedio es reducido estereoselectivamente por el ataque axial del hidruro proporcionado desde el Et3SiH. 3. Obtención del fragmento 2

La síntesis del fragmento 2 comenzó con el acoplamiento, inducido por zinc,

entre el bromuro de metalilo y el alcohol propargílico (véase esquema 4 y comentarios). Esta reacción generó el alcohol alílico 17 sobre el que se efectuó una reacción de epoxidación asimétrica de Sharpless que condujo al epoxialcohol 18 con un 95% de exceso enantiomérico. La oxidación de 18 dio el epoxialdehído 19, el cual se sometió a un proceso de alquinilación promovido por Ag/Zr (véanse comentarios). Esta reacción proporcionó una mezcla de inoésteres diastereoisoméricos, en relación 7.5:1, mayoritaria en el compuesto 20. La reducción estereoselectiva del triple enlace con Red-Al, seguida de protección del hidroxilo, permitó la obtención de la (E)-éster α,β-insaturado 21. El tratamiento de 21 con DIBAL proporcionó un alcohol alílico que se transformó en el arilseleniuro 6 (véanse comentarios). La oxidación del seleniuro con agua oxigenada generó un


arilselenóxido, el cual experimentó un proceso de transposición sigmatrópica que condujo al alcohol alílico 22 (véanse comentarios). Este compuesto se convirtió en la epoxicetona 23 por sililación del hidroxilo seguida de ruptura oxidante del doble enlace. Cuando el compuesto 23 se sometió a hidrólis ácida se provocó la eliminación de los grupos TES y la subsiguiente formación del hemiacetal 2.

2

HO

OOH

O

HOBr

Zn (93%)

HO Ti(OiPr)4, TBHP

(+)-DIPT

HO

O

Dess-Martin(81%)

OHC

O

(90%, 95%ee)

Ag CO2Me

Cp2ZrCl2, AgOTf(84%; de 7.5:1)

OMeO2C

OH1. Red-Al

2. TESCl(81%)

O

MeO2C

OTES

1. DIBAL

2. SeCN

Bu3P (95%)

O

OTES

SeAr

H2O2

DMAP(96%

O

OTES

OH

1. TESCl (95%)

2. OsO4,NMOPb(OAc)4 (86%)

OO

OTES

TESO

AcOH

THF/H2O(91%)

17 18

1920

21 6

23 22

NO2

Esquema 4

4. Unión de los fragmentos 4, 5 y 6 y pasos finales


El acoplamiento de los fragmentos 4 y 5 se efectuó en presencia del agente de acilación hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU (esquema 5, véanse comentarios). La amida resultante, compuesto 24, se sometió a la reacción de metátesis cruzada con metacroleína en presencia del catalizador de Grubbs-Hoveyda 25, lo que permitió obtener 26. La metilenación de Wittig del aldehído 26 generó el compuesto 27. El FR901464 sintético se obtuvo mediante reacción de metátesis cruzada de 27 con el compuesto 2, en presencia del catalizador de Hoveyda-Grubbs.

O

N

O

HO

OAcO

H

OH

O

OAcO

OH4

BocHN

O

5

HO

OOH

O2

+ TFA, HATU

DIPEA (86%)

O

N

OAcO

H

CHO

O

N

OAcO

H

CHO

(67%)

Ph3PCH3Br

tBuOK (86%)

O

N

OAcO

H

Hoveyda-Grubbs

24

25

26

(51%)

Ru

O

Cl

ClNO2

NMesMesN

FR901464

27

Esquema 5

Comentarios

1. Homologación de aldehídos y cetonas con trimetilsilidiazometano

O

CHR

LDAR C C H + TMSO Li + N2

O

CRAr

LDAAr C C R + TMSO Li + N2

TMSCHN2

TMSCHN2


La reacción de arilalquilcetonas y aldehídos con trimetilsildiazometano y LDA permite la obtención de alquinos homólogos.13 El mecanismo de la reacción se indica en el esquema 6. La base (LDA) ioniza al trimetilsildiazometano, que se adiciona al grupo carbonilo para generar un α-diazoalcóxido. A continuación se produce la eliminación de trimetilsilanolato de litio, lo que genera un diazoalqueno, el cual se transforma en el alquino homólogo mediante eliminación de nitrógeno seguida de transposicion.

O

CHR

R C C H + N2

1. Ionización del TMSCHN 2

MeSi

MeMe C

HN N

N

MeSi

MeMe C N N

Li Li

NH

+

2. Ataque nucleofílico al carbonilo

MeSi

MeMe C N N

Li

O

CH

RC

Si

NN

+ Me3SiO Li

O

C

HR

C

Si

NN

3. Eliminación de Me 3SiOLi

CH

RC N N C

H

R

C N N

4. Transposición y eliminación de N 2

αααα-diazoalcóxido

αααα-diazoalqueno

Li

Li

CH

RC N N

Esquema 6

13 K. Miwa, T. Aoyama, T. Shioiri, Synlett 1994, 107.


2. Alquinilación asimétrica de Carreira

O

R1 HR2 H R1

R2

OH

+

HO NMe2

Ph CH3(22 mol%)

Zn(OTf)2 (20 mol%)Et3N (50 mol%)tolueno, 60ºC

En el método de alquinilación asimétrica de Carreira se consigue la adición asimétrica de reactivos alquinil-zíncicos a aldehídos mediante adición de aquéllos en presencia de N-metilefedrina.14 La enantioselectividad que se puede conseguir con este método es elevada, del orden del 90-99% ee, sobre todo cuando la adición se lleva a cabo sobre aldehídos alifáticos a 60ºC. Sin embargo, el método no funciona con aldehídos aromáticos debido a que un importante porcentaje del aldehído experimenta la reacción de Cannizaro en las condiciones del proceso.

El mecanismo que se ha propuesto para explicar la enantioselectividad del método de alquinilación de Carreira se indica en el esquema 7. El proceso se inicia con la generación de un alquinilzincico que completa su esfera de coordinación con los centros básicos de la molécula de N-metilefedrina y con Et3N. El intercambio de ligandos en la especie de zinc quiral permite la coordinación con el compuesto carbonílico. La coordinación de un segundo equivalente del reactivo alquinilzíncico con el átomo de oxígeno de la parte de efedrina dispone al sistema para la adición al grupo carbonilo, que expone la cara Re al ataque del nucleófilo, tal y como se indica en el esquema 7.15

14 a) N. K. Anand, E. M. Carreira, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9687; b) D. Boyall, D. E. Frantz, E. M. Carreira, Org. Lett. 2002, 4, 2605. 15 A. Fettes, M. Carreira, J. Org. Chem. 2003, 68, 9274.


R H + Zn(OTf) 2 + Et3N R ZnOTf + Et 3NHOTf

R ZnOTf

(R)(S)

HOMe2N

CH3Ph

H

H+

(-)-N-metilefedrina

O

N

CH3Ph

H

HZn

R

Et3N

Et3NMe

Me

R ZnOTf

O

N

CH3Ph

H

HZn

R

O

MeMe

Zn

ROTf

R'CHO

O

N

CH3Ph

H

HZn

R

O

MeMe

H

R'

H

R'

ataque a la cara Re

O

N

CH3Ph

H

HZn

R

O

MeMe

Zn

OTf

H

R'

R

R'

OH

R

Esquema 7

3. Alquinilación de Koide

El método de alquinilación de aldehídos de Koide emplea acetiluros de plata

en presencia de complejos de Zr(IV).16 La ventaja de este método de alquinilación es doble. Por una parte no se requiere el uso de bases fuertes para la ionización del derivado acetilénico, ya que el acetiluro de plata se genera, de forma cuantitativa,

16 S. P. Shahi, K. Koide, K. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 2525.


utilizando nitrato de plata. Por otra, no se requiere trabajar en condiciones de sequedad.

Se ha observado también que la presencia de sales de plata, como el AgOTf,

acelera el proceso de adición, por lo que la reacción se suele efectuar en presencia de una cantidad catalítica de AgOTf. El mecanismo de la reacción se inicia con la formación del alquinuro de zirconio I , que se genera por transmetalación del alquinuro de plata con Cp2ZrCl2 (esquema 8). El triflato de plata se coordina con el aldehído y el complejo resultante es atacado por el alquinuro de zirconio para dar lugar al producto de la reacción.

Esquema 8 En la síntesis del FR901464 se adiciona el alquinuro de plata al α-

alcoxialdehído quiral 17. El proceso transcurre con una diastereoselectividad 7.5:1 en favor del diastereoisómero 18 (esquema 9). La formación de 18 se explica mediante la participación de un estado de transición, que se muestra en el esquema 9, en el cual el aldehído adopta una conformación Felkin-Ahn.


Esquema 9

4. Alilación (metalilación) de alquino promovida por Zn

La alilación (o metalilación) de alquinos por reacción con haluros de alilo (o metalilo) proporciona siempre el producto de adición al carbono interno del derivado acetilénico y transcurre a través del mecanismo indicado en el esquema 10.

Esquema 10


El Zn se inserta al enlace C-Br, generando el correspondiente compuesto organozíncico, que se adiciona regioselectivamente al triple enlace para formar un alquenilzinc que es hidrolizado en el proceso de work-up.

5. Reacción de selenilación de alcoholes

La reacción de alcoholes con o-nitrofenilselenocianato en presencia de tributilfosfina proporciona los correspondientes aril alquil seleniuros. El mecanismo del proceso se muestra en el esquema 11.

Esquema 11

6. Transposición sigmatrópica [2,3] de selenóxidos alílicos

La oxidación de seleniuros alílicos con peróxido de hidrógeno genera selenóxidos, que experimentan espontáneamente un proceso de transposición


sigmatrópica [2,3] para dar lugar a aril selenil éteres, cuya hidrólisis proporciona alcoholes alílicos (esquema 12).

Esquema 12 7. Reacción de amidación promovida por HATU

La reacción de amidación promovida por hexafluorofosfato de O-(1H-7-

azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) se caracteriza por la escasa toxicidad del agente acilante y la eficacia con la que transcurre el proceso, sobre todo, en los casos de elevado impedimento estérico de los sustratos. En el caso de sustratos quirales la acilación transcurre sin epimerización. El mecanismo de la reacción se muestra en el esquema 13.


