Simposio ALAD - Nefropatía diabética: Razones para su tratamiento

NEFROPATIA DIABETICARAZONES PARA SU

TRATAMIENTO

DR. ERNESTO GARCIA RUBI

La diabetes es una enfermedad vascular

Retinopatía diabética~ 50%Causa principal de ceguera en adultos en edad de trabajo1

Nefropatía diabética~ 35%Causa principal de enfermedad renal en etapa terminal2

Enfermedad cardiovascular~ 45%

Apoplejía

Aumento en la mortalidad cardiovascular y apoplejía de 2 a veces3

Neuropatía diabética~ 40%Causa principal de amputaciones no traumáticas de las extremidades inferiores5

8/10 pacientes diabéticos mueren deeventos CV4

1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 2 Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676. 4 Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.

5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79. Decision Resources., Inc.1999.

ND = nefropatía diabéticaAdler et al. Kidney Int. 2003;63:225-232.

Índices de transición anual a través de las etapas de ND

No hay nefropatía

Microalbuminuria

Macroalbuminuria

Creatinina plasmática elevada o terapia de reemplazo renal

2.0%(1.9% a 2.2%)

2.8%(2.5% a 3.2%)

2.3%(1.5% a 3.0%)

1.4%(1.3% a 1.5%)

3.0%(2.6% a 3.4%)

4.6%(3.6% a 5.7%)

19.2%(14.0% a 24.4%)

Mortalidad excesiva con hipertensión y proteinuria en Diabetes de tipo 2

Índice normalizado de mortalidad

Estado de hipertensión (H) y proteinuria (P) en diabetes de tipo 2

Wang SL et al. Diabetes Care. 1996;19:305-312.

0

500

1000

P-H- P-H+ P+H- P+H+ P-H- P-H+ P+H- P+H+Hombres Mujeres

Diabetes: La causa más común de la enfermedad renal en etapa terminal

Diagnóstico primario en pacientes que comienzan diálisis

United States Renal Data System. USRDS 2003 Annual Data Report. June 2003.

Diabetes44%

Hipertensión26%

Glomerulonefritis

18%

Otros

12%

Pacientes (n)ProyecciónIC del 95%

1984 1988 1992 1996 2000 2004 2008

0

100

200

300

400

500

600

700

r2 = 99.8%243,524

281,355520,240

No. de pacientes de diálisis

(miles)

Go et al. NEJM 2004;351:1296-1305

Relación entre GFR y Mortalidad y Eventos Cardiovasculares en una Población basada en la

Comunidad (n = 1,120,295)

Riesgo Relativo de CVD y Mortalidad en 3498 MD por Cuartil de Albuminuria (ACR)

Gerstein et al. JAMA 2001

1st 2nd 3rd 4th

Variable <0.22 0.22-0.57 0.58-1.62 >1.62 P for trend

IM, apoplejía y muerte CV

1 0.85(0.63-1.14)

1.11(0.86-1.43)

1.89(1.52-2.63)

<0.001

Toda causa de mortalidad

1 0.86(0.58-1.28)

1.41(1.01-1.95)

2.38(1.80-3.20)

<0.001

CHF 1 0.72(0.32-1.63)

1.83(0.98-3.43)

3.65(2.06-6.46)

<0.001

RR por Cuartiles de ACR (mg/mmol) (IC del 95%)

Factores de riesgo de mortalidad en pacientes con DM de tipo 2

Vigilancia de 9 años

N = 328 pacientes; *P < 0.01; †P < 0.05. vWf = factor de von Willebrand; CRP = proteína C-reactiva.Stehouwer et al. Diabetes. 2002;51:1157-1165.

