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Se desconoce el metabolismo del colgeno en la insufi-ciencia cardaca con y sin disfuncin sistlica ventricularizquierda. Estudiamos las concentraciones de los marca-dores de sntesis de colgeno tipo I (pptido C-terminaldel procolgeno tipo I [PIP]) y de degradacin (teloppti-do del colgeno tipo I [CITP]) en un grupo de 70 pacien-tes tras un ingreso por insuficiencia cardaca (35 con fun-cin ventricular izquierda deprimida y 35 con funcinventricular conservada), as como en 30 individuos sa-nos. Excluimos a los pacientes con insuficiencia renal,enfermedad heptica, enfermedad autoinmunitaria o delmetabolismo seo, traumatismo mayor y ciruga reciente(< 3 meses) y heridas extensas. Encontramos mayoresconcentraciones del marcador de sntesis colgena (PIP)en los pacientes con insuficiencia cardaca respecto algrupo control (140 56,38 frente a 113,66 36,6 g/l; p= 0,01), sin que se apreciaran diferencias en el marcadorde degradacin (CITP) (2,89 2,37 frente a 2,26 1,7g/l). No observamos diferencias significativas entre losvalores medios de PIP y CITP en pacientes con insufi-ciencia cardaca con funcin sistlica conservada frente adeprimida.

Palabras clave: Fibrosis. Insuficiencia cardaca. Meca-nismos. Miocardio. Hipertrofia.

INTRODUCCINLa insuficiencia cardaca (IC) es un problema sani-

tario de magnitud creciente en el mundo occidental,tanto por su alta prevalencia1 asociada con la mayor

esperanza de vida como por su alta mortalidad, equi-parable a la del cncer2. Un alto porcentaje de los pa-cientes ingresados por IC presenta una funcin ventri-cular conservada3. Un mejor conocimiento de losmecanismos que intervienen en el inicio y el desarro-llo de la IC permitira establecer las estrategias tera-puticas ptimas para controlar esta epidemia delsiglo XXI1.

La sntesis y degradacin del colgeno en el cora-zn sano es un proceso continuo y equilibrado4 quepuede alterarse ante determinadas situaciones clnicas,como la hipertrofia ventricular de origen hipertensivo5o tras un infarto agudo de miocardio6. Se ha demostra-do la estrecha relacin entre el diagnstico histolgico

CO M U N I C AC I O N E S BR E V E S

Sntesis de colgeno e insuficiencia cardacaManuel F. Jimnez-Navarroa, Juan J. Gmez-Doblasa, Fernando Cabrera-Buenoa, Encarnacin Cruz-Ocaaa, Isabel Rodrguez-Bailna, Maximiliano Ruiz-Galdnb, Miguel Morellb,Encarnacin Moleroa y Eduardo de Teresa-Galvna

aServicio de Cardiologa. Hospital Clnico Universitario Virgen de la Victoria. Mlaga. Espaa.bDepartamento de Bioqumica. Facultad de Medicina. Universidad de Mlaga. Mlaga. Espaa.

Este estudio ha sido realizado con una ayuda para investigacin deSchering-Plough.

Correspondencia: Dr. M.F. Jimnez Navarro.Servicio de Cardiologa. Hospital Clnico Universitario Virgen de laVictoria.Campus de Teatinos, s/n 29010 Mlaga. Espaa.Correo electrnico: jimeneznavarro@secardiologia.esRecibido el 3 de marzo de 2004.Aceptado para su publicacin el 12 de enero de 2005.

