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INMUNODEFICIENCIAS

Félix Lorente Toledano Catedrático de Pediatría

[email protected]

Componentes de Defensa

Tejidos: Piel y mucosas Órganos: 1º):Timo, 2º): ganglios linfáticos, bazo Células: Macrófagos, Monocitos, Leucocitos, Eosinófilos, Linfocitos (T-B-K-NK), Proteínas: Anticuerpos, Interleucinas, Interferones Proteína c, Complemento, etc.

Célula madre Stem cell

CFU-GM CFU-Eo CFU-Baso CFU-Mas CFU-meg CFU-E

MONOCITOS NEUTROFILOS EOSINOFILOS BASOFILOS MASTOCITOS MEGACARIOCITOS ERITROCITOS

C. D. Plasmocitoides Células dendríticas Macrófagos

L.B C. Plasmática

L.T. Célula NK

Célula NK-T Célula madre Linfoide

Precursor C.Dendríticas

Origen células sistema inmune. Células hematopoyéticas

Célula madre Mieloide

Igs

Linfocinas

Célula madre Linfoide

Pre-timocito CD3-,TCR- CD4-CD8-

T I M O Zona subcapsular Zona Cortical Zona Medular

TCR αβ + CD3 + CD4 + CD8 + Doble +

Selección clonal Positiva. No afinidad

Ag HLA propios

APOPTOSIS

TCR αβ + CD3 + CD4 + CD8 - Simple +

TCR αβ + CD3 + CD4 - CD8 + Simple +

Selección clonal Negativa. Excesiva Afinidad péptidos y

Ag HLA propios

APOPTOSIS

TCR αβ + CD3 + CD4 + CD8 -

L.T Cooperadores

TCR αβ + CD3 + CD4 - CD8 +

L.T Citotóxicos

Linfocito γδ

TCR γδ + CD3 + CD4 - CD8 -

Células epiteliales Células epiteliales y dendriticas

Diferenciación y Maduración de linfocitos T

Diferenciación y desarrollo de linfocitos B

Célula Madre linfoide

µ µ µ

IgM

IgM

IgD

IgM

Célula Pre-pre B VHDHJH

Célula Pre B VDJµ

L. B. Inmaduro

VDJµδ

L. B. Maduro

Independiente de antígeno Dependiente de antígeno

Activación Ag Cambio Isotipo

Linfocito B Memoria

Célula Plasmática

CD19-CD45 CD19-CD45 CD19-CD45 CD19-CD45

CD19-CD45 sIgM

sIgG

sIgA

sIgA

IgM

IgG

IgA

IgE

Complemento sérico

Componentes celulares del Sistema Inmune

I. ESPECIFICA I. INESPECIFICA C E L U L A R

H U M O R A L

COMPLEMENTO INTERLEUCINAS L.B

INMUNOGLOBULINAS

L.T MACROFAGOS K-NK

Inmunodeficiencias

Primarias: -Congénitas Secundarias: -Enf. Neoplásicas -Trat. Inmunosupresores -Infecciones VIH -Malnutrición -Esplenectomía -Síndrome nefrótico -Infecciones víricas y bacterianas -Otras causas

Inmunodeficiencia de la Inmadurez

•I. Inespecífica humoral: Deficiente

•I. Inespecífica Celular: Deficiente

•I. Específica Celular: LB LT

•I. Especifica Humoral:

• IgG: normal, IgA e IgM: disminuidas

• Anticuerpos: Solo maternos

Paso placentario de anticuerpos Maternos al Feto

• Antitoxinas DF y T • Aglutininas Pertusis • Antiestreptolisinas • Antiestafilolisinas • Poliomielitis • Saramp/Rubeola/parotiditis • Herpes Simple • Estreptococo B • Salmonella H

– Rh incompleto – Insohemaglutininas anti A y

B – VDRL – Antitiroideos – Antinucleares

Antiinfecciosos Otros anticuerpos

Muy elevado

Paso placentario de anticuerpos Maternos al Feto

• H. Influenzae • B. Pertusis • Shigela • Estreptococo • Estafilococo PC(-)

• Salmonella • E. Coli • Heterofilos • Wasserman • Reagians IgE

Deficiente Nulo

Clasificación de las I.D. Primarias 2011

• I.D. Combinadas T y B: 33 cuadros

• I.D. Predominantemente Ac:26 Cuadros

• Síndromes bien definidos con I.D.: 22 cuadros

• Cuadros de Disregulación inmune: 19 cuadros

• Defectos de Fagocitos: 32 Cuadros

• Defectos en Inmunidad innata: 14 cuadros

• Desórdenes autoinflamatorios: 11 cuadros

• Defectos de complemento: 24 cuadros

181 cuadros

ESID, Marzo2012 www.esid.com Clin Exp Immunol. 2012 Apr;168(1):58-9

• Predominantly antibody disorders: 56.14% (n=8,660)