AER

Micro 2.36 (1.54-3.63)*

Macro 4.74 (2.82-7.96)*

vWf

67.9% 1.02 (0.59-1.76)

111.9% 1.89 (1.17-3.08)*

CRP

1.9 mg/L 1.80 (1.06-3.08)†

5.5 mg/L 2.92 (1.76-4.85)*

RR (IC del 95%) ajustado por factores de riesgo comunes

Velocidad de la Onda de Pulso (PWV) en DMT2 con y sin AER elevada

ACR ≥3 mg/mmol ACR< 3mg/mmol

Sujeto no. 51 (M 39 F 12) 83 (M 50 F 33)

Edad, años 62 (33 -77) 59 (40 -76)

Duración de DM, años 10.1 ± 7.1 8.4± 5

PWV m/s* 10.9 ± 2.8 9.8 ± 2.3

SBP mmHg* 146 ± 22 132 ± 13

PP mmHg* 68 ± 19 56 ± 11

HbA1c %* 8.4 ± 1.6 7.5 ± 1.6

Smith A et al. 2004; Unpublished data

SBP mmHg

24022020018016014012010080

AC

R m

g/m

mol

0.1

1

10

100

Relación entre SBP y ACR en Pacientes de DMT2 con diferentes grados de AER

Smith et al 2004

Factores de crecimiento y citocinasFactores de crecimiento y citocinasFactores de crecimiento y citocinasFactores de crecimiento y citocinas

Moléculas de señal intracelularMoléculas de señal intracelularMoléculas de señal intracelularMoléculas de señal intracelular

HemodinámicoHemodinámicoHemodinámicoHemodinámicoMetabólicoMetabólicoMetabólicoMetabólico

GlucosaGlucosaGlicación avanzada Glicación avanzada

Estrés oxidativoEstrés oxidativo

Flujo/presiónFlujo/presión

Renina AngiotensinaRenina Angiotensina

Glomerulosclerosis diabética Glomerulosclerosis diabética

MMEETTAABBÓÓLLIICCOO

HHEEMMOODDIINNAAMMIIAA

Mecanismos de Nefropatía Diabética

CitocinasCitocinasTGF-b1 VEGFTGF-b1 VEGF MCP-1MCP-1

Receptores de CitocinaReceptores de Citocina AT1 Tipo II TGF-b1AT1 Tipo II TGF-b1

Moléculas que SeñalanMoléculas que Señalan PKC - P38 MAPKPKC - P38 MAPK

Matriz ExtracelularMatriz Extracelular

Esclerosis GlomerularEsclerosis Glomerular

GLUT-1 es el transportador principal de glucosa en las células mesangiales

La expresión exagerada de GLUT-1 semeja las anormalidades inducidas

por la glucosa

GLUT-1: El Transportador de Glucosa

Matriz Matriz Matriz

GLUT1

Fuera

Dentro

DSL/ WKY

DSH

SHR

PGC 35 mmHg

PGC 55 mmHg

PGC 35 mmHg

Vasos capilares glomerulares

Niveles de presión sistólica en ratas hipertensas y ratas de control (de 12

semanas)S

ysto

lic

Blo

od

Pre

ssu

re

(mm

Hg

)

DSN DSH WKY SHR

* *

* p<0.05

0

50

100

150

200

250

Gnudi et al Gnudi et al HypertensionHypertension 2003 2003

Expresión de GLUT-1 en la corteza renal de rata

DSH DSN

WKYSHR


GLUT-1 GLUT-1

La expresión de la proteína de GLUT-1 está sobrerregulada en los glomérulos aislados de

ratas Dahl hipertensas y sensibles a la sal

*


0

0.4

0.8

1.2

1.6

2

WKY SHR

0

0.4

0.8

1.2

1.6

2

DSN DSH

% d

e ca

mb

io

% d

e ca

mb

io

TGF-β1 TGF-β1

WKY SHR DSN DSH

*

La expresión de la proteína TGFβ-1 está sobrerregulada en los glomérulos aislados de ratas Dahl sensibles a la sal e

hipertensas


0

50100

150200

250300

350

WKY SHR

050

100150200250300350

DSN DSH

Método

•Células Mesangiales:glomérulos de muestrashumanas de nefrectomía

caracterizadas por IF

•Unidad de Estrés:Frecuencia: 60 ciclos/minutoElongación: 10%

Vacío

ElongaciónFlexible

Rigidez deControl


El elongación induce GLUT1 y el transporte basal de glucosa en células mesangiales humanas

ERK1/2

C-jun

SAPK/JNK1-2P38-MAPK

TCF/Elk-1

C-fos

ATF2

AP-1

TGF1

glucosa

hexosaminas

glucosa

GFATGlut1

núcleo

PKC

Especies de oxígeno reactivo

SorbitolDiacilglicerol

PKC

Burt et.al. Diabetologia 2003Burt et.al. Diabetologia 2003

La activación de HBP induce TGFLa activación de HBP induce TGFβ1 a través de PKC y P38-MAPKβ1 a través de PKC y P38-MAPK

Hipótesis• Un ataque hemodinámico, a través de una expresión exagerada de

los transportadores de GLUT1, aumenta el metabolismo intracelular de la glucosa en todo nivel dado de glicemia predominante.