Esquema 13

Síntesis de guanacastepeno 71

SÍNTESIS DE GUANACASTEPENO

Aislamiento: El guanacastepeno se ha sido aislado de un hongo endofítico17 que crece sobre el árbol Daphnosis americana en Costa Rica. Actividad biológica: El guanacastepeno presenta actividad antibacteriana contra Staphylococcus aureus resistente a meticilina y contra Enterococcus faecium resistente a vancomicina.

Retrosíntesis

El análisis retrosintético del guanacastepeno se describe en el esquema 1. El proceso se inicia con la desconexión del anillo lactónico D, lo que conduce al intermedio tricíclico 1.18

OOO

AcOOH

guanacastepeno

O

AcO

COOBn

TfO

O COOBn

acoplamiento Heck

O

Met

adiciónconjugada

+

O

HO

OH

+

1 2

3465

AB

C

D1

2

10

11 11

10

1011

Esquema 1 17 Los hongos endofíticos son aquellos que invaden los tejidos internos de las plantas sin provocar síntomas de enfermedad. 18 S. Limura, L. E. Overman, R. Paulini, A. Zakarian, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 13095.


La operación clave del esquema retrosintético es la que desconecta el enlace C1-C2 en el intermedio 1. Esta desconexión se basa en una reacción de acoplamiento Heck y conduce al intermedio bicíclico 2, que se desconecta en el enlace C10-C11 para conducir a los fragmentos monocíclicos 3 y 4. Como se explicará a continuación en la parte de síntesis, el intermedio ciclohexenil-metálico 3 se obtendrá del 3-metil-2-ciclohexen-1-ol 6, mientras que la ciclopentenona 4 se sintetizará a partir de la 3-hidroxi-2-ciclopenten-1-ona 5.

Síntesis

1. Síntesis de la ciclopentenona 4

OOO

AcOOH

guanacastepeno

O O

HO4 5

AB C

D

Como se ha indicado en la parte retrosintética, la ciclopentenona 4, que

constituirá el anillo A del guanacastepeno, se obtendrá a partir de la 3-hidroxi-2-ciclopenten-1-ona 5 (esquema 2). Para conseguir una síntesis no racémica de 4 se recurrió a la conversión del compuesto aquiral 5 en un sustrato quiral mediante reacción con mentol 7 en benceno a reflujo, en presencia de ácido p-toluensulfónico. Esta reacción proporcionó el enol éter quiral 8, el cual , mediante enolización cinéticacon LDA en THF a -78ºC, seguida de transmetalación del enolato lítico a enolato de zinc con dietilzinc, y adición de yoduro de isopropilo a la mezcla de enolización, proporcionó el compuesto de C-alquilación 9. Este compuesto se obtuvo como mezcla de diastereoisómeros en proporción 1.5:1. La separación mediante HPLC de la mezcla de diastereoisómeros permitió la obtención del compuesto 10 puro.

La adición de metil-litio al carbonilo cetónico en el sustrato 10 condujo al ciclopentenol 11, el cual, por reacción con ácido sulfúrico acuoso se transformó en la ciclopentenona 4, mediante la participación de los intermedios 12-13-14-15 que se indican en el esquema 2.


Esquema 2 2. Síntesis del compuesto organometálico 3 (Met=Cu(CN)Li)

La preparación del intermedio organometálico 3 (Met=Cu(CN)Li), que constituirá el anillo C del guanacastepeno, se inició con la esterificación enzimática enantioselectiva de la mezcla racémica de ciclohexenoles 6 (esquema 3).


La esterificación de la mezcla de ciclohexenoles se llevó a cabo con acetato de vinilo en presencia de Lipozima, una lipasa inmovilizada sobre gránulos de sílica porosa. Esta reacción proporcionó una mezcla formada por el alcohol (S)-6 y el acetato 16, que se separó mediante cromatografía. El alcohol (S)-6 puro se esterificó para dar el acetato 17, con un 36% de rendimiento global desde la mezcla enantiomérica, y un exceso enantiomérico del 95%.

Esquema 3 La construcción del centro estereogénico cuaternario se consiguió mediante

una reacción de transposición sigmatrópica [3,3] de Ireland-Claisen. Para ello, la parte de acetato se enolizó con LDA en THF a -78ºC, y el correspondiente enolato lítico, por reacción con TBSCl, se convirtió en el silil enol éter 18. El calentamiento de éste en tolueno provocó la reacción de transposición sigmatrópica y su conversión, mediante la participación del estado de transición ciclico de seis eslabones 19, en el sililéster 20. La reducción del éster con DIBAL condujo al alcohol 21, que se convirtió en el yoduro de alquilo 22 por reacción con yodo molecular y trifenilfosfina.


La conversión del yoduro 22 en el compuesto organometálico 3 se hizo del siguiente modo. En primer lugar el yoduro 22 se convirtió en el alquil-litico 23 por reacción de intercambio metal-halógeno con t-BuLi. A continuación se procedió a la etapa de transmetalación por reacción del organolítico 23 con 1 equivalente de CuCN, lo que condujo a la formación del organocuprato 3. Por supuesto, este intermedio no se aisló sino que se hizo reaccionar, inmediatamente después de ser generado, con la ciclopentenona 4, tal y como se describe en la siguiente sección.

3. Síntesis del intermedio 1

La unión de los fragmentos 3 y 4 se consiguió mediante la adición conjugada

del organocuprato 3 al sistema enónico de la ciclopentenona 4 (esquema 4). Este proceso, que generó el enlace C10-C11, se produjo de forma altamente estereocontrolada, puesto que el fragmento organometálico se adicionó al doble enlace desde la cara opuesta a la ocupada por el grupo isopropilo. La reacción se llevó a cabo en presencia de TMSBr, lo que provocó la O-sililación del enolato metálico generado en el proceso de adición conjugada. De esta forma se obtuvo el silil enol éter 24, que se hizo reaccionar, in situ, con la sal de Eschenmoser, yoduro de metilen dimetilamonio, para formar la β-aminocetona 26. La N-metilación con yoduro de metilo proporcionó la sal de amonio 27, la cual, mediante eliminación de trietilamina por reacción con carbonato de potasio, condujo a la α-metilenciclopentanona 28. El rendimiento global en la obtención de 28 a partir de la ciclopentenona 4 fue del 53-58%.

La formación del enlace C1-C2 mediante acoplamiento de Heck exigía la manipulación sintética de la parte de anillo ciclohexénico. Este proceso se inició con la epoxidación del doble enlace por reacción con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA), lo que proporcionó una mezcla de epoxicetonas diastereoisoméricas 29. La reacción fue totalmente quimioselectiva, puesto que el doble enlace exometilénico, conjugado con el carbonilo cetónico, no reaccionó con MCPBA a causa de su baja nucleofília.


Esquema 4 Antes de continuar con la manipulación sintética del anillo ciclohexánico se

procedió a la protección del carbonilo cetónico mediante reducción de Luche de 29 con NaBH4/CeCl3 seguida de O-sililación. A continuación, el sililepóxido 30 se trató con trietilborohidruro de litio, lo que provocó la apertura reductiva regioselectiva del anillo oxiránico, obteniéndose una mezcla diastereoisomérica de alcoholes que se oxidó a la cetona 31. La enolización de 31 con LiN(TMS)2, en


THF a -78ºC, seguida de adición de cianoformiato de bencilo, provocó la C-alcoxicarbonilación del enolato lítico, para dar lugar al β-cetoéster 32 como mezcla tautomérica de isómeros ceto y enol. El triflato de enol 33 se obtuvo mediante enolización de 32 con KN(TMS)2, en THF a -78ºC, seguida de una rápida adición de anhídrido tríflico a la mezcla de reacción. Finalmente, el sustrato para el acoplamiento de Heck (intermedio 1) se obtuvo por desililación de 33 con HF en acetonitrilo acuoso, seguido de oxidación con TPAP y NMO. 4. Pasos finales: construcción de los anillos B y D

El asalto final al guanacastepeno se inició con la construcción del enlace C1-C2 mediante reacción de Heck intramolecular, para lo cual se empleó como catalizador el generado in situ por interacción entre el complejo Pd2(dba)3·CHCl3 y bis(difenilfosfino)butano (dppb) (véase esquema 5 y comentarios).

El producto de la reacción de Heck intramolecular 34, que se obtuvo con un 75% de rendimiento, se convirtió en el silil enol éter 35 por reacción con TESOTf y trietilamina. La epoxidación regioselectiva de 35 con dimetildioxirano generó el epóxido 36, que experimentó la transposición de Rubottom, mediante la participación del intermedio 37, para formar la sililoxicetona 38. La hidrólisis de este compuesto proporcionó una mezcla de hidroxicetonas, epiméricas en C13, en relación 9:1 a favor de 39. La acetilación de la mezcla de epímeros facilitó su separación y la obtención de la acetoxicetona 40 pura con un 67% de rendimiento global desde 34.

La construcción del anillo D requería la conversión de la parte de éster bencílico en ácido carboxílico. Sin embargo, esta transformación no se pudo conseguir bajo ninguna de las reacciones ensayadas. No obstante se descubrió que la reacción de 40 con Pd(OAc)2, Et3SiH y trietilamina proporcionaba, con un 77% de rendimiento, la lactona tetracíclica 41 como mezcla de los cuatro posibles diastereoisómeros (véanse comentarios).


TfO

O COOBn

1

A C

12 Pd2(dba)3·CHCl3

dppb, KOAc, DMA

80ºC, 12h (75%)

O COOBn

12

TESOTf, Et3N

CH2Cl2, -78ºC, 4h

OTES COOBn

O

O

, CH2Cl2

10h, -78ºC

O COOBnO

Et3Si

O COOBnO

Et3SiO COOBn

Et3SiO

work-up

O COOBn

HOAc2O, Et3N

DMAP, 25ºC

(67% desde 34)

34

35

36

3738

39

O COOBn

AcO

40

NBS, BzOOBz

CCl4, reflujo

O

AcO

Et3SiH, Pd(AOc)2

Et3N, CH2Cl225ºC, 2h (77%)

O

O

H

H

41

O

AcO

O

O

H

Br

Br

O

AcO

O

O

BrBu3SnH, aire

luego Ph3P, CHCl3(47%, dr 10:1)

O

AcO

O

O

OH

42

43 (dr >20:1)1

1313

55

(64%)

tol., 25ºC

Esquema 5 Para completar la síntesis del guanacastepeno se requería la oxidación de C5,

lo que se consiguió mediante el empleo de reacciones radicalarias del modo que se


explica a continuación. En primer lugar la mezcla de lactonas 41 se calentó a reflujo en CCl4, en presencia del iniciador radicalario peróxido de benzoílo, y N-bromosuccinimida (NBS). Esta reacción provocó dos cambios funcionales en el sustrato de partida: por un lado se instaló un átomo de bromo en C5 y por otro se formó el doble enlace C1-C2, muy probablemente por eliminación de HBr en el intermedio dibromado 42 (véanse comentarios). El bromocompuesto 43 se convirtió en el guanacastepeno sintético por reacción con hidruro de tributilestaño en presencia de aire, y reducción del peróxido alílico intermedio con trifenilfosfina (véanse comentarios).