Collagen Synthesis and Heart Failure

Little is known about collagen metabolism in heart failu-re, with or without left ventricular systolic dysfunction. Westudied serum concentrations of the carboxy-terminal pro-peptide of procollagen type I (PIP), a marker of collagentype-I synthesis, and of the carboxy-terminal telopeptideof collagen type I (ICTP), a marker of collagen type-I de-gradation, in 70 patients admitted for heart failure (35 withdepressed left ventricular systolic function and 35 withpreserved left ventricular systolic function) and in 30 con-trol subjects. Patients with kidney failure, liver disease,metabolic bone disease, rheumatic disease, recent (wit-hin 3 months) major trauma or surgery, or serious woundswere excluded. The concentration of the collagen synthe-sis marker, PIP, was higher in heart failure patients thancontrol subjects, at 14056.38 mg/L vs 113.6636.6 g/L,respectively (P=.01). However, there was no difference inthe concentration of the collagen degradation marker,ICTP, between heart failure patients and control subjects,at 2.892.37 mg/L vs 2.261.7 g/l, respectively. In heartfailure patients, left ventricular systolic function had nosignificant effect on the PIP or ICTP concentration.

Key words: Fibrosis. Heart failure. Mechanisms. Myo-cardium. Hypertrophy.

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de fibrosis miocrdica hipertensiva en animales7 y pa-cientes hipertensos6 con los marcadores bioqumicosno invasivos de fibrosis miocrdica4, como el pptidodel extremo C-terminal del procolgeno de tipo I (PIP)que se origina en el procolgeno de tipo I a travs deuna endopeptidasa C-terminal en su conversin a col-geno tipo I, y el telopptido del colgeno de tipo I(CITP) que contiene el extremo C-terminal originadoen la degradacin del colgeno de tipo I por una cola-genasa. Aunque hay diversos tipos de colgeno, el co-lgeno de tipo I es ms abundante en la fibrosis mio-crdica que el colgeno de tipo III8. Adems, elcolgeno de tipo I es el que se ha correlacionado demanera ms estrecha con la fibrosis miocrdica histo-lgica y con la normalizacin de sus valores y el gradohistolgico de fibrosis tras diversas actuaciones tera-puticas9.

El objetivo del presente trabajo ha sido estudiar la re-lacin entre estos marcadores de sntesis y degradacindel colgeno de tipo I (PIP y CITP) en un grupo de pa-cientes ingresados por IC con y sin disfuncin sistlicaventricular izquierda respecto a un grupo control.

PACIENTES Y MTODOEstudiamos a 70 pacientes que ingresaron en nuestro

hospital entre septiembre de 2000 y abril de 2001 porIC, 35 con funcin sistlica ventricular izquierda depri-mida (grupo A) y 35 con funcin sistlica ventricularconservada (grupo B). El diagnstico de IC se estable-ci segn los criterios de la Sociedad Europea de Car-diologa y se bas en la presencia de sntomas y signosde IC con evidencia objetiva de alguna anomala car-daca estructural o funcional valorada por ecocardio-grafa. Excluimos a los pacientes con insuficiencia re-nal (creatinina plasmtica > 2 mg/dl), enfermedadheptica, autoinmunitaria o del metabolismo seo, trau-matismo mayor o ciruga reciente (3 meses) y heridasextensas. Se utiliz como grupo control a un total de 30sujetos sin enfermedad cardaca de base. Eran personasde similar edad, sin antecedentes cardiolgicos, queacudieron para la realizacin de un electrocardiogramaen nuestra consulta (bsicamente preoperatorios).

Se consider la etiologa de la IC como isqumica sipresentaban en la coronariografa alguna estenosis coro-naria > 70%. La funcin ventricular se determin a par-tir del quinto mes tras el ltimo ingreso hospitalario porIC (media de 165 das), junto con la toma de muestrassanguneas para la determinacin de los marcadores defibrosis miocrdica con el fin de evitar una posible in-fluencia de factores precipitantes de IC y de cambios re-cientes de tratamiento. La fraccin de eyeccin fue cal-culada de forma cuantitativa, mediante los mtodos deTeicholz o de Simpson, en los casos en los que haba al-teraciones en la contractilidad segmentaria. Se conside-r que la funcin ventricular estaba deprimida si la frac-cin de eyeccin era < 45%10. Las determinaciones de