• Por lo tanto, la HMC estirada detecta una concentración mayor que

la glucosa ambiental real y responde exageradamente.

Especulación• Un efecto directo de esta “cooperatividad mecánica

y metabolica” es la esclerosis que favorece la falla del órgano.

ELONGACIÓN E

INFLAMACIÓN

Inflamación en ND La infiltración temprana de macrófagos

dentro de los glomérulos se encuentra

en la diabetes humana y experimental.

La prevención del reclutamiento de

macrófagos es una acción protectora

en animales diabéticos.

La proteína-1 quimiotáctica de

monocitos (MCP-1) está expresada

exageradamente en los glomérulos del

diabético.

Diabetes inducida por SZTTinción de ED-1

0

50

100

150N

úm

ero

de

cél

ula

s m

igra

das

estirada+

MCP-1 ab

El elongación induce la quimiotaxis de los monocitos en las células humanas mesangiales a

través de MCP-1

*

* p<0.01

noestirada

no estirada+

MCP-1 ab

estirada

Gruden G et al submittedGruden G et al submitted

El elongación favorece la unión de NFB DNA

1) Sólo sonda de NFB marcado (no hay extracto nuclear

2) Extracto nuclear no provocado por elongación + sonda de NFB

3) Extracto nuclear por elongación + sonda de NFB

4) control (exceso de sonda de NFB no marcada)

EMSA: ensayo del cambio de movilidad electroforética

1 2 3 4

NFB Inespecífico

+p50 +p65 Ab Ab

NS NS SS Cambio exageradoCambio exagerado


Niv

eles

de

la p

rote

ína

MC

P-1

(nú

mer

o d

e ve

ces

de

aum

ento

)

SN50: inhibidor muy específico de NFB (1µM)

La inhibición de NFB impide la producción de MCP-1 inducidapor elongación en las células mesangiales humanas

* p<0.05

0

0.5

1

1.5

2

2.5

ninguna

elong.

Elong. Elong. +

SN50

ningunaelong.

+ SN50

*


La Estrategia Terapéutica: Clásico y Moderno

RENAAL: Meta Final Primaria Compuesta

RENAAL = Reducción de las Metas en NIDDM con Losartan, un antagonista de la angiotensina II; Brenner BM et al. N Engl J Med. 2001;345:861-869.

ESRD o Muerte

Duplicación de la Creatinina Sérica

0 12 24 36 48Meses

0

10

20

30

% C

on

Ev

en

tos

P = 0.006RR 25%

751 692 583 329 525252525252762 689 554 295 36P (+CT)

L (+CT)

ESRD

751 714 625 375 69L (+CT)

0 12 24 36 48Meses

% C

on

Ev

en

tos

0

10

20

30

762 715 610 347 42P (+CT)

P = 0.002RR 28%

Placebo

Losartan

P (+CT)L (+CT)

0 12 24 36 48Meses

0

10

20

30

40

50

% C

on

Ev

en

to

P = 0.010RR 20%

751 714 625 375 69762 715 610 347 42

Placebo

Losartan

Placebo

Losartan

*La proteinuria es medida como el cociente de albúmina:creatinina en orina a partir de la primera micción.Brenner BM et al. N Engl J Med. 2001;345:861-869.