Comentarios

1. Acoplamiento de Heck intramolecular

El acoplamiento sp2-sp2 de haluros y triflatos de alquenilo con olefinas,

catalizado por paladio, se conoce como reacción de Heck. Como se ha explicado en la parte sintética, el enlace C1-C2 del guanacastepeno se construyó mediante acoplamiento Heck intramolecular en el sustrato 1. Para esta reacción se empleó el catalizador de paladio 44, generado in situ por reacción entre el complejo de paladio(0) Pd2(dba)3·CHCl3 y dppb, tal y como se describe en el esquema 6.

Esquema 6


En el esquema 7 se dibuja el ciclo catalítico de la reacción de Heck, que se inicia con la etapa de adición oxidante por reacción entre la parte de triflato de enol del sustrato 1 y el complejo de paladio(0). La etapa de inserción oxidante va seguida de la etapa de carbopaladación del doble enlace, lo que conduce al intermedio II . Este intermedio experimenta el proceso de β-eliminación de hidruro para formar el producto de acoplamiento 34 y el hidruro de paladio III , el cual mediante el proceso de eliminación reductora regenera el catalizador de paladio(0) y forma TfOH, que es neutralizado por el acetato potásico.

Esquema 7

La regioselectividad en la etapa de carbopaladación se explica en el esquema 8. La estructura 45 representa el estado de transición de la etapa de inserción del paladio en el doble enlace, que conduce a la formación del anillo de siete eslabones del guanacastepeno. En la estructura 45 se pone de manifiesto la ausencia de interacciones estéricas que impidan el alineamiento del enlace σ Pd-C y el enlace π. Por el contrario, el ciclo de seis eslabones no se forma porque la interacción estérica del grupo metilo en C6 impide el alineamiento del enlace C-Pd con el doble enlace exo-metilénico, tal y como pone de manifiesto la estructura 46 del esquema 8.


Esquema 8

2. Síntesis del anillo D mediante lactonización inducida por paladio

La construcción del anillo D se consiguió mediante reacción de la parte de éster bencílico con diacetato de paladio y trietilamina, en presencia de trietilsilano como dador de hidruro. El mecanismo de esta ciclación se inicia con la reducción de la sal de paladio(II), Pd(OAc)2, por reacción con la trietilamina:

Pd(OAc) 2 + Et3N Pd(0) + Et3NOAc + AcO El ciclo catalítico se inicia con la inserción del paladio(0) en el enlace Bn-O,

que es el enlace más polar del sustrato. Esta reacción genera el intermedio I , que experimenta una reacción de oxigenopaladación del doble enlace. El resultado de este proceso es la formación del intermedio II , que ya contiene el anillo lactónico. A continuación, la transmetalación de II con Et3SiH forma benciltrietilsilano y el intermedio III , el cual, mediante el proceso de eliminación reductora, proporciona el producto de la reacción y regenera el catalizador.


Esquema 9 3. Bromación radicalaria del intermedio 41

La reacción de la mezcla de diastereoisómeros 41 con N-bromosuccinimida,

en presencia del iniciador radicalario peróxido de benzoilo, conduce a la formación de 43 como único compuesto. En este proceso no sólo se halogena estereoselectivamente C5, sino que además se reintroduce el doble enlace C1-C2 mediante halogenación de C2 seguida de deshidrohalogenación in situ.

Los carbonos C2 y C5 ocupan posiciones alílicas que generan fácilmente, al estar deslocalizados, los correspondientes radicales alilicos. El mecanismo de la


reacción de halogenación, que se indica en el esquema 10, comprende las etapas propias de las reacciones radicalarias en cadena: iniciación y propagación.

Esquema 10 Así, en la etapa de iniciación se produce la ruptura homolítica del enlace

peróxido del peróxido de benzoilo y se genera el radical benzoiloxi. La primera etapa del proceso de propagación corresponde a la reacción entre

el radical benzoiloxi y uno de los hidrógenos alílicos en C5. Este proceso forma el radical centrado en el carbono A que, a continuación, se halogena por reacción con N-bromosuccinimida para dar lugar al compuesto monobromado B y al radical N-succinimido. En la tercera etapa del proceso de propagación el radical N-succinimido reacciona con 41 para formar succinimida y generar el radical A.

Quede claro que las tres etapas a-b-c del proceso de propagación indicado en el esquema 10 no se repiten en el siguiente ciclo radicalario. Una vez el radical benzoiloxi ha provocado la formación del radical A, ya no se requiere de su


participación en el proceso de propagación, que solo constará en los siguientes ciclos de las etapas b y c.

El mecanismo de bromación de la posición alílica C2 es similar a la de la posición C5. La bromación en C2 genera el compuesto dibromado 42, que no se llega a aislar, puesto que experimenta un proceso de eliminación formal de HBr, facilitado por la acidez del protón en C1, y se transforma en el compuesto 43 (esquema 11).

Esquema 11

La estereoquímica de la reacción de bromación en C5 viene dictada por la presencia del metilo angular en C8, que obliga a aproximarse a la N-bromosuccinimida, en su ataque al radical A, desde el lado opuesto al ocupado por este grupo metilo. 4. Sustitución radicalaria de bromo por hidroxilo

La sustitución, con retención de la configuración, del átomo de bromo en C5

por el grupo hidroxilo se consiguió en dos etapas. En la primera de ellas el bromocompuesto 43 se transformó en el hidroperóxido 47 por reacción con hidruro


de tributilestaño y aire. El mecanismo de esta conversión se indica en el esquema 12 y es de tipo radicalario, por tanto similar al que se acaba de explicar en la sección anterior.

Esquema 12

La etapa de iniciación tiene lugar por reacción del hidruro de tributilestaño

con oxígeno, lo que genera los radicales tributilestaño e hidroperóxido. La primera reacción de la etapa de propagación provoca la ruptura

homolítica del enlace C-Br y la formación del radical C, que en la segunda etapa del proceso de propagación reacciona con oxígeno molecular para dar lugar al radical peróxido D. La reducción del radical D, por reacción con hidruro de tributilestaño, conduce al hidroperóxido 47 y regenera el radical tributilestaño, que inicia un nuevo ciclo radicalario.

Al igual que en el proceso de bromación radicalaria, la estereoquímica de la reacción de oxidación en C5 viene dictada por la presencia del metilo angular en C8, que obliga a la aproximación del oxígeno desde el lado opuesto al ocupado por el grupo metilo.


La reducción del hidroperóxido 47 con trifenilfosfina lleva a la obtención del gunacasterpeno sintético.

El mecanismo de la reducción de hidroperóxidos con Ph3P es el siguiente.

Esquema 13

Síntesis de harzifilona 87

SÍNTESIS DE HARZIFILONA

Aislamiento: La harzifilona se aisló de Trichoderma harzianum, un hongo antagonista de patógenos vegetales, que se encuentra presente en la mayoría de los suelos. Su crecimiento se ve favorecido por la presencia de raíces de plantas, a las cuales coloniza rápidamente. Algunas cepas son capaces de colonizar y crecer en las raíces a medida que éstas se desarrollan. El Trichoderma harzianum presenta excelentes propiedades para el control biológico, siendo especialmente efectivo contra Rhizoctonia, Fusarium y Pythium. Es también un excelente estimulador del crecimiento radicular. Actividad biológica: La harzifilona presenta propiedades antivirales y citotóxicas.

Retrosíntesis El análisis retrosintético de la harzifilona se indica en el esquema 1.

Esquema 1


La retrosíntesis de la harzifilona se inicia con la desconexión del anillo oxacíclico.19 Este sistema se sintetizará mediante un proceso de electrociclación 6π en el compuesto 1, que a su vez se obtendrá mediante una reacción de adición Michael intramolecular en el intermedio 2. Éste procederá de la dicetona 3, que se sintetizará mediante una reacción de C-acilación entre el cloruro de ácido 4 y la inona 5. La inona derivará de la dihidroxiciclopentanona 6, que a su vez se obtendrá de la 2-metil-2-ciclopentenona 7, compuesto que es comercialmente accesible.

Síntesis 1. Síntesis del intermedio 3

La síntesis del intermedio 3 se muestra en el esquema 2 y comenzó con la

reducción enantioselectiva de la 2-metil-2-ciclopentenona, para lo cual se empleó el método de Corey-Bakshi-Shibata (véanse comentarios). Este proceso proporcionó el ciclopentenol 8 con un 90% de exceso enantiomérico. La sililación del hidroxilo condujo al siliéter 9, cuya dihidroxilación proporcionó el correspondiente diol, el cual se transformó en el acetónido 10 mediante cetalización con isobutileno en presencia de cantidades catalíticas de ácido canforsulfónico. Este proceso permitió obtener el acetónido 10 con un 98% de exceso diastereoisomérico. La desililación de 10, seguida de oxidación condujo, a la ciclopentanona 11 que se convirtió en el acetato de enol 12 por reacción con anhidrido acético en piridina en presencia de 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP). La ruptura oxidante del doble enlace, mediante dihidroxilación en presencia de metaperyodato sódico, llevó al aldehído-acido 13, que se transformó en el aldehído-éster 14 por esterificación con trimetilsilildiazometano. Este compuesto se convirtió en el alquino-éster 15 mediante reacción de homologación de Ohira-Bestmann. La ionización de la parte de alquino terminal, por reacción con n-BuLi,

19 L. M. Stara, K. Pekari, E. Sorensen, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 12064.


seguida de adición del (E,E)-2,4-hexenal (sorbaldehído), condujo a la obtención del correspondiente alcohol que se sililó para dar el compuesto 16.

