Dislipidemias

Dr. Luis Adolfo Calvo B.Profesor Bioquímica - MetabolismoFacultad de Medicina U.C.R.Profesor Bioquímica Clínica U. LatinaCentro Médico Pinares11/07/13

Riesgo Cardiovascular Residual

Venus de WillendorfAprox 18 a 20 000 años A.C.

Continuum Cardiovascular

Mortalidad global por enfermedad

.Adaptado con permiso de Organización Mundial de la Salud. Global Burden of Stroke. 2005. Disponible en: http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_16_death_from_stroke.pdf

Infecciones Respiratorias

HIV/SIDA

EPOC

PerinatalesEnfermedad Diarréica

Tuberculosis Malaria

Otros

Cáncer Ictus

Enfermedad Arterial Coronaria

Trauma

27%

13%

12%10%

9%

7%

5%

5%4% 3%3%2%

Enfermedad Cardiovascular(ECV)1

• 80% de las ECV se presentan en países con un nivel socioeconómico bajo o medio.

•Cambia el paradigma de la “Enfermedad de occidente” o “Enfermedad de la opulencia”

1. Ezzati M et al.. PLoS Med 2005 May; 2(5):e133. Epub 2005

Enfermedad CardiovascularEpidemiología

• Las 3 causas más frecuentes de

muerte en países industrializados según datos de la OMS

• Hipertensión arterial

• Tabaquismo

• Niveles elevados de colesterol

Dahlof B. .Am J Cardiol 2010; 105 (suppl): 3A-9A.

Riesgo CV Global

Adaptado de actualizacion medica periodica, 100, Sep 2009

Genética Edad

Sobrepeso Obesidad

Dislipidemia

Trastorno del Metabolismo de Lípidos

↑LDL ↓HDL ↑ Apo B ↑triglic

Hiperglicemia

HTA esencial

Grupo Étnico Historia Familiar

Genero

Tabaquismo Alimentación Inapropiada

Sedentariamo

Ansiedad HostilidadDepresión

Diabetes MellitusInsulino-resistencia

Sind. Metabólico

Inflamación Hipercoagulación

Disf. Endotelial

HTA

• Estudio Interheart.– 54.1% de riesgo de un primer IAM atribuible a

las dislipidemias.– 23.4% atribuible a la HTA– 12.3% atribuible a la DM

Riesgo CV Global

Yusuf, Salim y col. Interheart study. Lancet 2005;366: 1267-1278

Factores Modificables

No modificables

Tabaquismo actual, hipertensiòn,hipercolesterolemia (colesterol total, LDL y/o apoB), Hipertrigliceridemia, HDL bajo, sobrepeso/obesidad, sedentarismo, aumento circunferencia abdominal

Hiperglicemia ayunas o pp, resistencia ainsulina, hiperinsulinemia, sìndrome metabòlico, colesterol no HDL, Tg en ayunas elevados, homocisteinemia, hiperuricemia

LDL oxidada, remanentes de lipoproteìnas, bajo ApoA-I, subtipos de HDL, etc

Disfunciòn endotelial, microalbuminuria, endotelina 1, hiperuricemia, sobreactividad del simpàtico, taquicardia en reposo

Edad, sexo, etnia, tabaquismo previo, historia familiar de enfermedad cardiovascular y diabetes, polimorfismos genèticos

Modificables principales

Lìpidos

Cardiometabòlicos

Inflamatorios

Trombosis/plaquetas

Columns heights are arbitrary and for didactic purpose; they do not aim at representing real life risk proportion

Otros

PCR us, IL-6, VCAM, ICAM, soluble CD40 ligand, cuenta de leucocitos, Lp-PLA2, periodontitis

Fibrinògeno, PAI-1, agregaciòn plaquetaria, actividad, tamaño y nùmero de plaquetas, , fragmentos de protrombina 1 + 2, vWF Ag, TPA, factor V, VII, VIII, D-dimer, fibrinopeptide A,

