Revista Gastroenterology 2012

Con un enfoque terapéutico conservador y mínimo invasivode la pancreatitis necrosante se mejora el resultadoEnfermedad hepática alcohólica: patogenia y nuevos objetivos terapéuticos

Factores de riesgo para la progresión de DBG en pacientes con EBEl RGE no se asocia con erosión dental en los niños

Artículos destacados

www.gastrojournal.org

Vl

1N

ú1

EF

b2012

Volumen 1 Número 1 . Enero-Febrero 2012

CLÍNICA — PÁNCREAS 4 Con un enfoque terapéutico conservador y

mínimo invasivo de la pancreatitis necro-sante se mejora el resultado

Hjalmar C. Van Santvoort, Olaf J. Bakker, Thomas L. Bo-llen, Marc G. Besselink,Usama Ahmed Ali, A. Marjolein Schrijver, Marja A. Boermeester, Harry Van Goor, Corne-lis H. Dejong, Casper H. Van Eijck, Bert Van Ramshorst, Alexander F. Schaapherder, Erwin Van Der Harst, Sijbrand Hofker, Vincent B. Nieuwenhuijs, Menno A. Brink, Philip M. Kruyt, Eric R. Manusama, George P. Van Der Schelling, Tom Karsten, Eric J. Hesselink, Cornelis J. Van Laarhoven, Camiel Rosman, Koop Bosscha, Ralph J. De Wit, Alexander P. Houdijk, Miguel A. Cuesta, Peter J. Wahab, y Hein G. Gooszen Por el Grupo de Estudio Holandés de Pancreatitis

REVISIONES DE GASTROENTEROLOGÍA

Y HEPATOLOGÍA BÁSICAS Y CLÍNICAS

14 Enfermedad hepática alcohólica: patogenia y nuevos objetivos terapéuticos

Bin Gao y Ramon Bataller

CLÍNICA — TRACTO ALIMENTARIO

28 Factores de riesgo para la progresión de la dis-plasia de bajo grado en pacientes con esófago de Barrett

Sachin Wani, Gary W. Falk, Jane Post, Lisa Yerian, Matthew Hall, Amy Wang, Neil Gupta, Srinivas Gaddam, Mandeep Singh, Vikas Singh, Keng–Yu Chuang, Vikram Boolchand, Hemanth Gavini, John Kuczynski, Priti Sud, Ajay Bansal, Amit Rastogi, Sharad C. Mathur, Patrick Young, Brooks Cash, John Goldblum, David A. Lieberman, Richard E. Sampliner, y Prateek Sharma

37 El reflujo gastroesofágico no se asocia con la erosión dental en los niños.

Yvette K. Wild, Melvin B. Heyman, Eric Vittinghoff, Dee-pal H. Dalal, Janet M. Wojcicki, Ann L. Clark, Beate Re-chmann, y Peter Rechmann

45 Análisis costo-beneficio de una prueba in-munoquímica cuantitativa para la detección o escrutinio del cáncer colorrectal

Janneke A. Wilschut, Lieke Hol, Evelien Dekker, Jan B. Jan-sen, Monique E. Van Leerdam, Iris Lansdorp–Vogelaar, Ernst J. Kuipers, J. Dik F. Habbema, Y Marjolein Van Ballegooijen

54 Prevalencia de cortocircuitos portosistémicos espontáneos en pacientes con hipertensión portopulmonar y efecto sobre el tratamiento

Jayant A. Talwalkar, Karen L. Swanson, Michael J. Krowka, James C. Andrews, y Patrick S. Kamath

CLÍNICA — ENDOSCOPIA DE PÁNCREAS

61 Resultados a largo plazo del drenaje endos-cópico vs. quirúrgico del conducto pancreá-tico en pacientes con pancreatitis crónicas

Djuna L. Cahen, Dirk J. Gouma, Philippe Laramée, Yung Nio, Erik A. J. Rauws, Marja A. Boermeester, Olivier R. Busch, Paul Fockens, Ernst J. Kuipers, Stephen P. Pereira,David Won-derling, Marcel G. W. Dijkgraaf, y Marco J. Bruno

EVALuACIóN

67 Instructivo y cuestionario

CO

NTE

NID

O

Gastroenterology

Edición MexicanaComité Editorial Dr. Arturo Ballesteros AmozurrutiaDr. Enrique Wolpert Barraza (Coordinador)Dr. Francisco Javier Bosques PadillaDr. Luis Federico Uscanga DomínguezDr. José Ramón Nogueira de RojasDr. Juan Miguel Abdo Francis Editor Asociado Dr. Óscar T. Teramoto MatsubaraTraducción Dr. Jorge Ramírez PeredoCuidado de la edición Lic. Cristina Segura FloresFormación DCG. Beatriz del Olmo

Esta edición ha sido traducida, adaptada y producida en México por Intersistemas, S. A. de C.V.

Política Editorial© COPYRIGHT 2012 por la American Gastroenterological Association. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproduci-da, almacenada en un sistema de recuperación o transmitida en ninguna forma o por ningún medio —electrónico, óptico, mecánico, fotocopiado o de cualquier clase— sin permiso escrito de la American Gastroenterological Association. Los artículos de Gastroenterology® en Español aparecieron publicados original-mente en inglés en Gastroenterology® por la American Gastroenterological Association (AGA), y son publicados en español por Intersistemas, S.A. de C.V.

Deslinde de responsabilidad: las afirmaciones y opiniones expresadas en cualquier artículo son del autor únicamente y no necesariamente de la revista, los editores, el Instituto AGA o de la editorial a menos que se especifique como tal. El Instituto AGA otorgó autorización al editor para producir esta publicación. El Instituto AGA no tuvo ningún papel en la selección de cuáles artículos serían resumidos y no es responsable de la integridad de los artículos. Se aconseja al lector referirse a la literatura médica apropiada, incluir el original que apareció en Gastroenterology®, y la información del producto proporcionada actualmente por el fabricante de cada medicamento que se va a administrar para verificar la dosis, el método y la duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad del médico tratante o de otros profesionales de la salud, de acuerdo con la experiencia independiente y el conocimiento de su paciente, determinar las dosis de los medicamentos y el mejor tratamiento para el paciente. La publicación de un anuncio o de alguna otra mención del producto en la revista no debe tomarse como un aval del producto o de las afirmaciones del fabricante. Ni el Instituto AGA ni la editorial asumen ninguna responsabilidad por alguna lesión y/o daño a personas o propiedades que derive del uso relacionado con el material contenido en esta revista.

Ni la AGA ni Intersistemas, S.A. de C.V. se hacen responsables de cualquier inexactitud o error en el contenido de estos artículos, incluyendo cualquier imprecisión o error de traducción del idioma inglés al español. Además, ni la AGA ni Intersistemas, S.A. de C.V. respaldan el uso de, o garantizan (directa o indirectamente) la calidad o la eficacia de cualquier producto o servicio descrito en los anuncios u otro material de naturaleza comercial en Gastroenterology® en Español. El anunciante no tiene control sobre el contenido editorial en esta versión traducida. La AGA no respalda los anuncios adjuntos al contenido editorial.

Gastroenterology® (ISSN 0016-5085). Marca Registrada. Año 1 No. 1. Fecha de publicación: Ene-Feb 2012. Revista bimestral, editada y publicada por Intersistemas, S.A. de C.V. Toda correspondencia deberá dirigirse a Aguiar y Seijas No. 75, C.P. 11000. Col. Lomas de Chapultepec, México, D.F. Tel. (5255) 5520-20-73; Fax (5255) 5540-37-64. Correo electrónico: [email protected]; Editor responsable: Pedro Vera Cervera, miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana. Número de Certificado de Reserva de derechos al uso exclusivo del título Gastroenterology®: En trámite, ante el Instituto Nacional del Derecho de Autor. Certificado de Licitud de Título y contenido: En trámite ante la Comi-sión Calificadora de Publicaciones y revistas ilustradas. Distribuidor exclusivo en México: Intersistemas, S.A. de C.V. Esta publicación consta de un tiro de 5 000 ejemplares e impresa en: Surtidora Gráfica, Oriente 233 No. 297 Col. Agrícola Oriental, México, D.F. INTERSISTEMAS, S.A. DE C.V. investiga sobre la seriedad de sus anunciantes, pero no se responsabiliza por la calidad o los beneficios de los productos o servicios de los mismos. Prohibida su reproducción parcial o total.

IMPRESA EN MÉXICO - PRINTED IN MEXICO.TODOS LOS DERECHOS RESERVADOS - ALL RIGHTS RESERVED.© Copyright 2012.

Volumen 1

No. 1

Enero - febrero 2012

EditorM. Bishr Omary University of Michigan Medical School

Senior Associate EditorsJohn M. Carethers University of Michigan Medical SchoolAnna S. Lok University of Michigan Medical SchoolChung Owyang University of Michigan Medical School

Associate EditorsJonathan Braun University of California, Los AngelesDouglas A. Corley Kaiser Permanente, Division of ResearchWilliam L. Hasler University of Michigan Medical SchoolDavid Lieberman Oregon Health and Science UniversityMalcolm J. Low University of Michigan Medical SchoolJean-Michel Pawlotsky University of Paris–EstLinda C. Samuelson University of Michigan Medical SchoolBruce E. Sands Mount Sinai School of MedicineDetlef Schuppan Johannes Gutenberg, University of MainzDiane M. Simeone University of Michigan Medical SchoolJerrold R. Turner The University of ChicagoJohn A. Williams University of Michigan Medical School

Online EditorJohn F. Kuemmerle Medical College of Virginia Campus Virginia Commonwealth University

Special Section Editors

Covering the CoverAnson W. Lowe Stanford UniversityRichard H. Moseley University of Michigan Medical School

Press HighlightsGrace L. Su University of Michigan Medical School

Mentoring, Education, and Training CornerJohn Del Valle University of Michigan Medical School

Clinical Challenges and Images in GIGrace Elta University of Michigan Medical SchoolRobert J. Fontana University of Michigan Medical School

Imaging and Advanced TechnologyRalf Kiesslich Johannes Gutenberg, University of MainzThomas D. Wang University of Michigan Medical School

Selected SummariesPhilip S. SchoenfeldUniversity of Michigan Medical School

Print and Digital Media ReviewsJoel Rubenstein University of Michigan Medical School

Reviews in Basic and Clinical Gastroenterology and HepatologyRobert F. Schwabe Columbia UniversityJohn W. Wiley University of Michigan Medical School

Biostatistical EditorsJulie A. Douglas University of Michigan Medical SchoolCathie Spino University of Michigan School of Public Health

Advisory CommitteeJuanita L. Merchant University of Michigan Medical SchoolDaniel K. Podolsky University of Texas SouthwesternRobert S. Sandler University of North Carolina

International ConsultantsMinoti Apte Sydney, AustraliaDing-Shinn Chen Taipei, TaiwanToshifumi Hibi Tokyo, JapanJesús Prieto Pamplona, SpainJiaming Qian Beijing, China

Editors EmeritiAnil K. Rustgi 2006–2011David A. Brenner 2001–2006Daniel K. Podolsky 1996–2001Nicholas F. LaRusso 1991–1996Raj K. Goyal 1986–1991Robert K. Ockner 1981–1986John S. Fordtran 1977–1981Robert M. Donaldson 1970–1977Marvin H. Sleisenger 1965–1970Morton I. Grossman 1959–1965Abraham H. Aaron 1953–1959Andrew C. Ivy 1950–1952Walter C. Alvarez 1943–1950

Editorial StaffErin Dubnansky Senior Director of Scholarly PublishingChristopher Lowe Assistant Managing EditorSarah Williamson Senior Medical IllustratorKristine Novak Science EditorLindsey Brounstein Publications and Graphics ManagerLaura Claus Senior Publications CoordinatorJennifer Tarr Publications CoordinatorLinda Busha Editorial AssistantJillian Schweizter Editorial Assistant

Offices of the AGA InstitutePresident C. Richard Boland Dallas, TX

President-ElectLoren A. Laine Los Angeles, CA

Vice President Anil K. Rustgi Philadelphia, PA

Secretary/Treasurer J. Sumner Bell, III Virginia Beach, VA

Editorial Board ChairAnil Rustgi Philadelphia, PA

Editorial BoardMaria T. Abreu Miami, FLDavid H. Adams Birmingham, United Kingdom Hana Algül Munich, GermanyShrikant Anant Kansas City, KSPaul Angulo Lexington, KYOlivier Barbier Québec, CanadaKim E. Barrett San Diego, CATerrence A. Barrett Chicago, ILRalf Bartenschlager Heidelberg, Germany Charles N. Bernstein Winnipeg, ManitobaRichard S. Blumberg Boston, MAJames L. Boyer New Haven, CT William R. Brugge Boston, MAMarkus W. Büchler Heidelberg, GermanyMichael Camilleri Rochester, MN Marcia Irene Canto Baltimore, MDElke Cario Essen, GermanyNaga Chalasani Indianapolis, INAndrew T. Chan Boston, MALin Chang Los Angeles, CATsutomu Chiba Kyoto, Japan Judy H. Cho New Haven, CTDaniel C. Chung Boston, MAPierre Clavien Zurich, SwitzerlandHans Clevers Utrecht, The NetherlandsNicholas O. Davidson St. Louis, MOLee A. DensonCincinnati, OH Mark Donowitz Baltimore, MDPradeep K. Dudeja Chicago, ILEmad M. El-Omar Aberdeen, ScotlandWael M. El-Rifai Nashville, TNMary K. Estes Houston, TXJames E. Everhart Bethesda, MDBrian G. Feagan London, OntarioEric R. Fearon Ann Arbor, MIScott L. Friedman New York, NYBin Gao Rockville, MDGuadalupe Garcia-Tsao New Haven, CTMichael D. Gershon New York, NYM. Eric Gershwin Davis, CAFayez Ghishan Tucson, AZRavinder K. Gill Chicago, IL

Jeffrey S. Glenn Los Angeles, CAAjay Goel Dallas, TXJames R. Goldenring Nashville, TNFrank J. Gonzalez Bethesda, MDFred Gorelick West Haven, CTThomas Gress Marburg, GermanyAnna S. Gukovskaya Los Angeles, CAAida Habtezion Stanford, CASteven-Huy Han Los Angeles, CAMatthias Hebrok San Francisco, CACourtney W. HouchenOklahoma City, OKJeanMarie Houghton Worcester, MAKenneth E. Hung Boston, MAKenichi Ikejima Tokyo, JapanJohn M. Inadomi Seattle, WABarbara Jung Chicago, ILPeter J. Kahrilas Chicago, ILFasiha Kanwal St. Louis, MOJohn Y. Kao Ann Arbor, MIMichael Karin San Diego, CAJonathan P. Katz Philadelphia, PAJonathan D. Kaunitz Los Angeles, CAKenneth W. Kinzler Baltimore, MDErnst J. Kuipers Rotterdam, The NetherlandsAndrew B. Leiter Worcester, MAFrederic Lemaigre Brussels, BelgiumWayne I. Lencer Boston, MAMarkus M. Lerch Greifswald, GermanyT. Jake Liang Bethesda, MDShelly C. Lu Los Angeles, CAPatrick Lynch Houston, TXFabio Marra Florence, ItalyBeth McConnell Atlanta, GAKenneth R. McQuaid San Francisco, CADidier Merlin Atlanta, GAJason C. Mills St. Louis, MOAtsushi Mizoguchi Boston, MASatdarshan (Paul) MongaPittsburgh, PAMarshall H. Montrose Cincinnati, OHTimothy R. Morgan Long Beach, CASteven F. Moss Providence, RIMark W. Musch Chicago, ILBruce Naliboff Los Angeles, CAGeoffrey C. Nguyen Toronto, OntarioMindie H. Nguyen Stanford, CA

Oliver G. Opitz Freiburg, GermanyRonald P.J. Oude Elferink Amsterdam, The NetherlandsStephen J. Pandol Los Angeles, CAJohn Pandolfino Chicago, ILTushar C. Patel Jacksonville, FLRichard M. Peek Nashville, TNScott E. Plevy Chapel Hill, NCStephen J. Polyak Seattle, WAFiona Powrie Oxford, United KingdomDouglas K. Rex Indianapolis, INCharles M. Rice New York, NYDouglas J. Robertson White River Junction, VTK. Lenhard Rudolph Ulm, GermanyHamid M. Said Long Beach, CAPedro J. Salas Miami, FL Ashok Saluja Minneapolis, MNSushil K. Sarna Galveston, TXGünter Schneider München, GermanyThomas Seufferlein Halle (Saale), GermanyYatrik Shah Ann Arbor, MIStuart Sherman Indianapolis, INRamesh A. Shivdasani Boston, MANoah F. Shroyer Cincinnati, OHEric Sibley Stanford, CAJens T. Siveke Munich, GermanyScott Snapper Boston, MALudvig Sollid Oslo, NorwayRhonda F. Souza Dallas, TXBen Z. Stanger Philadelphia, PAPavel Strnad Ulm, GermanyJan F. Tack Leuven, BelgiumRobert Thimme Freiburg, GermanyDavid Thomas Baltimore, MDNikolai A. Timchenko Houston, TXMichael Trauner Graz, AustriaChristian Trautwein Aachen, GermanyHide Tsukamoto Los Angeles, CAFernando S. Velayos San Francisco, CAArnold Wald Madison, WIDavid C. Whitcomb Pittsburgh, PAAllan W. Wolkoff Bronx, NYHoward J. Worman New York, NY Nicholas A. Wright London, United Kingdom

Gastroenterology

Hoy iniciamos una etapa trascendente para los médicos de habla hispana al ofrecer el primer número de Gastroenterology®, la mejor revista de la especialidad, traducida al español con la autorización de la American

Gastroenterological Association. Para ello, se ha integrado un Comité Editorial compuesto por distinguidos gastroenterólogos quienes se encargarán de seleccionar de dos números de la revista original, los que a su juicio son los artículos de mayor interés, de tal manera que se puedan compactar en un número en español como el actual.

La edición en español ha sido traducida por médicos expertos en la literatura médica con gran experiencia en la traducción de obras médicas y revistas; así mismo ha sido cuidadosamente revisada para conservar el sentido original que los autores han querido dar a sus artículos. Los seis números que se publicarán en español durante el año (la revista Gastroenterology® en su idioma original se publica mensualmente) contienen 10 preguntas de opción múltiple que, si son contestadas correctamente, le otorgarán al lector puntos acumulables a los requerimientos del Consejo Mexicano de Gastroenterología para el proceso de Certificación vigente de la especialidad . El mecanismo de acreditación de estos puntos será estudiado por el propio Consejo y dado a conocer en los números subsecuentes.

El Comité Editorial espera que esta edición sea de utilidad para nuestros colegas gastroenterólogos, internistas, cirujanos, médicos generales y estudiantes de medicina de pre y posgrado. Asimismo, se espera que encuentren en Gastroenterology® en español una selección de artículos de interés que les permita consolidar sus conocimientos en esta importante rama de la medicina.

Queremos en los próximos números tener un espacio de “correspondencia recibida” donde el lector pueda compartir con el Comité Editorial sus reflexiones en relación a la publicación de Gastroenterology® en español, estamos seguros que sus comentarios servirán para mejorar esta edición y acceder a los mejores artículos originales de investigación y de revisión, así como a los editoriales de Gastroenterology®.

Dr. Enrique Wolpert Barraza

Coordinador del Comité Editorial

REVISTA GASTROENTEROLOGY 2012. VOL 1 No. 1

EDITORIAL

GASTROENTEROLOGY 2011;141:1254–1263

4

CLINICAL—PANCREAS

ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: el tratamiento de los pacientes con pancreatitis necrosante se ha vuelto conservador y menos invasivo, pero hay pocos estudios prospectivos que apoyen la eficacia en este cambio. Llevamos a cabo un estudio prospectivo multicéntrico sobre los resultados del tratamiento en pacientes con pancreatitis necrosante. MÉTODOS: obtuvimos los datos de 639 pacientes consecutivos con pancreatitis necrosante, de 2004 a 2008, tratados en 21 hospitales holandeses. Los datos analizados estan en relación a la gravedad de la enfermedad, las intervenciones (radiológicas, endoscópicas, quirúrgicas) y el resultado. RESULTADOS: la mortalidad global fue de 15% (n = 93). Se presentó falla orgánica en 240 pacientes (38%), con una mortalidad de 35%. El tratamiento fue conservador en 397 pacientes (62%), con 7% de mortalidad. Se practicaron intervenciónes en 242 pacientes (38%), con 27% de mortalidad; ésta incluyó laparotomía de urgencia en 32 pacientes (5%), con 78% de mortalidad. Los individuos con un tiempo más prolongado entre el ingreso y la intervención tuvieron menor mortalidad: 0 a 14 días, 56%; 14 a 29 días, 26%; y > 29 días, 15% (P < .001). En un total de 208 pacientes (33%) se practicaron intervenciones por necrosis infectada, con 19% de mortalidad. El drenaje con catéter se practicó con mayor frecuencia como primera intervención (63% de los casos), sin necrosectomía adicional en 35% de pacientes. El drenaje primario con catéter tuvo menos complicaciones que la necrosectomía primaria (42 vs. 64%, P = .003). Los pacientes con necrosis del parénquima pancreático (n = 324), comparados con aquellos con necrosis peripancreática únicamente (n = 315), tuvieron un riesgo más alto de falla orgánica (50 vs. 24%, P < .001) y mortalidad (20 vs. 9%, P < .001).

CONCLUSIONES: alrededor de 62% de los pacientes con pancreatitis necrosante puede ser tratado sin intervención y con baja mortalidad. En los pacientes con necrosis infectada el retraso en la intervención y el drenaje con catéter como primer tratamiento mejora el resultado.

Palabras clave: páncreas; inflamación; tratamiento; cirugía; estudio clínico.