O

(S)-CBS

OH

1. OsO4, NMO

2. CH2=C(CH3)2ac. canfor.

(95%, 98%de)

OTBS

O

O

1. TBAF

O

O

O

Ac2O, pir.

DMAP

(84%)

OAc

O

O

K2OsO2(OH)4NaIO4

CHO

CO2HO

O

TMSCHN2 CH3COC(N2)PO(OMe)2

CHO

CO2MeO

OK2CO3, MeOH, (62%)

CO2MeO

O

1. LDA,

O

H

2. TESCl (62%)

CO2MeO

O

OTES

LiHMDS,

O

O

OTES

O

1. TBAF, AcOH

(60%)

O

O

O

O

TFA-H2O

(81%)

HO

HO

O

O

3

8 9

17

101112

13 14

1516

HCl·HN(OMe)Me

TBSCl

imidazol(73%, 2 pasos)

OTBS

7

BH3·SMe2

(90% ee)

2. SO3·pir, Et3N

DMSO, (84%)

(56% 2pasos)

2. Dess-Martin

18

O

O

OTES

O

N

OMe

Me

(55%)

CH2=CHMgBr

19

Esquema 2


La introducción de la agrupación vinilo se consiguió por conversión de 16 en la amida de Weinreb 17, seguida de reacción de ésta con bromuro de vinilmagnesio. La desililación de 18, seguida de oxidación condujo a la dicetona 19, que se transformó en el intermedio clave 3 por hidrólisis ácida de la agrupación acetálica. 2. Pasos finales

El tratamiento del intermedio 3 con cantidades catalíticas de 1,4-

diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) en cloroformo a temperatura ambiente durante 24 horas, proporcionó, directamente, la harzifilona con un 70% de rendimiento (véase esquema 3).

harzifilona

OHO

HO

O

OHO

HO

O

1

N

N

CHCl3, 25°C

(99%)

OHO

HO

O N

N

electrociclación

22

3

HO

HO

O

O

HO

HO

O

O

N

N

C

HO

HO

O

O

N

N

H

6

20

21

Esquema 3


La reacción global que tiene lugar en este proceso es una bicicloisomerización que transcurre en varias etapas, tal y como se muestra en el esquema 3. En primer lugar, la base DABCO se adiciona reversiblemente al sistema de enona, lo que genera el intermedio 20. A continuación, un proceso de adición Michael intramolecular sobre el sistema de inona genera la cetena 21, que se transforma en el intermedio 22 mediante una reacción de transferencia protónica intramolecular. La reacción de β−eliminación conduce a la dicetona monocíclica 1, que se convierte en la harzifilona mediante un proceso de electrociclación 6π.

Una alternativa mecanística, que también explica la formación de la harzifilona, se indica en el esquema 4. En este mecanismo el intermedio 22 se transforma directamente en la harzifilona mediante un proceso de eliminación intramolecular concertado de la molécula de DABCO.

Esquema 4

Comentarios 1. Reducción enantioselectiva de Corey-Bakshi-Shibata

Este método permite la reducción enantioselectiva de determinado tipo de cetonas por reacción con BH3, en presencia de una oxazaborolidina quiral derivada de prolina (véase síntesis de abisomicina A).

El mecanismo de la reducción con el método CBS se inicia con la formación de un complejo oxazaborolidina-BH3 en el cual el borano se coordina con el átomo de nitrógeno en la parte convexa, menos impedida, de la oxazaborolidina (intermedio II del esquema 5). A continuación, la cetona se coordina con el átomo de boro de la oxazaborolidina colocando su grupo más voluminoso (RL) en una posición de mínima interferencia estérica (intermedio III) . La transferencia de hidruro se produce a través de un estado de transición cíclico de seis eslabones que conduce a un alcoxiborano IV , cuya eliminación regenera el catalizador.


Esquema 5

Síntesis de ipomoeasina E 93

SÍNTESIS DE IPOMOEASINA E

Aislamiento: La glicoresina ipomoeasina E se ha aislado de la planta Ipomoea squamosa, que se encuentra en los bosques tropicales de Surinam. Actividad biológica: Este compuesto inhibe el crecimiento de células de cáncer de ovario humano A2780 en concentraciones de orden namomolar (IC50 = 35 nM).

Retrosíntesis La retrosíntesis de la ipomoeasina E se inicia con una operación de adición

de grupo funcional (AGF), concretamente con la adición de un doble enlace entre los carbonos C8-C9 de la cadena que conecta las dos unidades de carbohidrato (véase esquema 1).20 Esta operación conduce al intermedio 1, que se desconecta en el doble enlace a la diolefina 2. La siguiente operación retrosintética desconecta la cadena de acetoxi-cetoácido para dar lugar al intermedio 3 y al ácido carboxílico 4. Una siguiente desconexión en la parte de glucosa del disacárido lleva al compuesto 5, que se desconecta en el enlace glicosídico a los fragmentos 6 y 7. El fragmento 6 se obtendrá de la D-glucosa mientras que el fragmento 7 se preparará de la fucosa.

20 A. Fürstner, T. Nagano, J. Am. Chem. Soc. 2007, 127, 1906.


Esquema 1


Síntesis 1. Síntesis de la glucosa funcionalizada 6

La preparación del intermedio 6 se inició con la cetalización de los hidroxilos en C4 y C6 de la D-glucosa, lo que se consiguió por reacción con el dimetilacetal del p-metoxibenzaldehído en presencia de cantidades catalíticas de ácido p-toluensulfónico (esquema 2). La acetilación subsiguiente condujo a la triacetoxiglucosa 8, que se desacetalizó selectivamente en el hidroxilo anomérico por reacción con bencilamina. La activación del hidroxilo anomérico para el proyectado proceso de glicosidación se llevó a cabo por reacción de 9 con tricloroacetonitrilo y carbonato de cesio en diclorometano, lo que condujo a la obtención de un tricloracetimidato, que se corresponde con el intermedio 6 del esquema retrosintético.

Esquema 2


2. Síntesis de la fucosa funcionalizada 7

La unidad de mucosa componente del disacárido transporta un fragmento en

el hidroxilo anomérico, que se corresponde con el alcohol (S)-1-hepten-4-ol. Este alcohol se preparó a partir de la (S)-epiclorohidrina 10, que se convirtió en primer lugar en la clorohidrina 11 por reacción con yoduro de etilmagnesio en presencia de cianuro cuproso (esquema 3). El tratamiento básico de 11 dio el epóxido 12, cuya reacción con bromuro de vinilmagnesio y cianuro cuproso condujo al (S)-1-hepten-4-ol 13.

Esquema 3 Por otro lado, el carbohidrato fucopiranosa se convirtió en el tetraacetato 14,

que se transformó en el α-bromofucopiranósido 15 por reacción con bromuro de hidrógeno (esquema 4). La glicosidación de 15 se consiguió por reacción de éste con el alcohol 13 en presencia de triflato de plata y de la base 2,6-di-ter-butilpiridina (véanse comentarios). En estas condiciones se obtuvo el β-glicósido 16, con un 84% de rendimiento, el cual, por saponificación con metóxido de potasio, condujo al intermedio 17. La cetalización selectiva de los hidroxilos en posición relativa cis, en C3 y C4, por reacción con 2,2-dimetoxipropano y ácido p-toluensulfónico proporcionó el acetónido 7.


Esquema 4 3. Síntesis del cetoácido 4

La síntesis del cetoácido quiral 4 se inició con la adición del bromuro de butenilmagnesio 19 al furfuraldehído 18 (esquema 5). Esta reacción proporcionó una mezcla racémica de alcoholes furfurílicos 19, que se sometió a un proceso de resolución cinética Sharpless con t-butilhidroperóxido, tetraisopropóxido de titanio y D-(-)-tartrato de diisopropilo. En estas condiciones el enantiómero R se oxida más rápidamente que el S, con lo que después de 24 horas de reacción a -20ºC, se obtuvo el alcohol 21 con un 47% de rendimiento químico y más del 99% de exceso enantiomérico. Hay que señalar que la oxidación del enantiómero S no conduce a ningún producto definido, por lo que la reacción proporciona el alcohol 21 junto


con una mezcla de productos no identificados, que se separaron en la cromatografía de columna del crudo de la reacción.

O

O

O

HO

O

CHO

BrMg+ O

HO

O

HO

O

O

HOO

O

O

SiMe3O

O

O

AcO

SiMe3OH

O

O

AcO

THF

(82%)

Ti(iPrO)4, D-(-)-DIPT

t-BuOOH, CH2Cl2, -20ºC

21 (47%, >99%ee)

t-BuOOH, VO(acac)2

CH2Cl2, 25ºC

1. CrO3, H2SO4

2. Zn, AcOH

HOSiMe3

TsOH, CH2Cl2

Ac2O, Et3N

DMAP, CH2Cl2

(93%)

TASF, DMF

(68%)

18 19 20

2223

24 25 4

Esquema 5 El compuesto furánico 21 se sometió a un proceso de transposición oxidante

por reacción con hidroperóxido de t-butilo y acetoacetilacetato de vanadilo (véanse comentarios). Esta reacción proporcionó el hemiacetal 22, que se transformó en la lactona 23 por oxidación con el reactivo de Jones seguida de reducción del doble enlace con zinc en ácido acético. La apertura del anillo lactónico con trimetilsililetanol llevó al hidroxiéster 24, el cual, tras acetilación y reacción con TASF (difluorotrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfonio, ((CH3)2N)3S

+)(F2Si(CH3)3-), proporcionó el cetoácido 4.

El TASF es una fuente de anión fluoruro anhidro, al contrario que muchos de los agentes empleados en procesos de desililación que suelen contener proporciones variables de agua debido a la extraordinaria basicidad del anión fluoruro. En el TASF el anión fluoruro está enmascarado mediante formación del aducto F2Si(CH3)3

-, mientras que el contraión, el catión sulfonio ((CH3)2N)3S+,

tiene su electrofilia anulada debido al carácter electrón-donante de los tres grupos dimetilamino. El TASF se prepara mediante la siguiente reacción:


3 (CH3)2NSi(CH3)3 + SF4 → 2 (CH3)3SiF + [(CH3)2N)3S][F2Si(CH3)3]

En relación con el proceso de apertura lactónica con trimetilsilietanol hay

que señalar que la elección de este reactivo, que condujo al cetoéster 24, permitió, después de la reacción de acetilación, la liberación quimioselectiva del ácido carboxílico con el empleo de TASF, sin reacción concomitante de la función acetato.