0 12 24 36 48Meses

Medianadel % de cambio

-60

-40

-20

0

20

40

751 661 558 438 167L (+CT)P (+CT) 762 632 529 390 130

P = 0.0001 35% de reducción general

RENAAL: Cambio del nivel basal en Proteinuria*

Placebo

Losartan

<140140–151

151–165>165

<0.5

>2.51.25–2..5

0.5–1.2

Cuartiles basales de proteinuria (g/g)

Cuartiles de las SBP basales(mm Hg)

Pro

porc

ión

de

riesg

o

15.4

5.5

2.4

1.4

13.2

6.7

1.8

1.0

15.7

2.0

1.6

0.9

17.1

3.6

1.1

1.0

0

5

10

15

20

No publicado

RENAAL: Contribución de SBP basal o proteinuria a ESRD en la nefropatía diabética

RENAAL: Proteinuria basal como una determinante de eventos renales en la DMT2

De Zeeuw et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309–20

Meta Compuesta ESRD

0 12 24 36 48

Mes

0

20

40

60

80

100

% c

on m

eta

rena

l

3.0 g/24h

<1.5 g/24h

0 12 24 36 48

Mes

0

20

40

60

80

100

% c

on m

eta

de E

SR

D

3.0 g/24h

<1.5 g/24h

RENAAL: Respuesta basal antiproteinúrica vs. Riesgo renal

Reducción de albuminuria (%)

-90 -25 0 25 50 72

Reducción de albuminuria (%)

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Índi

ce d

e rie

sgo

-90 -25 0 25 50 72

Meta Renal ESRD

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

De Zeeuw et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309–20

La presión sanguínea y las respuestas proteinúricas ante una dosis en aumento de ACE-Is

% de reducción vs. Control

-80

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

05 mg 10 mg 15 mg 20 mg

Dosis de Lisinopril (mg)

MAP Proteína en orina

Adapted from Palla R et al. Int J Clin Pharmacol Res. 1994;14:35-43.

Variable Riesgo Relativo(IC del 95%)

Valor de P

Nefropatía 0.39 (0.17-0.87) 0.003

Retinopatía 0.42 (0.21-0.86) 0.02

Neuropatía 0.37 (0.18-0.79) 0.002autonómica

Neuropatía 1.09 (0.54-2.22) 0.66periférica

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

Mejor terapia

intensiva

Mejor terapia común

Gaede P et al. N Engl J Med. 2003;348:383-393.

Estudio de Steno 2: La terapia intensiva reduce el riesgo relativo de la enfermedad microvascular en pacientes con

DM de tipo 2 y microalbuminuria: vigilancia de 7.8 años

Meses de vigilancia

Meta compuesta = Muerte por causas CV, IM no fatal, injerto de derivación de las arterias coronarias, Intervención percutánea coronaria, apoplejía no fatal, amputación, o cirugía en una enfermedad de arterias ateroscleróticas periféricas.Gaede P et al. N Engl J Med. 2003;348:383-393.

Meta Primaria Compuesta (%)

00 3612

966048 847224

60

30

40

20

10

50

Terapia intensiva

Terapia común

Índice de riesgo = 0.47 (IC del 95% 0.24 a 0.73;P = 0.008)

Steno 2: La terapia intensiva reduce la morbilidad y mortalidad por CVD

Landmark ACE Inhibitor Trials in Diabetics

Study Drug N DosingStudy years

Endpoint P-value

LewisCaptopr

il409

25 mg tid

~ 3Doubling of

serum creatinine

P=0.007

Lebovitz

Enalapril

1655-40 mg qd

~ 3

Correlation of MAP w/ rate of change in

GFR

P=0.026

ABCD Trial

Enalapril

4705-40 mg qd

524-hr

creatinine clearance

NS

Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329(20):1456-1462. Lebovitz HE, et al. Kidney Int. 1994;45(suppl45):S150-S155.Estacio RO, et al. Diabetes Care. 2000;23(suppl2):B54-B64.

ABCD = Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes Trial

www.hypertensiononline.org

ACE-I Is More Renoprotective Than Conventional Therapy in Type 1 Diabetes

% with doubling of

baseline creatinine

100

75

50

25

0

0 1 2 3 4

Baseline creatinine >1.5 mg/dL

Captopriln=207

Placebon=202

P<.001

Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329(20):1456-1462.