La pancreatitis aguda se complica con necrosis del parén-quima pancreático y/o del tejido graso peripancreático en

cerca de 20% de los pacientes.1,2 La evolución clínica de la pan-creatitis necrosante puede dividirse en dos fases. En la primera fase (es decir, 1 a 2 semanas después del inicio de los sínto-mas) se presenta un síndrome de respuesta inflamatoria sis-témica, que a menudo se asocia con falla orgánica múltiple.3-5 Las intervenciones en la primera fase están relativamente contraindicadas, aunque algunos sujetos requieren una lapa-rotomía de urgencia por complicaciones como el síndrome compartimental abdominal y la isquemia intestinal.3 Se ha sugerido que cerca de la mitad de las muertes de la páncreati-tis necrosante son causadas por falla orgánica múltiple en la fase temprana.6,7 En la fase tardía de la enfermedad (es decir, después de 1 a 2 semanas) la inflamación sistémica regresa a

Abreviaturas usadas en este artículo: APACHE II, Fisiología Aguda y Eva-luación Crónica de la Salud; ASA, America Society of Anesthesiologists;

TCRC, Tomografía computarizada resaltada con contraste; TC, tomografía computarizada; NET, necrosectomía endoscópica transluminal; RIC, ran-go intercuartiles; DRAV, debridación retroperitoneal asistida con video.

© 2011 por la AGA Institute 0016-5085/$36.00

doi:10.1053/j.gastro.2011.06.073

*Departamento de Cirugía, University Medical Center Utrecht, Utrecht; ‡Departamentos de Radiología y #Cirugía, St Antonius Hospital, Nieuwegein; §Departamento de cirugía, Academic Medical Center, Amsterdam; Departamento de Cirugía, Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen; ¶Department of Surgery and NUTRIM, Maastricht University Medical Center, Maastricht; **Departamento de Cirugía, Erasmus Medical Center, Rotterdam; ‡‡Departamento de Cirugía, Leiden University Medical Center, Leiden; §§Departamento de Cirugía, Maasstad Hospital, Rotterdam; Departamento de Cirugía, University Medical Center Groningen, Groningen; ¶¶Departamento de Gastroenterología, Meander Medical Center, Amersfoort; ##Departamento de Cirugía, Gelderse Vallei Hospital, Ede; ***Departamento de Cirugía, Leeuwarden Medical Center, Leeuwarden; ‡‡‡Departamento de Cirugía, Amphia Medical Center, Breda; §§§Departamento de Cirugía, Reinier de Graaf Hospital, Delft; || || ||Departamento de Cirugía, Gelre Hospital, Apeldoorn; ¶¶¶Departamento de Cirugía, St Elisabeth Hospital, Tilburg; ###Departamento de Cirugía, Canisius Wilhelmina Hospital, Nijmegen; ****Departamento de Cirugía, Jeroen Bosch Hospital, Den Bosch; ‡‡‡‡Departamento de Cirugía, Medisch Spectrum Twente, Enschede; §§§§Departamento de Cirugía, Medical Center Alkmaar, Alkmaar; || || || ||Departamento de Cirugía, Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam; and ¶¶¶¶Departamento de Gastroenterología, Rijnstate Hospital, Arnhem, The Netherlands.

HJALMAR C. VAN SANTVOORT,* OLAF J. BAKKER,* THOMAS L. BOLLEN,‡ MARC G. BESSELINK,*USAMA AHMED ALI,* A. MARJOLEIN SCHRIJVER,* MARJA A. BOERMEESTER,§ HARRY VAN GOOR,||

CORNELIS H. DEJONG,¶ CASPER H. VAN EIJCK,** BERT VAN RAMSHORST,# ALEXANDER F. SCHAAPHERDER,‡‡ERWIN VAN DER HARST,§§ SIJBRAND HOFKER,|||| VINCENT B. NIEUWENHUIJS, MENNO A. BRINK,¶¶

PHILIP M. KRUYT,## ERIC R. MANUSAMA,*** GEORGE P. VAN DER SCHELLING,‡‡‡ TOM KARSTEN,§§§

ERIC J. HESSELINK,|||||| CORNELIS J. VAN LAARHOVEN,¶¶¶ CAMIEL ROSMAN,### KOOP BOSSCHA,****RALPH J. DE WIT,‡‡‡‡ ALEXANDER P. HOUDIJK,§§§§ MIGUEL A. CUESTA,|||||||| PETER J. WAHAB,¶¶¶¶ yHEIN G. GOOSZEN* por el Grupo de Estudio Holandés de Pancreatitis.

Con un enfoque terapéutico conservador y mínimo invasivo

de la pancreatitis necrosante se mejora el resultado

con un enfoque terapéutico conservador y mínimo invasivo de la pancreatitis 5GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 1

menudo y se presenta necrosis infectada en alrededor de 30% de los pacientes con pancreatitis necrosante.8,9 Sin interven-ción radiológica, endoscópica, o quirúrgica la necrosis infec-tada lleva finalmente a la muerte en casi todos los pacientes.

El tratamiento de la pancreatitis necrosante ha cambia-do de forma considerable a través de los años. Primero, la indicación de la intervención ha cambiado. Mientras que históricamente en la mayoría de los pacientes con necrosis estéril se practicaba necrosectomía, ahora se acepta que la necrosis estéril debe manejarse de manera conservadora, y que la indicación principal de la intervención es la necro-sis infectada.3,10,12 Segundo, el tiempo de la intervención ha cambiado. La necrosectomía se practicaba en un estadio muy temprano,13 pero ahora se cree que la intervención debe diferirse cerca de 3 a 4 semanas después del inicio de la enfermedad.14-16 Este tiempo permite la encapsulación de las colecciones peripancreáticas, que puede mejorar las condiciones para la intervención y por lo tanto disminuir el riesgo de complicaciones como sangrado y perforación. Tercero, como una alternativa al estándar histórico de la ne-crosectomía abierta primaria17 las técnicas mínimamente invasivas, como el drenaje percutáneo con catéter y la necro-sectomía mínimamente invasiva, se utilizan cada vez más.18-24

El resultado en los pacientes con pancreatitis necrosante después de la implementación reciente de los cambios men-cionados se desconoce. Aunque se han publicado varios estu-dios de cohorte de la pancreatitis necrosante en las últimas décadas,9 estos datos son obsoletos y tienen relevancia clínica limitada por varias razones. Primero, estos estudios no in-cluyeron en su mayoría sólo pacientes con necrosis peripan-creática (es decir, sin necrosis del parénquima pancreático), mientras que en la Clasificación de Atlanta actualizada la necrosis peripancreática se incluye también en la pancreatitis necrosante.25 Segundo, la mayoría de los estudios revisados se realizaron en un tiempo en el que los cambios antes men-cionados respecto a la intervención no habían ocurrido com-pletamente. Tercero, la mayoría de los estudios revisados son series pequeñas de casos retrospectivos. Aunque hay algunos estudios con tamaño de muestras más grandes, que oscila entre 281 y 392 pacientes, estos estudios cubren grandes pe-riodos (rango, 12 a 19 años).26-28 Cuarto, debido a que la ma-yoría de los estudios sólo reportan el subgrupo de pacientes en que se practicó necrosectomía operatoria,22,27,29,30 los datos del resultado del tratamiento conservador de la pancreatitis necrosante y el resultado de la laparotomía de urgencia no son reportados. Quinto, aunque la necrosis estéril debería manejarse de manera conservadora, muchos estudios revisa-dos reportan proporciones bajas de necrosis infectada (ran-go, 63 a 74%).22,29,30 Sexto, mientras que el drenaje percutáneo solo puede ser tratamiento suficiente en una proporción de pacientes, el porcentaje de sujetos en que se practicó drenaje percutáneo antes de la necrosectomía es bajo (rango, 5 a 30%) o incluso no se reportó.12,26,29-31 Por último, la gran mayoría de datos viene de centros únicos con gran experiencia.12,26,27,29-31 Es cuestionable si estos resultados pueden extrapolarse a la práctica diaria en centros sin gran experiencia. En vista de to-dos estos factores se necesitan datos nuevos de estudios pros-pectivos multicéntricos grandes que sirvan como referencia para el resultado actual en la pancreatitis necrosante.

El objetivo de este estudio fue valorar el resultado del tratamiento conservador y la intervención en una cohorte prospectiva nacional de 639 pacientes que cubren todo el espectro clínico de la pancreatitis necrosante en años re-cientes. También analizamos el resultado en subgrupos de la enfermedad basados en la falla orgánica, la necrosis pan-creática o peripancreática, y el estado de infección.

Pacientes y métodos

Pacientes y diseño del estudio Llevamos a cabo un estudio prospectivo observacional de cohor-te entre marzo de 2004 y noviembre de 2008 en los ocho centros médicos universitarios de Holanda y 13 hospitales grandes de enseñanza del Grupo de Estudio Holandés de la Pancreatitis. Las metas, los resultados, las definiciones y los criterios de valoración del estudio fueron predefinidos. Durante el periodo de estudio to-dos los pacientes que ingresaron con pancreatitis aguda fueron re-gistrados en una base de datos prospectiva y se les practicó escru-tinio de elegibilidad para los estudios aleatorizados PROPATRIA y PANTER.24,32 Sin importar la elegibilidad para los estudios, los pacientes fueron incluidos en el estudio prospectivo actual si cumplían con los criterios de inclusión de signos de necrosis pan-creática y/o de necrosis peripancreática en la tomografía compu-tarizada resaltada con contraste (TCRC).33 Esta es la primera vez que se reporta esta cohorte completa. El estudio fue realizado de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki. El co-mité de revisión de ética de cada hospital participante aprobó el estudio. Los pacientes o sus representantes legales proporciona-ron consentimiento informado escrito. Nos adherimos a las guías STROBE para reportar los estudios observacionales de cohorte.34

Tomografía computarizadaSe praticó TCRC según el protocolo en los pacientes aleatorizados en el estudio PROPATRIA 7 a 10 días después del ingreso, a soli-citud y también posteriormente.32 En todos los demás pacientes la TCRC se practicó a discreción del médico tratante, pero por lo general sólo en el caso en que no había mejoría clínica después de los 7 a 10 días iniciales del ingreso. Los radiólogos locales inter-pretaron la TCRC en busca de necrosis pancreática y/o necrosis peripancreática, y basados en su evaluación los pacientes fueron incluidos de forma prospectiva. Sin embargo, después que se ter-minó el estudio, todas las TCRC digitalizadas fueron revisadas por un radiólogo experto en abdomen (T.L.B.) que no conocía los antecedentes clínicos ni el tratamiento. Él tomó la decisión final respecto a la inclusión o exclusión con base en el índice de grave-dad más alto de la tomografía computarizada (TC),33 determina-do en todas la TCRC practicadas durante el ingreso. La mediana del tiempo entre el inicio de los síntomas y la TCRC final antes del egreso fue de 14 días (rango intercuartiles [RIC], 7-47)

Protocolo del tratamientoEl siguiente tratamiento fue protocolizado. Después del in-greso los pacientes recibieron reanimación rigurosa con lí-quidos, y se practicaron estudios de laboratorio completos en los primeros tres días y 24 h antes de cualquier intervención. Se inició alimentación enteral nasoyeyunal si no se toleraba la dieta oral. La nutrición parenteral se inició sólo cuando la

6 con un enfoque terapéutico conservador y mínimo invasivo de la pancreatitis GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 1

nutrición enteral no era tolerada o suficiente. La mitad de los pacientes aleatorizados en el estudio PROPATRIA reci-bió profilaxis con probióticos (n = 105).32 Se administraron antibióticos sólo en presencia de infección sospechada o do-cumentada. Los pacientes con falla orgánica (inminente) fue-ron tratados en la unidad de cuidados intensivos.

De acuerdo con las guías internacionales, la intervención por lo general se practicó sólo en caso de infección sospechada o confirmada de necrosis pancreática o necrosis peripancreáti-ca.3,10,11 No se practicó de rutina aspiración con aguja fina de las colecciones peripancreáticas. La decisión de intervenir se basó sobre todo en los datos clínicos (es decir, deterioro). Siempre que fue posible se difirió la intervención hasta aproximada-mente cuatro semanas después del inicio de la enfermedad. En caso de infección probada o sospechada de necrosis pancreáti-ca en las primeras tres semanas del inicio de la enfermedad se administraron antibióticos y se difirió la intervención lo más posible.14-16 En algunos pacientes se practicó laparotomía de urgencia de manera temprana en el curso de la enfermedad. La indicación fue deterioro clínico grave, que se sospechaba era la causa del síndrome compartimental abdominal, de la isque-mia intestinal, o de la perforación de un órgano visceral.

A principios de 2006 instalamos un panel multidisciplina-rio de expertos formado por ocho cirujanos gastrointestinales, un gastroenterólogo y tres radiólogos para guiar las decisiones de intervención. Siempre que se sospechaba necrosis infectada o había cualquiera otra indicación de intervención, el panel de expertos recibió la descripción del caso, incluidas las imágenes de la TC en una forma estandarizada por correo electrónico. En las 24 h siguientes los miembros del panel de expertos reco-mendaban de forma individual la indicación de intervención y los posibles métodos de intervención. La decisión final de la intervención fue tomada por el médico tratante.

La intervención podía ser necrosectomía primaria, drenaje primario percutáneo con catéter y drenes 12F a 14F,18 o drenaje endoscópico transluminal con catéter (pared gástrica o pared duodenal),21 con o sin necrosectomía subsecuente. La necrosecto-mía consistía en necrosectomía abierta por laparotomía y lavado posoperatorio continuo17 o necrosectomía mínimamente inva-siva: debridación retroperitoneal asistida con video (DRAV)20 o necrosectomía endoscópica transluminal (NET).21 Un subgrupo de pacientes incluidos en el estudio PANTER24 fue asignado en forma aleatoria a necrosectomía abierta primaria (n = 45) o a un esquema escalonado protocolizado que incluía drenaje primario con catéter, seguido, si era necesario, de DRAV (n = 43).

DefinicionesLa necrosis pancreática se definió como una TC con un índi-ce de gravedad > 4, lo que mostraba falta de resolución focal de la glándula pancreática. La necrosis peripancreática sola (es decir, sin necrosis del parénquima pancreático) se definió como un índice de gravedad de la TC de 3 o 4, lo que significa cambios morfológicos peripancreáticos con aumento de la grasa. En la Clasificación de Atlanta en su revisión más re-ciente,25 la definición de pancreatitis necrosante incluye tan-to la necrosis del parénquima pancreático con o sin necrosis peripancreática como la necrosis peripancreática sola.

Recolección de datosLos datos de los pacientes aleatorizados en el estudio PRO-PATRIA y PANTER se recogieron como se describió previa-mente.24,32 Además, los datos de los otros pacientes se in-trodujeron de forma prospectiva en una base de datos. Ésta incluía datos de la demografía y de los estudios de labora-torio de los pacientes en los primeros tres días del ingreso y 24 h antes de la intervención, el curso clínico, los cultivos de microbiología y las intervenciones. Si un individuo había sido referido de otro centro todas las TCRC, los datos clíni-cos y los estudios de laboratorio fueron recuperados.

ResultadosEl resultado primario del estudio fue la mortalidad durante el ingreso índice. El reingreso en los siguientes 10 días al egreso se consideró como un índice prolongado del ingreso. Los resultados secundarios durante el ingreso fueron falla orgánica, necrosis infectada, número de procedimientos de drenaje, necrosectomías endoscópicas y quirúrgicas, otras operaciones, y las complicaciones (Cuadro 1).

Análisis estadísticoLos análisis estadísticos fueron practicados con SPSS ver-sión 15.0 (Chicago, IL). La prueba de Kolmogorov-Smirnov se utilizó para valorar si los datos continuos estaban distri-buidos normalmente (P > .05). Los datos continuos se pre-

Cuadro 1. Definiciones de las complicaciones

Complicación Definición

Necrosis infectada Un cultivo positivo de necrosis pancreática o de necrosis peripancreática obtenido por medio de aspiración con aguja fina o en el primer procedimiento de drenaje o necrosectomía, o la presencia de gas en la colección peripancreática en la TCRC

Falla orgánicaFalla pulmonar Pao2 < 60 mm Hg a pesar de Fio2 de 0.30,

o necesidad de ventilación mecánicaFalla circulatoria Presión arterial sistólica < 90 mm Hg a

pesar de reanimación adecuada con líqui-dos, o necesidad de apoyo inotrópico con catecolaminas

Falla renal Nivel de creatinina > 177 µmol/L después de rehidratación, o requerimiento nuevo de hemofiltración o hemodiálisis

Falla orgánica multiple Falla de al menos 2 órganos el mismo díaFall orgánica persistente Presencia de falla orgánica por lo menos en

tres días consecutivos (duración de más de 48 h)

Falla orgánica múltiple de inicio nuevo

Falla de nuevo inicio (es decir, no presentes en ningún momento en las 24 h anteriores a la primera intervención) de dos o más órganos

Fístula enterocutánea Secreción de material fecal en un drenaje percutáneo o en un canal de drenaje des-pués de retirar los drenes o de una herida quirúrgica, del intestino delgado o grueso; confirmado por imagen o durante la cirugía

Perforación de órgano visceral

Perforación que requiere intervención quirúr-gica, radiológica o endoscópica

Sangrado intraabdo-minal

Sangrado que requiere intervención quirúrgi-ca, radiológica o endoscópica

GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 1 con un enfoque terapéutico conservador y mínimo invasivo de la pancreatitis 7

sentan como medias ± DE y en el caso de distribuciones no normales como medianas con RIC. En caso de datos faltan-tes, los pacientes no fueron incluidos en los análisis del pa-rámetro específico, y esto se reportó. Las diferencias se exa-minaron con las pruebas de Mann-Whitney, Kruskal-Wallis, o con la asociación lineal para las variables ordinales. Las proporciones se compararon con la prueba de χ2. Cuando se compararon diferentes puntos en el tiempo de la inter-vención y de los métodos de intervención (es decir, drenaje o necrosectomía) para reducir el posible sesgo de selección utilizamos regresión logística multivariable para ajustar las variables pronósticas basales. Estas variables fueron edad, índice de gravedad de la TC, clase de la American Society Anesthesiologists (SAS), puntuación de la Fisiología Aguda y Evaluación de Salud Crónica II (APACHE II), y falla orgá-nica. Los resultados de los análisis ajustados se presentan como razones de momios con los intervalos de confianza de 95% correspondientes. Un valor de P de dos colas < .05 se consideró de importancia estadística significativa.

Resultados

Durante los 4.5 años del periodo de estudio se incluyeron 639 pacientes con necrosis pancreática o con necrosis peri-

pancreática sola. No hubo datos faltantes de los resultados primarios y secundarios del estudio. Las características de los pacientes al ingreso y los detalles de la TCRC antes de cual-quier intervención se presentan en el Cuadro 2. La mortali-dad global fue de 15% (93/639).

El Cuadro 3 muestra la mortalidad de los diversos subgrupos de tratamiento y enfermedad que serán presen-tados de forma consecutiva.

Tratamiento conservadorEl tratamiento conservador (es decir, sin ninguna interven-ción radiológica, endoscópica o quirúrgica) se llevó a cabo en 397 de 639 pacientes (62%). Las características de estos pacientes al ingreso se muestran en el Cuadro 2. La mortali-dad global fue de 7% (28/397).

El grupo de 397 pacientes tratados de manera conservadora incluyó 63 pacientes (16%) con falla orgánica y 11 pacientes (3%) con necrosis infectada. Estos últimos 11 pacientes fueron tra-tados sólo con antibióticos intravenosos por su extraordinaria buena condición clínica en ausencia de sepsis o falla orgánica. La mortalidad de individuos con falla orgánica y tratamiento con-servador fue de 37% (23/63), y la mortalidad en los 11 pacientes con necrosis infectada y tratamiento conservador fue de 0%.

Cuadro 2. Características de 639 pacientes con pancreatitis necrosante

Característica Todos los pacientes (N 639)

Tratamiento conservador(n 397)

Intervención(n 242)

Valor de P

Edad (años) 58 (45 a 70) 57 (43 a 71) 59 (48 a 69) .41a

Sexo masculino (%) 398 (62) 237 (60) 161 (67) .08b

Etiología (%) .41b

Cálculos vesiculares 304 (48) 192 (48) 112 (46)Abuso del alcohol 150 (24) 95 (24) 55 (23)Otros 63 (10) 42 (11) 21 (9)

Desconocidos 122 (19) 68 (17) 54 (22)Clase de la ASA al ingreso (%) .02c

I (estado sano) 202 (32) 136 (34) 66 (27)II (enfermedad sistémica leve) 347 (54) 214 (54) 133 (55)III (enfermedad sistémica grave) 90 (14) 47 (12) 43 (18)

Predicción de la gravedad de la pancreatitisPuntuación APACHE II al ingreso 8 (5 a 11) 7 (5 a 10) 8 (5 a 11) .25a

Puntuación APACHE II > 8 al ingreso (%) 324 (51) 192 (48) 132 (55) .13b

Puntuación Imrie/Glasgow modificada (48 h del ingreso) 3 (2 a 5) 3 (2 a 4) 4 (3 a 5) < .001a

Puntuación Imrie/Glasgow modificada ≥ 3 (%) 413 (65) 225 (57) 188 (78) < .001b

Nivel más alto de PCR en las primeras 48 h del ingreso (mg/L) 291 (± 130) 287 (± 133) 294 (± 129) .51a

Nivel de PCR > 150 mg/L (%) 513 (80) 318 (80) 195 (81) .42b

Sin datos disponibles de PCR (%) 44 (7) 32 (8) 12 (5)Índice de gravedad de la TC 4 (4 a 8) 4 (4 a 6) 8 (6 a 10) < .001a

Necrosis pancreática (%) 324 (51) 139 (35) 185 (76) < .001b

Necrosis peripancreática sola (%) 315 (49) 258 (65) 57 (24) < .001b

Extensión de la necrosis pancreática (%) < .001c

< 30% 447 (70) 329 (83) 118 (49)30 a 50% 83 (13) 25 (6) 58 (24)> 50% 109 (17) 43 (11) 66 (27)

Transferido de otro hospital (%) 156 (24) 39 (10) 117 (48) <. 001b

NOTA. Las variables continuas son medias (± DE) o medianas (RIC)PCR, Proteína C reactiva. No fue posible medir la PCR en un hospital.aPrueba de Mann–Whitney.bPrueba de χ2.cAsociación lineal.