4. Glicosidación: unión de los fragmentos de glucosa y fucosa

OO O

MeO

O

PhO

O OH

O

O

O

AcO

O

HOOH

Ipomoeasina E

OO O

MeO

O

PhO

O OH

O

O

O

AcO

O

HOOH

Ipomoeasina E

OO O

MeO

O

PhO

O OH

O

O

O

AcO

O

HOOH

Ipomoeasina E

OO O

MeO

O

PhO

O OH

O

O

O

AcO

O

HOOH

ipomoeasina E

HO

OMe

O

OO

+

O

O

O

AcOAcO

O

Cl3C NH

MeO6

7

La unión entre el derivado de glucosa 6 y de la fucosa 7 se llevó a cabo por reacción con el complejo trifluoruro de boro·eterato, lo que proporcionó el glicósido 5 (véase esquema 6 y comentarios). La saponificación de las funciones acetato con metóxido de potasio condujo al compuesto 26, que se esterificó selectivamente en el hidroxilo C3 de la glucosa por reacción con ácido tíglico en presencia de diciclohexilcarbodiimida (DCC) y N,N-dimetilaminopiridina (DMAP). La protección del hidroxilo libre de 27, por reacción con ter-butildimetilclorosilano y 2,6-lutidina, dio el compuesto 28, cuya reacción con cianoborohidruro de sodio y trimetilclorosilano llevó a la obtención de la mezcla de p-metoxibenciléteres regioisoméricos 29:30 en relación 4:1. Este resultado era opuesto al que se esperaba, puesto que los antecedentes bibliográficos21 de esta clase de reacciones apuntaban a la formación muy preferente del regioisómero 30 (véanse comentarios). El isómero mayoritario 29 se obtuvo, con un 62% de rendimiento, después de la separación cromatográfica de la mezcla de reducción.

21 R. Johansson, B. Samuelsson, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1984, 2371.


Esquema 6


5. Síntesis del ácido (Z)-3-dimetil(fenil)silil-2-propenoico 31

El resultado inesperado en la reducción del anillo de p-metoxibencilidenacetal obligó a un cambio en la estrategia sintética, que implicó aprovechar la formación mayoritaria del compuesto 29 para la síntesis del producto natural. En la práctica, la continuación de la síntesis con el regioisómero 29 obligaba a esterificar prematuramente el hidroxilo en C5 con la unidad de cinamoilo. Si el proceso de apertura regioselectiva del p-metoxibencilidenacetal hubiese proporcionado mayoritariamente el compuesto 30, la esterificación con el ácido cinámico se habría llevado a cabo después de la hidrogenación del doble enlace generado en la reacción de metátesis. Esta secuencia de acontecimientos evitaría la hidrogenación concomitante del doble enlace de la parte de cinamoilo, lo que es muy probable que ocurra si ésta función se encuentra presente en el proceso de hidrogenación.

Para solucionar el problema asociado al rediseño de la síntesis se empleo el ácido (Z)-sililpropenoico 31 como sintón del ácido cinámico, puesto que la mayor sustitución del doble enlace hace a éste más resistente al proceso hidrogenante. El ácido 31 se obtuvo mediante la secuencia de reacciones que se indica en el esquema 7. Asi, el alcohol propargílico 32 se sometió a un proceso de hidroaluminación por reacción con Red-Al bis-metoxietoxialuminiohidruro de sodio). En esta reacción se generó el aluminato 34, que reaccionó con yodo molecular para formar el yoduro intermedio 35. La adición de cloruro de dimetilfenilsililo a la mezcla de reacción proporcionó el yodosilil éter 36, el cual, por metalación con n-BuLi generó el alquenil-litico 37, que experimentó una transposición intramolecular del grupo dimetilfenilsililo para dar el alcóxido lítico 38. La protonación de éste proporcionó el alcohol 39, que por oxidación de Swern seguida de oxidación con clorito sódico, dio el sililácido 31.


Esquema 7

6. Etapas finales

OO O

MeO

O

PhO

O OH

O

O

O

AcO

O

HOOH

ipomoeasina E

OO O

MeHO

OOTBS

PMBO O

OO

O

29

En el esquema 8 se indican las últimas etapas en la síntesis de la ipomoeasina E. Este proceso se inició con la esterificación del disacárido 29 con el ácido sililpropenoico 31, para lo cual se empleó el método de esterificación de Yamaguchi. El compuesto 41 resultante del proceso anterior se desprotegió en el PMB por reacción con diclorodicianoquinona (DDQ) en diclorometano acuoso para dar el alcohol 42.-


OO O

MeHO

OOTBS

PMBO O

OO

O + Ph OH

PhMe2Si O

OO O

MeO

OOTBS

OPMBO

OO

O

PhMe2Si

Ph

O

Yamaguchi

DDQ, CH2Cl2, H2O

OO O

MeO

OOTBS

OHO

OO

O

PhMe2Si

Ph

O

OO O

MeO

O

PhO

O OTBS

O

O

O

AcO

O

OO

4 (esterif.Yamaguchi)

Ru

PCy3

Cl

Cl Ph

NNMes Mes

OO O

MeO

O

PhO

O OTBS

O

O

O

AcO

O

OO

29 31

41

42

43

44

45

(79%)

(78% dos etapas)

CH2Cl2, reflujo (85%)

PhMe2Si

PhMe2Si

Esquema 8


OO O

MeO

O

PhO

O OTBS

O

O

O

AcO

O

OO

H2, RhCl(PPh3)3

EtOH (83%)

OO O

MeO

O

PhO

O OTBS

O

O

O

AcO

O

OO

TASF, CH3CN

OO O

MeO

O

PhO

O OH

O

O

O

AcO

O

OO

TFA, CH2Cl2

(63% dos etapas)

OO O

MeO

O

PhO

O OH

O

O

O

AcO

O

OHOH

45

46

ipomoeasina E

47

PhMe2Si

PhMe2Si

Esquema 8 (cont.)

La esterificación con el cetoácido 4 condujo al compuesto 43, que se sometió al proceso de metátesis ciclante por reacción con 10 mol% del catalizador de Grubbs de 2ª generación en diclorometano a reflujo. El compuesto 45, resultante de la reacción de metátesis, se disolvió en etanol y se sometió a hidrogenación en presencia del catalizador de Wilkinson (10 mol%) (véanse comentarios). En estas condiciones se hidrogenó selectivamente el doble enlace de la cadena lateral y se


obtuvo el compuesto 46 con un 83% de rendimiento. El tratamiento del compuesto 46 con TASF en acetonitrilo provocó la eliminación simultánea de los grupos C-sililo y O-sililo y permitió la obtención del compuesto 47. Finalmente, la eliminación de la función acetálica, por reacción de 47 con ácido trifluoroacético en diclorometano, proporcionó la ipomoeasina E sintética.

Comentarios

1. Glicosidación del bromuro de fucopiranosilo 15

La glicosidación del bromuro de fucopiranosilo 15 se llevó a cabo mediante

reacción con el alcohol 13 en presencia de triflato de plata y de la base 2,6-di-ter-butilpiridina.

El mecanismo de este proceso se indica en el esquema 9 y se inicia con la reacción del bromuro de fucopiranosilo con el triflato de plata lo que lleva a la formación de bromuro de plata, del anión trifluroacetato y del catión oxonio 48. El ataque intramolecular del acetato vecinal a la parte de catión oxonio forma el intermedio cíclico 49, que se encuentra estabilizado por la deslocalización de la carga positiva, como se pone de manifiesto con la estructura resonante 50. La formación del intermedio cíclico 49-50 facilita el ataque del alcohol nucleofílico desde la cara exo inferior, lo que conduce a la formación de 51. Finalmente, la base 2,6-di-ter-butilpiridina, altamente impedida desde el punto de vista estérico, elimina el protón del intermedio 51 y lleva a la formación del glicósido 16.


Esquema 9

2. Transposición oxidante del alcohol furfurílico 21

O

HO O

O

HO

21

t-BuOOH, VO(acac)2

CH2Cl2, 25ºC

22

Las transposiciones oxidantes de anillos furánicos sustituidos proporcionan sistema 1,4-dicarbonílicos. Estos procesos se suelen llevar a cabo mediante oxidación con ácido m-cloroperoxibenozico (MCPBA) o con fuentes de bromo positivo como la N-bromosuccinimida (NBS). Cuando el compuesto furánico presenta enlaces dobles, que pueden ser atacados por los dos reactivos acabados de comentar, se emplea la combinación hidroperóxido de t-butilo/acetilacetoacetato de vanadilo porque con este método, desarrollado por Sharpless, se consigue la


epoxidación selectiva de alcoholes alílicos, mediante el mecanismo que se indica en el esquema 10.

Esquema 10

De acuerdo con el esquema anterior, la reacción del alcohol furfurílico 21

con la combinación t-BuOOH/VO(acac)2 genera quimioselectivamente el oxirano 52 (esquema 11), que experimenta un proceso de transposición oxidante para dar lugar al cetoaldehído 53, que se obtiene en la reacción en la forma hemiacetálica 22.

Esquema 11


3. Síntesis del disacárido 5 mediante glicosidación de Schmidt

La unión de los fragmentos de monosacárido se llevó a cabo mediante el

proceso de glicosidación de Schmidt (esquema 12).22

Esquema 12

22 R. R. Schmidt, J. Michel, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, 731.


En el proceso de glicosidación de Schmidt se hizo reaccionar la mezcla de tricloroacetimidatos anoméricos 6 con el fucopiranósido 7, en presencia del ácido de Lewis trifluoruro de boro·eterato. El mecanismo de la reacción se inicia con la coordinación de la parte de tricloroacetimato con el ácido de Lewis. Este proceso genera el complejo 54 que conduce al catión oxonio 55 mediante la eliminación del fragmento de tricloroacetamida. El ataque intramolecular del acetato vecinal forma el intermedio catiónico 56, que es atacado por el alcohol desde la cara exterior, más accesible desde el punto de vista estérico. Esta reacción lleva a la formación del glicósido protonado 57, cuya desprotonación permite la obtención del glicósido 5.