• Predominantly T-Cell deficiencies : 7.64% (n=1168)

• Phagocytic disorders: 8.66% (n=1,336)

• Complement deficiencies : 4.19% (n=647)

> 15.000 casos registrados

http://www.esid.com/

ESID, Marzo2012 www.esid.com Clin Exp Immunol. 2012 Apr;168(1):58-9

• Other well defined PIDs: 15.16% (n=2,338)

• Autoimmune & immunedysregulation syndromes 3.75% (n=579)

• Autoinflammatory syndromes: 1.94% (n=300)

• Defects Innate Immunity: 0.97% (n=149)

• Unclassified PIDs: 1.54% (n=238)

Francia, Marzo 2011: 5,3/ 100.000

http://www.esid.com/

I.D. PRIMARIAS EDAD DE DIAGNOSTICO

5%

15%

40%

40% > 1 Año< 5 Años< 16 AñosAdultos

Bases del diagnóstico de las Inmunodeficiencias

1. Diagnostico Clínico

2. Diagnóstico Inmunofenotípico

3. Diagnóstico Molecular y Genético

Puntos clave en Inmuno-Deficiencias

-Por lo general cursan con infecciones de repetición

-Pueden presentar además diversas características

-Es vital la sospecha temprana y tratamiento precoz

-Existen signos clínicos relevantes en diferentes órganos

-Ante sospecha derivar a servicio de Inmunología

-Diagnostico definitivo y tratamiento por especialista

Bases del diagnóstico de I.D. Datos de sospecha (Jeffrey Modell)

1. Ocho o más infecciones óticas en un año

2. Dos o mas sinusitis serias en un año

3. Dos o mas meses de antibioticoterapia

sin resultados

4. Dos o más neumonías en un año

5. Muguet persistente en boca o Candidiasis en la piel

Bases del diagnóstico de I.D. Datos de sospecha (Jeffrey Modell)

5. Abscesos profundos o en órganos

7. Dos o mas infecciones severas como meningitis,

osteomielitis, sépsis

8. Necesidad de antibióticos intravenosos en infecciones

9. Fallo en el crecimiento ponderoestatural

10. Historia familiar de Inmunodeficiencias primarias.

Sensibilidad 63 %; Especificidad 23%

Sospecha de ID en Neonatos

1. Diarrea crónica refractaria/falta de medro

2. Candidiasis oral

3. Infecciones por gérmenes persistentes

4. Neumonitis persistente

5. Lesiones cutáneas (eritrodermia, eczema)

6. Retraso caída de cordón (mas de 30 días)

Sospecha de ID en Neonatos

7. Hepato-esplenomegalia

8. Defectos congénitos corazón (anomalías conotruncales)

9. Historia familiar de ID o fallecimientos tempranos

10.Ausencia de sombra del timo en radiografía.

11. Hallazgo en laboratorio de: -Linfopenias (< 3000 linfocitos) -Citopenias -Leucocitosis sin infección -IgM < de 20 mg/dl; IgA < 5 mg/dl -Hipocalcemia

Sospecha de ID en niño < 6 meses

1. Retraso ponderoestatural

2. Diarrea crónica refractaria y/o mala absorción

3. Muguet persistente

4. Infecciones por gérmenes persistentes

5. Neumonías antes de los 3 meses de vida

6. Infecciones que no se resuelven con antibióticos I.V.

Sospecha de ID en niño menor de 6 meses

7. Escaso efecto con Antibióticos mas de 2 meses

8. Historia familiar de ID primaria

9. Reacciones sistémicas ante vacunas con gérmenes vivos

10. Ausencia de sombra tímica en RX torax

11. Hipoplasia tejido linfoide (amigdalas, ganglios)

Por edad debe sospecharse una ID celular o combinada

Sospecha de ID en niño mayor de 6 meses

1. Ocho o mas episodios de otitis media en 1 año (sobre todo si

se cronifica o se asocia a infecciones broncopulmonares o sinusitis )

2. Dos o mas episodios de sinusitis severa en 1 año

3. Dos o mas episodios de neumonía en un año

4. Dos o mas infecciones invasivas (meningitis, celulitis, mastoiditis,

osteomielitis o sépsis)

5. Infecciones que no se resuelven con antibióticos I.V.

6. Escaso efecto con antibióticos durante mas de 2 meses

Sospecha de ID en niño mayor de 6 meses

8. Enfermedades alérgicas, autoinmunes o síndromes

asociados a inmunodeficiencias

9.Neoplasias de origen linfático

10. Historia familiar de inmunodeficiencia primaria

11. Reacciones sistemicas ante vacunas de gérmenes vivos

Por la edad la 1ª opción será una ID por déficit de AC

Sospecha de ID en niño a cualquier edad

-Déficit de Complemento: Dos o más infecciones invasivas como

meningitis o sepsis por Neisseria.