8 con un enfoque terapéutico conservador y mínimo invasivo de la pancreatitis GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 1

Tratamiento intervencionistaSe practicó alguna intervención en 242 de 639 pacientes (38%). En la Figura 1 se muestra un diagrama de flujo de los pacientes en que se practicó alguna intervención.

En comparación con los sujetos tratados de manera conser-vadora, los pacientes en que se practicó intervención tuvieron una clasificación en la clase ASA, mayor puntuación Imrie, ín-dice de gravedad de la TC y extensión de la necrosis pancreática al ingreso (Cuadro 2). Durante el ingreso 177 de 242 pacientes (73%) desarrollaron falla orgánica y 189 de 242 pacientes (78%) desarrollaron necrosis infectada. La mortalidad en los indivi-duos en que se practicó intervención fue de 27% (65/242).

El Cuadro 4 muestra los criterios basales en los pacientes en que se practicó intervención, subdivididos en tres periodos. Mientras más prolongado fue el tiempo entre el ingreso y la in-tervención, menor fue el riesgo de mortalidad: 0 a 14 días, 56% (25/45), 14 a 29 días, 26% (25/98), y > 29 días, 15% (15/99) (P < .001). Esto no cambió cuando se ajustaron los factores pro-nósticos basales (edad, APACHE II, índice de gravedad de la TC, falla orgánica, clase ASA), con razón de momios ajustada de 0.38 e intervalo de confianza de 95% de 0.24 a 0.59 (P < .001).

Laparotomía temprana de urgencia. Se requirió laparoto-mía de urgencia en 32 de 639 pacientes (5%) con una mediana de cinco días (RIC, 2-14) después del ingreso. Estas laparoto-mías no fueron practicadas por sospecha o confirmación de

necrosis infectada, sino debido a una catástrofe abdominal de-bido a otra razón. Hubo signos de síndrome compartimental abdominal en 15 pacientes, y se observó isquemia abdominal en la laparotomía en 11 pacientes. De los 32 pacientes en que se practicó laparotomía de urgencia, 25 pacientes murieron (78%).

Intervenciones por necrosis infectada. Se efectuó inter-vención radiológica, endoscópica, o quirúrgica por sospecha-da o confirmada necrosis infectada en 208 de 639 pacientes (33%). Los cultivos de la primera intervención fueron positivos en 89% (185/208). Los detalles de la gravedad de la enfermedad al momento de la intervención se presentan en el Cuadro 5. La mediana del tiempo entre el inicio de los síntomas y la inter-vención fue de 28 días (RIC, 22 a 41). La primera intervención fue, con mayor frecuencia, el drenaje con catéter percutáneo (o endoscópico transluminal) (63%, n = 130). La necrosectomía primaria se practicó en 78 de 208 pacientes (38%).

La mitad de los pacientes (n = 104) en que se practicó al-guna intervención por necrosis infectada presentaron una o más complicaciones. Se presentó falla orgánica en 83 de 208 pacientes (40%), sangrado intraabdominal en 33 de 208 pacientes (16%), y fístula enterocutánea o perforación de un órgano visceral en 35 de 208 pacientes (17%). Mientras más prolongado fue el intervalo de tiempo entre el ingreso y la intervención, menor fue el riesgo de complicaciones: 0 a 14 días, 72% (13/18); 14 a 29 días, 57% (53/93); y > 29 días, 39% (38/97) (P = .007). Esto no cambió cuando se ajustaron las variables basales, con una razón de momios ajustada de 0.46 y un intervalo de confianza de 95% de 0.29 a 0.73 (P = .001).

En los 130 pacientes en que se practicó drenaje con catéter como primera intervención (percutáneo, n = 113; endoscópico transluminal, n = 17), se practicó una mediana de un procedi-miento de drenaje (RIC, 1 a 2) por individuo; en 75 de 130 pacien-tes (58%) se practicó un procedimiento de drenaje; en 42 de 130 pacientes (32%) se practicaron dos procedimientos de drenaje, y en 13 de 130 pacientes (10%) se practicaron más de dos procedi-mientos de drenaje. Cuarenta y cinco de los 130 pacientes (35%) en que se practicó drenaje primario fueron un éxito sin necrosec-tomía y salieron del hospital en buenas condiciones clínicas. Nue-ve de 130 pacientes (7%) tratados con drenaje primario con catéter murieron sin que se practicara ninguna otra intervención. Estos sujetos no fueron considerados candidatos de cirugía debido a su precaria condición clínica y comorbilidad.

Después del drenaje primario con catéter, en una mediana de 10 días (RIC, 5 a 22), en 76 de 130 pacientes (58%) se prac-ticó necrosectomía adicional (laparotomía, n = 25; DRAV, n = 44; NET, = 7). La mortalidad fue de 22% (17/76). No se observaron diferencias significativas en la mortalidad o en el número de pacientes con complicaciones con las diferentes técnicas de necrosectomía (no se muestran los datos).

En 78 pacientes se practicó necrosectomía como primera intervención (laparotomía, n = 68; DRAV, n = 6; o NET, n = 4). La mortalidad fue del 18% (14/78), y esto no difirió de ma-nera significativa con las diferentes técnicas de necrosecto-mía (no se muestran los datos). El número de pacientes con complicaciones fue mucho mayor en los pacientes en que se practicó laparotomía en comparación con DRAV y NET (71% [48/68] vs. 33% [2/6] vs. 0% [0/4], respectivamente; P = .004).

Cuadro 3. Mortalidad en los diferentes subgrupos de los 639 pacientes con pancreatitis necrosante

Subgrupos Mortalidad

Todos los pacientes con pancreatitis necrosante 93/639 (15)Necrosis pancreática 64/324 (20)Necrosis peripancreática sola 29/315 (9)

Sin falla orgánica 8/399 (2)Falla orgánica

En cualquier tiempo durante el ingreso 85/240 (35)En cualquier tiempo durante el ingreso, persistente 77/213 (36)En la primera semana del ingreso 57/140 (41)

Falla orgánica múltipleEn cualquier tiempo durante el ingreso 79/194 (41)En cualquier tiempo durante el ingreso, persistente 66/161 (41)En la primera semana del ingreso 44/94 (47)

Necrosis infectada o estérilNecrosis infectada primaria 41/202 (20)Necrosis estéril 52/437 (12)

Tratamiento conservador o intervenciónTratamiento conservador 28/397 (7)Cualquier intervención (es decir, laparotomía de

urgencia, drenaje, necrosectomía)65/242 (27)

Laparotomía de urgencia 25/32 (78)Cualquier intervención por necrosis infectada

sospecha o confirmada40/208 (19)

Drenaje con catéter como primera intervención 26/130 (20)Necrosectomía como primera intervención 14/78 (18)Necrosectomía (con o sin drenaje previo o lapa-

rotomía de urgencia)41/169 (24)

Cualquier operación (es decir, necrosectomía o laparotomía de urgancia)

56/187 (30)

NOTA. todos los valores entre paréntesis son porcentajes.


Figura 1. Mortalidad en los diferentes subgrupos de los 639 pacientes con pancreatitis necrosante.

tratamiento conservador

397/639 (62%)

laparotomía temprana de urgencia

32/639 (5%)

drenaje con catéter

1/2 (50%)

sin necrosectomía adicional

45/130 (35%)

necrosectomía adicional

76/130 (58%)

laparotomía68/78 (87%)

laparotomía25/76 (33%)

debridación retroperitoneal endoscópica6/78 (8%)

debridación retro-peritoneal asistida

con video 44/76 (58%)

necrosectomía endoscópica transluminal4/78 (5%)

necrosectomía endoscópica transluminal 7/76 (9%)

necrosectomía endoscópica transluminal 1/2 (50%)

drenaje primario con catéter 130/208 (63%)

necrosectomía primaria 78/208 (38%)

intervención por obstrucción gástrica por necrosis

2/639 (0.3%)

Se presentaron menos complicaciones en los individuos en que se practicó drenaje con catéter como primera inter-vención que en los pacientes en que se practicó necrosecto-mía primaria (42% [54/130] vs. 64% [50/78], respectivamen-te; P = .003; razón de momios ajustada, 0.37; intervalo de confianza de 95%, 0.19 a 0.67; P = .001). Esta diferencia se debió principalmente a una menor incidencia de falla orgá-nica múltiple de nuevo inicio después del drenaje primario (17% [22/130] vs. 31% [24/78], P = .02). No hubo diferencia en la mortalidad (20% [26/130] vs. 18% [14/78], P = .71).

Subgrupos de enfermedadFalla orgánica. Durante el ingreso, la falla orgánica se pre-sentó en 240 de 639 pacientes (38%). La mortalidad fue ma-yor en los pacientes con falla orgánica en comparación con los pacientes sin falla orgánica (35% [85/240] vs. 2% [8/399], P < .001).

La gran mayoría de pacientes con falla orgánica tuvo falla orgánica persistente (> 48 h; 213/240; 89%). Sin embargo, la mortalidad en los pacientes con falla orgánica transitoria y

con falla orgánica persistente no difirió de manera signifi-cativa (30% [8/27] vs. 36% [77/213], P = .51).

La falla orgánica múltiple se presentó en 194 de 639 pa-cientes (30%) y la falla orgánica múltiple persistente en 161 de 639 pacientes (25%). La mortalidad de la falla orgánica múltiple transitoria y persistente fue de 40% (13/33) y 41% (66/161), respectivamente (P = .87).

Más de la mitad de los casos (140/240 [58%]) de falla orgá-nica se presentaron en la primera semana del ingreso. La mor-talidad fue mayor en pacientes con falla orgánica en la primera semana de ingreso en comparación con los pacientes con fa-lla orgánica después de las primera semana del ingreso (41% [57/140] vs. 28% [28/199], P =.04). La falla orgánica múltiple en la primera semana se asoció con 47% (44/94) de mortalidad.

Tipo de necrosis. En la TCRC se detectó en 324 de 639 pa-cientes (51%) que existieran signos de necrosis del parénquima pancreático y 315 de 639 pacientes (49%) sólo tuvieron signos de necrosis peripancreática. La falla orgánica se presentó con mayor frecuencia en individuos con necrosis pancreática en comparación con los pacientes con sólo necrosis peripancreáti-

pancreatitis necrosanteN = 639

intervención por necrosis infectada sospechada/confirmada

208/639 (33%)

tratamiento radiológico, endoscópico o quirúrgico

242/639 (38%)

GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 110 con un enfoque terapéutico conservador y mínimo invasivo de la pancreatitis

ca (50% [163/324] vs. 24% [77/315], P < .001). La mortalidad fue mayor en los sujetos con necrosis pancreática (20% [64/324] vs. 9% [29/315], P < .001).

Necrosis infectada. La infección primaria de la necrosis se diagnosticó en 202 de 639 pacientes (32%) con una mediana de 26 días (RIC, 18 a 38) después del ingreso. La incidencia de necrosis infectada fue mayor en los individuos con necrosis pan-creática comparada con los pacientes con necrosis peripancreá-tica únicamente (47% [151/324] vs. 16% [51/315], P < .001).

Discusión

Esta es la cohorte prospectiva más grande de pacientes con pancreatitis necrosante a los que se les trató ya sea un trata-miento conservador o en forma intervencionista que se ha ya reportado hasta ahora. En comparación con la mayoría de los estudios anteriores, este estudio incluyó un número mayor de pacientes en un periodo de estudio relativamente corto, en for-ma multicéntrica a nivel nacional, y cubriendo todo el espectro clínico de la pancreatitis necrosante. Mostramos que el trata-miento puede ser conservador en cerca de dos terceras partes de los pacientes con pancreatitis necrosante. En el caso de ne-crosis infectada, una tercera parte de los pacientes puede ser tratada con éxito con drenaje con catéter percutáneo (o endos-cópico transluminal) y no requieren ninguna forma de necro-sectomía. Si el drenaje con catéter no tiene éxito, la necrosecto-mía retrope-ritoneal mínimamente invasiva y la necrosectomía endoscópica transluminal son técnicas seguras y factibles.

Confirmamos que alrededor de la mitad de los pacientes con pancreatitis necrosante que muere tiene necrosis estéril. La mortalidad en estos individuos es causada casi exclusiva-mente por falla orgánica múltiple en la primera semana.6,7 En la actualidad no hay tratamiento efectivo para mejorar el resultado en estos pacientes. Por lo general, algún procedi-miento de intervención está contraindicado.3 Sin embargo, en 32 pacientes (5%) del estudio actual se practicó laparo-tomía temprana de urgencia. Como se esperaba, la mortali-dad fue alta (78%). En 15 de estos pacientes se sospechó un síndrome compartimental abdominal. Sólo hay otros pocos estudios sobre la laparotomía de urgencia para el síndrome compartimental abdominal tempranamente en el curso de la

Cuadro 4. Características basales de los pacientes en que se practicaron intervenciones tempranas y tardías

Tiempo entre el ingreso y la intervención (días)

Característica 0 a 14 (n = 45) 14 a 29 (n = 98) Más de 29 (n = 99)

Valor de P

Edad (años) 58 (±14) 58 (±13) 58 (±15) .98a

Sexo masculino (%) 29 (64) 66 (67) 66 (67) .94b

Etiología (%) .24b

Cálculos vesiculares 14 (31) 47 (48) 51 (52)Abuso del alcohol 15 (33) 23 (24) 17 (17)Otros 3 (7) 8 (8) 10 (10)

Desconocidos 13 (29) 20 (20) 21 (21)Clase ASA al ingreso (%) .71c

I (estado sano) 11 (24) 26 (27) 29 (29)II (enfermedad sistémica leve) 26 (58) 55 (56) 52 (53)III (enfermedad sistémica grave) 8 (18) 17 (17) 18 (18)

Índice de gravedad de la TC 6 (5–10) 8 (4-8) 8 (6–10) .76a

Necrosis pancreática (%) 35 (78) 70 (71) 80 (81) .29a

Necrosis peripancreática sola (%) 10 (22) 28 (29) 19 (19) .29a

Extensión de la necrosis pancreática (%) .87c

< 30% 24 (53) 45 (46) 49 (50)30 a 50% 7 (16) 30 (31) 21 (21)> 50% 14 (31) 23 (25) 29 (29)

APACHE II al tiempo de la intervención 14 (10–21) 13 (9–19) 13 (8–17) .14a

Falla orgánica al tiempo de la intervención (%) 12 (27) 46 (47) 27 (27) < .006b

Las variables continuas son medias (±SD) o medianas (RIC).aPrueba de Kruskal–Wallis.bPrueba de χ2.

cAsociación lineal.

Cuadro 5. Características de 208 pacientes en que se practicó una intervención por necrosis infectada

Característica Intervención por ne-crosis infectada

(n = 208)

Puntuación APACHE IIa 13 (9-17)Nivel de proteína C reactivaa 200 (±109)Ingreso a la unidad de cuidados intensivos (%)

Al tiempo de la intervención 75 (36)En cualquier tiempo antes de la intervención 140 (67)

Falla orgánica (%)Al tiempo de la intervención 76 (37)En cualquier tiempo antes de la intervención 113 (54)

Falla orgánica múltiple (%)Al tiempo de la intervención 46 (22)En cualquier tiempo antes de la intervención 84 (40)

Necrosis infectada confirmada por cultivo intra-operatorio (%)

185 (89)

NOTA: las variables continuas son medias (±DE) o medianas (RIC).aBasado en los valores máximos 24 h antes de la intervención, el nivel

de la proteína C reactiva no estuvo disponible en 46 pacientes.


pancreatitis aguda.35-38 Estos estudios retrospectivos incluye-ron 3 a 27 pacientes, con una mortalidad que osciló entre 30 y 75%. Es interesante notar que un consenso internacional en 2007 sugirió que el drenaje del líquido intraabdominal con catéter puede usarse como paso inicial para disminuir la presión intraabdominal en pacientes con síndrome com-partimental abdominal en general.39 Esta estrategia mejora el resultado y en la actualidad se está evaluando en la pan-creatitis aguda (Clinical-Trials.gov NCT00793715).

La falla orgánica ocurrió en 38% de los pacientes, con 35% de mortalidad. Esto está acorde con un metaanálisis reciente de 14 cohortes de pancreatitis intersticial y necrosante, que mos-tró una mortalidad global después de la falla orgánica de 30%.40

Varios estudios sugieren que la falla orgánica temprana y per-sistente es causa de la mortalidad en la pancreatitis aguda, más que la falla orgánica transitoria.5,6,41 De manera interesante, en el estudio actual, la gran mayoría de pacientes con falla orgáni-ca (89%) o con falla orgánica múltiple (83%) tuvo falla orgánica persistente (es decir, con duración mayor de 48 h). La mortali-dad en los pacientes con falla orgánica en la primera semana fue significativamente mayor que en los pacientes con falla orgáni-ca que se presentó después de la primera semana (41 vs. 28%). Esto apoya la teoría de que la falla orgánica temprana en el curso de la pancreatitis aguda, que se asocia con liberación sistémica de citosinas y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, es una entidad clínica diferente de la falla orgánica que resulta de la sep-sis de la necrosis infectada en un estadio posterior.

En más de una tercera parte de pacientes con pancreatitis necrosante en nuestro estudio se practicó alguna interven-ción, que se asoció con 27% de mortalidad. Varias guías3,9,15 ahora recomiendan diferir los procedimientos intervencio-nistas varias semanas después del inicio de los síntomas, aunque existe sólo evidencia limitada de esto en estudios previos. Un estudio aleatorizado de 1997 sugirió que diferir la intervención quirúrgica más allá de los primeros 12 días, en comparación con la intervención tan temprana como en las primeras 72 h del ingreso, reduce la mortalidad.13 Dos estudios retrospectivos14,16 y una revisión sistemática16 han sugerido que diferir la cirugía alrededor de cuatro semanas después del ingreso mejora aún más el resultado. El estudio actual proporciona una mayor evidencia en favor de diferir la intervención siempre que sea posible, ya que encontramos que la morbilidad y la mortalidad disminuyen de manera considerable si la intervención se pospone. Cabe destacar que esta es la primera vez que se reporta un mejor resultado con el diferimiento de las procederes en un análisis ajustado a los posibles factores de confusión referentes a las caracte-rísticas de los pacientes y a la gravedad de la enfermedad (es decir, edad, clase ASA, falla orgánica, puntuación APACHE II, índice de gravedad de la TC).

La infección de la necrosis se presentó en alrededor de 30% de los pacientes con pancreatitis necrosante. Esto muestra que la incidencia de necrosis infectada ha permanecido bastante cons-tante en los últimos 20 años.9 La mortalidad en la necrosis infec-tada en nuestro estudio fue de 20%. Esto parece ser menor que la mortalidad aproximadamente de 30% para la necrosis infectada reportada en revisiones de la literatura de las últimas dos déca-das.9,40 Sin embargo nuestros resultados son difíciles de compa-rar con la literatura porque la mayoría de los reportes publicados sólo presenta subgrupos seleccionados de pacientes con ne-

crosis infectada (p. ej., sólo aquellos en que se practicó necrosec-tomía, excluyendo la laparotomía de urgencia). Además, los estu-dios prospectivos de cohortes no seleccionados sobre la necrosis infectada son escasos.42 En la cohorte actual de 639 pacientes, en 33% se practicó algún procedimiento debido a necrosis infectada sospechada o confirmada. Cerca de una tercera parte de los in-dividuos con necrosis infectada fueron manejados con éxito con drenaje utilizando un catéter únicamente. Una mediana de un procedimiento de drenaje con drenes de tamaño normal (es de-cir, 12F-14F) fue suficiente. En estos pacientes la descompresión de la colección infectada con líquido/pus parece ser suficiente para la recuperación completa, lo que significa que la cirugía abdo-minal mayor no es necesaria. Los sujetos que fueron tratados con el enfoque escalonado, con el uso del drenaje como intervención primaria seguido sólo por necrosectomía mínimamente invasi-va si es necesario, tuvieron también menos complicaciones que aquellos en que se practicó necrosectomía primaria. Estos resul-tados están acordes con nuestro estudio multicéntrico reciente PANTER.24 Nosotros recomendamos que todos los pacientes con necrosis infectada sospechada o confirmada sean tratados primero con drenaje con catéter percutáneo endoscópico.

En los pacientes en que se practica necrosectomía prima-ria, la necrosectomía mínimamente invasiva se asocia con menos complicaciones. Hay pocos estudios que hayan com-parado de manera directa la necrosectomía mínimamente invasiva con la necrosectomía abierta.22,43 En un estudio re-trospectivo de casos pareados de 30 pacientes, la necrosec-tomía retroperitoneal mínimamente invasiva se asoció con disminución marcada de la falla orgánica múltiple posope-ratoria.43 Un estudio retrospectivo reciente en un solo centro comparó 137 individuos en que se practicó necrosectomía retroperitoneal mínimamente invasiva con 52 sujetos en que se practicó necrosectomía abierta.22 Las complicaciones y la mortalidad fueron mucho menores después de la necrosec-tomía retroperitoneal mínimamente invasiva que después de la necrosectomía abierta (55 vs. 81% y 19 vs. 38%, respec-tivamente). Estos estudios confirman la hipótesis de que la necrosectomía mínimamente invasiva induce menos estrés quirúrgico (es decir, una respuesta inmune proinflamatoria) en estos pacientes ya gravemente enfermos. Después de las técnicas quirúrgicas de invasión mínima, la necrosectomía endoscópica a través del estómago o del duodeno también está ganando popularidad.21,44,45 Las dos series de casos más grandes y más recientes han mostrado que la NET es segu-ra y factible y parece compararse de manera favorable con la literatura sobre la necrosectomía quirúrgica, con tasas de complicación aproximadas de 14 a 49% y mortalidad de 6 a 7.5%.44,45 En el estudio actual la NET se practicó como inter-vención primaria en siete pacientes y no se asoció con com-plicaciones ni muertes. Sin embargo, el número pequeño de pacientes y el posible sesgo de selección pueden explicar estos resultados favorables. Se esperan los resultados del primer estudio aleatorizado que compara la NET con la necrosecto-mía quirúrgica (estudio PENGUIN; ISRCTN07091918).