Years of follow-up


ACE-I Is More Renoprotective than Conventional Therapy in Type 1 Diabetes

% c

han

ge

in p

rote

inu

ria 40

20

0

-20

-40

-60

CaptoprilPlacebo

P<.001

De

crea

se in

mea

n a

rte

rial

pre

ssur

e (

mm

Hg

)

2

0

2

-4

-6

-8

CaptoprilPlacebo

NS

Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329(20):1456-1462. www.hypertensiononline.org

Relationship of Achieved Mean Arterial Pressure to Parameters of Renal Function in Type 1

Diabetes

Meanarterialpressure(mmHg)*

nFinal total

proteinuria(mg/24h)

Serumcreatini

ne(mg/dL)

GFR(mL/min)

# patients with final proteinuria <500 mg/24h

< 92 471,073 + 1,535† (418)

+0.14† -5.2† 27

92.1–99.9

411,830 + 1,701 (1,798)

+0.38 -6.2 11

100–107 324,249 + 4,754 (2,659)

+0.38 -11.6 2

107.1 64,882 + 2,878 (5,825)

+0.92 -11.0 0

Note: Values expressed as mean + SD. Data based on achieved blood pressures, not randomized blood pressure goals.

*Mean of all pressure readings observed during the trial for each patient.† P < 0.05 when < 92 group is compared with these patients with MAP >92.1 mmHg.

Lewis JB, et al. Am J Kidney Dis. 1999;34(5):809-817. www.hypertensiononline.org

Impact of ACE-I on BP and GFR:Acute and Chronic Effects

*P<0.05 compared to baseline

Bakris GL, Weir MR. Arch Intern Med. 2000;160(5):685-93.©American Medical Association

GF

R m

l/min

/1.7

3m2

*

**

*

*


ARB (Losartan) Reduces Urinary Albumin and TGF-1 in Type 2 Diabetes with Microalbuminuria

Esmatjes E, et al. Nephrol Dial Transplant. 2001;16(Suppl1):90-93.

160

140

130

120

24-hour Systolic BPP<0.01 vs baseline

mm

Hg

4 Weeks

90

80

70

60

24-hour Diastolic BPP<0.03 vs baseline

Baseline 8 Weeks

mm

Hg

50

Urinary Albumin ExcretionP<0.01 vs baseline

100

90

80

70

60

mcg

/min

6

5

4

3

2 1

TGF-P<0.005 vs baseline

Baseline 4 Weeks 8 Weeks

ng/

mL


Landmark Trials in Diabetics and Non-Diabetics with ESRD/Death as an Endpoint

Trial YearEndpoint

significance

Achieved BP

Captopril

1993 P=0.007 141/82

AIPRI 1996 P<0.001 139/82

REIN 1997 P=0.03 142/84

RENAAL 2001 P=0.01 142/77

IDNT 2001results pending

results pending

Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329(20):1456-1462. Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945.

The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857–1863. www.hypertensiononline.org

Landmark Renal Trials inNon-Diabetics with ACE Inhibitors

Study Drug DosingSurvival Benefit

Study Duration

AIPRI Benazepril 10-20mg qd

P<0.001~3.0 years

REIN Ramipril5-10

mg qd

P=0.03~ 3.5 years

AIPRI = ACE Inhibition in Progressive Renal Insufficiency StudyREIN = Ramipril Efficacy In Nephropathy Study

Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945.The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857-1863. www.hypertensiononline.org

AIPRI: Baseline Prognostic Factors and Reduction of Risk for Progressive Renal Insufficiency with ACE-I

≤1gm >1 to <3gm ≥3gm

24-Hr Urine Protein Excretion

>45 ml/min ≤45 ml/min

Creatinine Clearance

71%

46%

31%

53%

66%

Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945. www.hypertensiononline.org

REIN Study: ACE Inhibition in Proteinuric Non-Diabetic Nephropathy

Baseline SBP

∆ SBPBaseline

DBP∆ DBP

Ramipril

149.8-5.8 mmHg

92.4-4.2 mmHg

Placebo

148.0-3.4 mmHg

91.3-3.4 mmHg

00 66 1212 1818 2424 3030 3636

100

80

60

40

20

0

100

80

60

40

20

0

RamiprilRamipril

PlaceboPlacebo

P=0.02P=0.02

The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857–1863.

% o

f pa

tient

s w

ithou

tco

mbi

ned

endp

oint

*

*Combined endpoint = doubling of baseline serum creatinine concentration or end stage renal failure


REIN Study: ACE Inhibition in Proteinuric Non-Diabetic Nephropathy

Mea

n r

ate

of

GF

R d

ecli

ne

(mL

/min

/mo

nth

)

1.61.41.21.00.80.60.40.20.0

Baseline urinary protein excretion

(g/24 h)

n = 613–4.5

n = 364.5–7.0

n = 20 7.0

The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857–1863.