-Defecto de Fagocitosis: -Abscesos recurrentes cutáneos, pulmonares o en órganos

profundos (bazo, hígado, etc) -Caída retrasada del cordón umbilical -Dificultad cicatrización heridas -Periodontitis/estomatítis persistente -Fiebre mantenida -Infecciones que no se resuelven con antibioticos IV -Historia familiar de Inmunodeficiencias primarias

MANIFESTACION CLÍNICA SOSPECHA DIAGNÓSTICA

Def. de Anticuerpos Neumonias repetidas con buena Respuesta a antibióticos habituales

Neumonias lobares repetidas Def. de Anticuerpos

Neumonia persistente sin Respuesta a antibióticos habituales

Deficiencia de Celulas T IDCS

Defecto de Fagocitos SIDA

Neumonias con derrame pleural Defecto Fagocitos Def de anticuerpos

MANIFESTACIÓN CLÍNICA SOSPECHA DIAGÓSTICA

Infecciones Fúngicas Def. de Células T

SCID Defecto de Fagocitos

Aislamiento de S. aureus en paciente con infecciones recurrentes / grave / persistente

Defecto de Fagocitos Def. de Anticuerpos

Aislamiento de S. pneumoniae en paciente com infecciones de repetición

Def. de Anticuerpos Def. de Complemento

BCG itis diseminada Def. de Células T SCID

Pneumatoceles y/o abcessos (con o sin abcessos viscerales o cutâneos)

Defecto de Fagocitos

Infección sinopulmonar crônica Def. de Anticuerpos

Enfermedad Autoinmune Def. de Complemento

Asma grave com infeccioness recurrentes

Deficiencia de IgA

MANIFESTACION CLÍNICA SOSPECHA DIAGÓSTICA

SINTOMATOLOGIA CLINICA

• INFECCIONES • ALTERACIONES DIGESTIVAS • ALTERACIONES CUTANEAS • DETERIORO CRECIMIENTO Y

DESARROLLO • OTRAS MANIFESTACIONES

I.D. PRIMARIAS ENFERMEDADES ASOCIADAS

• NEOPLASIA • ENFERMADES AUTOINMUNES • ENFERMEDADES ALERGICAS

CARACTERISTICAS DE LAS INFECCIONES

• FRECUENTES • PROLONGADAS • REITERATIVAS • CON MALA EVOLUCION • RESISTENTES • GRAVES

I.D. PRIMARIAS LOCALIZACION INFECCIONES

• RESPIRATORIAS • DIGESTIVAS • CUTANEAS • GENERALIZADAS

Señales de alerta Respiratorias

- Neumatocele

- Neumonitis

- Bronquiectasias

- Rinosinusitis crónica

- Faringoamigdalitis de repetición

- Otitis de repetición

- Sinusitis de repetición

I.D. PRIMARIAS MANIFESTACIONES CLINICAS

• OTITIS • SINUSITIS • NEUMONIAS • GASTROENTERITIS • MENINGITIS • HEPATITIS • ENCEFALITIS • DERMATOMIOSITIS

• CITOMEGALOVIRUS • SARAMPION • VARICELA • CANDIDIASIS CRONICA • DIARREAS VIRICAS • GENERALIZACION

VACUNAL

D. ANTICUERPOS D. CELULARES

I.D. PRIMARIAS MANIFESTACIONES CLINICAS

• MENINGITIS • GONOCOCIAS • INFECCIONES PIOGENAS

(PIEL)

• HIPERGAMMAGLOBULINEMIA.

• INFECCIONES REPETIDAS DE PIEL Y MUCOSAS

• ABCESOS CUTANEOS • NEUMONIAS ENCAPSULADAS • ECZEMAS

• HIPERGAMMAGLOBULINEMIA

D. COMPLEMENTO D. FAGOCITOSIS

I.D. PRIMARIAS BACTERIAS INFECTANTES

• STAFILOCOCCUS • STREPTOCOCCUS • H. INFLUENZAE • SALMONELA • MENINCOCOCCUS • CAMPILOBACTER

• SALMONELLAS • PSEUDOMONAS • MYCOBACTERIAS • LISTERIA • SERRATIA


I.D. PRIMARIAS VIRUS INFECTANTES

• ECHO • POLIO • ROTAVIRUS • HEPATITIS B • HEPATITIS no A no B

• VACCINIA • HERPES SIMPLE • VARICELA ZOSTER • CITOMEGALOVIRUS • ROTAVIRUS • V.S.R. • ADENOVIRUS • ENTEROVIRUS


I.D. PRIMARIAS OTROS MICROORGANISMO

• LAMBLIAS • CRIPTOSPORIDIOS • PNEUMOCISTIS CARINII

• MICOPLASMA • UREAPLASMA

• NEUMOCISTIS CARINII • TOXOPLASMA

• CANDIDA • ASPERGILLUS


Protozoos: Protozoos:

Hongos Otros:

I.D. PRIMARIAS AGENTES INFECTANTES

• NEISERIAS • STREPTOCOCCUS • H. INFLUENZAE • E. COLI • BRUCELA • S. AUREUS

• S. AUREUS • STREPTOCOCCUS • E. COLI • KLEBSIELLA • SERRATIA • PSEUDOMONA • MYCOBACTERIAS • CANDIDA • ASPERGILLUS • NOCARDIA

D. COMPLEMENTO D. FAGOCITOS

Señales de alerta Digestivas

- Diarreas agudas

- Diarrea crónica con o sin malabsorción

- Enfermad inflamatoria intestinal

- Abscesos hepáticos, esplénicos

- Enteropatías

Señales de alerta dermatológicas (1/3)

- Infecciones bacterianas de piel

- Candidiasis mucocutánea

- Moluscum contagioso

- Verrugas

- Eczema

- Eritrodermia generalizada

- Alopecia

- Acné quístico

- Pioderma gangrenoso

I.D. PRIMARIAS ALTERACIONES HEMATICAS

• LINFOPENIA • NEUTROPENIA • TROMOBOCITOPENIA • ANEMIAS • ALTERACIONES MORFOLOGICAS

I.D. PRIMARIAS OTRAS MANIFESTACIONES

• ENDOCRINOLOGICAS • NEUROLOGICAS • METABOLICAS • ESQUELETICAS • CROMOSOMICAS

Estudios de Imagen en I. Deficiencias

Presencia de tejido Linfoide: Timo, Adenoides Signos pulmonares: (Variable): -I.D anticuerpos: -Bronquitis -Bronquiectasias -Atelectasias -I.D. Celulares: Neumonías -Patrón reticular (Neumocistis jrovenci) -Patrón milliar (Tb, Becegeitis) -Imágenes abigarradas y difusas (en EGC)

Estudios de Imagen en I. Deficiencias

Hallazgos digestivos: -Adenopatías abdominales (Def IgA) -Hiperplasia nodular linfoide (SVC, Def IgA, def Ac) -Lesiones hepáticas, granulomas (EGC) -Abscesos subfrénicos, perianales (EGC)

Alteraciones esqueléticas:

-Osteomielitis infecciosa (EGC) -Artritis cronica (Def. anticuerpos) -Acortamiento diafisario de extremidades (Hipoplasia C.Pelo) -Ensanchamientos metafisarios (Deficit ADA)

Coronel Bruton

Inmunoelectroforesis

Características de las I.D. Deficiencias de anticuerpos

* Infecciones por bacterias encapsuladas

* Localización respiratoria > digestivo > Oseo >

piel, S.N.C > Sepsis.

* No mayor incidencia de infecciones víricas

* Escasa infección por hongos.

* Comienzo > 9 meses.

Características de las I.D. Deficiencias de anticuerpos

•Otras manifestaciones: •Cuadros malabsortivos

•Poliartitris (Ureaplasma o micoplasma)

•Autoinmunidad (Citopenias, tiroiditis, conectivopatías)

•Tumores (linfomas, carcinoma gástrico)

Evaluación de los linfocitos B

Pruebas de cribado:

-Cuantificación de inmunoglobulinas IgG, A, M y E

-Síntesis de anticuerpos específicos Ag proteicos y polisacáridos

-Anticuerpos naturales (Isohemaglutininas anti A o anti B)

-En niños pequeños sin inmunizar (Batería amplia de Ags)

-Neoantígenos-Bacteriófago (si recibió Igs)

-Determinación IgA secretora

Evaluación de los linfocitos B

Pruebas especiales:

-Subclases de Inmunoglobulinas

-Cuantificación de linfocitos B (CD19, CD20)

-Cuantificación linfocitos B “vírgenes” y de “memoria”

-Células formadoras de anticuerpos

-Linfocitos T y células NK

-Biopsia ganglionar

Evaluación de la Inmunidad mediada por anticuerpos

1. Fenotipo: * Niveles de Inmunoglobulinas séricas * Anticuerpos específicos: - Antiproteinas: Toxoides tetanico-difterico - Antipolisacaridos: Antineumococo - Antibacteriofago * Subclases de IgG * Cuantificacion de linfocitos B * Evaluacion de linfocitos T y celulas NK