La mortalidad en el subgrupo de pacientes en que se practicó una intervención por necrosis infectada sospechada o confirma-da en nuestro estudio fue de 19%. Esto es comparable con 24% de mortalidad reportada en Liverpool, Inglaterra,22 y 15% de mor-talidad reportada en Boston, ambos centros con una gran expe-riencia en pacientes con necrosis infectada.29 En nuestro estudio

GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 112 con un enfoque terapéutico conservador y mínimo invasivo de la pancreatitis

5% de los pacientes con necrosis infectada fue manejado con éxi-to sin ninguna intervención. Esto ha sido previamente informa-do en reportes de casos y series pequeñas de casos.46-49 Aunque nuestros datos confirman que un subgrupo pequeño de pacien-tes con necrosis infectada puede ser tratado con antibióticos, la necrosis infectada todavía debe considerarse una indicación de intervención quirúrgica. Nosotros recomendamos monitoriza-ción estrecha en los individuos con una extraordinaria evalua-ción clínica que podría justificar el tratamiento conservador.

Los sujetos con necrosis del parénquima pancreático tuvie-ron una mortalidad mayor que los pacientes con necrosis peri-pancreática sola (20 vs. 9%). Sólo existe otro estudio que com-paró estos dos subgrupos de forma previa, mostrando tasas de mortalidad similares a nuestro estudio.50 Aunque el resultado en los sujetos con necrosis parenquimatosa fue sustancialmente peor, los pacientes con necrosis peripancreática sola tuvieron to-davía un riesgo considerable de falla orgánica (24%), necrosis in-fectada (16%) y necesidad de intervención (23%). El subgrupo de pacientes en los que la TCRC muestra parénquima pancreático normalmente resaltado pero signos de necrosis peripancreática deberían por lo tanto ser monitorizado con cuidado.

Este estudio tiene limitaciones potenciales. Primero, durante el periodo de estudio la TCRC se practicó en pa-cientes que ingresaban con pancreatitis aguda a discreción del médico tratante (con excepción de los 296 pacientes del estudio PROPATRIA en que se practicó la TCRC según el protocolo). Por lo tanto, puede haber un grupo peque-ño de pacientes en los que no se practicó la TCRC ya sea porque su condición clínica era excepcionalmente buena o porque estaban demasiado graves para que se les practicara una TCRC. Estos individuos pueden no haberse detectado para inclusión. Segundo, puede haber ocurrido sesgo de se-lección en los análisis comparativos de las diferentes inter-venciones y del tiempo de la intervención, porque este estu-dio no tiene un diseño aleatorizado, aun cuando nuestros análisis que ajustaron los factores pronósticos basales no confirmaron esto. Tercero, clasificamos a los pacientes con necrosis peripancreática sola si el índice de gravedad más alto de la TCRC medido durante el ingreso era de 3 o 4. Se puede argumentar que esta definición no es 100% precisa, en especial porque se ha sugerido que la necrosis peripan-creática no puede ser diagnosticada de forma confiable con TCRC.51,52 Sin embargo varios estudios han mostrado una buena correlación entre los hallazgos peripancreáticos en la TCRC y la presencia de necrosis grasa en la cirugía o en la autopsia.53-55 Además, la mediana del tiempo entre el inicio de los síntomas y la última TCRC en nuestro estudio fue de 14 días. Si un paciente muestra una colección peripan-creática heterogénea en la TCRC (es decir, corresponde a un índice de gravedad de la TC de 3 a 4) en las dos semanas de la enfermedad, esto debería considerarse necrosis grasa hasta no probar lo contrario.54 Cabe destacar que en todos los pacientes con signos de necrosis peripancreática en la TCRC en los que se practicó necrosectomía, se confirmó la necrosis grasa peripancreática durante la operación.

En conclusión, este estudio prospectivo multicéntrico grande mostró que cerca de dos terceras partes de los pa-cientes con pancreatitis necrosante pueden ser tratados de manera conservadora, con una mortalidad relativamente baja. No obstante la laparotomía temprana de urgencia y la

falla orgánica múltiple siguen asociadas con una mortalidad elevada. Los pacientes con necrosis infectada se benefician al retrasar la intervención y con las técnicas mínimamente invasivas. Una tercera parte de estos individuos puede ser tratada con drenaje con catéter percutáneo (o endoscópico transluminal) únicamente y no requieren necrosectomía.

Referencias

1. Beger HG, Rau B, Mayer J, et al. Natural course of acute pancrea-titis. World J Surg 1997;21:130–135.

2. Bradley EL III. A clinically based classification system for acute pancreatitis. Summary of the International Symposium on Acute Pancreatitis, Atlanta, Ga, September 11 through 13, 1992. Arch Surg 1993;128:586–590.

3. Nathens AB, Curtis JR, Beale RJ, et al. Management of the cri-tically ill patient with severe acute pancreatitis. Crit Care Med 2004;32:2524–2536.

4. Werner J, Feuerbach S, Uhl W, et al. Management of acute pan-creatitis: from surgery to interventional intensive care. Gut 2005; 54:426–436.

5. Mofidi R, Duff MD, Wigmore SJ, et al. Association between early systemic inflammatory response, severity of multiorgan dysfunction and death in acute pancreatitis. Br J Surg 2006;93:738–744.

6. Johnson CD, Abu-Hilal M. Persistent organ failure during the first week as a marker of fatal outcome in acute pancreatitis. Gut 2004;53:1340–1344.

7. Blum T, Maisonneuve P, Lowenfels AB, et al. Fatal outcome in acu-te pancreatitis: its occurrence and early prediction. Pancreatology 2001;1:237–241.

8. Besselink MG, Van Santvoort HC, Boermeester MA, et al. Timing and impact of infections in acute pancreatitis. Br J Surg 2009;96: 267–273.

9. Banks PA, Freeman ML. Practice guidelines in acute pancreatitis. Am J Gastroenterol 2006;101:2379–2400.

10. UK guidelines for the management of acute pancreatitis. Gut 2005;54(Suppl 3):iii1–iii9.

11. Forsmark CE, Baillie J. AGA Institute technical review on acute pancreatitis. Gastroenterology 2007;132:2022–2044.

12. Buchler MW, Gloor B, Muller CA, et al. Acute necrotizing pancrea-titis: treatment strategy according to the status of infection. Ann Surg 2000;232:619–626.

13. Mier J, Luque-de León E, Castillo A, et al. Early versus late ne-crosectomy in severe necrotizing pancreatitis. Am J Surg 1997; 173:71–75.

14. Fernandez-del Castillo C, Rattner DW, Makary MA, et al. Debride-ment and closed packing for the treatment of necrotizing pancrea-titis. Ann Surg 1998;228:676–684.

15. Uhl W, Warshaw A, Imrie C, et al. IAP guidelines for the surgical ma-nagement of acute pancreatitis. Pancreatology 2002;2:565–573.

16. Besselink MG, Verwer TJ, Schoenmaeckers EJ, et al. Timing of surgical intervention in necrotizing pancreatitis. Arch Surg 2007; 142:1194–1201.

17. Beger HG, Buchler M, Bittner R, et al. Necrosectomy and postope-rative local lavage in patients with necrotizing pancreatitis: results of a prospective clinical trial. World J Surg 1988;12:255–262.

18. Freeny PC, Hauptmann E, Althaus SJ, et al. Percutaneous CT-gui-ded catheter drainage of infected acute necrotizing pancreatitis: techniques and results. Am J Roentgenol 1998;170:969–975.

19. Carter CR, McKay CJ, Imrie CW. Percutaneous necrosectomy and sinus tract endoscopy in the management of infected pancreatic necrosis: an initial experience. Ann Surg 2000;232:175–180.

20. van Santvoort HC, Besselink MG, Horvath KD, et al. Videoscopic assisted retroperitoneal debridement in infected necrotizing pan-creatitis. HPB 2007;9:156–159.

21. Baron TH, Thaggard WG, Morgan DE, et al. Endoscopic therapy for or-ganized pancreatic necrosis. Gastroenterology 1999;111:820–823.

22. Raraty MG, Halloran CM, Dodd S, et al. Minimal access retroperito-neal pancreatic necrosectomy: improvement in morbidity and mor-tality with a less invasive approach. Ann Surg 2010;251:787–793.

23. Horvath K, Freeny P, Escallon J, et al. Safety and efficacy of video-assisted retroperitoneal debridement for infected pancreatic co-llections: a multicenter, prospective, single-arm phase 2 study. Arch Surg 2010;145:817–25.

24. van Santvoort HC, Besselink MG, Bakker OJ, et al. A step-up ap-proach or open necrosectomy for necrotizing pancreatitis. N Engl J Med 2010;362:1491–1502.


25. Acute Pancreatitis Classification Working Group. Revision of the Atlanta classification of acute pancreatitis. Available at: http://www.pancreasclub.com/resources/AtlantaClassification.pdf.

26. Rau B, Bothe A, Beger HG. Surgical treatment of necrotizing pan-creatitis by necrosectomy and closed lavage: changing patient characteristics and outcome in a 19-year, single-center series. Surgery 2005;138:28–39.

27. Farkas G, Marton J, Mandi Y, et al. Surgical management and complex treatment of infected pancreatic necrosis: 18-year expe-rience at a single center. J Gastrointest Surg 2006;10:278–285.

28. Gotzinger P, Sautner T, Kriwanek S, et al. Surgical treatment for severe acute pancreatitis: extent and surgical control of necrosis determine outcome. World J Surg 2002;26:474–478.

29. Rodriguez JR, Razo AO, Targarona J, et al. Debridement and closed pac-king for sterile or infected necrotizing pancreatitis: insights into indica-tions and outcomes in 167 patients. Ann Surg 2008;247:294–299.

30. Howard TJ, Patel JB, Zyromski N, et al. Declining morbidity and mortality rates in the surgical management of pancreatic necro-sis. J Gastrointest Surg 2007;11:43–49.

31. Ashley SW, Perez A, Pierce EA, et al. Necrotizing pancreatitis: contempo-rary analysis of 99 consecutive cases. Ann Surg 2001; 234:572–579.

32. Besselink MG, Van Santvoort HC, Buskens E, et al. Probiotic pro-phylaxis in predicted severe acute pancreatitis: a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;371:651–659.

33. Balthazar EJ, Robinson DL, Megibow AJ, et al. Acute pancreatitis: va-lue of CT in establishing prognosis. Radiology 1990;174:331– 336.

34. von Elm E, Altman DG, Egger M, et al. The Strengthening the Re-porting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) sta-tement: guidelines for reporting observational studies. Lancet 2007;370:1453–1457.

35. Gecelter G, Fahoum B, Gardezi S, et al. Abdominal compartment syndrome in severe acute pancreatitis: an indication for a decom-pressing laparotomy? Dig Surg 2002;19:402–404.

36. De Waele JJ, Hoste E, Blot SI, et al. Intra-abdominal hypertension in patients with severe acute pancreatitis. Crit Care 2005;9:452–457.

37. Chen H, Li F, Sun JB, et al. Abdominal compartment syndrome in patients with severe acute pancreatitis in early stage. World J Gastroenterol 2008;14:3541–3548.

38. Mentula P, Hienonen P, Kemppainen E, et al. Surgical decompres-sion for abdominal compartment syndrome in severe acute pan-creatitis. Arch Surg 2010;145:764–769.

39. Cheatham ML, Malbrain ML, Kirkpatrick A, et al. Results from the International Conference of Experts on Intra-abdominal Hyperten-sion and Abdominal Compartment Syndrome. II. Recommenda-tions. Intensive Care Med 2007;33:951–962.

40. Petrov MS, Shanbhag S, Chakraborty M, et al. Organ Failure and infection of pancreatic necrosis as determinants of mor-tality in patients with acute pancreatitis. Gastroenterology 2010;139:813–820.

41. Buter A, Imrie CW, Carter CR, et al. Dynamic nature of early organ dysfunction determines outcome in acute pancreatitis. Br J Surg 2002;89:298–302.

42. Beger HG, Bittner R, Block S, et al. Bacterial contamination of pancreatic necrosis. A prospective clinical study. Gastroenterolo-gy 1986;91:433–438.

43. van Santvoort HC, Besselink MG, Bollen TL, et al. Case-matched comparison of the retroperitoneal approach with laparotomy for necrotizing pancreatitis. World J Surg 2007;31:1635–1642.

44. Gardner TB, Coelho-Prabhu N, Gordon SR, et al. Direct endoscopic necrosectomy for the treatment of walled-off pancreatic necro-sis: results from a multicenter U.S. series. Gastrointest Endosc 2011; 73:718–726.

45. Seifert H, Biermer M, Schmitt W, et al. Transluminal endoscopic necrosectomy after acute pancreatitis: a multicentre study with longterm follow-up (the GEPARD study). Gut 2009;58:1260–1266.

46. Dubner H, Steinberg W, Hill M, et al. Infected pancreatic necrosis and peripancreatic fluid collections: serendipitous response to antibiotics and medical therapy in three patients. Pancreas 1996; 12:298–302.

47. Baril NB, Ralls PW, Wren SM, et al. Does an infected peripancrea-tic fluid collection or abscess mandate operation? Ann Surg 2000;231:361–367.

48. Adler DG, Chari ST, Dahl TJ, et al. Conservative management of infected necrosis complicating severe acute pancreatitis. Am J Gastroenterol 2003;98:98–103.

49. Runzi M, Niebel W, Goebell H, et al. Severe acute pancreatitis: nonsurgical treatment of infected necroses. Pancreas 2005;30: 195–199.

50. Sakorafas GH, Tsiotos GG, Sarr MG. Extrapancreatic necrotizing pancreatitis with viable pancreas: a previously under-appreciated entity. J Am Coll Surg 1999;188:643–648.

51. Merkle EM, Gorich J. Imaging of acute pancreatitis. Eur Radiol 2002;12:1979–1992.

52. Balthazar EJ. Acute pancreatitis: assessment of severity with cli-nical and CT evaluation. Radiology 2002;223:603–613.

53. Larvin M, Chalmers AG, McMahon MJ. Dynamic contrast enhan-ced computed tomography: a precise technique for identifying and localising pancreatic necrosis. BMJ 1990;300:1425–1428.

54. Bradley EL, III.A fifteen-year experience with open drainage for infec-ted pancreatic necrosis. Surg Gynecol Obstet 1993;177: 215–222.

55. Gambiez LP, Denimal FA, Porte HL, et al. Retroperitoneal approach and endoscopic management of peripancreatic necrosis collec-tions. Arch Surg 1998;133:66–72.

recibido el 6 de febrero de 2011. aceptado el 29 de junio de 2011.

Solicitud de reimpresosdirigir la solicitud de reimpresos a: Hjalmar c. van santvoort, md, phd, dutch pancreatitis study Group, department of surgery, university me-dical center utrecht, Hp G 04.228, po Box 85500, 3508 Ga utrecht, the netherlands. correo electrónico: [email protected].

Agradecimientosla afiliación actual de cornelis J. van laarhoven es: department of surgery, radboud university nijmegen medical centre, nijmegen, the netherlands.

los miembros del panel de expertos incluyen a m. a. Boermeester, t. l. Bollen, c. H. dejong, c. H. van eijck, H. van Goor, H. G. Gooszen, H. s. Hofker, J. s. laméris, m. s. van leeuwen, a. f. schaapherder, r. timmer, y v. B. nieuwenhuijs.

además de los autores los siguientes clínicos participaron en este estudio: maastricht university medical center, maastricht: r. m. van dam, J. p. rutten, J. H. stoot, y. Keulemans, r. vliegen; university medi-cal center utrecht, utrecht: a. roeterdink, v. Zeguers, u. ahmed ali, H. G. rijnhart, G. a. cirkel, K. J. van erpecum, f. p. vleggaar, m. van Baal, l. m. akkermans, m. s. van leeuwen; st antonius Hospital, nieuwegein: m. J. Wiezer, B. l. Weusten, H. d. Biemond; university medical center Groningen, Groningen: r. J. ploeg, H. t. Buitenhuis, s. u. van vliet, s. ramcharan, H. m. van dullemen; academic medical center, amster-dam: o. van ruler, W. laméris, J. s. laméris, d. J. Gouma, o. r. Busch, p. fockens; leiden university medical center, leiden: a. Haasnoot, r. veenendaal; Gelderse vallei Hospital, ede: B. J. Witteman; medical center leeuwarden, leeuwarden: J. p. pierie, p. spoelstra, J. a. dol, r. t. Gerritsen; maasstad Hospital, rotterdam: J. f. lange, n. a. Wijffels, l. a. van Walraven, p. p. coene, f. J. Kubben; amphia Hospital, Breda: J. H. Wijsman, r. m. crolla, a. W. van milligen de Wit, m. c. rijk; reinier de Graaf Hospital, delft: l. p. stassen; Gelre Hospital, apeldoorn: H. Buscher; st. elisabeth Hospital, tilburg: J. Heisterkamp, H. van oostvo-gel, m. J. Grubben; canisius Wilhelmina Hospital, nijmegen: a. c. tan; erasmus medical center, rotterdam: J. B. van der Wal, m. J. morak, J. J. Hermans, e. J. Kuipers, J. W. poley, m. Bruno; radboud university nijmegen medical centre, nijmegen: J. B. Jansen, s. p. strijk; Jeroen Bosch Hospital, den Bosch: d. lips, J. G. olsman, i. p. van munster; medisch spectrum twente, enschede: J. J. Kolkman, a. B. Huisman; medical center alkmaar, alkmaar: H. a. tuynman, B. m. Wiarda; mean-der medical center, amersfoort: e. J. consten, m. p. schwartz; vrije universteit medical center, amsterdam: d. l. van der peet, c. J. mulder.

Conflictos de interéslos autores no declararon conflictos de interés.

Recursospatrocinado por una subvención de investigación de la organización Holandesa para la investigación y desarrollo de la salud (Zonmw, grant no. 945-06-910). los patrocinadores no estuvieron involucrados en ninguna fase del diseño del estudio, la recolección de datos, el aná-lisis de datos y la interpretación de los resultados del estudio.

14

BIN GAO* y RAMON BATALLER‡


Robert F. Schwabe y John W. Wiley, Editores de Sección

REVISIONES DE GASTROENTEROLOGÍA

Y HEPATOLOGÍA BÁSICAS Y CLÍNICAS

Enfermedad hepática alcohólica: patogenia y nuevos objetivos terapéuticos

*Laboratorio de Enfermedades Hepáticas, Instituto Nacional de Abuso del Alcohol y Alcoholismo, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, Maryland; y ‡Unidad de Hígado, Hospital Clinic, Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas, Barcelona, Cataluña, España

La enfermedad hepática alcohólica (EHA) es una causa importante de hepatopatía crónica a nivel mundial y que puede llevar a fibrosis y cirrosis. El reporte más reciente sobre vigilancia publicado por el Instituto Nacional de Abuso del Alcohol y Alcoholismo demostró que la cirrosis hepática es la 12ª causa de muerte en Estados Unidos, con un total de 29 925 muertes en 2007, 48% de las cuales estuvieron relacionadas con el alcohol. El espectro de la EHA incluye esteatosis simple, hepatitis alcohólica, fibrosis, cirrosis y carcinoma hepatocelular. Los estudios iniciales de la patogenia de la enfermedad se enfocaron en estrés oxidativo y depleción de glutatión, el metabolismo anormal de la metionina, la desnutrición y la producción de endotoxinas que activan las células de Kupffer. Revisamos los hallazgos de estudios recien-tes que caracterizan las vías de señales intracelulares específicas, los factores transcripcionales, los aspectos de la inmunidad innata, las quimiocinas, las caracterís-ticas epigenéticas, los microARN y las células tronco que se asocian con la EHA, lo que mejoró nuestra comprensión de la patogenia. A pesar de este progreso no se dispone de algún tratamiento específico. El pilar del tratamiento de la hepatopatía alcohólica sigue siendo igual que hace 40 años: abstinencia, apoyo nutricional y corticoesteroides. Existe una necesidad urgente de investigar y desarrollar nuevos tratamientos orientados a la fisiopatología. Los estudios transduccionales recientes de muestras humanas y los modelos animales han identificado objetivos terapéuticos prometedores.

Palabras clave: hepatopatía alcohólica; inmunidad innata; inmunidad adaptativa; citocinas; inflamación.

El consumo de alcohol es un factor de riesgo mayor de enfermedad crónica a nivel mundial; fue responsable

de 3.8% de todas las muertes en 2004.1 Es también una causa mayor de enfermedad hepática alcohólica en los países occi-dentales. Las muertes hepáticas relacionadas con el alcohol son responsables hasta de 48% de las muertes asociadas con la cirrosis en Estados Unidos2 y también en otros países.1 La

investigación de la enfermedad hepática alcohólica (EHA) se aceleró a partir de la década de los 1960; en ese tiem-po Lieber y colaboradores usaron modelos experimentales para demostrar que el alcohol es una hepatotoxina que cau-sa daños hepatocelular, y que la EHA no es simplemente causada por la desnutrición.3 Los estudios iniciales indica-ron que el estrés oxidativo relacionado con el metabolismo del etanol, la depleción de glutatión, la alteración en el me-tabolismo de la metionina, la desnutrición, la promoción de la fuga de endotoxinas intestinales mediada por el etanol y la activación subsecuente de las células de Kupffer tienen papeles importantes en la patogenia de la EHA.4-9 Nosotros revisamos los avances de los últimos 10 años sobre el papel de las señales de los lipopolisacáridos (LPS), la inmunidad innata y los factores de transcripción en la patogenia de la EHA. También revisamos estudios recientes que muestran que el alcohol es mediador de los cambios en las caracte-rísticas epigenéticas, los microARN (miARN) y las células tronco, que podrían contribuir también a la EHA.

A pesar del profundo impacto económico y sobre la salud que tiene la EHA se ha progresado poco en el ma-nejo de los pacientes con este trastorno clínico grave. No hay instrumentos de diagnóstico modernos para valorar la susceptibilidad individual al desarrollo de la EHA, y la patogenia de la EHA en los humanos no se comprende por completo. En consecuencia, no se han desarrollado nue-vos medicamentos para la EHA desde la década de 1970, cuando se propuso el uso de corticoesteroides para el tra-tamiento de la hepatitis alcohólica grave.10 El progreso len-to en la terapéutica en la EHA es resultado, en parte, de la falta de modelos experimentales de la EHA avanzada y de

Abreviaturas utilizadas en este artículo: ACC, acetil-Coa carboxilasa; HA, hepatitis alcohólica; EHA, enfermedad hepática alcohólica; AMPK, protein-cinasa activada por AMP; RC, receptor canabinoide; CEH, células estelares

hepáticas; IFN, interferón; IL, interleucina; LPS, lipopolisacárido; miRNA, microRNA; PPAR, receptor del proliferador activado del perixosoma; SAMe, S-adenosilmetionina; SREBP-1c, elemento de unión regulador de la proteí-

na 1c del esterol; STAT3, señal de traducción y activador de transcripción 3; TLR, receptor semejante a Toll; TNF, factor de necrosis tumoral.