% p

ts w

ith

do

ub

lin

go

f b

asel

ine

Cr

or

ES

RD 70

60

50

40

30

20

10

0

Baseline urinary protein excretion

(g/24 h)

n = 873–4.5

n = 484.5–7.0

n = 31 7.0

Placebo

Ramipril


REIN Study: Ramipril Group Median Change in Urinary Protein Excretion

% c

han

ge

in u

rin

ary

pro

tein

exc

reti

on

Months

The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857–1863. www.hypertensiononline.org

ACE-I Provides Greater Renoprotection Than Non-ACE-I in Patients with

Diabetic and Non-Diabetic Nephropathy

Study YearConclusions about

ACE inhibitors (ACE-I)Bjork et al

1992ACE-I reduced both the rate of decline in GFR and the amount of albuminuria.

Lewis et al

1993

In Type I diabetics, ACE-I reduced proteinuria, risk of doubling serum creatinine, and risk of ESRD+Death. But, ESRD alone was not reduced.

REIN 1997

In non-diabetics, ACE-I reduced proteinuria, risk of doubling serum creatinine, and risk of ESRD+Death. But, ESRD alone was not reduced.

MicroHOPE 2000

ACE-I reduced progression of proteinuria from normoalbuminuria to microalbuminuria and from microalbuminuria to macroalbuminuria.

AASK 2001

ACE-I was superior to amlodipine in reducing proteinuria among non-diabetic African Americans with hypertension and kidney disease.


HOPE TRIAL:Independent Predictive Variables for Combined Endpoints

of CV Death, MI, and Stroke

Variable Hazard Ratio

Microalbuminuria 1.59

Creatinine > 1.4 mg/dL 1.40

CAD 1.51

PVD 1.49Diabetes Mellitus 1.42

Male 1.20Age 1.03

Waist-Hip Ratio 1.13

Mann JFE, et al. Ann Intern Med. 2001;134(8):629-636. www.hypertensiononline.org

<1.4 mg/dL

All Patients Placebo

Eve

nts

per

100

0 P

erso

n-Y

ears

, n

Primary Outcome*

Myocardial Infarction*

CardiovascularDeath*

All Death*

>1.4 mg/dL <1.4 mg/dL >1.4 mg/dL

<1.4 mg/dL >1.4 mg/dL<1.4 mg/dL >1.4 mg/dL

Ramipril

HOPE Trial: Main Outcomes and Serum Creatinine

Mann JFE, et al. Ann Intern Med. 2001;134(8):629-636.Reprinted by permission, ACP-ASIM.

*p=<0.001


<1.4 mg/dL

Placebo

Ramipril

Eve

nts

per

100

0 P

erso

n-Y

ears

, n Diabetic

PatientsHypertensive Patients

Non-Diabetic Patients Normotensive Patients

>1.4 mg/dL <1.4 mg/dL >1.4 mg/dL

<1.4 mg/dL >1.4 mg/dL<1.4 mg/dL >1.4 mg/dL

HOPE Trial: Primary Outcomes and Serum Creatinine

Mann JFE, et al. Ann Intern Med. 2001;134(8):629-636.Reprinted by permission, ACP-ASIM. www.hypertensiononline.org

Comparison of Anti-Hypertensive Regimens on Proteinuria

With similar reductions of blood pressure…

• Dihydropyridine calcium channel blockers (DHPCCB) increase proteinuria

− Ref: Mimran A, et al. Diabetes Care. 1988;11:850-853.

− Ref: Demarie BK, Bakris GL. Ann Intern Med. 1990;113:987-988.

− Ref: Agodoa L, et al. JAMA. 2001;285(21):2719-2728.

• Non-DHPCCB reduces proteinuria when a DHPCCB produces no change or increase in proteinuria

• Ref: Smith AC, et al. Kidney Int. 1998;54:889-896.

• Ref: Kloke H, et al. Kidney Int. 1998; 53:1559-1573.