4. Apertura reductiva regioselectiva de p-metoxibencilidenacetal 28

NaBH3CN,TMSCl

OO O

MeO

OOTBS

O O

OO

MeOO

OO O MePMBO

OOTBS

HO O

OO

O

OO O

MeHO

OOTBS

PMBO O

OO

O

28

30

29

+

(62%)

Como se ha explicado anteriormente, los antecedentes bibliográficos

apuntaban a una apertura reductiva del anillo de p-metoxibencilidenacetal de 28 a favor del isómero 30. El mecanismo de esta conversión se indica en el esquema 13 y se inicia con la interacción ácido-base de Lewis entre el oxígeno acetálico y el átomo de silicio del Me3SiCl. Este proceso forma el complejo 58, el cual experimenta un proceso de apertura del anillo acetálico activado que conduce a la formación del catión oxonio 59. La reducción de éste con cianoborohidruro sódico forma el p-metoxibenciléter 60, el cual mediante desililación se transforma en el compuesto 30.


Esquema 13

Sin embargo, el compuesto 30 fue el producto minoritario de la mezcla de reducción. El compuesto mayoritario fue el regioisómero 29 (relación 4:1), que se forma mediante el mecanismo que se indica en el esquema 14. La diferencia con el mecanismo anterior se debe a la coordinación del ácido de Lewis Me3SiCl con el oxígeno C4 del anillo de glucosa, lo que lleva a la formación del intermedio 61, que se transforma en el catión oxonio 62. La reducción de éste forma el p-metoxibenciliéter 63, cuya desililación proporciona el compuesto 29, mayoritario en la reacción. La regioselectividad de este proceso se achaca a la sililación preferente del hidroxilo C4 del anillo de glucosa, debida al mayor impedimento estérico que presenta el hidroxilo de C6.

La apertura reductiva del anillo de p-metoxibencilidenacetal se intentó también con otros reactivos como la combinación BH3·THF/Cu(OTf)2, BH3·THF/Bu2BOTf, PMSH/AlCl3 y Et3SiH/PhBCl2, pero con estos métodos se


provocó la descomposición del material de partida. El intento de apertura reductiva con DIBAL provocó la reducción del éster.

Esquema 14


5. Hidrogenación con el catalizador de Wilkinson

El catalizador de Wilkinson es un complejo cristalino de rodio de color rojo-violeta, que presenta 16 electrones en el átomo metálico y configuración cuadrado plana (véase la figura 1).

catalizador de Wilkinson

RhCl(PPh 3)3

Figura 1

El catalizador de Wilkinson se prepara por calentamiento a reflujo de etanol de una mezcla de tricluro de rodio y trifenilfosfina. El etanol actúa como agente reductor, mientras que la trifenilfosfina actúa como base neutralizadora del cloruro de hidrógeno que se forma en la reacción.


RhCl 3(H2O)3 + CH3CH2OH + 3 PPh 3 RhCl(PPh 3)3 + CH3CHO + 2 HCl + 3 H2O

El catalizador de Wilkinson I se emplea como catalizador en la hidrogenación de alquenos. El mecanismo de este proceso se describe en el esquema 15, y se inicia con la disociación de uno de los ligandos trifenilfosfina para dar lugar al complejo de rodio II (14 electrones), que es la especie de rodio que cataliza el proceso de hidrogenación. A continuación, la inserción oxidante de hidrógeno molecular conduce al complejo III (16 electrones), que se coordina con el alqueno para generar el intermedio IV coordinativamente saturado (18 electrones). La hidropaladiación lleva al intermedio V (16 electrones), que por eliminación reductora forma el alcano y regenera el catalizador.

Rh(I)Ph3P

Ph3P PPh3

ClI (16 e-)

Rh(I)Ph3P

Ph3PCl

II (14 e-)

H2

inserciónoxidante

Rh(III)Ph3P

Ph3PH

H

Cl

R

Rh(III)Ph3P

Ph3PHH

Cl

R

III (16 e-)

Rh(III)Ph3P

Ph3P

H

Cl

R

IV (18 e-)

V (16 e-)

R

eliminaciónreductora

alqueno

alcano

- PPh3

hidrometalación

Esquema 15

Síntesis de manassantina A 115

SÍNTESIS DE MANASSANTINA A

OOMe

OO

OHOH

MeO OMe

OMe

R

R

manassantina A R=OMemanassantina B R=-OCH2O-

Aislamiento: Las manassantinas se han aislado de extractos de las raíces de Saurus cernuus L (Sauraceae), una planta acuática que se encuentra en el Este de Estados Unidos y en países de Extremo Oriente (Saurus chinensis). Actividad biológica: Los extractos de estas plantas se han utilizado en medicina tradicional para combatir una serie de enfermedades. Se sabe que la manassantina B es un potente inhibidor del factor de transcripción HIF-1 (hipoxia-inducible factor-1). La sobreexpresión de HIF-1 en tumores sólidos impide la eliminación del tumor y en consecuencia es la responsable del fracaso de muchos tratamientos anticancerígenos. Las manassantinas A y B inhiben el crecimiento de células PC-3 de cáncer de próstata y de otras líneas celulares con valores de IC50 superiores a los del cisplatino y la doxorubicina.

Retrosíntesis

La manassantina A presenta simetría C2 lo que facilita su análisis retrosintético, que se indica en el esquema 1.23 Éste se inicia con la doble desconexión de los anillos aromáticos, que se instalarán mediante adición del correspondiente reactivo aril-metálico al intermedio 1 (X=H, OR ó NR2), el cual, por desconexión de los enlaces aril-éter, conduce a los fragmentos 2 y 3 (P=tosilato, mesilato o triflato, X=H ó OR). El anillo tetrahidrofuránico de 2 se construirá mediante la reacción SN2 intramolecular en el hidroximesilato 4, que se podría preparar mediante la adición de un reactivo arilmetálico al aldehído 5. El sistema sin 1,2-dimetilo de este compuesto se obtendrá a partir del γ-hidroxiester (E)-insaturado 6, que se desconecta en el doble enlace al α-alcoxialdehído 7, que a

23 S. Hanessian, G. J. Reddy, N. Chalal, Org. Lett. 2006, 8, 5477.


su vez proviene de la cianohidrina asimétrica 8. Este compuesto se obtendrá mediante la adición asimétrica de anión cianuro al aldehído 9.

Esquema 1


Síntesis 1. Síntesis del intermedio 16

La síntesis de la manassantina A se inició con la cianosililación asimétrica de la O-alilvainillina 9, por adición de cianuro de trimetilsililo en presencia del catalizador 10 (véanse comentarios y esquema 2). La metanolisis la O-sililcianohidrina, en presencia de HCl gaseoso, condujo al correspondiente α-hidroxiéster, que se transformó en el α-sililoxiéster 11 por O-sililación con TBSCl. La reducción de la función éster con DIBAL, seguida de reacción de Wittig con Ph3P=CHCOOMe, proporcionó el (E)-éster α,β-insaturado 6, que se convirtió estereoselectivamente en el β-metiléster 12 por adición conjugada de dimetilcuprato de litio (véanse comentarios). La enolización del éster 12 con KHMDS, seguida de adición de yoduro de metilo a la mezcla de reacción, proporcionó estereoselectivamente el sin-α,β-dimetiléster 13 (véanse comentarios), que se transformó en el aldehído 5 por reducción con DIBAL seguida de oxidación de Dess-Martin. La adición del reactivo de Grignard 14 al aldehído 3 se consiguió, después de numerosos intentos, en presencia de CeCl3. Para ello, el aldehído 5 (1 equiv.) se añadió a una suspensión de CeCl3 anhidro (2.5 equiv.) en THF seco, a 0ºC. Después de agitación a 0ºC durante 30 minutos, enfriamiento a -78ºC, adición del reactivo de Grignard 14 (2.5 equiv.) y agitación durante 2 horas a 0ºC, se obtuvo la mezcla de diastereosiómeos 15 en relación 2.5:1. La fuerte oxofilia del CeCl3 activa la adición del reactivo de Grignard y disminuye las reacciones indeseadas, como la enolización del compuesto carbonílico, provocada muchas veces por la fuerte basicidad del reactivo organometálico.24

24 T. Imamoto, N. Takiyama, K. Nakamura, T. Hatajima, Y. Kamiya, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4392.


La mezcla de alcoholes epímericos 15 no se pudo separar en este punto de la síntesis. Por ello se procedió a la MOM protección de la mezcla, que fue seguida de desililación y eliminación reductora del resto alílico inducida por paladio, (véanse comentarios), lo que condujo a una mezcla que, mediante separación cromatográfica, proporcionó el fenol 16 puro.

CHOMeO

AlilO9 Me3SiCN

1. HCl (g), MeOHéter (90%)

2. TBSCl, imid.DMF (96%)

MeO

AlilO

OSiMe3

CN

MeO

AlilO

OTBS

COOMe

8 (>99%ee)

1. DIBAL, tol.

2. Ph3P=CHCOOMe(85% global)

MeO

AlilO

OTBS

COOMeMe2CuLi,TMSCl

THF(87%)

MeO

AlilO

OTBS

COOMe

12 (dr 12:1)

KHMDS, MeI

THF (85%)

MeO

AlilO

TBSO

COOMe 1. DIBAL

2. Dess-Martin

(77% global)

MeO

AlilO

TBSO

CHOBrMg

OBn

OMe

CeCl3, THF (76%)

MeO

AlilO

TBSOOBn

OMe

3. Pd(Ph3P)4, NaBH4

4. separación

MeO

HO

HOOBn

OMe

OMOM

OH

15 (dr 2.5:1)

16 (55% global)

116

5

13 (dr 12:1)

14

NV

N

O O

O

10

1. MOMCl, DIPEA2. TBAF, THF

Esquema 2


2. Síntesis del intermedio 3: construcción del anillo tetrahidrofuránico

La transformación del intermedio 16 en el compuesto tetrahidrofuránico 3 se indica en el esquema 3, y se inició con la esterificación del hidroxilo fenólico de 16, por reacción con cloruro de p-nitrobenzoílo, para dar lugar al nitrobenzoato 17.

Esquema 3


Esquema 3 (cont.)