Calcificaciòn coronaria, hipertrofia ventricular izquierda, cambios segmento ST, enfermedad del colàgeno,

La mejor forma de tratar es prevenir

Dislipidemias

Subclases de Lipoproteínas

• Freedman DS, et al.Arterioescler Tgromb Vasc Biol. 1998, 18. 1046-1053

Dislipidemia aterogénica

Antiaterogénicas HDL/ Apo A1

Aterogénicas VLDL,

IDL, LDL/ ApB100

Dislipidemia

Las estatinas cambiaron el panorama del riesgo

cardiovascular para siempre, pero NO lo

eliminan

Alcance de metas ATP III%

Pac

ient

es q

ue a

lcan

zaro

n m

etas

0

20

40

60

80

100

Atorvastatina 20mg

Rosuvastatina 20mg

Atorvastatina10mg

Rosuvastatina 10mg

85% 89%

76% 79%

P =ns P=ns

Schneck DW et al. Am J Cardiol 2003 Jan 1; 91(1):33-41.

IRIS

RR = reducción de riesgo.

Nivel del LDL-C en la aleatorización

90mg/dL

10.305 pacientesHTA sin ECCen ASCOT-LLA

133mg/dL

2838 pacientescon diabetes

en CARDS

77mg/dL

116mg/dL

Nivel del LDL-C en el seguimiento

10.001 pacientescon ECC

en TNT

77mg/dL

<130mg/dL

654 pacientescon ECC

en REVERSAL

79mg/dL

150mg/dL

4162 pacientescon ECC

en PROVE IT

62mg/dL

106mg/dL

10 mg 80 mg*

• RRR de 36% de IM no mortaly ECC mortal

• RRR de 27% de AVC

• RRR de 37% de muerte yprincipales

eventos CV• RR de 48%

de AVC

Resultados • RR de 22% de los principales eventos CV

• RR de 25% de AVC

Significativamente impactó la

progresión de la enfermedad

aterosclerótica; pravastatina

se asoció con una progresión

adicional de la enfermedad

• RR de 16% de los principales eventos CV

frente apravastatina

16. Sever PS et al for the ASCOT investigators. Lancet 2003;361:1149-58 / 17. Colhoun HM et al. Lancet 2004;364: 685-96. / 20. Cannon CP et al. N Eng J Med 2004;350:1495-504 / 21. LaRosa JC et al.for the Treating to New Targets (TNT) investigators. N Eng J Med 2005; 352:1425-35 / 27. Nissen SE et al. JAMA2004 Mar 3; 291(9):1071-80

.

La atorvastatina como potente reductor del riesgo cardiovascular

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

0 1 2 3 4 5Years

Placebo

Rosuvastatina 20 mg

JUPITER – Objetivo Principal Tiempo para la primera aparcicion de muerte CV, EVC no fatal, IAM no fatal, angina

inestable o revascularizacionPe

rcen

t of p

atie

nts

with

prim

ary

endp

oint

Number at risk RSV 8901 8412 3893 1353 538 157 Placebo 8901 8353 3872 1333 531 174

Hazard Ratio 0.56 (95% CI 0.46-0.69)P<0.00001

Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

NNT for 2y = 95 5y* = 25

*Extrapolated figure based on Altman and Andersen method

0

1

2

3

4

5

6

7

0 1 2 3 4 5Years

Placebo

Rosuvastatina 20mg

JUPITER – Mortalidad Total Muerte por cualquier causa

Perc

ent t

otal

mor

talit

y

Number at risk RSV 8901 8787 4312 1602 676 227 Placebo 8901 8775 4319 1614 681 246

Hazard Ratio 0.80 (95% CI 0.67-0.97)p=0.02

Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

No confíe en todo lo que parece, usualmente hay más de una respuesta además de la que parece obvia

Riesgo Residual

• Riesgo para el desarrollo o progresión de enfermedad cardiovascular a pesar del control del LDL-c.