© 2011 by the AGA Institute doi:10.1053/j.gastro.2011.09.002

EnfErmEdad hEpática alcohólica 15GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 1

las dificultades para realizar estudios clínicos en pacientes con una adicción activa. Revisamos varios objetivos po-tenciales que podrían generar intervenciones terapéuticas para la EHA.

Espectro, factores de riesgo

y comorbilidades

La EHA se presenta con un espectro amplio de trastornos, que van del hígado graso simple a formas graves de lesión hepática, incluidos hepatitis alcohólica (HA), cirrosis y car-cinoma hepatocelular (CHC) (Figura 1). El hígado graso es una respuesta temprana al consumo de alcohol, se de-sarrolla en la mayoría (más de 90%) de bebedores crónicos, con esteatosis temprana leve en la zona 3 (perivenular) de los hepatocitos; también afecta la zona 2 e incluso la zona 1 (periportal) de los hepatocitos cuando el daño hepático es más intenso. Es de notar que sólo 30% de los bebedores consuetudinarios desarrolla formas graves de EHA, como fibrosis avanzada y cirrosis. En pacientes con EHA y con-sumo excesivo de alcohol pueden presentarse episodios de HA agregada. En casos graves y en pacientes con cirrosis he-pática la HA lleva a complicaciones graves relacionadas con insuficiencia hepática e hipertensión portal, con una alta mortalidad a corto plazo.

El hecho de que sólo 35% de los bebedores crónicos de-sarrolle EHA avanzada indica que otros factores están in-volucrados. Se han identificado varios factores de riesgo de la EHA (Figura 1). Estos incluyen sexo, obesidad, patro-nes de bebida, factores alimenticios, factores genéticos no ligados al sexo y tabaquismo (Figura 1).11-13 El sexo femeni-no es un factor de riesgo documentado, y es por los niveles bajos de deshidrogenasa gástrica del alcohol, una mayor proporción de grasa corporal y la presencia de estrógenos. La obesidad representa otro factor de riesgo que acelera la progresión de la fibrosis y el desarrollo de cirrosis en

la EHA.14-15 Estudios experimentales indican que existe un efecto sinérgico entre la obesidad y el abuso del alcohol, lo cual afecta la respuesta del retículo endoplásmico al estrés celular, la activación de macrófagos de tipo I y la resistencia a la adiponectina.16 Beber de forma excesiva, diario o casi diario empezando a una edad temprana aumenta el riesgo de desarrollar formas graves de EHA en comparación con beber en exceso de manera episódica.17 Los factores genéti-cos podrían influir también en la susceptibilidad a la EHA avanzada, pero se tienen pocos datos. Las variaciones en los genes que codifican las enzimas antioxidantes, las cito-cinas y otros mediadores inflamativos, así como las enzi-mas que metabolizan el alcohol, podrían ser importantes al respecto.13 Además, estudios recientes indican que las variaciones en el dominio de la fosfolipasa que contiene la pro-teína 3 semejante a la patatina (PNPLA3) afecta el desarrollo de cirrosis alcohólica en sujetos alcohólicos caucásicos.18-20 A pesar de la estrecha relación entre los polimorfismos de PNPLA3 y las enfermedades de hígado graso, la dele-ción de este gen no afectó el hígado graso asociado con la obesidad o los niveles de enzimas hepáticas en ratones alimentados con un dieta alta en grasa.21 Se requiere de más estudios para aclarar el papel de las variantes de la PNPLA3 en la patogenia de la EHA.

Por último, el consumir alcohol a largo plazo tiene efec-tos sinérgicos con el virus de la hepatitis B o C y/o la infec-ción por el virus de la inmunodeficiencia humana, el hígado graso no alcohólico, y trastornos como la hemocromatosis para acelerar la progresión de las enfermedades hepáticas. Por ejemplo, muchos pacientes con hepatitis viral consumen alcohol, lo cual acelera la progresión de fibrosis hepática, a la cirrosis, y a el CHC, probablemente a través de múltiples mecanismos.22,23 Una mayor comprensión en la interacción entre el alcohol y estos factores podría ayudarnos a diseñar mejores tratamientos para la enfermedad hepática crónica.

Figura 1. Espectro de la EHA, factores de riesgo, y comorbilidad. Más de 95% de bebedores crónicos desarrolla hígado graso, pero sólo 35% de esta población desarrolla formas más graves de EHA, incluyendo fibrosis, hepatitis alcohólica, cirrosis y CHC. Se han propuesto múltiples factores de riesgo de las formas graves de EHA. El consumo de alcohol y los factores comórbidos actúan de forma sinérgica para acelerar la progresión de la EHA.

Factores de riesgo• Mujer• Obesidad• Factores alimenticios• Polimorfismos• Patrones de bebida• Tabaquismo• Etc.

Comorbilidad:•Hepatitis viral•Hemocromatosis•VIH

Hepatitis alcohólica

Cirrosis CHCFibrosisEsteatosisHígado normal

Abuso crónico del alcohol

16 EnfErmEdad hEpática alcohólica GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 1

Patogenia

Hígado graso alcohólico (esteatosis)La esteatosis es la respuesta más temprana del hígado al abuso de alcohol y se caracteriza por la acumulación de grasa (sobre todo triglicéridos, fosfolípidos y ésteres de colesterol) en los hepatocitos. Los estudios iniciales indicaron que el consumo de alcohol aumenta la proporción de nicotinamida adenina dinucleótico reducido/nicotinamida adenina dinucleótido oxidado en los hepatocitos, lo cual altera la β-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos, acción que produce es-teatosis.24 El consumo de alcohol también aumenta el apor-te de lípidos del intestino delgado al hígado, lo que movili-za ácidos grasos del tejido adiposo y la captación de ácidos grasos por el hígado.24 Sin embargo el papel de estos meca-nismos al desarrollo de la esteatosis después del consumo de alcohol a largo plazo no es claro y requiere una mayor investigación.

Estudios recientes indican que la exposición al alco-hol, directa o indirectamente, regula factores de trans-cripción asociados con el metabolismo de los lípidos; se estimula la lipogénesis e inhibe la oxidación de los ácidos grasos (Figura 2). El etanol aumenta la síntesis de ácidos

grasos en los hepatocitos vía positiva del elemento de la unión regulador de la proteína C de esterol (SREBP-1c), un factor de transcripción que favorece la síntesis de áci-dos grasos a través de la regulación de los genes lipogéni-cos. El consumo de alcohol podría aumentar de manera directa la transcripción del gen SREBP-1c a través de su metabolito acetaldehído25 o de forma indirecta al regular la expresión de SREBP-1c activando los procesos y facto-res que estimulan la expresión de SREBP-1c, por la res-puesta del retículo endoplásmico al estrés celular,26,27 la adenosina,28 los endocanabinoides,29 la señal de los LPS a través del receptor semejante a Toll (TLR) 4, y sus proteí-nas, incluidos IRF-3, Egr-1, o el factor de necrosis tumoral (TNF)-α.27,30-34 El alcohol también regula negativamente los factores que disminuyen la expresión de SREBP-1c, como la proteincinasa de la AMP (AMPK),25 la Sirtuina1,36

la adiponectina37 y el transductor de la señal y activador de la transcripción 3 (STAT3).38 La interrupción del SREBP-1c en ratones disminuyó el hígado graso inducido por etanol, destacando su papel en la EHA.39

El consumo de alcohol inhibe la oxidación de ácidos grasos en los hepatocitos, principalmente a través de la inactivación del receptor de la proliferación activador del peroxisoma (PPAR)-α,

Figura 2. Mecanismos del hígado graso alcohólico. (1) El consumo de alcohol puede directa (vía acetaldehído) o indirectamente (vía regula-ción de múlltiples factores) regular a la alta la expresión de SREBP-1c y regular a la baja la expresión de PPAR-α, lo que lleva a inducción de la síntesis y a la inhibición de ácidos grasos de la β -oxidación del hígado graso, lo que resulta en el desarrollo del hígado graso alcohólico. La exposición al alcohol inhibe también la AMPK y aumenta de manera subsecuente la actividad de la ACC pero disminuye la actividad de la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT-1), que lleva a un aumento en la síntesis de ácidos grasos y disminución de la β -oxidación de ácidos grasos. (2) El consumo de alcohol puede también modificar múltiples factores, incluidos HIF-1, C3, C1qa, PKCε, e iNOS, que contribuyen más adelante al desarrollo del hígado graso. Los mecanismos responsables de los efectos de estos factores no son claros.

é Acetaldehídoé LPS/TLR4/Kupffer/ Egr-1/TNFé 2-AGé Complementoé Estrés del REé Adenosina/adenosina A1Ré NADH/NAD*ê Adiponectinaê AMPKê Sirt1ê STAT3ê Metilación H3K9

é HIF-1é C3é C1qaé PKCεé INOS

é Acetaldehídoé Adenosina/adenosina A2bRé CYP2E1-ROSé NADH/NAD*

ê Adiponectinaê AMPKê Zinc

é SrEBp-1c ê ppar-α

é Enzimas lipogénicas

é actividad de accê actividad de cpt-1

hígado graso alcohólico

é Síntesis de ácidos grasos

ê β-oxidación de ácidos grasos

ê Genes de β-oxidación de ácidos grasos

ê AMPK

Alcohol (1)

Alcohol (2)

Hepatocito


un receptor nuclear hormonal que controla la transcripción de diversos genes implicados en el transporte y la oxidación de áci-dos grasos libres.40,41 El acetaldedehído, metabolito del etanol, pero no el etanol, inhibe de manera directa la actividad de la activación transcripcional y la capacidad de unión al DNA del PPAR-α en los hepatocitos.42 El consumo de etanol también in-hibe de forma indirecta el PPAR-α a través de la regulación a la alta del estrés oxidativo derivado del citocromo P450 2E143 y la adenosina,28 los cuales inhiben el PPAR-α, o a través de la regulación a la baja de la adiponectina44 y el zinc,45 que activan el PPAR-α.

Además de regular los factores de transcripción aso-ciados con el metabolismo de la grasa, el etanol también afecta la actividad de las enzimas relacionadas en el me-tabolismo de la grasa al inhibir la AMPK, lo cual reduce el metabolismo graso y el hígado graso. La AMPK es una cinasa de serina-treonina que fosforila y más adelante in-activa la carboxilasa de la acetil-CoA (ACC), una enzima limitante de la síntesis de ácidos grasos. La inactivación de la ACC también disminuye los niveles de malonil-CoA, un precursor de la síntesis de ácidos grasos e inhibidor de la carnitina palmitoiltransferasa 1, una enzima limitante de la oxidación de ácidos grasos.46 Además, la AMPK fosforila de forma directa e inhibe la actividad de SREBP en los hepato-citos, acción que atenúa la esteatosis.47 En esta forma la AMPK inhibe la síntesis de ácidos grasos, pero favorece la oxidación de ácidos grasos a través de la inactivación de la actividad de la enzima ACC. El consumo de alcohol inhibe la actividad de la AMPK en el hígado, lo que disminuye la fosforilación, aumenta la actividad de la ACC y disminuye la actividad de la carnitina palmitoiltransferasa 1; cada una tiene un papel importante en el desarrollo del hígado graso alcohólico.35

La esteatosis inducida por etanol disminuye en forma im-portante en muchas cepas de ratones, incluidas HIF-1−/−,48 C3−/−,49 C1qa−/−,50 PKCε−/−,51 e iNOS, −/−,52 lo que indica que la regulación de estos genes contribuye a la patogenia del hígado graso alcohólico. No obstante los mecanismos im-plicados aún están por definirse.

Por último, la autofagia tiene un papel importante para eliminar las gotas de lípidos de los hepatocitos.53 El con-sumo de alcohol a largo plazo inhibe la autofagia.54-55 Sin embargo un estudio reciente mostró que la exposición al etanol a corto plazo activa la autofagia, lo que genera espe-cies reactivas de oxígeno e inhibe el blanco mamífero de la rapamicina, acción que indica que la activación aguda de la autofagia por el etanol podría tener un papel compensa-torio que impide el desarrollo de esteatosis en los estadios tempranos del daño hepático alcohólico.67 Los efectos in-hibidores y estimulantes del etanol sobre la autofagia re-quieren más estudios.

HALa HA es un síndrome caracterizado por infiltración del hí-gado con células inflamatorias y daño hepatocelular. La HA se desarrolla en pacientes con esteatosis y se asocia por lo general con fibrosis progresiva. La prevalencia de HA no ha sido determinada con precisión; se cree que se presenta en

10 a 35% de los bebedores crónicos. La HA incluye un espec-tro de enfermedades que va de daño leve a grave y que puede poner en peligro la vida.11,57 Las características histológicas de la HA incluyen baloniforme centrilobular de los hepato-citos, infiltración neutrofílica, inclusiones hialinas de Mal-lory-Denk, esteatosis, y patrón de fibrosis semejante a una malla. En muchos casos tienen cirrosis subyacente.11,57 Una revisión de la literatura indica que es multifactorial la inflama-ción inducida por el alcohol (Figura 3).

Hepatotoxicidad del etanol. En los hepatocitos, el etanol se metaboliza principalmente a acetaldehído por la deshidrogenasa del alcohol en el citosol, por el citocromo P450 en los microsomas, y por la catalasa en los peroxiso-mas. El metabolismo del etanol genera productos reacti-vos del oxígeno y perioxidación de lípidos, depleción del glutatión mitocondrial y de la S-adenosilmetionina; todos estos productos sensibilizan a los hepatocitos e inician la lesión. El acetaldehído se metaboliza rápidamente en ace-tato por la aldehído deshidrogenasa en las mitocondrias. El acetaldehído es un compuesto reactivo; altamente tóxi-co para los hepatocitos porque forma diversas proteínas y aductos de DNA que favorecen la depleción de glutatión, la peroxidación de lípidos, y el daño mitocondrial.58,59 El acetato que deriva de la degradación del acetaldehído es rápidamente enviado del hígado a la circulación y se me-taboliza luego en CO2 a través del ciclo del TCA en el co-razón, el músculo esquelético y el cerebro. Aunque el ace-tato no tiene hepatotoxicidad directa, se cree que regula la respuesta inflamatoria en pacientes con HA a través de la regulación a la alta de las citocinas proinflamatorias en los macrófagos.60,61

Apoptosis de hepatocitos. La apoptosis de los hepa-tocitos es una característica patológica importante de la EHA en el humano. La apoptosis es resultado de múltiples mecanismos, incluidos la hepatotoxicidad mediada por el etanol, la inducción del estrés oxidativo, la inhibición de los genes de supervivencia (c-Met), y la inducción de señales proapoptó ticas (TNF-α y ligando Fas).62,63

Activación de la inmunidad innata. El consumo de alcohol no sólo causa disbiosis entérica y sobrecrecimiento bacteriano64 sino que también aumenta la permeabilidad intestinal y la translocación de LPS derivadas de las bacte-rias del intestino al hígado.65 Estos cambios se afectan entre sí, y contribuyen al final al aumento en los niveles de LPS que se observan en pacientes con EHA. En las células de Kupffer, los LPS interactúan con TLR4 para activar la vía de la señal independiente de MyD88 (TRIF/IRF-3), que lleva a la pro-ducción de estrés oxidativo y citocinas proinflamatorias, incluyendo TNF-α, que causan daño hepatocelular.30,31,33,34 El consumo de alcohol también activa el complemento C3 y C5, que más adelante activa a las células de Kupffer a través de la unión a los receptores en estas células; la activación del complemento es seguida de la producción de TNF-α y la inducción de daño a los hepatocitos.49,50,66 Es importante notar que la activación de los TLR4 y los factores del com-plemento hacen que las células de Kupffer produzcan cito-cinas hepatoprotectoras como la interleucina (IL)-6 y citoci-

GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 118 EnfErmEdad hEpática alcohólica

nas antiinflamatorias como la IL-10. Estas citocinas activan STAT3 en los hepatocitos y macrófagos/células de Kupffer, respectivamente, para prevenir el daño hepático y la infla-mación inducidos por el alcohol.38,67,68 De manera colectiva la activación de los componentes de la inmunidad innata no sólo inician el daño hepático alcohólico sino que también precipitan las respuestas hepatoprotectoras, regeneradoras y antiinflamatorias que disminuyen el daño hepatocelular inducido por el alcohol.

Infiltración por neutrófilos. La infiltración del hígado por neutrófilos del parénquima es una característica pro-minente de la HA. La regulación positiva de la IL-8, CXCL1 (Gro-α), y de IL-17 en el hígado contribuye a esta infiltración y a la gravedad de la HA.69-71 Múltiples factores estimulan a las células parenquimatosas y no parenquimatosas para producir estas quimiocinas y citocinas en pacientes con HA. Estos incluyen acetaldehído, LPS, TNF-α, ácido palmí-tico y la regulación negativa de las funciones del proteaso-ma.72-74 La IL-17, que está aumentada en los pacientes con HA, no sólo induce de manera directa el reclutamiento de neutrófilos, sino que también estimula las células estelares hepáticas (CEH) para producir IL-8 y CXCL1; esto es segui-do de inducción de la infiltración de neutrofilos.71 Además, la IL-8 y la CXCL1 son secretadas por las CEH activadas75 y las células de Kupffer,76 que podrían favorecer el recluta-miento de neutrófilos. Más aún, muchas otras quimiocinas

(p. ej., CXCL5, CXCL6, CXCL4) y citosinas (p. ej., TNF-α, IL-1, osteopontina) son marcadamente reguladas a la alta y podrían favorecer la infiltración de neutrófilos durante la progresión de la HA.69-71 Aunque la infiltración de neutrófi-los correlaciona con la severidad la HA, hoy día no existe un modelo de esta enfermedad en roedores, ninguna evidencia experimental apoya el papel de los neutrófilos en la patoge-nia. Los estudios de modelos de daño hepático en roedores indican que después de la activación sistémica los neutrófi-los migran al parénquima hepático, y de forma subsecuen-te dan muerte a los hepatocitos sensibilizados liberando es-pecies reactivas de oxigeno y proteasas, contribuyendo así probablemente al daño hepático por alcohol.77

Activación de la inmunidad adaptativa. Los pacientes con HA tienen mayores niveles de anticuerpos circulantes contra los aductos de la peroxidación de lípidos y un nú-mero mayor de células T en el hígado, lo que indica que la activación de la inmunidad adaptativa está involucrada en la patogenia de la EHA, incluida la HA.78-81 El consumo de alcohol a largo plazo aumenta el estrés oxidativo, lo que ge-nera peroxidación de productos lipídicos como el malon-dialdehído y 4-hidroxinonenal; estos compuestos modifican muchas proteínas, lo que induce la formación de proteínas que sirven como antígenos para activar la respuesta inmune adaptativa.78-81 Sin embargo no se conocen los mecanismos precisos mediante los cuales las respuestas inmunes adapta-

Figura 3. Mecanismos responsables de la inflamación en la EHA. (1) Activación de la inmunidad innata. La infiltración de neutrófilos y macró-fagos del parénquima es una característica prominente de la EHA y se debe probablemente a la inducción de la actividad innata mediada por etanol y la subsecuente inducción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias. El consumo de alcohol regula a la alta diversos factores que activan las células de Kupffer, las células estelares y los hepatocitos, lo que resulta en la producción de citocinas y quimiocinas. La exposición al alcohol disminuye también la actividad del proteasoma y eleva la expresión de IL-8 en los hepatocitos. (2) Activación de la inmunidad adap-tativa. La EHA se asocia con infiltración de células T CD4+ y CD8+ en el hígado. El consumo de alcohol induce especies reactivas de oxígeno (ROS) y causa la formación de aductos de proteínas que podrían servir como antígenos en la respuesta inmune adaptativa, lo que tiene como resultado la acumulación de células T y B en el hígado.

inmunidad innata

infiltración de neutrófilos y macrófagos

infiltración de células t y B

Respuesta inmune adaptativa (prolife- ración de células

T y B)

Células presentadoras de antígenos (CD, Mϕ)

élpS intestinaléc3, c5 éil-17éEtoh

éacetato

éacetaldehídoélpS, tnf-α

éácido palmíticoêactividad del proteasoma

écitocinas proinflamatorias (tnf-α, il-1, il-17)

éQuimiocinas (il-8, cXcl1 [Gro-α])

nf-κB nf-κBJnK, ap1

c3r Células de Kupffer

Células estelares Hepatocitos

tlr4

trif/irf-3

acetil-coa

metilación de histonas

inmunidad adaptativa

éroSémalondialdehídoé4-hidroxinonenal

éaductos de proteínas

Alcohol

Inflamación hepática en la EHA


tivas inducen el daño hepatocelular y la inflamación en los pacientes con HA.

Inhibición de la regeneración hepática. El hígado puede regenerarse después del daño o la pérdida de te-jido; la recuperación de la masa hepática se lleva a cabo principalmente a través de la proliferación de los hepato-citos adultos remanentes, las células epiteliales biliares y las células endoteliales. En las condiciones patogénicas en las que se inhibe la proliferación de hepatocitos, las células progenitoras del hígado (células ovales o hepato-citos ductulares) proliferan y se diferencian en hepatoci-tos o células epiteliales biliares.82 Aunque el consumo de alcohol a largo plazo inhibe la proliferación de hepatoci-tos después de la hepatectomía parcial en un modelo de roedores,83 no se ha explorado el efecto del alcohol sobre la proliferación de hepatocitos en pacientes. Es probable que el consumo crónico de alcohol no sólo causa la muer-te de los hepatocitos, sino también inhiba la prolifera-ción de hepatocitos en los pacientes, contribuyendo así a la patogenia de la EHA.