La reacción de 17 con cloruro de metanosulfonilo, en presencia de trietilamina, generó el mesilato 18, que experimentó in situ un desplazamiento intramolecular de tipo SN2, para dar lugar al compuesto tetrahidrofuránico 19, junto con su epímero, en relación 7:1 (véanse comentarios). Por último, la saponificación de 19, seguida de desbencilación hidrogenolítica, condujo al intermedio 2. 3. Pasos finales

La conversión del intermedio bis-fenólico 2 en la manassantina A se inició con la eterificación SN2 por reacción con el triflato 3, derivado de (S)-lactato de metilo. Esta reacción se efectuó en presencia de la base de Schwesinger (2-ter-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina, véanse comentarios) y proporcionó el diéster 21 con un 95% de rendimiento. La conversión de éste en la bis-amida de Weinreb 1, seguida de adición del reactivo de Grignard 22, condujo a la dicetona 23, que se convirtió en la manassantina A por reducción estereoselectiva con el borohidruro soportado 24.


Esquema 4


Comentarios 1. Síntesis asimétrica de cianohidrinas

El ciclo catalítico de la reacción de cianosililación asimétrica implica a tres

complejos diméricos bimetálicos (intermedios III , IV y V del esquema 5).

Esquema 5


La formación de los dímeros viene precedida de la conversión del catalizador 10 en el complejo de cianuro I y en el metaloacetal monometálico II . El catalizador activa simultáneamente al cianuro de trimetilsililo y al aldehído, y la etapa clave del ciclo catalítico es la conversión del intermedio III en IV , que implica el ataque intramolecular del cianuro a la cara Re del aldehído, que se encuentra coordinado con el metal.25 2. Adición estereoselectiva de organocupratos a γγγγ-sililoxiésteres (E)-α,βα,βα,βα,β-insaturados

En el esquema 6 se indican tres posibles conformaciones que conducen al aducto anti, que es el que se forma mayoritariamente en la adición de Me2CuLi al éster 6. El estado de transición asociado a la conformación A está claramente desfavorecido por el impedimento estérico que sufre el nucleófilo en su trayectoria de aproximación al doble enlace.

Esquema 6

25 Este mecanismo es traslación del que se representa en el artículo de M. North Tetrahedron:Asymmetry 2003, 12, 147, para la cianosililación asimétrica con un catalizador quiral salen-Titanio(IV).


La conformación B es de tipo Felkin-Ahn (grupo OTBS perpendicular al doble enlace y anti respecto de la trayectoria del nucleófilo atacante) y además está favorecida por el efecto electrón-atrayente del grupo γ-sililoxi, debido a la orientación que ocupa en relación con el sistema π del doble enlace. Otro factor favorable de esta conformación es que permite un mejor solapamiento del HOMOdel nucleófilo con el orbital σ* del enlace C-OTBS. Sin embargo, el estado de transición asociado a esta conformación no se beneficia de la estabilización del incipiente orbital σ* C-Cu, puesto que el enlace sigma paralelo implica al grupo sililoxi electronegativo. Por otro lado, la tensión alílica 1,2 entre el grupo R y el H también es un factor desfavorable asociado a esta conformación.

La conformación C permite una interacción favorable del grupo sililoxi con el sistema electrónico π a través de la interacción de dos electrones (p) y de cuatro electrones (π) en el estado fundamental. Además, el orbital σ R-C puede interaccionar con el orbital π*, estabilizando así el sistema α,β-insaturado y convirtiendo al grupo carbonilo del éster en una mejor zona para la quelación. La orientación anti del grupo R en el confórmero C también puede estabilizar el orbital incipiente σ* C-Cu en el complejo d,π*-β-cuprio(III) mediante donación sigma. Por otro lado, la conformación C está libre de tensión alílica 1,2. Así pues el estado de transición asociado a la conformación C es el que explica mejor la formación del aducto anti.

Sin embargo, con grupos R poco voluminosos la diferencia de energía entre la conformación C y las conformaciones D-E-F diminuye, lo que provoca un aumento de la proporción del aducto sin.

3. Alquilación estereoselectiva de ββββ-metilésteres

La formación mayoritaria del aducto sin, en la etapa de alquilación del enolato, se explica mediante la intervención del estado de transición que se dibuja en el esquema 7. La conformación que adopta el enolato coloca al átomo de hidrógeno en la proximidad del grupo OMe, a fin de disminuir al máximo las interacciones estéricas. De esta forma el grupo R voluminoso bloquea la cara Si del


enolato y la aproximación del yoduro de metilo se produce desde la cara Re, para dar lugar al aducto sin.

Esquema 7

4. Ruptura reductiva de alil aril éteres con Pd(Ph3P)4/NaBH4

El compuesto 16 se obtuvo a partir de la mezcla de epímeros 15 mediante una secuencia sintética que implicaba, entre otras, una reacción de ruptura de alil aril éter con la combinación Pd(Ph3P)4/NaBH4. El mecanismo de esta reacción, catalítica en Pd(Ph3P)4, se indica en el esquema 8. El proceso se inicia con la adición oxidante del alil aril éter al complejo de Pd(0) coordinativamente insaturado, lo que conduce a la formación del complejo π-alílico de paladio I . La sustitución nucleofílica del grupo arilóxido por hidruro forma el complejo de paladio (II) II , cuya eliminación reductora genera propeno y el catalizador.


Esquema 8

5. Síntesis del compuesto tetrahidrofuránico 19

El compuesto 19 se obtuvo directamente, a partir de 17, en el proceso de mesilación del hidroxilo secundario. Un posible mecanismo para esta reacción se indica en el esquema 9, y se inicia con la mesilación del hidroxilo, lo que forma el mesilato 18 y cloruro de trietilamonio. A continuación, se produce el ataque nucleofílico SN2 del átomo de oxígeno de la agrupación MOM, para formar el catión oxonio cíclico 25 y anión mesilato. El ataque nucleofílico del anión cloruro a la parte de metoximetilo forma finalmente el compuesto tetrahidrofuránico 19 junto con mesilato de trietilamonio y metil clorometil éter.


Esquema 9 La reacción de ciclación proporciona alrededor de un 12% del epímero 28,

que no se puede explicar mediante el proceso SN2. La formación de este epímero se puede explicar si se admite que, asociada a la vía mecanística SN2, se produce también el ataque nucleofílico SN1, como consecuencia de la formación del catión bencílico 26, favorecida por la presencia en el anillo aromático del grupo metoxilo electrón-donante (esquema 10).

Esto explica por qué se lleva a cabo el cambio del grupo protector del hidroxilo en posición para de alilo a p-nitrobenzoílo. Este cambio de grupos protectores, que no está justificado en el trabajo original, se lleva a cabo para evitar al máximo la vía mecanística SN1, asociada a la formación del carbocatión bencílico, y en consecuencia a la pérdida de esterecontrol del proceso de ciclación. Al cambiar el grupo alilo (electrón-donante) por el grupo p-nitrobenzoilo (electrón-atrayente) se desfavorece la formación del catión bencílico.


Esquema 10 6. Bases de Schwesinger

La necesidad de aumentar la fuerza de las bases, sin aumentar al mismo tiempo su nucleofília, explica el desarrollo de las denominadas superbases, entre las cuales se encuentran las denominadas bases de Schwesinger, algunas de las cuales se dibujan en el esquema 11.

La bases de Schwesinger tienen una fortaleza básica similar a la de las bases organolíticas y son alrededor de 18 órdenes de magnitud más básicas que la DBU o DIPEA. El centro básico de los fosfacenos de Schwesinger es el átomo de nitrógeno, que genera un ácido conjugado estabilizado por deslocalización de la carga positiva.


Esquema 11

La base de Schwesinger BEMP se emplea en la síntesis de la manassantina A en la conversión del bis-fenol 2 en el compuesto 21, mediante una reacción tipo SN2 con el triflato 3 (esquema 12).

Esquema 12

Síntesis de (±)-merrilactona

131

SÍNTESIS DE (±)-MERRILACTONA A

Aislamiento: La merrilactona es un sesquiterpeno pentacíclico que se aisló en el año 2000, por Fukuyama y colaboradores, de la planta Illicium merrillianum. Actividad biológica: La merrilactona es un potente factor neurotrófico. Favorece el crecimiento de las neuritas en cultivos de neuronas corticales de fetos de rata, en concentraciones del orden de 0.1µmol/L.

Retrosíntesis

La primera operación retrosintética sobre la merrilactona desconecta el enlace éter del anillo oxaciclobutánico E (esquema 1).

OO

Me

MeO

OO

HO

Me

merrilactona A

OO

Me

MeO

OHO

O

Me

OO

Me

MeO

OHO

Me

OO

Me

MeO

O

O

OP

COOEt

OMe

O

O

OP

OMe

O

O

OP

OMe

O

O

OPO MePO

O

OPO

O

OP

X

X

+ OO

Br

1 2 3

4567

8

9 X=metal)10

A

B CD

E

D

B

A

adición

radicalaria

lactoni.

ciclación de

Nazarov C

SN2

Esquema 1


132

La desconexión conduce al epoxialcohol 1, que se obtendrá por epoxidación de 2 (esquema 1).26 La isomerización del doble enlace lleva al intermedio 3, que se desconecta en el anillo lactónico D al sistema de γ-alcoxiéster que presenta el intermedio 4. La desconexión de la agrupación etoxicarbonilo origina el intermedio 5, cuya desconexión en el anillo B, que se construirá mediante un proceso de adición radicalaria intramolecular, da lugar al compuesto bicíclico 6. La operación clave del análisis retrosintético es la que desconecta el anillo C, que se instalará mediante un proceso de ciclación Nazarov sobre la furil-enona 7. Este compuesto se obtendrá mediante la reacción del derivado de ácido 8 con el compuesto metal-furánico 9, que a su vez se sintetizará de la bromolactona 10.

Síntesis

1. Síntesis del agente de acilación 8

El agente de acilación 8 se preparó en tres etapas a partir de la hidroxiacetona 11, mediante sililación, seguida de olefinación al éster insaturado 13, y conversión en la amida de Weinreb por reacción con el clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina y cloruro de isopropilmagnesio (esquema 2).

O

TBSO

EtO

O

OH

TBSCl, imid

DMF

O

OTBS

(EtO)2P(O)CH2COOEt

MeNHOMe·HCl

O

TBSO

NMeO

Me

11 12

138

iPrMgCl, THF

(84%)

t-BuOK

Esquema 2 26 W. He, J. Huang, X. Sun, A. J. Frontier, J. Am. Chem. Soc. 2007, 127, 498.