Infecciones recurrentes respiratorias o digestivas

Cuantificación de IgG, IgA, IgM

IgG < 400 mg/dl

Proteinograma (Albúmina)

Normal Baja

Producción IgG Vida media IgG

Inmunodeficiencia con disminución IgG

Disminuida

Deficiencia IgG Por perdida

IgG > 400

Subclases IgG

Titulo de Ac postinmunización

Anormales

Deficiencia de Ac con o sin deficiencia de subclases de IgG o IgA

Normales

Otro diagnostico

Normal


Cuantificación de linfocitos B: * Anticuerpos anti CD19-CD20 * Antisueros anticadenas κ y λ Estudios funcionales de linfocitos B: * Mitógeno PWM


Cuantificación de linfocitos T: * Anticuerpo anti CD3 Cuantificación de Células NK: * Anticuerpos anti CD16 y CD 56


2. Estudio molecular y genético: * Detección del defecto molecular en linfocitos T y B * Identificación de la anomalía genética.

Diagnóstico de Agammaglobulinemia ligada al sexo

Probable: * Linfocitos B CD19+ menores de 2 % y positivas todas las siguientes circunstancias: - Infecciones bacterianas repetidas en los 5 primeros años - IgG, IgA e IgM 2 DS inferiores a lo normal - Ausencia de isohemaglutininas o - Pobre respuesta de Ac a vacunaciones - Excluidas otras causas de Hipogammaglobulinemia

Diagnóstico de Agammaglobulinemia ligada al sexo

Definitivo: * Linfocitos B CD19+ menores de 2 % y al menos una de las siguientes circunstancias: - Mutación en BTK - Ausencia de BTK mRNA en C. Mononucleadas o neutrófilos - Historia materna de angammaglobulinemuia y L. B. bajos

Shock séptico por ps. aeruginosa

Lesiones puntuales, afectación del estado general y fiebre alta 2 días antes, catalogadas de “virasis”

Ausencia de cel´s B en sangre periférica por defecto en una molécula (Btk) necesaria para su maduración

Diagnóstico de Hipogammaglobulinemia con hiper IgM ligada al sexo

Probable: * Varón con IgG sérica inferiores en 2 DS de lo normal y todas las siguientes circunstancias: - Numero y proliferación de L.T. normales. - Numero de LB normales o elevados pero anormal Ac. IgG - Una de las siguientes infecciones o complicaciones: * Infecciones bacterias recurrentes en el 1º año de vida * Infección por Neumocitis carinii en el 1º año de vida * Neutropenia - Ausencia del CD40 en Linfocitos CD4+

Diagnóstico de Hipogammaglobulinemia con hiper IgM ligada al sexo

Definitivo: * Varón con IgG sérica inferiores en 2 DS de lo normal y al menos una de las siguientes circunstancias: - Mutación en el gen CD40 - Historia materna de primos o tíos con diagnostico confirmado de hiper IgM ligado al sexo.

Otras IDP por déficit de Anticuerpos de interés

Déficit aislado de IgA Hipogamaglobulinemia transitoria:

Inmunodeficiencias Combinadas

Grupo de enfermedades heterogéneas Cuadros muy variados: Defecto en el metabolismo de las purinas (adenosin deaminasa), maduración anómala de los linfocitos, deficiencia de la cadena gamma del receptor de IL-12 Se caracterizan por la alteración de la Inmunidad celular y humoral (LT y LB)

Características de las I.D. Combinadas

* Cuadro clínico muy grave * Predominio de infecciones víricas y fúngicas y de bacterias intracelulares. * Frecuente debut por neumonía intersticial o por infecciones cutáneas por Cándida * Comienzo muy temprano (anterior a los 6 meses) * Detección de desarrollo póndero-estatural

Evaluación de los linfocitos T

Pruebas de cribado: -Recuento de linfocitos (linfopenia en ID celulares) -Pruebas cutáneas Hipersensibilidad retardada

Pruebas especiales: -Recuento de linfocitos T y subpoblaciones -Pruebas Funcionales con PHA, Con A y PWM -Pruebas funcionales con Ac contra TCR o Ags -Producción de citocinas -Activación de moléculas TLR -Determinación de enzimas (ADA, PNP) -Biopsia

Evaluación de las Inmunodeficiencias combinadas

1. Hemograma (Linfopenia < 2.500/mm3) 2. Inmunoglobulinas séricas 3. Poblaciones linfocitarias T (CD3, CD4, CD8) B (CD19,CD20) y NK (CD56, CD16) 4. Inmunofenotipo células - Receptores células T: TCR α/β; TCR γ / δ CD7, CD2, CD45RA, CD45 RO, Cd28,CD3 g CD3 e; CD57. -Ag. de activación: HLA-DR, CD25


5. Función de linfocitos T: 1- Pruebas cutáneas hipersensibilidad retardada

2- Estudios funcionales “ex vivo” en respuesta a distintos estímulos: * Lectinas (PHA, Con-A, PWM) * Ac. Monoclonales (Anti CD3, CD28) * Antígenos (Toxoide tetánico, candidina) * Fármacos (Ionomicina, ésteres forbol)


5. Función de linfocitos T: 3-Producción de mediadores: citoquinas

4-Citotoxicidad (CD8+)

5-Citotoxicidad NK.