Fibrosis alcohólicaLa fibrosis hepática es una respuesta de cicatrización de la lesión a virtualmente todas las formas de daño hepático cró-nico; se caracteriza por la acumulación excesiva de colágeno y otras proteínas de la matriz extracelular.84,85 Las CEH ac-tivadas son la mayor fuente del aumento de la producción de proteínas de la matriz celular, junto con los fibroblastos portales y los miofibroblastos derivados de la médula ósea. El daño hepatocelular aumenta los niveles y la activación de múltiples citocinas, quimiocinas, factores neuroendocrinos, factores angiogénicos y componentes del sistemas inmune innato, que más adelante inducen la activación de las CEH y la fibrogénesis.84,85 La mayoría de estos mecanismos fibro-génicos ocurre durante la fibrogénesis hepática alcohólica, mientras que algunos mecanismos especiales contribuyen también a la fibrosis hepática alcohólica (Figura 4).86,87

Los LPS activan a los TLR4. Con frecuencia se observan niveles aumentados de LPS en los pacientes con EHA. Los LPS no sólo estimulan a las células de Kupffer para producir especies reactivas de oxígeno y citocinas que posteriormen-te favorecen la activación de las CEH,86,87 sino que también

Figura 4. Mecanismos de la fibrosis hepática en pacientes con EHA. (1) El consumo de alcohol produce daño a los hepatocitos, lo que lleva a la liberación de diversos mediadores y a la inducción subsecuente de la activación de las células estelares. (2) El acetaldehído se dirige de forma directa a las células estelares y regula a la alta la expresión de colágenas en estas células. (3) El consumo de alcohol produce elevación de los niveles de LPS en el hígado. Los LPS pueden aumentar de manera directa la activación de las células estelares vía regulación a la alta de la señal de TGF-β y favorecer indirectamente la activación de las células estelares vía activación de las células de Kupffer para liberar citoci-nas y quimiocinas profibróticas. (4) Las células asesinas naturales (NK) son activadas durante la hepatitis viral o el tratamiento con IFN-α. Las células asesinas naturales activadas pueden dar muerte a las células estelares al liberar TRAIL e inhibir la proliferación de las células estelares liberando IFN-γ; por lo tanto tienen un papel importante en la inhibición de la fibrosis hepática. El consumo de alcohol suprime los efectos antifibróticos de las células NK y el IFN-γ, lo que favorece la fibrosis hepática.

metabolismo del etanolinmunidad innata

acetaldehído

Citocinas,quimiocinas,

y otros mediadoresROS, DNA

Cuerpos apoptóticosRestos necróticos

lpSé

hepatitis viraltratamiento con ifn-α

trailifn-γ

activación de células nK

tlr4

tlr4

Células de Kupffer

Células estelares

Alcohol

Matriz extracelularFibrosis hepática en la EHA

apoptosis de hepatocitos,

necrosis


activan de forma directa a las CEH a través de los TLR4.84 Los LPS también activan las señales de los TLR4 en las cé-lulas endoteliales sinusoidales hepáticas, que resulta en la regulación de la angiogénesis y la subsecuente promoción de la fibrogénesis.89 Las señales de los TLR4 en las células inmunes (células de Kupffer) y en las células hepáticas no parenquimatosas (CEH y células endoteliales) contribu-yen de manera colectiva a la patogenia de la fibrosis, que es apoyada además por un reporte reciente que utilizó ratones quiméricos en los cuales los ratones de tipo silvestre fueron trasplantados con células de la médula ósea de ratones no-queados de TLR4 y viceversa.90

Activación de las CEH por el acetaldehído. El acetal-dehído es producido principalmente por los hepatocitos y actúa sobre las CEH en forma paracrina; aumenta de mane-ra directa la expresión de colágeno I en las CEH a través de la activación de múltiples vías de señales y factores de trans-cripción.91 El acetaldehído reacciona rápidamente con los componentes celulares, lo que produce aductos como ma-londialdehído, 4-hidroxinonenal y malondialdehído-acetal-dehído, que ayudan a mantener la activación de las CEH.91

El etanol suprime los efectos antifibrosos. Las células asesinas naturales activadas inhiben la fibrosis hepática, ac-ción que destruye las CEH activas,92,93 o produce interferón (IFN)-γ que induce de forma directa la detención del ciclo celular de las CEH y la apoptosis.94 Estas podrían desempe-ñar un papel importante para prevenir la progresión de la fibrosis hepática en humanos, pero están bloqueadas por el consumo de alcohol a largo plazo.95 La actividad inadecua-da de las células asesinas naturales y el IFN-γ podrían ser factores importantes en la patogenia de la fibrosis hepática alcohólica y en la aceleración de la fibrosis hepática media-da por el alcohol en pacientes con hepatitis viral.

CHCComo la cirrosis de cualquier otra etiología, la cirrosis al-cohólica es un factor de riesgo mayor de CHC. Los meca-nismos que contribuyen al desarrollo del CHC en pacientes con cirrosis, incluida la cirrosis alcohólica, son complejos e incluyen el acortamiento del telómero (que induce inesta-bilidad cromosómica), alteraciones del microambiente y el macroambiente que favorecen la supervivencia y prolifera-ción de las células tumorales, la alteración de la proliferación de los hepatocitos, la pérdida del control del ciclo celular y la activación de las vías oncogénicas.96

Existen algunos mecanismos peculiares que contribu-yen al desarrollo del CHC específicamente en pacientes con EHA.97,98 Estos incluyen la formación de acetaldehído, que es un carcinógeno con propiedades mutagénicas, la induc-ción de CYP2E1 estimulada por el etanol, que metaboliza muchos de los compuestos procarcinogénos de las bebidas alcohólicas, y el efecto inmunosupresor del alcohol. Los ni-veles mayores de LPS en los pacientes con EHA son sinérgi-cos con la infección por VHC para favorecer la carcinogéne-sis hepática a través de la regulación a la alta de las células tronco cancerosas, según el análisis de los marcadores de las células tronco.99

Epigenética, miARN y células troncoLa epigenética es el estudio de los cambios hereditarios del fenotipo (apariencia) o de la expresión de genes causados por mecanismos diferentes a las alteraciones de la codifi-cación de las secuencias del DNA. Las modificaciones epi-genéticas incluyen la metilación del DNA, las modificacio-nes de las histonas y los mecanismos basados en el ARN. El consumo de etanol produce cambios epigenéticos que contribuyen al daño orgánico inducido por el alcohol, in-cluida la EHA.100 En un extenso estudio el etanol afectó el metabolismo de la metionina, y por lo tanto la metilación del DNA. El metabolismo de la metionina se lleva a cabo sobre todo en el hígado, en donde la homocisteína es meti-lada en metionina y luego en S-adenosilmetionina (SAMe) en una reacción de transmetilación catalizada por la ade-nosiltransferasa de la metionina.101 La SAMe es un dona-dor principal de metilos en la metilación, y tiene un papel importante para inducir la metilación del DNA y de las histonas. El consumo de etanol a largo plazo disminuye los niveles hepáticos de SAMe, DNA y la metilación de las histonas, lo que aumenta la expresión de genes que regu-lan la respuesta del estrés del retículo endoplásmico y el daño hepático alcohólico.26 Se ha observado que la alimen-tación con alcohol modula la metilación y acetilación de histonas en los hígados de ratones, aunque el mecanismo por el cual el etanol induce estas modificaciones y su papel en la patogenia de la EHA no se conocen. La exposición al etanol o su metabolito acetato regula positivamente la ace-tilación de histonas en los macrófagos, acción que contri-buye a la regulación en forma positiva de varias citocinas proinflamatorias que podrían favorecer la HA.60,61

Los miARN son ARN cortos no codificantes que son en promedio de sólo 22 nucleótidos de longitud; controlan la expresión de genes involucrados en el crecimiento, dife-renciación y apoptosis celular, y se cree que están involu-crados en la patogenia del daño hepático, en especial del cáncer.102,103 Varios estudios han examinado el papel de los mARN en trastornos hepáticos como la EHA.103,104 La ex-posición al etanol regula positivamente los miARN-155 en macrófagos, lo que aumenta la producción de TNF-α (vía la estabilidad aumentada del mARN);105 la exposición al eta-nol de corto plazo regula a la alta los miARN-212 en las cé-lulas intestinales epiteliales que regulan a la baja la proteína zonular occludens-1,106 un factor que mantiene la permeabi-lidad intestinal. La expresión de los miARN hepáticos en los ratones alimentados con etanol también está alterada de manera significativa,107 pero las funciones de estos miARN en la patogenia de la EHA no son claras.

El número de células ovales (células progenitoras hepá-ticas) aumenta en forma significativa en los pacientes con EHA; correlaciona con la gravedad de la enfermedad y au-menta el riesgo de cáncer hepático.108,109 Existe evidencia de que las células madre derivadas de la médula ósea contribu-yen a la patogenia de la EHA.110 Sin embargo, en los estudios clínicos iniciales, la infusión de células tronco CD34+ deri-vadas de la médula ósea autóloga, expandida y movilizada de adultos111 (o la movilización in vivo de estas células median-


te inyecciones del factor estimulante de colonias de granu-locitos)112 benefició a los pacientes con EHA. Por lo tanto, es importante aclarar el papel patogénico y terapéutico de las células tronco CD34+ derivadas de la médula ósea en pa-cientes con EHA.

Tratamientos actuales y enfoques futurosLos pacientes con EHA a menudo son tratados con méto-dos para eliminar el consumo de alcohol, ya que la inges-tión continuada de alcohol es el factor de riesgo más im-portante en la progresión de la enfermedad. La abstinencia es crucial en los pacientes con enfermedad avanzada que de manera eventual podrían requerir trasplante hepático, porque los individuos que siguen consumiendo alcohol no son elegibles en los programas de trasplante. Por lo gene-ral es necesaria la referencia a programas de rehabilitación en combinación con el apoyo familiar. Algunos pacientes también requieren tratamiento farmacológico específico. El disulfiram, un inhibidor irreversible de la deshidroge-nasa del alcohol, con frecuencia se prescribe para tratar el alcoholismo113 pero no se recomienda en los pacientes con EHA avanzada por la posible hepatotoxicidad grave.114 Los fármacos para disminuir el deseo apremiante de be-ber (p. ej, acamprosato) son eficaces para prevenir las re-caídas, pero se debe tener un cuidado especial por el po-tencial hepatotóxico de algunos de estos fármacos.113 Se ha observado que un agonista de los receptores del ácido

γ-aminobutírico , el baclofén, es eficaz para mantener la abstinencia y es seguro incluso en pacientes cirróticos.115 El antagonista opioide naltrexona disminuye las recaídas, aunque su eficacia es modesta.113

No hay fármacos antifibrosos aprobados para preve-nir la progresión de la enfermedad en pacientes con EHA moderada. La extensión de la fibrosis hepática puede esti-marse con análisis de las biopsias hepáticas o instrumen-tos no invasivos como la elastografía o la determinación de marcadores séricos.116,117 Los estudios clínicos son di-ficiles de interpretar por la falta de cumplimiento de los pacientes que abusan del alcohol, y por el hecho de que los sujetos incluidos en los estudios terapéuticos a me-nudo modifican su comportamiento con la bebida, que puede tener una influencia positiva sobre la gravedad de la enfermedad.

Una vez que la cirrosis está establecida los pacientes en abstinencia tienen una progresión más lenta de la enferme-dad que los que siguen consumiendo alcohol. Además, los individuos que consumen alcohol desarrollan cierto grado de esteatohepatitis alcohólica, que aumenta el riesgo de descompensación (condiciones como ascitis, encefalopatía hepática, sangrado por várices o disfunción renal) y CHC. No hay evidencia de que estas estrategias de manejo preven-gan la descompensación clínica en los pacientes con cirrosis alcohólica en comparación con otras causas de cirrosis, que no sea fomentar la abstinencia.

Figura 5. Algoritmo del tratamiento de la EHA compensada y de la EHA descompensada con HA sobreagregada. DF, función de discriminación; MELD, modelo de hepatopatía terminal; ABIC, edad/bilirrubina/índice internacional normalizado/sistema de puntuación de creatinina; THO, trasplante hepático ortotópico.

Eha compensada y bebedor activo Eha descompensada

y bebedor activo

riesgo intermedio y alto

antibióticos

< 0.45 ≥ 0.45

Modelo de Lille 7 días

riesgo bajo

prednisona (40 mg 1 - semana)

considerar pentoxifilina (400 mg tid por 4 semanas)

Valoración de la nutricióntratamiento de las complica-

ciones de la cirrosis

Suspender prednisona¿tho?

¿tratamientos nuevos?

3 semanas más seguidas de disminución gradual

en 2 semanas

Establecer el diagnóstico de ha por biopsia transyugular

Valoración del pronóstico (puntuaciones de maddrey df, mEld, aBic y Glasgow)

descartar daño en otros órga-nos inducido por alcoholEvaluación psiquiátrica

terapia motivacional y conside-rar medicamentos para lograr

la abstinencia del alcoholtratar cofactores (tabaquismo,

cannabis, obesidad)

abstinencia

Seguimiento

falla

considerar nuevos tratamien-tos (estudios clínicos)

Evaluación con instrumentos no invasivos (elastografía y ultrasonografía, marcadores

séricos)Biopsia hepática (si hay otras

causas potenciales)

Sepsis grave


La HA es una forma grave de EHA; su tratamiento se re-sume en numerosas reseñas de gran calidad.11,57,118-120 Noso-tros sintetizimos el tratamiento de HA, con un enfoque en los posibles objetivos terapéuticos identificados en fechas recientes (Figura 5).

Tratamiento de HATratamiento de apoyo. Los pacientes con HA grave po-drían requerir su ingreso a la unidad de cuidados inten-sivos. Las vías aéreas deben protegerse en pacientes con intoxicación alcohólica aguda o con un grado avanzado de encefalopatía hepática. El uso de benzodiacepinas está contraindicado en estos individuos. En vista del riesgo po-tencial de encefalopatía de Wernicke en los pacientes al-cohólicos desnutridos a menudo se requiere la administra-ción de complejo B. Se ha propuesto un consumo diario de proteínas de 1.5 g/kg de peso corporal. Los sujetos con HA desarrollan infecciones graves, por lo que el diagnóstico temprano y el tratamiento empírico con antibióticos son recomendables.

Corticoesteroides. La eficacia de los corticoesteroides para tratar a los pacientes con HA es controversial, con di-ferentes hallazgos en estudios individuales y metaanálisis. Varios metaanálisis reportan que los corticoesteroides au-mentan el tiempo de supervivencia,121,122 pero existe un re-porte que no apoyó el uso de corticoesteroides debido a la heterogeneidad de los estudios clínicos y el alto riesgo de sesgo.123 No obstante las guías de práctica clínica actuales de la Asociación Americana para el Estudio de las Enferme-dades Hepáticas recomienda el uso de corticoesteroides en los pacientes con HA grave, definida por una calificación función de Maddrey ≥ 32 o encefalopatía hepática.11 Los sujetos deben ser monitorizados de manera constante en busca de infecciones, que se presentan en 25% de los pacien-tes durante el tratamiento con corticoesteroides y se aso-cia con un mal pronóstico.124 La decisión de suspender los corticoesteroides se basa en el cálculo del modelo de Lille después de siete días de tratamiento; una puntuación del modelo Lille mayor de 0.45 indica falla de respuesta al tra-tamiento con corticoesteroides y predice una tasa de super-vivencia de seis meses menor de 25%.125 La HA aguda severa se asocia con insensibilidad significativa de los linfocitos a los corticoesteroides, que pueden disminuirse ex vivo con la administración de teofilina126 o agentes que bloquean los receptores de la IL-2.127 Por lo tanto estos fármacos podrían mejorar la eficacia de los corticoesteroides para tratar la HA.

Pentoxifilina. La pentoxifilina es un inhibidor de la fos-fodiesterasa que bloquea la transcripción del TNF-α y dis-minuye los niveles séricos del producto del gen. La pentoxi-filina se utiliza para tratar a los pacientes con HA grave que no pueden recibir corticoesteroides. Disminuye la mortali-dad en los sujetos con HA grave, al disminuir la posibilidad de desarrollo del síndrome hepatorrenal.128,129 Sin embargo este efecto no fue apreciable después de ajustar múltiples pruebas.130 De forma importante, la pentoxifilina no fue efectiva como terapia de rescate en los pacientes que no res-pondieron a los corticoesteroides.131

Agentes anti-TNF-α. El TNF-α tiene un papel impor-tante en la patogenia de la EHA en modelos animales, por lo que se han realizado varios estudios clínicos de los efectos del infliximab o etanercept (agentes que bloquean esta cito-cina) en pacientes con HA. Los estudios en estadios iniciales mostraron resultados positivos en cuanto a la superviven-cia y seguridad,132 pero los estudios clínicos en estadios más avanzados mostraron que estos fármacos de hecho aumen-taron la mortalidad y el riesgo de infecciones en sujetos con HA.133,134 Por lo tanto estos agentes no se recomiendan para el tratamiento de la HA.

Terapia nutricional. Los pacientes alcohólicos a menu-do presentan desnutrición proteicocalórica, que favorece infecciones bacterianas. Se recomienda apoyo nutricional en los sujetos con HA; éste mejora la función hepática y los resultados de los análisis histológicos, y podría aumentar los tiempos de supervivencia basados en los resultados de estudios de seguimiento de corto plazo.135-137

SAMe. La SAMe es un donador de metilos que ha mostrado proteger del daño hepático alcohólico a través de múltiples mecanismos, incluidos funciones antioxidantes, mantenimiento de la función mitocondrial y regulación a la baja del TNF-α.138 Un estudio en estadio temprano mostró que la administración de SAMe como agente suplementario disminuyó de manera significativa la mortalidad y la necesidad de trasplante hepático en pacientes con EHA; tuvo un perfil de seguridad favorable.139 Sin embargo, en un reporte de Cochrane, no hubo evidencia para apoyar el uso de SAMe en el tratamiento de pacientes con EHA. Se requieren estudios aleatorizados de alta calidad a largo plazo para establecer sus efectos terapéuticos.140

Trasplante hepático. El trasplante hepático se utiliza para tratar a los pacientes con EHA descompensada. Los re-sultados son iguales o mejores que los obtenidos cuando se utiliza para tratar una hepatopatía terminal por otras cau-sas.141 Varios centros de trasplante hepático han propuesto, por lo tanto, que ésta sea una opción de rescate para los pa-cientes con HA grave que no responden al tratamiento mé-dico y sin probabilidad de sobrevivir al periodo obligado de abstinencia de seis meses, pero que cumplen con todos los demás criterios convencionales para el trasplante, incluida una evaluación psicosocial integral.118,142

Otros tratamientos. Los corticoesteroides andrógenos han sido utilizados en un intento por mejorar el estado nutricional de los pacientes con HA. Aunque los estudios iniciales con oxandrolona tuvieron resultados positivos no fueron confirmados por otros estudios; no se observó bene-ficio en un metaanálisis.143 El propiltiouracilo, un fármaco antitiroideo, ha sido evaluado en el tratamiento de la HA aguda. Un metaanálisis de seis estudios clínicos mostró que el propiltiouracilo no afectó los tiempos de supervivencia y se asoció con efectos adversos.144 Debido a que la EHA se re-laciona con niveles aumentados de estrés oxidativo, diversos estudios han investigado los beneficios de los antioxidantes (p. ej., vitamina E y silimarina). Por desgracia, en los estu-dios iniciales, los tiempos de supervivencia de los pacientes con HA no aumentaron.145,146 Sin embargo un estudio que


valoró el beneficio potencial de la combinación de N-acetil-cisteína con corticoesteroides mostró que un buen número de pacientes tuvo una buena sobrevida un periodo de segui-miento de corto plazo en comparación con los controles.147

Nuevos objetivos terapéuticosLa identificación de metas terapéuticas en la EHA se dificulta por el hecho de que en la mayoría de modelos animales el grado de daño hepático es leve; los animales no desarrollan insuficiencia hepática o hipertensión portal grave. Se requieren de modelos animales que tengan las características del daño hepático que los pacientes con formas graves de EHA presentan para probar los efectos de las drogas a los factores patogenicos. Muestras de hígado de individuos con EHA son tal vez las más adecuadas para identificar las metas terapéuticas, porque los niveles séricos de citocinas como el TNF-α correlacionan con la gravedad de la enfermedad,148 pero es probable que tengan su significado fisiopatológico sea debido a factores de confusión que existen como la depuración hepática disminuida o las infecciones bacterianas. Un enfoque terapéutico directo sería investigar la expresión y/o la activación de los diferentes mediadores en los tejidos hepáticos de pacientes, correlacionarlos con la gravedad de la enfermedad y los resultados, y luego probar el significado biológico de estos factores en modelos animales. Los siguientes son ejemplos de los objetivos terapéuticos que cumplen varios de estos criterios.

Quimiocinas CXC. La familia de las quimiocinas CXC incluye IL-8 y Gro-α; éstas por lo regular atraen neutrófi-los que infiltran el hígado del paciente con EHA. En sujetos con HA la expresión hepática de las quimiocinas CXC está aumentada y correlaciona con el tiempo de supervivencia y el grado de hipertensión portal.70,149 Podrían desarrollarse agentes dirigidos a las quimiocinas CXC como tratamiento para la HA.

IL-22. La IL-22 es un miembro de la familia de las ci-tocinas IL-10 que controlan la infección bacteriana, la ho-meostasis y la reparación tisular. La IL-22 podría utilizarse para tratar a los pacientes con EHA por sus efectos antioxi-dantes, antiapoptóticos, antiesteatósicos, proliferativos y antimicrobianos.150 Además, los efectos secundarios de la IL-22 podrían ser mínimos porque el receptor de la IL-22 se expresa sólo en células epiteliales como los hepatocitos. Los corticoesteroides, que se utilizan en gran medida para tratar la HA, tienen efectos secundarios bien documen-tados que incluyen riesgo aumentado de infección. Los cortico esteroides y la IL-22 podrían, por lo tanto, ser un buen tratamiento de combinación para la HA, porque la IL-22 podría superar la promoción de la infección mediada por los corticoesteroides.