133

2. Síntesis del bromofurano 21, precursor del intermedio metal-furánico 9

La síntesis del compuesto furánico 21 se inició con la reacción de metalación del propiolato de etilo 14, lo que generó el intermedio organolítico 15, que se adicionó al aldehído 16 para dar lugar al hidroxiéster diínico 17 (esquema 3). La adición conjugada generó el alquenilestannano 18, que experimentó in situ la reacción de lactonización para proporcionar la estanil-lactona 19. La reacción de ésta con bromo molecular proporcionó la bromolactona 20, que se transformó en el bromofurano funcionalizado 21 por reacción con triflato de triisopropilsililo y trietilamina.

Esquema 3


134

3. Acilación del anillo furánico: síntesis del intermedio 7

La acilación del intermedio bromofuránico 21 se consiguió por metalación con t-butil-litio, seguida de adición de la amida de Weinreb 8 a la mezcla de reacción. Este proceso proporcionó el furano funcionalizado que se indica en el esquema 4, que se corresponde con el intermedio 7 del análisis retrosintético.

OTIPSO

Br

TMS

t-BuLi, éter OTIPSO

Li

TMS

OTIPSO

O

OTBSTMS(82%)de -50ºC a -20ºC

21 9 7

amida 8

Esquema 4

4. Síntesis del sistema de anillos A-B-C: preparación del intermedio tricíclico 5

El furano funcionalizado 7 contiene todos los carbonos necesarios para la construcción del sistema de anillos A-B-C de la merrilactona. El anillo C se sintetizó mediante reacción de ciclación de Nazarov promovida por el catalizador I [(IrMe(CO)(dppe)(DIB)](BARF)2 (véanse comentarios para la estructura y modo de acción del catalizador). La reacción proporcionó el compuesto bicíclico 22 con un 87% de rendimiento (esquema 5). La eliminación selectiva del grupo trimetilsililo de la parte de acetileno terminal condujo al compuesto 23, que se sometió al proceso de ciclación radicalaria intramolecular por reacción con hidruro de tributilestaño, en benceno a reflujo, en presencia de azo-bis-isobutironitrilo como iniciador radicalario (véanse comentarios). Este proceso permitió la


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construcción del anillo B de la merrilactona y generó el alquenil-estannano 24, el cual, por protólisis con ácido p-toluensulfónico, se convirtió en el compuesto tricíclico 25. Finalmente, la desililación inducida por fluoruro de tetra-n-butilamonio condujo a la cetolactona tricíclica 5.27

Esquema 5

5. Pasos finales: construcción de los anillos D y E

En el esquema 6 se indican los pasos finales de la síntesis de la merrilactona A. La secuencia se inició con la construcción del anillo lactónico D. Para ello, el hidroxilo del compuesto 5 se convirtió en el carbonato mixto 26 por reacción con cloroformiato de metilo. El tratamiento con hidruro sódico provocó la reacción de lactonización nucleofílica intramolecular para dar una mezcla 1:1 de la bislactona 28 y el producto abierto 27. La reacción de esta mezcla con ácido p-

27 Todos los compuestos quirales en esta síntesis de merrilactona A se obtuvieron en forma de racematos.


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toluensulfónico, en benceno a reflujo, convirtió el hidroxiéster 27 en la bis-lactona 28, lo que proporcionó el compuesto tetracíclico con un rendimiento global del 90% a partir del carbonato 26. La α-metilación de la parte cetónica de 28 se consiguió por ionización con hidruro sódico y reacción con yoduro de metilo en una mezcla de THF y HMPA. Con esta última reacción se completaba el sistema carbonado de la merrilactona quedando por construir el anillo E.

Esquema 6

La síntesis de este anillo se inició con la reducción estereoselectiva del

carbonilo cetónico del compuesto tetracíclico 3. Para este fin se utilizó DIBAL y L-selectride, pero con ambos agentes se provocó la sobre-reducción del sustrato 3. Cuando se empleó borohidruro de sodio se obtuvo, con un 93% de rendimiento, una mezcla constituida por los epímeros 29/30 en relación 1.2:1, cuya cromatografía de columna proporcionó el compuesto 29 puro. Después de la separación, el compuesto 30 puro se oxidó, con el reactivo de Dess-Martin y de forma casi cuantitativa, a la cetona 3. Este procedimiento de reciclado permitió aprovechar todo el compuesto 3 y convertirlo en el alcohol 29. A continuación, el tratamiento de éste con ácido p-toluensulfónico provocó la isomerización del doble


137

enlace y la obtención del intermedio 2, el cual, se transformó en el oxirano 1 por epoxidación estereoselectiva con ácido m-cloroperoxibenzoico. Finalmente, la merrilactona A sintética se obtuvo mediante tratamiento del epóxido 1 con ácido p-toluensulfónico.

Comentarios

1. Ciclación de Nazarov: construcción del anillo C

La reacción de ciclación de Nazarov, que se conoce desde 1940, permite la conversión de sistemas dienónicos cruzados en ciclopentenonas. La reacción requiere la catálisis mediante ácidos protónicos o ácidos de Lewis. El mecanismo de la reacción de ciclación de Nazarov se inicia con la coordinación del ácido de Lewis, o el protón, con el grupo carbonilo cetónico del sistema dienónico (véase intermedio 33 del esquema 7, LA= ácido de Lewis).

Esquema 7


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La coordinación con el ácido de Lewis provoca la reacción de electrociclación 4π conrotatoria, lo cual genera el catión 3-oxiciclopentadienilo 34, que por pérdida de protón se transforma en el dienolato 35. La reprotonación, conduce al compuesto ciclopentenónico 36 con regeneración concomitante del catalizador.

El catalizador que se empleó en la ciclación de Nazarov del compuesto 7 fue el complejo dicatiónico de Ir(III) [(IrMe(CO)(dppe)(DIB)](BARF)2, (DIB=o-diyodobenceno, BARF=B(3,5-((CF3)2)C6H3)4, cuya estructura se indica a continuación:

Catalizador I

La capacidad catalítica del complejo anterior se basa en la débil coordinación

del ligando DIB (o-diyodobenceno), que deja sitios vacantes para la coordinación con el sustrato orgánico. Por ejemplo, en presencia de 2 mol% del catalizador 1 el sustrato 37 se convierte, en menos de 20 minutos, al calentar desde -60ºC a temperatura ambiente, en el compuesto ciclado 38 con un 99% de rendimiento.28

Un mecanismo que explica el modo de acción del catalizador I se indica en el esquema 8. El proceso se inicia mediante el intercambio de ligandos, que está favorecido por la débil coordinación del o-diyodobenceno al catalizador I . Esta reacción conduce al intermedio II que, a continuación, experimenta la reacción de

28 M. Janka, W. He, A. J. Frontier, R. Eisenberg J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 6864.


139

electrociclación 4π conrotatoria que lleva a la formación del catión oxialilo III . El proceso desprotonación-reprotonación genera IV , cuya reacción de intercambio con el sustrato 37 forma el compuesto 38 y regenera la especie II , que vuelve a intervenir en un nuevo ciclo catalítico.

O

R

O O

OMecat. I

O

R

O O

OMe

LnIr 2+

O

R

O O

OMe

LnIr 2+

electrociclación

4

conrotatoria

H

O

R

O O

OMe

LnIr 2+

O

R

O O

OMe

O

R

O O

OMe

II

IIIIV

37

37

38

- H+

Esquema 8

La presencia de dos centros de coordinación vecinales en el sustrato es vital

para que el catalizador I ejerza su acción en el proceso Nazarov. Esta hipótesis está respaldada por el fallo de la reacción sobre el sustrato 39.

R

O

cat. I

R= 2,4,6-trimetoxifenilo

39

No hay reacción


140

Los estudios de RMN de 1H han demostrado que el sustrato 39 desplaza al ligando o-diyodobenceno del catalizador I , pero la coordinación subsiguiente forma el intermedio 40, que no experimenta el proceso de ciclación porque los dos grupos vinilo están espacialmente separados, y por tanto en una orientación que imposibilita el proceso de ciclación.

A tenor de los antecedentes acabados de comentar habría que concluir que el

compuesto 7, debido a la ausencia en su estructura de dos centros de coordinación vecinales, no debería ser un sustrato adecuado para el catalizador I . Sin embargo, la reacción de 7 con 2 mol% del catalizador I proporcionó el compuesto ciclado 22 con un 87% de rendimiento. Un mecanismo para esta reacción se indica en el esquema 9. Hay que señalar que el proceso 4π conrotatorio permite la creación estereoespecífica de los estereocentros en C4 y C5 con la configuración relativa requerida para la síntesis de la merrilactona A.

Esquema 9


141

2. Construcción del anillo B mediante reacción de adición radicalaria intramolecular

OTBS

OMe

O

OTIPS

OTBS

OMe

O

OTIPS

H

Bu3SnH, AIBN

benceno, reflujo

TsOH, 25ºC

SnBu3

(91%)

OTBS

OMe

O

OTIPS

2423 25

AA A

C

BB

CC

La construcción del anillo B se consiguió mediante un proceso de adición radicalaria intramolecular en el sustrato 23 (esquema 10).

Esquema 10


142

En la reacción se utilizó, como iniciador radicalario, el azo-bis-isobutironitrilo (AIBN), y el hidruro de tributrilestaño como especie dadora de hidrógeno y generadora de radicales tributilestaño. En el esquema 10 se indica el mecanismo radicalario que consta de dos etapas claramente diferenciadas: la de iniciación y la de propagación. La etapa de iniciación comienza con la generación de radicales isobutironitrilo por escisión homolítica del AIBN. La reacción de estos radicales con el hidruro de tributilestaño forma isobutironitrilo y radicales tributilestaño, que son los que intervienen en la etapa de propagación. En el primer paso de esta etapa el radical tributilestaño se adiciona regioselectivamente al triple enlace del sustrato 23 para formar el radical vinílico 42, cuya adición conjugada intramolecular al sistema de enona forma el radical centrado en el oxígeno 43. En el último paso, el radical 43 se reduce, por reacción con hidruro de tributilestaño, para formar producto de ciclación 24 y el radical tributilestaño que inicia un nuevo ciclo de propagación.

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