6. Estudios especiales: 1-Niveles enzimáticos de ADA

2. Niveles enzimáticos de PNP

3. α fetoproteina

4. Quimerismo

5. Estudios cromosomicos

6. Proteinas (ZAP-70; Jak 3, TAP 2, WASP…)

Inmunodeficiencia variable comun

Diagnóstico frecuentemente en adultos Afectación de I. Celular y Humoral Deterioro progresivo de la Inmunidad En ocasiones precedida de: -Déficit de IgA -PTI

Síndromes de Bien definidos

Síndromes de Inmunodeficiencia asociados a otros defectos mayores: -Síndrome de Wiskott-Aldrich

-Ataxia Telangiectasia

-Anomalía de Di George

-Síndrome de Duncam

Síndrome de Wiskott-Aldrich

Clínica:

- Eczema

- Infecciones de repetición

- Diátesis hemorragica

Síndrome de Wiskott-Aldrich Datos de laboratorio

* Plaquetopenia

* Disminución de IgM; IgA e IgE elevadas

* Titulo de Isohemaglutininas bajo

* Degradación inmunológica progresiva:

Disminución de CD4+

Los linfocitos carecen de microvilli

Ataxia Telangiectasia

Clínica:

-Ataxia cerebelosa

-Telangiectasias

-Infecciones de repetición

Ataxia Telangiectasia Datos de laboratorio

* 80 % de casos se asocia a Inmunodeficiencia:

- Ausencia de IgA e IgG2

* Deterioro progresivo del Sistema Inmune:

- Linfopenia

- Elevación de linfocitos T TCR-g/d

* Frecuentes roturas cromosomicas y translocaciones

* Elevación de a fetoproteina

Anomalía de Di George

Clinica:

- Tetania hipocalcémica

- Malformaciones congénitas

* Paratiroides

* Timo

* Otras

- Infecciones de I.D Celular

Anomalía de Di George Datos de laboratorio

Frecuentes delecciones de Cromosoma 22

1. Anomalía total:

* Ausencia de linfocitos T

* Normalidad de linfocitos B y células NK

* Deficiente formación de anticuerpos

2. Anomalía parcial: Linfocitos T en número normal

o con diferente grado de linfopenia.

Síndrome de Duncam

Enfermedad linfoproliferativa ligada a X

Incapacidad respuesta a virus de Epstein-Barr

Sucumben a la infección por este virus o

desarrollan Neoplasia secundaria

Defectos de Fagocitos

•Defectos de la función leucocitaria

-Adherencia

-Movilidad

•Defectos de la función fagocítica bacteriana

-Defecto del metabolismo oxidativo

-Deficiencias de enzimas proteolíticos

Características de las I.D. Por defectos de Fagocitos

* Infecciones por bacterias de crecimiento

intracelular y hongos. (50 % Stafilococcus aureus)

* Comienzo en el primer año de vida.

* Abscesos, linfadenitis, granulomas y neumonías

Enfermedad Granulomatosa Crónica Infantil

Enfermedad Granulomatosa Cronica (CGD)

Evaluación de la Fagocitosis

Pruebas de cribado: -Cuantificación celular (recuento y fórmula) -Morfología celular -Cribado de EGC (Test de NBT, citometría)

Pruebas especiales: -Valoración de la Quimotaxis (Rebuck, Boyden) -Estudios de moléculas de adhesividad (CD11, CD18,CD15) -Estudios de fagocitosis y opsonización -Capacidad bactericida -Estudio metabolismo oxidativo -Anticuerpos anti neutrofilos

Síndrome de Chediak Higashi

Test de oxidación : DHR y citometría de flujo

Diagnostico de EGC - XL

E

Algunas portadoras tienen menos del 50% de neutrófilos funcionantes (presenta lupus cutáneo)

Deficiencias del Complemento Características Generales

* Enfermedades autoinmunes (primeros componentes)

* Infecciones por bacterias piógenas (C3)

* Infecciones por Neisserias (Ultimos componentes)

* Edema angioneuroticos familiar (C1INH)

Deficiencia de C1 INH Edema angioneurotico

Clínica:

* Comienzo segunda década

* Angioedema

* Urticaria

* Abdominalgias

Edema Angioneurótico Familiar

Evaluación del Complemento

Capacidad Hemolítica: -CH50 -AP50 -Vías lectinas

Cuantificación Factores complemento: -C3 y C4 -Otros Factores

Inhibidor del C1: Niveles, función, Ac contra inhibidor C1

Estudios especiales: Estudios función del complemento

Deficiencia de C1 INH Edema angioneurotico

Laboratorio:

* Deficiencia de C1 INH

* C4 Disminuido

* C3 Normal

* 20 % C1 INH no funcionante.