Mean Changes in Albuminuria and Mean Arterial Pressure (MAP) in Studies

of Patients with HTN and Proteinuria

N=173 N=121 N=111 N=723

Nifedipine

OtherDihydropyridine

CCBs

Diltiazem &Verapamil

CCBs

AllACE Inhibitors

Kloke H, et al. Kidney Int. 1998;53:1559-1573. www.hypertensiononline.org

ACE-I + Verapamil: Additive Reduction of Proteinuria in Type 2 Diabetes at 1 Year

Trandolapril (5.5 mg/d)

Verapamil (315 mg/d)

Trandolapril (2.9 mg/d) + Verapamil (219 mg/d)

*

Bakris GL, et al. Kidney Int. 1998;54:1283-1289. Reprinted by permission, Blackwell Science, Inc.

-33%

-27%

-62%

*p <0.001 combination vs either monotherapy

Per

cen

t re

du

ctio

n

n=12 n=11 n=14


Nuevas Oportunidades Terapéuticas:Tratamiento de la causa original

El síndrome metabólico: Una red de factores escleróticos

Adapted from McFarlane S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86:713–718.

Enfermedad Microvascular

Factores genéticos

Factores ambientales

Resistencia a la Insulina

Hiperglicemia/IGT

Dislipidemia

Hipertensión

Disfunción endotelial/ Microalbuminuria

Hipofibrinólisis

Inflamación

Diseño Experimental

RatasSpragueDawley

(10 semanas)

STZ ip

1 3 9 months•Peso corp.•BG•SBP•AER (24 h)•Peso riñón•Macrófago

•Peso corp.•BG•SBP•AER (24 h)•Peso riñón•Macrófago

•Peso corp.•BG•SBP•AER (24 h)

Diabética

Diabética + RSG

Control

Control + RSGn=8 por grupo

Vehículo ip

Glucosa en Sangre

0

5

10

15

20

25

30

35

basal 1 3 9

meses

Glu

cosa

San

gu

ínea

mM

Diabético

Diabético + RSG

Control

Control + RSG

Presión Sanguínea 1 mes

DBP0

50

100

150

200

SBP

0

50

100

150

200

0

50

100

150

200

3 meses

9 meses

mm

Hg

mm

Hg

mm

Hg

mm

Hg

mm

Hg

mm

Hg

Diabético Diabético Control Control RSG RSG

0

1

10

100Diabético

Diabético + RSG

Control

Control + RSG

Rosiglitazona impide la albuminuria en ratas diabéticas con Estreptozotocina

p<0.05*

Alb

um

inu

ria

(m

g/2

4 h

ora

s)

1 mes 3 meses 9 meses

Diabético

Diabético + RSG

Control

Rosiglitazona impide la infiltraciónglomerular de macrófagos a los 9 meses

Control + RSG

Setti G et al, ADA 2004 Setti G et al, ADA 2004 # 837-P# 837-P

Rosiglitazona impide la quimiotaxis de monocitos inducida por elongación en células mesangiales

humanas

Niv

eles

de

Pro

teín

a d

e M

CP

-1(n

úm

ero

de

vece

s d

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to)

Nú

mer

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lula

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igra

das

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

sinelong

elong0

50

100

150

200

250

sinelong

+RSG

elong+

RSG

sinelong

elong sinelong

+RSG

elong+

RSG

* p < 0.05 ** p < 0.01


sin elong elong sin elong elong

+ rosiglitazona

Un

ión

de

AD

N d

e N

Fk

B(#

de

vece

s d

e ca

mb

io)

SE E SE+R S+R

*

Rosiglitazona Impide la Unión delADN de NFkB Inducida por la

Elongación

*p< 0.03

SE: sin elongación E: elongación R: rosiglitazonaSE: sin elongación E: elongación R: rosiglitazona Gruden G et al submittedGruden G et al submitted

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

Resumen

Respuesta inflamatoria inducida por la diabetes en el riñón está bloqueado por rosiglitazona

Media de la presión diastólica ambulatoria de 24 horas

Rosiglitazona Agregada a Metformina: Efecto en la Presión Diastólica

-3

-2.5

-2

-1.5

-1

-0.5

0

0.5

GLI + METN = 87MediaBasal

78.5 mm Hg

RSG + METN = 94MediaBasal

79.7 mm Hg Efecto ajustadopor tratamiento

C

amb

io r

esp

ecto

el v

alo

r b

asal

(mm

Hg

)