• Indica la necesidad de considerar otras lipoproteínas aterogénicas

Tiempo (meses/años)

RiesgoAbsoluto%

Riesgo Residual

Reducciòn Riesgo (luego intervenciòn)

Riesgo Absoluto(antes de intervenciòn)

Reducción Absoluta de la Enfermedad Ateroesclerótica CardioVascular y Riesgo Residual

Riesgo residual

↓ RRel 30.4

RRes 69.6

RCVR estatinas

• CTT (90000 pacientes/ 14 estudios clínicos)

RR de ECV de un 23%

RCVR de un 77%

Cholesterol Treatment Trialists. Efficacy and safety of cholesterol- loweing treatment.

• HPS y CARE/LIPID2 (análisis de tasas de eventos).– RCV asociado a niveles altos de triglicéridos

a pesar de tratamiento con estatinas y control de LDL-C

Heart protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7-22Sacks FM et al. Effect of Pravastatin on Coronary Disease Events in Subgroups defined by Coronary Risk Factors. Circulation. 2000;102: 1893-1900

Riesgo Residual / Triglicéridos

HDL2

VLDL

CETP

HDL3

CE

TP

LPL 2

LPL 2 LDLpd

Riesgo Residual / Triglicéridos

LDL

• Estudio Interheart (15252 pac con IAM en países en vías de desarrollo)

25 % de los pacientes tratados con estatinas persisten con HDL-C bajo.

Riesgo Residual / HDL-C

Yusuf, Salim y col. Interheart study. Lancet 2005;366: 1267-1278

Estudio TNT Post hoc (9770 pac)RR de ECV con base a los niveles de HDL-C en pacientes tratados con estatinas

Menor RR en pacientes con HDL mayor a 43 mg/dl

Riesgo Residual / HDL-C

• Normal: máximo 30 mg/dl por encima del valor deseable de LDL-C

• Contenido de colesterol de todas las partículas aterogénicas incluyendo VLDL.

• Se asocia Obesidad, adipocidad viceral y es mejor predictor de RCV que LDL-C.

• CT-HDL= VLDL+LDL+LDL pd+IDL

Riesgo Residual / Colesterol No HDL

No HDL

• Cada QM, VLDL, LDL, IDL LpA contienen una Apoliproteína B.

• Mayor número de LDL pd = mayor número de Apo B100.

• No requiere ayuno, se correlaciona con niveles no HDL-col

• Pero significa un costo adicional

Riesgo Residual / Apo B-100

LDL Colesterol

APO B 100

Riesgo Residual / Apo B100

Eventos CV y sobrevida en mujeres combinando niveles de C-LDL y medida de PCRhs.

CV=cardiovascular; PCRhs=proteina CR alta sensibilidad; C-LDL; lipoproteina de baja densidad Media LDL-C=3.2 mmol/L (124 mg/dL)Media CRP=1.5 mg/L

1.00

0.99

0.98

0.97

0.96

0

LDL-C bajo, PCRhs bajo

LDL-C alto, PCRhs alto

LDL-C alto, PCRhs bajo

LDL-C bajo, PCRhs alto

Probabilidad sobrevida

Ridker PM et al. N Engl J Med 2002; 347: 1557–1565

Riesgo Residual / PCR

• La DM se acompaña frecuentemente de dislipidemia aterogénica, caracterizada por triglicéridos elevados, HDL bajo y partículas pequeñas y densas de LDL

• Cada uno de esos componentes tiene un rol en el desarrollo de la ateroesclerosis

RCVR en Diabéticos

• Niveles elevados de triglicéridos son indicador de lipoproteínas remanentes aterogénicas que incluyen VLDL e IDL

• Esas partículas enriquecidas con colesterol son aterogénicas

RCVR en Diabéticos

RCVR en Diabéticos

Estudio ACCORD

• Determinar si los eventos cardiovasculares pueden ser disminuidos en pacientes diabéticos mediante el abordaje intensivo de 3 factores de riesgo cardiovasculares importantes:– Hiperglicemia– Dislipidemia– Hipertensión Arterial

9ACCORD Lipid Evaluating the effects on macro- and microvascular events of fenofibrate/simvastatin combination therapyObjective: To test whether, in the context of good glycemic and LDL-C control, a lipid-lowering strategy that targets triglycerides and HDL-C levels provides any additional macrovascular and microvascular benefits

* 20 mg for primary prevention patients, 40 mg for secondary prevention patients** 160 mg if baseline GFR ≥50 ml/min/1.73 m2; 54 mg if baseline GFR between 30 and 50 ml/min/1.73 m2

Buse JB et al. Am J Cardiol. 2007;99(12A):21i-33i. ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.