Utilidad de las tecnicas de Genetica en Inmunodeficiencias

1. Confirmación diagnostica

2. Diagnóstico de Portadores

3. Diagnóstico Prenatal

Utilización del diagnóstico prenatal en Inmunodeficiencias

* IDCS LX o AR con mutación conocida ( cg del IL-R2, ZAP-70, Jak 3). * Desconomiento de mutación pero con hermano con fenotipo de IDCS LX * Agammaglobulinemia LX (Btk) * Sindrome de Hiper IgM LX (CD154) * EGC Lx y AR * Otras ID ( Cd11/CD18; HLA, Complemento)

Localización de mutantes de proteínas en linfocitos T y B Responsables de Inmunodeficiencias primarias.

Inmunodeficiencias primarias LX Defecto Molecular

Enfermedad Gen responsable

Agammaglobulinemia LX Btk IDCS LX Cadena g R-IL-2 S. De Wiskkot-Aldrich WASP S. De Hiper IgM CD40 ligando CGD-LX Gp91/phox Síndrome Proliferativo LX SAP Deficiencia de Properdina Properdina

Inmunodeficiencias primarias A.R. Defecto Molecular (I)

Enfermedad Gen responsable

•Agammaglobulinemia AR: Cadena m, l 5/14 Vpre B •IDCS por defecto recombinación: RAG1 y RAG2 •Deficiencia ADA: Adenosina desaminasa •Deficiencia PNP: Purin nucleotido fosforilasa •Deficiencia en Jak 3: Jak 3 •Deficiencia en receptor IL-7: Cadena a R-IL-7 •Deficiencia en receptor L.T: CD3g/CD3e •Deficiencia en Zap 70: Zap 70 •CGD AR: p47/phox,p67/phox,p22/phox

Inmunodeficiencias primarias A.R. Defecto Molecular (II)

Enfermedad Gen responsable Deficiencia moléculas adhesión: CD11/CD18 Síndrome de Chediak-Higashi: LYST Ataxia Telangiectasia: ATM Deficiencia de MHC-II: MHC2TA,RFXANK,RFX5 Deficiencia de MHC-I: TAP 1, TAP 2 IDCS con anomalía CD45: CD45 Síndrome linfopr. Autoinmune: Fas Susceptibilidad aumentada a micobacterias: T-INF-g, b1_IL-12; IL- 12,STAT 1 Deficiencia de C1 INH: C1 INH

Evitar Infecciones Gammmaglobulina Cuidad nutrición Transplante médula Antibioticoterapia Otras fuentes de selectiva. Células madre Evitar transfusiones Terapéutica génica No vacunas con Interferon gamma gérmenes vivos. C1 INH

Consejo genético Diagnóstico prenatal Diagnóstico precoz

Inmunodeficiencias Primarias TRATAMIENTO

MEDIDAS PROFILACTICAS

MEDIDAS GENERALES

TERAPUTICA SUSTITUTIVA

Cuando TRATAR

ESID Educational Symposium 2002

Cada día se sintetizan 25-40 mg/Kg de Ig´s. En una respuesta anti-infecciosa pueden

Indicaciones del uso de gammaglobulinas

• Indicada: • Agammaglobulinemia ligada al sexo • Agammaglobulinemia con hiper IgM • Síndrome variable común de I.D. • Niños con infecciones de repetición y

portadores de: – Defecto de cadenas pesadas – Deficiencia de subclases de de IgG – Ataxia Telangiectasia

Indicaciones del uso de gammaglobulinas

• Util::

• No aconsejada:

• Contraindicada:

I.D. Combinada Severa Déficit de ADA y PNP Deficiencias subclases de IgG. Síndrome de Di George Síndrome de Wiskot-Aldrich

• Hipogammaglobulinemia transitoria

• Déficit selectivo de IgA

Comparación Gammaglobulina IV y SC

IGIV * Intervalos más largos (3-4 semanas) * Inmediata subida de la IgG sérica * No contraindicación en pacientes hemorrágicos * Procedimiento mas habitual para los sanitarios IGSC * No precisa acceso venoso * Tasas séricas de IgG más estables y sin “valles” * Sin reacciones secundarias sistémicas * Flexibilidad de la aplicación * Mayor facilidad para uso domiciliario * Sin ausencia escolar