=0.3P=0.5984

=-2.3P=0.0001 =-2.5

P=0.0024

Estudio 137, GSK 2004, datos de archivoEstudio 137, GSK 2004, datos de archivo

Med

ia d

el c

amb

io e

n l

a p

end

ien

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resp

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san

gu

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po

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g d

e g

/min

/dl

de

AC

h)

200

100

0

-100

*P < 0.05 vs. basal† P < 0.005 vs. placebo

RSG 8 mg/día

MET1.5 g/día

PBO

* †

Rosiglitazona: Efecto en el flujo sanguíneo en el antebrazo, una medida de la función endotelial

n = 22 28 24 basal = 240 317 277

Aumento de 123% en la

estimación del flujo

sanguíneo (función

endotelial)

Barras de error = EEM

Natali A, et al. Diabetes Care 2004; 27:1349–1357.

Rosiglitazona: Efecto en E-selectina, un Marcador de la Disfunción Endotelial

n = 51 48

–15

–10

–5

0

5

10M

edia

geo

mét

rica

del

cam

bio

d

el b

asal

en

E-s

elec

tin

a (%

)

Barras de error = IC del 95%

Albertini JP, et al. Diabetes 2004; 53 (Suppl. 2):A117.

PBO RSG 8 mg/día

Basal = 76 ± 6 ng/ml*P = 0.3051 vs. basal†P = 0.03 vs. basal‡P = 0.004 vs. PBO

† ‡

*

Rosiglitazona Agregada a Metformina: Efecto en Endotelina-1

Endotelina-1 Inmunorreactiva

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

GLI + METN = 148

Media GeométricaBasal

1.2 pg/mL

RSG + METN = 161


1.2 pg/mLEfecto ajustado por tratamiento

C

amb

io r

esp

ecto

del

valo

r b

asal

(p

g/m

l)

=2.0P=0.3702

=-4.8P=0.0304

=-6.1P=0.0291


-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

GLI + METN = 149


58.6 mcg/mg

RSG + METN = 157


68.3 mcg/mg

Efecto ajustado por tratamiento

C

amb

io r

esp

ecto

del

valo

r b

asal

(m

cg/m

g)

=-3.3P=0.6517

=-27.5P=0.0001

=-19.5P=0.0368

Análisis ITT del Índice Urinario de Albúmina:Creatinina


Rosiglitazona agregada a Metformina: Efecto en ACR

*

*–40

–30

–20

–10

0

Cam

bio

del

bas

al (

%)

generación de ROS MCP-1 CRP

*

Rosiglitazona: Efecto en los factores involucrados en los procesos escleróticos

Mohanty P, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(6):2728–2735.

Pacientes obesos con diabetes tipo 2, n = 11 *P < 0.05 vs. basal y controlMCP-1 Basal = 411 ± 46 pg/ml, CRP = 6.06 ± 0.73 µg/mlTratamiento de 6 semanas con 4 mg/día de RSG Barras de error = EE

Endothelial Endothelial dysfunctiondysfunction

HypertensionHypertension

Hyperglycemia

Dyslipidemia

InflammationInflammation

INSULINRESISTANCE

Rosiglitazona: Potencial de impacto en

riesgos vasculares

Festa A, et al. Circulation 2000; 102:42–47; Reaven GM, et al. Annu Rev Med 1993; 44:121–131.

Vascular disease

MicroalbuminuriaMicroalbuminuriaHypofibrinolysis

RSG hiperglicemia

RSG HDL y sdLDL

RSG PAI-1

RSG IR

RSG RSG CRP, CRP, MCP-1MCP-1 Infiltración de Infiltración de

macrófagosmacrófagos

RSG RSG BP BP

RSG RSG microalbuminuria microalbuminuria

RSG RSG reactividad reactividad

vascularvascular

¿Enfermedad microvascular?

Las fuerzas mecánicas y el metabolismo alterado de la glucosa interactúan estrechamente en la patobiología del daño terminal de los órganos en la diabetesLas intervenciones nuevas que tratan las causas originales de las complicaciones microvasculares pueden fortalecer aun más nuestras estrategias terapéuticas y preventivas

CONCLUSIONES

Simposio ALAD - Nefropatía diabética: Razones para su tratamiento

Health & Medicine

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