PIP y CITP se realizaron por radioinmunoanlisis(Orion Diagnostica) por duplicado, tomando como va-lor final el valor medio de las dos determinaciones en ellaboratorio de bioqumica de la Facultad de Medicinade Mlaga. Todos los datos cuantitativos se expresancomo media desviacin estndar y los datos cualitati-vos como porcentajes. Realizamos el anlisis univaria-ble de las diferencias entre grupos con el test de la t deStudent para variables continuas y el test de la 2 o eltest de Fisher para las variables categricas. Se consi-deraron estadsticamente significativos los valores de p < 0,05. Se utiliz el paquete estadstico SPSS 8.0.

RESULTADOSLos pacientes con IC del grupo B presentaban una

mayor edad media (70,3 frente a 63,8 aos), haba unmayor porcentaje de mujeres (el 68 frente al 45%) yde pacientes con hipertensin arterial (el 91 frente al48%) que en los pacientes del grupo A (tabla 1). Laetiologa de la disfuncin ventricular era isqumica enel 62% de los pacientes que la presentaban. El tiempode evolucin previo a la IC era similar en ambos gru-pos (media de 1,8 aos).

Marcadores de sntesis y degradacincolgeno de tipo I

Los valores medios del PIP de los pacientes con IC

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TABLA 1. Caractersticas basales de los pacientesestudiados

IC 45% IC > 45% (grupo A) (grupo B) pn = 35 p n = 35 p

Edad (aos) 63,8 8,8 70,3 9,3 0,004Mujeres (%) 45,7 68,5 0,045Factores de riesgo

Hipertensin arterial 48,6 91,4 0,001Dislipemia 20 22,8 0,5Tabaquismo 40 20 0,06Diabetes mellitus 42,8 48,5 0,3Cardiopata isqumica 62,9 14,3 0,001

TratamientoBloqueadores beta 42,8 28 0,25Antagonistas del calcio 12,8 28,2 0,10IECA/ARA-II 82,8 74,3 0,06Diurticos 68,5 68,5 0,5Digoxina 22,8 28,6 0,4Sintrom 20 22,8 0,5Estatinas 14,2 17,1 0,5Fibrilacin auricular 37,1 45,7 0,17FE (%) 33 11,5 61,9 7,2 0,001

IC: insuficiencia cardaca; IECA: inhibidores de la enzima de conversin de laangiotensina; ARA-II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; FE:fraccin de eyeccin.Las variables cualitativas estn expresadas en porcentajes.Las variables cuantitativas estn expresadas en media desviacin estndar.

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fueron estadsticamente ms elevados que los contro-les (140 56,38 frente a 113,66 36,6 g/l; p = 0,01)(fig. 1). Sin embargo, las diferencias en los valores dePIP entre los grupos A y B o entre dichos grupos y loscontroles no alcanzaron significacin estadstica(141,85 68,8; 138,17 40,83 y 113,66 36,66 g/l,respectivamente).

No encontramos diferencias entre los valores me-dios del CITP entre los pacientes con IC frente algrupo control (2,89 2,37 frente a 2,26 1,7 g/l).No haba diferencias entre los valores del CITP enlos pacientes con IC con/sin disfuncin sistlica ven-tricular.