Mean 4.7 year follow-up

AC19

ACCORD LIPIDEvaluación de efectos sobre eventos micro y macrovascular de la combinación fenofibrato/simvastatina

Objetivo:

Investigar si, en el contexto de adecuado control glicémico y control de LDL,una estrategia dirigida hacia triglicéridos y HDL provee beneficios adicionales

ACCORD Lipid Pre-specified macrovascular endpoints1

Primary endpoint:

Composite of CVD death, non-fatal MI and non-fatal stroke

Secondary endpoints:

Expanded macrovascular outcome (primary outcome + any revascularization + hospitalization for heart failure)

Total mortality

Each of the separate components of the primary outcome

201- Buse JB et al. Am J Cardiol. 2007;99(12A):21i-33i.

AC20

ACCORD LIPIDObjetivos macrovasculares

Objetivo primario

Conjunto total de muerte cardiovascular, infarto no fatal y AVC no fatal

Objetivos secundarios:

Resultados macrovasculares ( objetivo primario + revascularizaciòn + hospitalización por insuficiencia cardíaca

Mortalidad total

Cada componente por separado, del objetivo primario

17.32%

10.11%

0

5

10

15

20

Prop

ortio

n w

ith C

V ev

ent

With atherogenic dyslipidemia*(n=456)

Without atherogenic dyslipidemia(n=2,284)

Patients on simvastatin alone

1. ACCORD Lipid results reinforce the residual risk hypothesis

Despite achieving a mean LDL-C of 80 mg/dL, patients in the atherogenic dyslipidemia* subgroup had a 70% higher rate of major CV events compared to those without atherogenic dyslipidemia

*TG ≥204 mg/dL and HDL-C ≤34 mg/dL

ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.

+70% + 70%

AC48

A pesar de lograr un LDL promedio de 80m%, los pacientes del subrupo de dislipidemia aterogénica, tuvieron 70% mayor riesgo de eventos cardiovasculares, comparados con el gruposin dislipidemia aterogénica

Resultados de ACCORD Lipid refuerzan la Hipótesis de riesgo residual

ACCORD Lipid31% reduction in events in patients with atherogenic dyslipidemia

Subgroup Simvastatin + Fenofibrate

Simvastatin + Placebo

Hazard ratio(95% CI)

p value for interaction

% of event (no. in group)

Overall 10.5 (2765) 11.3 (2753)

Triglyceride – HDL-C combination

0.06TG ≥204 mg/dL + HDL-C ≤34 mg/dL

All others

12.4 (485)

10.1 (2264)

17.3 (456)

10.1 (2284)

ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.

20 patients with type 2 diabetes and atherogenic dyslipidemia neededto be treated for 5 years to prevent one CV event

1 20

Simvastatin + Fenofibrate better

Simvastatin alone better

AC44

ACCORD Lipid31% reducción en eventos en pacientes conDislipidemia aterogénica

Se necesita tratar 20 pacientes diabéticos tipo 2 y dislipidemia aterogénica por 5 años para prevenir 1 evento cardiovascular

• Abordaje de enfermedad CV debe ser global

• RCV-Residual mayor a 65% con estatinas a pesar de LDL en metas

• DM = ECV• Dislipidemia Aterogénica

–LDL= objetivo primario–Col NO HDL mejor predictor de

Morbi-Mortalidad–Considerar otros parámetros como

Apo B-100, PCR - TG

PUNTOS DE MAYOR INTERÉS

Gracias