Ventajas

Comparación Gammaglobulina IV y SC

IGIV * Precisa acceso venoso * Inmovilización del enfermo durante 3-5 h * Dependencia hospitalaria * Posibles reacciones sistémicas graves

IGSC * Intervalos cortos (administración semanal) * Riesgo de peor cumplimiento * Necesidad de una bomba de perfusión * Más reacciones locales leves * Dificultad para infundir grandes cantidades * Menor biodisponibilidad de la IgG

Desventajas

Administración mas “fisiológica” Buena tolerancia y menor cantidad de Ig necesaria y a domicilio. Brit J Hosp Med 2007





MEDIDAS GENERALES


Tipos de trasplante de células madre

• En función del donante: -Autólogo -Homologo

-Alogénico (Idéntico, haploidéntico, no idéntico)

-Xenogénico • Según procedencia: -Células médula ósea

-Células periféricas -Células sangre de cordón -Células madre propias corregidas

• Contraindicada: Acondicionamiento previo trasplante

Indicaciones trasplante de células madres hematopoyéticas en I.D.

• Inmunodeficiencia combinada y severa • Inmunodeficiencias combinadas:

-Síndrome de Wiskott –Aldrich -Síndrome de Di George -Síndrome de Hiper IgM -Deficiencia ligando de CD40 (CD40L) -Deficiencia de antígenos HLA (Clase I y II) -Hipoplasia cartílago pelo -Enfermedad linfoproliferativa ligada al X -Candidiasis mucocutánea crónica

Indicaciones trasplante de células madres hematopoyéticas en I.D.

• Alteraciones de polimorfonuclares: -Enfermedad Granulomatosa Crónica -Deficiencia de moleculas de adhesion leucocitaria -Síndrome de Chediak-Higashi -Sindrome de Grscelli -Sindrome de Schwachmann-Diamon

• Otras enfermedades: -Enfermedades metabólicas -Fallos medulares -Neoplasias hematopoyéticas -Tumores





MEDIDAS GENERALES


Células Hematopoyéticas

Desarrollo y Diferenciación de linfocitos B

Diferenciación y maduración de Células T en el Timo

I.D. PRIMARIAS MANIFESTACIONES DIGESTIVAS

• DIARREAS • PARASITOSIS • S. DE MALABSORCION • S. CELIACO • HIPERPLASIA NODULAR LINFOIDE

I.D. PRIMARIAS ALTERACIONES CUTANEAS

• INFECCIONES • DERMATITIS ATOPICA • ECZEMA SEBORREICO • EXANTEMAS • COLAGENOSIS • ALTERACIONES VASCULARES • ALTERACIONES ANEJOS CUTANEOS

Otras Señales de Alerta de I.Deficiencias

- Poliendocrinopatías

- Procesos autoinmunes

- Procesos alérgicos

- Procesos neoplásicos

Jerarquización pruebas diagnosticas en I.D. (Historia clínica, A. Familiares Exploración. Hemograma)

Clínica Linfadenitis Abscesos Infecciones bacterias y hongos

Meningitis Autoinmunidad

Screening N º y morfología Neutrofilos NBT

C3 y C4 CH50 ; ApP50

Nivel 1 Anion superóxido Expresión CD18 E. Enzimáticos

Medición de componentes

Nivel 2

Quimiotaxis Muerte intracelular Adherencia Fagocitosis Actividad NK

Estudios funcionales de componentes individuales

D. Fagocitos D. Complemento

DISTRIBUCION INMUNODEFICIENCIAS

Otras evaluaciones en ID

Cribado Neonatal: -Recuento linfocitos (poco util)

-Niveles Igs (poco util)

-Partículas de ADN (TREC) en talón Estudios genéticos:

-La Mayoría patrón autosómico recesivo

-Algunas con patrones variables

-Diagnóstico prenatal

-Hibridación “in vitro” (diagnostico deleción 22q11)

Faringitis

Amigdalitis

Sinusitis

Otitis

Otitis media

Mastoiditis

Neumonía

Neumonía por Pneumocystis

Pneumocystis Carynii

PNEUMOCYSTIS CARINII

Neumonia por cytomegalovirus

Neumonia por Legionella

Neumonía por Cándidas

Furunculosis

Gingivitis

Candidiasis oral-Muguet

Muguet

Candidiasis genital

Onicomicosis

Dermatitis atópica

Dermatitis

Dermatitis seborreica

Exantema

Lupus eritematoso

Síndrome de Di George

Osteomielitis

Meningitis meningocócica

Meningitis

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