DISCUSINNumerosas observaciones indican que la transicin

de la hipertrofia compensadora a la IC se relacionacon diversos cambios celulares y tisulares: prdidadel nmero de cardiomiocitos debido tanto a apopto-sis como a necrosis, cambios en la unidad motriz y elcitoesqueleto de los cardiomiocitos y alteraciones enel metabolismo de la matriz extracelular que condu-cen a la fibrosis del miocardio11. En condiciones deestrs biomecnico secundario a una sobrecarga depresin o isquemia, los fibroblastos cardacos se esti-mulan e incrementan la sntesis de precursores de lasmolculas de colgeno de tipo I y III, por lo se pro-duce una acumulacin de fibras de colgeno que ca-racteriza a la fibrosis debido tambin a una menordegradacin de ste tras la inhibicin de la colagena-sa miocrdica por hipertensin o isquemia. Inclusoen biopsias de pacientes con miocardiopata dilatadase ha descrito una mayor sntesis de colgeno de tipoI en pacientes con disfuncin ventricular frente a losque no la presentan, as como una mayor proporcinde colgeno de tipo I frente a colgeno de tipo III,que presenta una mayor rigidez12. Tambin en la mio-cardiopata hipertrfica se aprecia un predominio dela sntesis sobre la degradacin de colgeno de tipoI13.

Hasta donde nosotros sabemos, este trabajo es elprimero que ha estudiado la relacin entre los marca-dores bioqumicos de sntesis y degradacin del col-geno de tipo I (PIP y CITP) en pacientes con IC. Delos resultados de nuestro trabajo parece concluirse quehay diferencias en el marcador de sntesis de colgenode tipo I en el grupo total de pacientes con IC respectoal control, aunque no en el marcador de degradacindel colgeno de tipo I, lo que sugiere un aumento de lafibrosis miocrdica en ambos tipos de IC al estar au-mentada la sntesis, sin que vare la degradacin delcolgeno de tipo I.

Por otra parte, est bien establecido que la fibrosismiocrdica en hipertensos es debida a un aumento delos valores de PIP con concentraciones normales deCITP, lo que favoreca la fibrosis miocrdica14. Diver-

sas actuaciones teraputicas con frmacos que contro-lan los mayores estmulos fisiolgicos sobre la fibrosismiocrdica la angiotensina II y la aldosterona, comoson los inhibidores del receptor de la angiotensina14,los antagonistas de los receptores de la angiotensinaII15 o la espironolactona16, consiguen disminuir los va-lores de los marcadores de sntesis colgena.

En la IC parece producirse una situacin similar a ladescrita en los pacientes con hipertensin arterial. Seobservan concentraciones elevadas de marcadores desntesis colgena (PIP) frente a unos valores normalesde marcadores de degradacin (CITP), lo que favore-cera el depsito de colgeno en el miocardio y la fi-brosis miocrdica.

LIMITACIONESEl reducido nmero de pacientes estudiados podra

haber limitado el poder estadstico para encontrar di-ferencias entre los grupos. Desconocemos la eventualinfluencia del momento para determinar los marcado-res de fibrosis miocrdica tras un ingreso hospitalariopor IC, as como la relacin temporal con el comien-zo del proceso, aunque no se apreciaron diferenciasentre los grupos de pacientes con IC. El tratamientoprevio de muchos de los pacientes con frmacos quepueden alterar el proceso de fibrosis constituye otrapotencial limitacin de este estudio. Los grupos cony sin disfuncin sistlica difieren, aparte de en lafraccin de eyeccin, en otras variables, como laedad, el porcentaje de etiologa isqumica y la hiper-tensin arterial que, de alguna manera, tambin po-dran afectar a los resultados, incluidos los marcado-res de fibrosis.

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Fig. 1. Valores del pptido del extremo C-terminal del procolgenotipo I (PIP) en los pacientes con insuficiencia cardaca y en el grupocontrol.

Control Insuficienciacardaca

260

240

220

200

180

160

140

120

100

80

60

40

Proc

olg

eno

(g/

l)

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CONCLUSIONESEn pacientes diagnosticados de IC se observan unas

concentraciones mayores de marcadores de sntesis ydegradacin del colgeno de tipo I respecto a las de ungrupo control de voluntarios sanos.

AGRADECIMIENTOSAl Prof. Javier Dez por sus valiosas crticas y sugerencias

en la redaccin del manuscrito y a la Dra. Begoa Lpez porsu colaboracin tcnica.

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