Complemento. La activación del complemento es un paso importante en el desarrollo del daño hepático in-ducido por etanol en ratones.49,50,66 Las intervenciones te-rapéuticas para bloquear la activación del complemento o aumentar la actividad de los reguladores negativos del complemento podrían utilizarse para tratar a los pacientes con EHA. Varios compuestos que inhiben la activación del

complemento se encuentran en estudios de fase 1 o 2 para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad.151 Estos fármacos pueden desarrollarse para tratar a los pacientes con EHA.

Microbiota intestinal y vías de los LPS. La modula-ción de la microbiota intestinal y las vías de los LPS po-drían utilizarse para tratar a los sujetos con EHA. La micro-biota intestinal y las vías de las señales de los LPS pueden modificarse con probióticos y antagonistas de los TLR4 respectivamente; estos últimos han sido propuestos como agentes terapéuticos para el tratamiento de las enfermeda-des hepáticas crónicas, incluida la EHA.152 Los resultados de un estudio controlado con placebo mostraron que el antibiótico no absorbible rifaximina, que modifica la mi-crobiota intestinal, protegió a los pacientes de la encefalo-patía hepática.153 Los agentes que modifican la microbiota intestinal podrían prevenir también la EHA, por lo que se requieren más estudios.

Inhibición de la apoptosis. La apoptosis es una carac-terística prominente de la enfermedad hepática crónica, por lo que se investigan a los inhibidores de la apoptosis en mo-delos animales de daño hepático y en pacientes con enfer-medades hepáticas crónicas. Los estudios clásicos muestran que diversos inhibidores de la caspasa disminuyen el daño hepático y la fibrosis en pacientes con infección crónica por VHC154,155 o con esteatohepatitis no alcohólica.156 La EHA se asocia con niveles significativos de apoptosis de hepatoci-tos,62 por lo que los inhibidores podrían ser una opción de tratamiento de la EHA.

Osteopontina. La osteopontina es una proteína de la matriz extacelular marcadamente regulada a la alta en pa-cientes con EHA.157 Los niveles de la expresión basal de la os-teopontina correlaciona con la gravedad de la enfermedad (R. Bataller y colaboradores, datos no publicados, septiem-bre 2011), lo que indica que la osteopontina contribuye a la patogenia de la EHA. El bloqueo de la osteopontina podría ser eficaz para mejorar la EHA.

Endocanabinoides. Los endocanabinoides han mos-trado estar involucrados en la patogenia de la EHA a través de los receptores de canabinoides (CB) 1 y CB2.158 Los ra-tones deficientes de CB1 son resistentes, mientras que los ratones deficientes de CB2 son más susceptibles al hígado graso inducido por etanol y al daño hepatocelular.29,19 Estos hallazgos indican que los antagonistas del CB1 y los agonis-tas del CB2 podrían ser agentes terapéuticos para el manejo de la EHA. Debido a que los efectos secundarios neuropsi-quiátricos de los antagonistas del CB1 limitan su potencial periférico se han explorado de manera activa los antagonis-tas periféricamente restringidos del CB1, y podrían ofrecer beneficios terapéuticos en los pacientes con EHA.158

NOSTRIN. La proteína NOSTRIN regula la síntesis de óxido nítrico, un efecto de las enfermedades hepáticas cró-nicas. Los pacientes con EHA presentan mayores niveles de la proteína NOSTRIN y del ARN mensajero; esto contribu-ye a la disminución de la actividad enzimática de la sintasa endotelial de óxido nítrico, que se asocia con hipertensión portal severa.160 Se requieren más estudios para determinar


si la proteína NOSTRIN medía las alteraciones hemodiná-micas de pacientes con HA. Podría ser un blanco terapéutico para disminuir la resistencia hepática aumentada observada en los pacientes con HA.

Conclusiones

La EHA es una causa importante de enfermedad hepática avanzada a nivel mundial. Los avances en la comprensión de sus mecanismos patogénicos se han hecho a nivel experimental con modelos animales. Los estudios traslacionales, con el uso de muestras de hígado humano, han identificado nuevos mecanismos terapéuticos. Sin embargo la traducción de los hallazgos básicos y la investigación en nuevos tratamientos ha sido modesta. Los esfuerzos futuros deben dirigirse a identificar los factores principales que favorecen la enfermedad en pacientes con EHA moderada y grave para desarrollar nuevos tratamientos.

Referencias

1. Rehm J, Mathers C, Popova S, et al. Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders. Lancet 2009;373:2223–2233.

2. Yoon Y, Yi H. Liver cirrhosis mortality in the United States, 1970 2007 surveillance report #88. NIAAA homepage 2010. Available at: http://pubs.niaaa.nih.gov/publications/surveillance88/Cirr07.htm

3. Lieber CS, Jones DP, Decarli LM. Effects of prolonged ethanol intake: production of fatty liver despite adequate diets. J Clin Invest 1965;44:1009–1021.

4. Lieber CS. Susceptibility to alcohol-related liver injury. Alcohol Alcohol Suppl 1994;2:315–326.

5. Thurman RG, Bradford BU, Iimuro Y, et al. The role of gut-derived bacterial toxins and free radicals in alcohol-induced liver injury. J Gastroenterol Hepatol 1998;13(Suppl):S39–S50.

6. Tsukamoto H, Lu SC. Current concepts in the pathogenesis of alcoholic liver injury. FASEB J 2001;15:1335–1349.

7. Hoek JB, Cahill A, Pastorino JG. Alcohol and mitochondria: a dys-functional relationship. Gastroenterology 2002;122:2049–2063.

8. Lumeng L, Crabb DW. Alcoholic liver disease. Curr Opin Gas-troenterol 2001;17:211–220.

9. Arteel G, Marsano L, Mendez C, et al. Advances in alcoholic liver disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003;17:625–647.

10. Helman RA, Temko MH, Nye SW, et al. Alcoholic hepatitis. Na-tural history and evaluation of prednisolone therapy. Ann Intern Med 1971;74:311–321.

11. O’Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ. Alcoholic liver disease. Hepatology 2010;51:307–328.

12. Tsukamoto H, Machida K, Dynnyk A, et al. “Second hit” models of alcoholic liver disease. Semin Liver Dis 2009;29:178–187.

13. Wilfred de Alwis NM, Day CP. Genetics of alcoholic liver disease and nonalcoholic fatty liver disease. Semin Liver Dis 2007;27: 44–54.

14. Raynard B, Balian A, Fallik D, et al. Risk factors of fibrosis in alcohol-induced liver disease. Hepatology 2002;35:635–638.

15. Naveau S, Giraud V, Borotto E, et al. Excess weight risk factor for alcoholic liver disease. Hepatology 1997;25:108–111.

16. Xu J, Lai KK, Verlinsky A, et al. Synergistic steatohepatitis by moderate obesity and alcohol in mice despite increased adipo-nectin and p-AMPK. J Hepatol 2011;55:673–682.

17. Hatton J, Burton A, Nash H, et al. Drinking patterns, dependen-cy and life-time drinking history in alcohol-related liver disease. Addiction 2009;104:587–592.

18. Tian C, Stokowski RP, Kershenobich D, et al. Variant in PNPLA3 is associated with alcoholic liver disease. Nat Genet 2010;42: 21–23.

19. Stickel F, Buch S, Lau K, et al. Genetic variation in the PNPLA3 gene is associated with alcoholic liver injury in caucasians. He-patology 2011;53:86–95.

20. Trépo E, Gustot T, Degré D, et al. Common polymorphism in the PNPLA3/adiponutrin gene confers higher risk of cirrhosis and liver damage in alcoholic liver disease. J Hepatol 2011;55:906–912.

21. Chen W, Chang B, Li L, et al. Patatin-like phospholipase domain-containing 3/adiponutrin deficiency in mice is not associated with fatty liver disease. Hepatology 2010;52:1134–1142.

22. Gao B. Alcohol and hepatitis virus interactions in liver patholo-gy. Comprehensive handbook of alcohol related pathology. New-York, Academic Press Inc 2005;2:819–832.

23. Siu L, Foont J, Wands JR. Hepatitis C virus and alcohol. Semin Liver Dis 2009;29:188–199.

24. Baraona E, Lieber CS. Effects of ethanol on lipid metabolism. J Lipid Res 1979;20:289–315.

25. You M, Fischer M, Deeg MA, et al. Ethanol induces fatty acid synthesis pathways by activation of sterol regulatory element-binding protein (SREBP). J Biol Chem 2002;277:29342–29347.

26. Esfandiari F, Medici V, Wong DH, et al. Epigenetic regulation of hepatic endoplasmic reticulum stress pathways in the ethanol-fed cystathionine beta synthase-deficient mouse. Hepatology 2010;51:932–941.

27. Ji C, Deng Q, Kaplowitz N. Role of TNF-alpha in ethanol-induced hyperhomocysteinemia and murine alcoholic liver injury. Hepato-logy 2004;40:442–451.

28. Peng Z, Borea PA, Varani K, et al. Adenosine signaling contri-butes to ethanol-induced fatty liver in mice. J Clin Invest 2009; 119:582–594.

29. Jeong WI, Osei-Hyiaman D, Park O, et al. Paracrine activation of hepatic CB1 receptors by stellate cell-derived endocannabinoids mediates alcoholic fatty liver. Cell Metab 2008;7:227–235.

30. Zhao XJ, Dong Q, Bindas J, et al. TRIF and IRF-3 binding to the TNF promoter results in macrophage TNF dysregulation and steatosis induced by chronic ethanol. J Immunol 2008;181:3049–3056.

31. Petrasek J, Dolganiuc A, Csak T, et al. Interferon regulatory fac-tor 3 and type I interferons are protective in alcoholic liver injury in mice by way of crosstalk of parenchymal and myeloid cells. Hepatology 2011;53:649–660.

32. McMullen MR, Pritchard MT, Wang Q, et al. Early growth respon-se- 1 transcription factor is essential for ethanol-induced fatty liver injury in mice. Gastroenterology 2005;128:2066–2076.

33. Yin M, Wheeler MD, Kono H, et al. Essential role of tumor necro-sis factor alpha in alcohol-induced liver injury in mice. Gastroen-terology 1999;117:942–952.

34. Hritz I, Mandrekar P, Velayudham A, et al. The critical role of toll-like receptor (TLR) 4 in alcoholic liver disease is independent of the common TLR adapter MyD88. Hepatology 2008;48:1224–1231.

35. You M, Matsumoto M, Pacold CM, et al. The role of AMP-activa-ted protein kinase in the action of ethanol in the liver. Gastroen-terology 2004;127:1798–1808.

36. You M, Liang X, Ajmo JM, et al. Involvement of mammalian sir-tuin 1 in the action of ethanol in the liver. Am J Physiol Gastroin-test Liver Physiol 2008;294:G892–G898.

37. You M RC. Adiponectin: a key adipokine in alcoholic fatty liver. Exp Biol Med (Maywood) 2009;2009:850–859.

38. Horiguchi N, Wang L, Mukhopadhyay P, et al. Cell type-depen-dent pro- and anti-inflammatory role of signal transducer and activator of transcription 3 in alcoholic liver injury. Gastroentero-logy 2008; 134:1148–1158.

39. Ji C, Chan C, Kaplowitz N. Predominant role of sterol response element binding proteins (SREBP) lipogenic pathways in hepatic steatosis in the murine intragastric ethanol feeding model. J Hepatol 2006;45:717–724.

40. Yu S, Rao S, Reddy JK. Peroxisome proliferator-activated recep-tors, fatty acid oxidation, steatohepatitis and hepatocarcinoge-nesis. Curr Mol Med 2003;3:561–572.

41. Wagner M, Zollner G, Trauner M. Nuclear receptors in liver disea-se. Hepatology 2011;53:1023–1034.

42. Galli A, Pinaire J, Fischer M, et al. The transcriptional and DNA binding activity of peroxisome proliferator-activated receptor alpha is inhibited by ethanol metabolism. A novel mechanism for the development of ethanol-induced fatty liver. J Biol Chem 2001;276:68–75.


43. Lu Y, Zhuge J, Wang X, et al. Cytochrome P450 2E1 contributes to ethanol-induced fatty liver in mice. Hepatology 2008;47:1483–1494.

44. You M, Considine RV, Leone TC, et al. Role of adiponectin in the protective action of dietary saturated fat against alcoholic fatty liver in mice. Hepatology 2005;42:568–577.

45. Kang X, Zhong W, Liu J, et al. Zinc supplementation reverses alcohol-induced steatosis in mice through reactivating hepato-cyte nuclear factor-4alpha and peroxisome proliferator-activated receptor-alpha. Hepatology 2009;50:1241–1250.

46. Viollet B, Guigas B, Leclerc J, et al. AMP-activated protein kinase in the regulation of hepatic energy metabolism: from physiology to therapeutic perspectives. Acta Physiol (Oxf). 2009;196:81–98.

47. Li Y, Xu S, Mihaylova MM, et al. AMPK phosphorylates and in-hibits SREBP activity to attenuate hepatic steatosis and athe-rosclerosis in diet-induced insulin-resistant mice. Cell Metab 2011;13:376–388.

48. Nath B, Levin I, Csak T, et al. Hepatocyte-specific hypoxia-inducible factor-1alpha is a determinant of lipid accumulation and liver injury in alcohol-induced steatosis in mice. Hepatology 2011;53:1526–1537.

49. Pritchard MT, McMullen MR, Stavitsky AB, et al. Differential con-tributions of C3, C5, and decay-accelerating factor to ethanolindu-ced fatty liver in mice. Gastroenterology 2007;132:1117–1126.

50. Cohen JI, Roychowdhury S, McMullen MR, et al. Complement and alcoholic liver disease: role of C1q in the pathogene-sis of ethanol- induced liver injury in mice. Gastroenterology 2010;139:664–674, 674 e1.

51. Kaiser JP, Beier JI, Zhang J, et al. PKCepsilon plays a causal role in acute ethanol-induced steatosis. Arch Biochem Biophys 2009; 482:104–111.

52. McKim SE, Gabele E, Isayama F, et al. Inducible nitric oxide synthase is required in alcohol-induced liver injury: studies with knockout mice. Gastroenterology 2003;125:1834–1844.

53. Czaja MJ. Functions of autophagy in hepatic and pancreatic phy-siology and disease. Gastroenterology 2011;140:1895–1908.

54. Donohue TM Jr. Autophagy and ethanol-induced liver injury. World J Gastroenterol 2009;15:1178–1185.

55. Wu D, Wang X, Zhou R, et al. CYP2E1 enhances ethanol-induced lipid accumulation but impairs autophagy in HepG2 E47 cells. Biochem Biophys Res Commun 2010;402:116–122.

56. Ding WX, Li M, Chen X, et al. Autophagy reduces acute ethano-linduced hepatotoxicity and steatosis in mice. Gastroenterology 2010;139:1740–1752.

57. Lucey MR, Mathurin P, Morgan TR. Alcoholic hepatitis. N Engl J Med 2009;360:2758–2769.

58. Setshedi M, Wands JR, Monte SM. Acetaldehyde adducts in al-coholic liver disease. Oxid Med Cell Longev 2010;3:178–185.

59. Farfan Labonne BE, Gutierrez M, Gomez-Quiroz LE, et al. Acetalde-hyde-induced mitochondrial dysfunction sensitizes hepatocytes to oxidative damage. Cell Biol Toxicol 2009;25:599–609.

60. Kendrick SF, O’Boyle G, Mann J, et al. Acetate, the key modula-tor of inflammatory responses in acute alcoholic hepatitis. He-patology 2010;51:1988–1997.

61. Shen Z, Ajmo JM, Rogers CQ, et al. Role of SIRT1 in regulation of LPS- or two ethanol metabolites-induced TNF-alpha production in cultured macrophage cell lines. Am J Physiol Gastrointest Li-ver Physiol 2009;296:G1047–G1053.

62. Feldstein AE, Gores GJ. Apoptosis in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis. Front Biosci 2005;10:3093–3099.

63. Tatsukawa H, Fukaya Y, Frampton G, et al. Role of transglutami-nase 2 in liver injury via cross-linking and silencing of transcrip -tion factor Sp1. Gastroenterology 2009;136:1783–1795 e10.

64. Yan AW, Fouts DE, Brandl J, et al. Enteric dysbiosis associa-ted with a mouse model of alcoholic liver disease. Hepatology 2011; 53:96–105.

65. Rao R. Endotoxemia and gut barrier dysfunction in alcoholic liver disease. Hepatology 2009;50:638–644.

66. Roychowdhury S, McMullen MR, Pritchard MT, et al. An early complement-dependent and TLR-4-independent phase in the pathogenesis of ethanol-induced liver injury in mice. Hepatology 2009;49:1326–1334.

67. Mandal P, Park PH, McMullen MR, et al. The anti-inflammatory effects of adiponectin are mediated via a heme oxygenase-1- dependent pathway in rat Kupffer cells. Hepatology 2010;51: 1420–1429.

68. Miller AM, Wang H, Bertola A, et al. Inflammation-associated IL-6/STAT3 activation ameliorates alcoholic and nonalcoholic fatty liver diseases in IL-10 deficient mice. Hepatology 2011;54: 846–856.

69. Maltby J, Wright S, Bird G, et al. Chemokine levels in human liver homogenates: associations between GRO alpha and histopatho-logical evidence of alcoholic hepatitis. Hepatology 1996;24: 1156–1160.

70. Dominguez M, Miquel R, Colmenero J, et al. Hepatic expression of CXC chemokines predicts portal hypertension and survival in patients with alcoholic hepatitis. Gastroenterology 2009;136: 1639–1650.

71. Lemmers A, Moreno C, Gustot T, et al. The interleukin-17 pathway is involved in human alcoholic liver disease. Hepatology 2009;49:646–657.

72. Gomez-Quiroz L, Bucio L, Souza V, et al. Interleukin 8 response and oxidative stress in HepG2 cells treated with ethanol, acetal-dehyde or lipopolysaccharide. Hepatol Res 2003;26:134–141.

73. Joshi-Barve S, Barve SS, Amancherla K, et al. Palmitic acid in-duces production of proinflammatory cytokine interleukin-8 from hepatocytes. Hepatology 2007;46:823–830.

74. Joshi-Barve S, Barve SS, Butt W, et al. Inhibition of proteasome function leads to NF-kappaB-independent IL-8 expression in hu-man hepatocytes. Hepatology 2003;38:1178–1187.

75. Paik YH, Lee KS, Lee HJ, et al. Hepatic stellate cells primed with cytokines upregulate inflammation in response to peptidoglycan or lipoteichoic acid. Lab Invest 2006;86:676–686.

76. Maher JJ. Rat hepatocytes and Kupffer cells interact to produce interleukin-8 (CINC) in the setting of ethanol. Am J Physiol 1995; 269:G518–G523.

77. Ramaiah SK, Jaeschke H. Hepatic neutrophil infiltration in the pathogenesis of alcohol-induced liver injury. Toxicol Mech Methods 2007;17:431–440.

78. Albano E, Vidali M. Immune mechanisms in alcoholic liver disea-se. Genes Nutr 2010;5:141–147.

79. Mottaran E, Stewart SF, Rolla R, et al. Lipid peroxidation contri-butes to immune reactions associated with alcoholic liver disea-se. Free Radic Biol Med 2002;32:38–45.

80. Thiele GM, Duryee MJ, Willis MS, et al. Autoimmune hepatitis induced by syngeneic liver cytosolic proteins biotransformed by alcohol metabolites. Alcohol Clin Exp Res 2010;34:2126–2136.

81. Thiele GM, Freeman TL, Klassen LW. Immunologic mechanisms of alcoholic liver injury. Semin Liver Dis 2004;24:273–287.

82. Michalopoulos GK. Liver regeneration. J Cell Physiol 2007;213: 286–300.

83. Saso K, Moehren G, Higashi K, et al. Differential inhibition of epi-dermal growth factor signaling pathways in rat hepatocytes by long-term ethanol treatment. Gastroenterology 1997;112:2073– 2088.

84. Bataller R, Brenner DA. Liver fibrosis. J Clin Invest 2005;115: 209–218.

85. Friedman SL. Mechanisms of hepatic fibrogenesis. Gastroente-rology 2008;134:1655–1669.

86. Purohit V, Brenner DA. Mechanisms of alcohol-induced hepatic fibrosis: a summary of the Ron Thurman Symposium. Hepatolo-gy 2006;43:872–878.

87. Cubero FJ, Urtasun R, Nieto N. Alcohol and liver fibrosis. Semin Liver Dis 2009;29:211–221.

88. Seki E, De Minicis S, Osterreicher CH, et al. TLR4 enhances TGF-beta signaling and hepatic fibrosis. Nat Med 2007;13:1324–1332.

89. Jagavelu K, Routray C, Shergill U, et al. Endothelial cell toll-like receptor 4 regulates fibrosis-associated angiogenesis in the li-ver. Hepatology 2010;52:590–601.

90. Inokuchi S, Tsukamoto H, Park E, et al. Toll-like receptor 4 me-diates alcohol-induced steatohepatitis through bone marrowde-rived and endogenous liver cells in mice. Alcohol Clin Exp Res 2011;35:1509–1518.


91. Mello T, Ceni E, Surrenti C, et al. Alcohol induced hepatic fibro-sis: role of acetaldehyde. Mol Aspects Med 2008;29:17–21.

92. Radaeva S, Sun R, Jaruga B, et al. Natural killer cells ameliorate li-ver fibrosis by killing activated stellate cells in NKG2D-dependent and tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligandde-pendent manners. Gastroenterology 2006;130:435–452.

93. Muhanna N, Abu Tair L, Doron S, et al. Amelioration of hepatic fibrosis by NK cell activation. Gut 2011;60:90–98.

94. Jeong WI, Park O, Radaeva S, et al. STAT1 inhibits liver fibrosis in mice by inhibiting stellate cell proliferation and stimulating NK cell cytotoxicity. Hepatology 2006;44:1441–1451.

95. Jeong WI, Park O, Gao B. Abrogation of the antifibrotic effects of natural killer cells/interferon-gamma contributes to alcohol acce-leration of liver fibrosis. Gastroenterology 2008;134:248–258.

96. El-Serag HB, Rudolph KL. Hepatocellular carcinoma: epide-miology and molecular carcinogenesis. Gastroenterology 2007;132:2557–2576.

97. Morgan TR, Mandayam S, Jamal MM. Alcohol and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004;127:S87–S96.

98. McKillop IH, Schrum LW. Role of alcohol in liver carcinogenesis. Semin Liver Dis 2009;29:222–232.

99. Machida K, Tsukamoto H, Mkrtchyan H, et al. Toll-like receptor 4 mediates synergism between alcohol and HCV in hepatic onco-genesis involving stem cell marker Nanog. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:1548–1553.

100. Shukla SD, Velazquez J, French SW, et al. Emerging role of epi-genetics in the actions of alcohol. Alcohol Clin Exp Res 2008; 32:1525–1534.

101. Mato JM, Martinez-Chantar ML, Lu SC. Methionine metabolism and liver disease. Annu Rev Nutr 2008;28:273–293.

102. Visone R, Petrocca F, Croce CM. Micro-RNAs in gastrointestinal and liver disease. Gastroenterology 2008;135:1866–1869.

103. Bala S, Marcos M, Szabo G. Emerging role of microRNAs in liver diseases. World J Gastroenterol 2009;15:5633–5640.

104. Miranda RC, Pietrzykowski AZ, Tang Y, et al. MicroRNAs: master regulators of ethanol abuse and toxicity? Alcohol Clin Exp Res 2010;34:575–587.

105. Bala S, Marcos M, Kodys K, et al. Up-regulation of microRNA-155 in macrophages contributes to increased tumor necrosis factor {alpha} (TNF{alpha}) production via increased mRNA half-life in alcoholic liver disease. J Biol Chem 2011;286:1436–1444.

106. Tang Y, Banan A, Forsyth CB, et al. Effect of alcohol on miR-212 expression in intestinal epithelial cells and its potential role in alco-holic liver disease. Alcohol Clin Exp Res 2008;32:355–364.

107. Dolganiuc A, Petrasek J, Kodys K, et al. MicroRNA expression profile in Lieber-DeCarli diet-induced alcoholic and methionine choline deficient diet-induced nonalcoholic steatohepatitis mo-dels in mice. Alcohol Clin Exp Res 2009;33:1704–1710.

108. Jung Y, Brown KD, Witek RP, et al. Accumulation of hedgehogres-ponsive progenitors parallels alcoholic liver disease severity in mice and humans. Gastroenterology 2008;134:1532–1543.

109. Roskams T, Yang SQ, Koteish A, et al. Oxidative stress and oval cell accumulation in mice and humans with al -coholic and nonalcoholic fatty liver disease. Am J Pathol 2003;163:1301–1311.

110. Dalakas E, Newsome PN, Boyle S, et al. Bone marrow stem cells contribute to alcohol liver fibrosis in humans. Stem Cells Dev 2010;19:1417–1425.

111. Pai M, Zacharoulis D, Milicevic MN, et al. Autologous infusion of expanded mobilized adult bone marrow-derived CD34 cells into patients with alcoholic liver cirrhosis. Am J Gastroenterol 2008; 103:1952–1958.

112. Spahr L, Lambert JF, Rubbia-Brandt L, et al. Granulocyte-colony stimulating factor induces proliferation of hepatic progenitors in alcoholic steatohepatitis: a randomized trial. Hepatology 2008; 48:221–229.

113. Soyka M, Rosner S. Emerging drugs to treat alcoholism. Expert Opin Emerg Drugs 2010;15:695–711.

114. Mohanty SR, LaBrecque DR, Mitros FA, et al. Liver transplanta-tion for disulfiram-induced fulminant hepatic failure. J Clin Gas-troenterol 2004;38:292–295.

115. Addolorato G, Leggio L. Safety and efficacy of baclofen in the treatment of alcohol-dependent patients. Curr Pharm Des 2010; 16:2113–2117.

116. Angulo P. Noninvasive assessment of fibrosis and steatosis in NASH and ASH. Gastroenterol Clin Biol 2009;33:940–948.

117. Martinez SM, Crespo G, Navasa M, et al. Noninvasive as-sessment of liver fibrosis. Hepatology 2011;53:325–335.

118. Stickel F, Seitz HK. Alcoholic steatohepatitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010;24:683–693.

119. Bergheim I, McClain CJ, Arteel GE. Treatment of alcoholic liver disease. Dig Dis 2005;23:275–84.

120. Rongey C, Kaplowitz N. Current concepts and controversies in the treatment of alcoholic hepatitis. World J Gastroenterol 2006; 12:6909–6921.

121. Imperiale TF, McCullough AJ. Do corticosteroids reduce mortali-ty from alcoholic hepatitis? A meta-analysis of the randomized-trials. Ann Intern Med 1990;113:299–307.

122. Mathurin P, O’Grady J, Carithers RL, et al. Corticosteroids impro-ve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis: meta-analysis of individual patient data. Gut 2011;60:255– 260.

123. Rambaldi A, Saconato HH, Christensen E, et al. Systematic re-view: glucocorticosteroids for alcoholic hepatitis—a Cochrane Hepato-Biliary Group systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses of randomized clinical trials. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:1167–1178.

124. Louvet A, Wartel F, Castel H, et al. Infection in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids: early response to therapy is the key factor. Gastroenterology 2009;137:541–548.

125. Louvet A, Naveau S, Abdelnour M, et al. The Lille model: a new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholiche-patitis treated with steroids. Hepatology 2007;45:1348–1354.

126. Kendrick SF, Henderson E, Palmer J, et al. Theophylline impro-ves steroid sensitivity in acute alcoholic hepatitis. Hepatology 2010;52:126–131.

127. di Mambro AJ, Parker R, McCune A, et al. In vitro steroid re-sistance correlates with outcome in severe alcoholic hepatitis. Hepatology 2011;53:1316–1322.

128. Akriviadis E, Botla R, Briggs W, et al. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a dou-bleblind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000;119: 1637–1648.

129. De BK, Gangopadhyay S, Dutta D, et al. Pentoxifylline versus prednisolone for severe alcoholic hepatitis: a randomized con-trolled trial. World J Gastroenterol 2009;15:1613–1619.

130. Whitfield K, Rambaldi A, Wetterslev J, et al. Pentoxifylline for alco-holic hepatitis. Cochrane Database Syst Rev 2009: CD007339.

131. Louvet A, Diaz E, Dharancy S, et al. Early switch to pen -toxifylline in patients with severe alcoholic hepatitis is in -efficient in nonresponders to corticosteroids. J Hepatol 2008;48:465–470.

132. Spahr L, Rubbia-Brandt L, Frossard JL, et al. Combination of ste-roids with infliximab or placebo in severe alcoholic hepatitis: a randomized controlled pilot study. J Hepatol 2002;37: 448–455.

133. Naveau S, Chollet-Martin S, Dharancy S, et al. A double-blind randomized controlled trial of infliximab associated with pred-nisolone in acute alcoholic hepatitis. Hepatology 2004;39: 1390–1397.

134. Boetticher NC, Peine CJ, Kwo P, et al. A randomized, double-blinded, placebo-controlled multicenter trial of etanercept in the treatment of alcoholic hepatitis. Gastroenterology 2008;135: 1953–1960.

135. Cabre E, Rodriguez-Iglesias P, Caballeria J, et al. Short- and long-term outcome of severe alcohol-induced hepatitis treated with steroids or enteral nutrition: a multicenter randomized trial. He-patology 2000;32:36–42.

136. Foody W, Heuman DD, Mihas AA, et al. Nutritional therapy for alcoholic hepatitis: new life for an old idea. Gastroenterology 2001;120:1053–1054.

137. Stickel F, Hoehn B, Schuppan D, et al. Review article: nutritional therapy in alcoholic liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18:357–373.

GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 1 EnfErmEdad hEpática alcohólica 27

138. Lu SC, Martinez-Chantar ML, Mato JM. Methionine adenosyl-transferase and S-adenosylmethionine in alcoholic liver disea-se. J Gastroenterol Hepatol 2006;21(Suppl 3):S61–S64.

139. Mato JM, Camara J, Fernandez de Paz J, et al. S-adenosylmethio-nine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-contro-lled, double-blind, multicenter clinical trial. J Hepatol 1999; 30:1081–1089.

140. Rambaldi A, Gluud C. S-adenosyl-L-methionine for alcoholic liver diseases. Cochrane Database Syst Rev 2006:CD002235.

141. Burra P, Senzolo M, Adam R, et al. Liver transplantation for alco-holic liver disease in Europe: a study from the ELTR (European Liver Transplant Registry). Am J Transplant 2010;10:138–148.

142. Dureja P, Lucey MR. The place of liver transplantation in the treatment of severe alcoholic hepatitis. J Hepatol 2010;52: 759–764.

143. Rambaldi A, Iaquinto G, Gluud C. Anabolic-androgenic steroids for alcoholic liver disease: a Cochrane review. Am J Gastroente-rol 2002;97:1674–1681.

144. Fede G, Germani G, Gluud C, et al. Propylthiouracil for alcoholic liver disease. Cochrane Database Syst Rev 2011;6:CD002800.

145. Mezey E, Potter JJ, Rennie-Tankersley L, et al. A randomized placebo controlled trial of vitamin E for alcoholic hepatitis. J He-patol 2004;40:40–46.

146. Pares A, Planas R, Torres M, et al. Effects of silymarin in alco-holic patients with cirrhosis of the liver: results of a controlled, double-blind, randomized and multicenter trial. J Hepatol 1998; 28:615–621.

147. Nguyen-Khac E, Thevenot T, Piquet M, et al. Treatment of severe acute alcoholic hepatitis with corticoids plus N-acetyl cysteine versus corticoids alone: a multicentre, randomized, controlled trial. Hepatology 2009;50:346A.

148. Bird GL, Sheron N, Goka AK, et al. Increased plasma tumor necrosis factor in severe alcoholic hepatitis. Ann Intern Med 1990;112:917–920.

149. Colmenero J, Bataller R, Sancho-Bru P, et al. Hepatic expression of candidate genes in patients with alcoholic hepatitis: correlation with disease severity. Gastroenterology 2007;132:687– 697.

150. Ki SH, Park O, Zheng M, et al. Interleukin-22 treatment amelio-rates alcoholic liver injury in a murine model of chronic-binge ethanol feeding: role of signal transducer and activator of trans-cription 3. Hepatology 2010;52:1291–1300.

151. Charbel Issa P, Chong NV, Scholl HP. The significance of the complement system for the pathogenesis of age-related macular degeneration — current evidence and translation

into clinical application. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2011;249:163–174.

152. Mencin A, Kluwe J, Schwabe RF. Toll-like receptors as targets in chronic liver diseases. Gut 2009;58:704–720. 153. Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, et al. Rifaximin treatment in hepatic en-cephalopathy. N Engl J Med 2010;362:1071–1081.

154. Pockros PJ, Schiff ER, Shiffman ML, et al. Oral IDN-6556, an antiapoptotic caspase inhibitor, may lower aminotransfera-se activity in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2007;46:324–329.

155. Shiffman ML, Pockros P, McHutchison JG, et al. Clinical trial: the efficacy and safety of oral PF-03491390, a pancaspase in-hibitor— a randomized placebo-controlled study in patients with chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:969–978.

156. Ratziu V, Chojkiet M, Sheikh M, et al. Safety, tolerability and preliminary activity of GS-9450, a selective caspase inhibi-tor, in patients with non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol 2010;52:S38.

157. Seth D, Gorrell MD, Cordoba S, et al. Intrahepatic gene expres-sion in human alcoholic hepatitis. J Hepatol 2006;45:306–320.

158. Tam J, Liu J, Mukhopadhyay B, et al. Endocannabinoids in liver disease. Hepatology 2011;53:346–355.

159. Louvet A, Teixeira-Clerc F, Chobert M, et al. Cannabinoid CB2 re-ceptors protect against alcoholic liver disease by regulating kup-ffer cell polarization in mice. Hepatology 2011;54: 1217–1226.

160. Mookerjee RP, Wiesenthal A, Icking A, et al. Increased gene and protein expression of the novel eNOS regulatory protein NOSTRIN and a variant in alcoholic hepatitis. Gastroenterology 2007;132:2533–2541.

recibido el 13 de julio de 2011. aceptado el 8 de septiembre de 2011.

Solicitud de reimpresosdirigir las solicitudes de reimpresos a: Bin Gao, md, phd, laboratory of liver diseases, national institute on alcohol abuse and alcoholism, national institutes of health, Bethesda, maryland 20892; correo elec-trónico: [email protected]; o ramon Bataller, md, liver Unit, hospital clínic, institut d’investigacions Biomèdiques august pi i Sunyer, cen-tro de investigación Biomédica en red de Enfermedades hepáticas y digestivas, Barcelona, catalonia, Spain. correo electrónico: [email protected].

Conflictos de interéslos autores no declararon conflictos de intereses.

28


ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: los datos varían respecto a la progresión de la displasia de bajo grado (DBG) en pacientes con esófago de Barrett (EB); nosotros investigamos en pacientes con DBG la incidencia de displasia de alto grado (DAG) y de adenocarcinoma esofágico (ACE), y comparamos la progresión en pa-cientes con diferentes formas de DBG (prevalente vs. incidente y multifocal vs. unifocal). Valoramos los efectos del diagnóstico de consenso de la DBG sobre las tasas de progresión a DAG y ACE entre patólogos expertos. MÉTODOS: en un proyecto multicéntrico de resultados se incluyeron 210 pacientes con EB y DBG (clasificada como incidente, prevalente o persistente). Los pacientes fueron seguidos hasta un promedio de 6.2 años (959.6 años-paciente). La DBG persistente se definió como la detección de DBG en ≥ 2 ocasiones consecutivas durante el periodo de seguimiento y la extensión como unifocal (DBG en un nivel de segmento del EB) o multifocal (> 1 nivel). Las muestras histológicas fueron revisadas por dos patólogos independientes. RESULTADOS: seis pacientes desarrollaron ACE (incidencia de 0.44%/año), y 21 presentaron DAG (incidencia de 1.6%/año). La incidencia de la combinación de DAG y ACE fue de 1.83%/año. No se encontró asociación entre la presencia de DBG prevalente, incidente o persistente, y la extensión de la DBG con las tasas de progresión. Basados en el diagnóstico de consenso de 88 especímenes revisados, no se encontró diferencia en la progresión de la DBG a ACE (la incidencia basada en los análisis del patólogo local fue de 0.18%/año, la incidencia cuando hubo acuerdo entre el patólogo local y un patólogo de tercer nivel fue de 0.21%/año, y la incidencia cuando los tres patólogos estaban de acuerdo fue de 0.39%/año), o la combinación de DAG y ACE (0.94%/año, 0.87%/año, y 0.84%/año, respectivamente). CONCLUSIONES: en general los pacientes con EB y DBG tienen una inciden-cia anual baja de ACE, similar al EB sin displasia. No hay factores de riesgo de progresión y existe una variabilidad interobservador significativa en el diagnóstico, incluso entre patólogos expertos.

Palabras clave: esófago; cáncer; historia natural; análisis de patología.

El esófago de Barrett (EB) se define como el desplaza-miento de la unión escamocolumnar proximal a la

unión gastroesofágica con la presencia de metaplasia intes-tinal.1 Es el factor de riesgo más importante del desarrollo de adenocarcinoma esofágico (ACE), un cáncer que ha au-mentado en incidencia casi cuatro veces en las últimas tres décadas, lo que lo convierte en el cáncer con la incidencia de más rápido crecimiento en el mundo occidental.2 Se cree que la transformación maligna del EB en ACE ocurre a tra-vés de los estadios histopatológicos clasificados como sin displasia, displasia de bajo grado (DBG) y displasia de alto grado (DAG).3 A pesar de los avances recientes en el campo de los biomarcadores moleculares, la clasificación histo-lógica convencional de la displasia basada en la biopsia es todavía el único “biomarcador” más efectivo de progresión de los pacientes con EB a ACE.4 El grado de displasia es uno de los determinantes más importantes para los in-tervalos de vigilancia y el manejo de los pacientes con EB; los pacientes con DAG tienen claramente un riesgo mayor para progresión a ACE.5

Desafortunadamente, los datos respecto a la progresión de la DBG a DAG/ACE combinadas o sólo a ACE son muy variables, pues oscila entre 0.6 y 13.4% por año.4,6-19 Esto se ha atribuido principalmente al pequeño número de pacien-tes con DBG en la mayoría de los estudios, y los análisis que con frecuencia no distinguen los casos prevalentes de dis-plasia (definidos como la proporción de la población que tiene la enfermedad en un determinado punto en el tiem-po) de los incidentes (definidos como la proporción de la población que adquiere la enfermedad en un periodo de

SACHIN WANI,* GARY W. FALK,‡ JANE POST,§ LISA YERIAN,§ MATTHEW HALL,* AMY WANG, IINEIL GUPTA,*SRINIVAS GADDAM,* MANDEEP SINGH,* VIKAS SINGH,* KENG–YU CHUANG,¶ VIKRAM BOOLCHAND,¶

HEMANTH GAVINI,¶ JOHN KUCZYNSKI,¶ PRITI SUD,¶ AJAY BANSAL,* AMIT RASTOGI,* SHARAD C. MATHUR,*PATRICK YOUNG,* BROOKS CASH,# JOHN GOLDBLUM,§ DAVID A. LIEBERMAN, IIRICHARD E. SAMPLINER,¶ yPRATEEK SHARMA*

Abreviaturas usadas en este artículo: EB, esófago de Barrett; IC, interva-lo de confianza; ACE, adenocarcinoma esofágico; DAG, displasia de alto

grado, IND, indefinido para displasia; DBG, displasia de bajo grado. © 2011 por el AGA Institute

doi:10.1053/j.gastro.2011.09.002

CLÍNICA — TRACTO ALIMENTARIO

Factores de riesgo para la progresión de la displasia de bajo grado en

pacientes con esófago de Barrett

*División de Gastroenterología y Hepatología, Centro Médico de Asuntos de Veteranos y Escuela de Medicina de la Universidad de Kansas, Kansas City, Missouri; Departamentos de ‡Gastroenterología y Hepatología y §Anatomía Patológica, Clínica Cleveland, Cleveland, Ohio; IIDivisión de Gastroenterología y Hepatología, Centro Médico de Asuntos de Veteranos y Universidad de Ciencias de la Salud de Oregon, Portland, Oregon; ¶Departamento de Gastroenterología y Hepatología, Sistema de Atención de la Salud de Asuntos de Veteranos del Sur de Arizona y Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Arizona, Tucson, Arizona; y #División de Gastroenterología y Hepatología, Centro Médico Naval Nacional, Bethesda, Maryland

GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 1 FACTORES DE RIESGO pARA LA pROGRESIóN DE DBG EN pACIENTES CON EB 29

tiempo), la falta de revisión experta de patología, el ses-go de la referencia, y a los datos limitados de seguimiento para los análisis de sobrevida. Si las tasas de progresión de la DBG a ACE fueran altas como la DAG se podrían con-siderar los tratamientos endoscópicos de erradicación en el manejo de todos los pacientes con DBG.20-22 Además, los datos respecto a los subgrupos de pacientes con DBG en riesgo de progresión a DAG y ACE son escasos. Aunque la presencia de DAG multifocal se reporta como un factor de riesgo significativo de la progresión a ACE, la extensión de la DBG como factor de riesgo de la progresión a DAG y ACE no es clara.16,23 Además, algunos estudios han sugerido que un diagnóstico de consenso de DBG entre patólogos gas-trointestinales (GI) expertos se asocia con un riesgo mayor de progresar a DAG o ACE.7-15,18-24

En una cohorte multicéntrica con un grupo grande de pacientes con EB se efectuó un estudio que tuvo el objetivo de 1) definir la tasa de incidencia de la DAG, ACE, y DAG/ACE en pacientes con EB que tienen DBG y 2) comparar las tasas de progresión de la DBG a DAG y ACE entre la DBG prevalente e incidente y entre la DBG multifocal y unifocal en pacientes con un diagnóstico por consenso de DBG entre patólogos expertos versus diagnóstico sin consenso.


PacientesEl Estudio del Esófago de Barrett (BEST) es un proyecto multicéntrico de resultados que incluye cinco centros ter-ciarios de referencia con interés en el EB. Estos incluyen el Centro Médico de Asuntos de Veteranos de Kansas City, Missouri; el Sistema de Atención de la Salud de Asuntos de Veteranos de Arizona, Tucson, Arizona; la Clínica Cle-veland de Cleveland, Ohio; el Centro Médico de Asuntos de Veteranos de Portland, Oregon; y el Centro Médico Naval de Bethesda, Bethesda, Maryland. El estudio fue aprobado por el comité de revisión institucional de cada institución.

Se incluyeron los pacientes diagnosticados con EB en cada uno de los centros participantes y se capturaron en una base de datos en cada centro. Se recogió la siguiente información en todos los pacientes con EB: demografía (edad, sexo y etnia), resultados endoscópicos (fecha del procedimiento, presencia de hernia hiatal y longitud del EB), así como el diagnóstico histológico de cada procedimiento endoscópico. La duración del seguimiento de cada paciente se calculó a partir del diag-nóstico inicial de EB (es decir, desde la primera endoscopia) hasta la endoscopia más reciente con biopsia. Se documentó el tiempo de presentación de la displasia (DBG, DAG) y del ACE en la base de datos, lo que permitió el registro de casos prevalentes e incidentes de displasia y de ACE. Los pacientes diagnosticados con DBG en su primera endoscopia o en el primer año de su diagnóstico inicial de EB fueron definidos como casos prevalentes. Los individuos diagnosticados con DBG un año después de la primera evaluación endoscópica con biopsia diagnóstico de EB sin displasia fueron definidos como casos incidentes. Los pacientes diagnosticados con DAG o ACE dentro del primer año del diagnóstico de EB fue-

ron considerados como casos prevalentes y se excluyeron de este análisis. El tratamiento endoscópico de ablación no se ofrece de rutina a los pacientes con DBG en los centros par-ticipantes.

Los criterios de inclusión para este estudio fueron los si-guientes: 1) pacientes con diagnóstico estandarizado de EB, esto es, presencia de mucosa con revestimiento columnar en el esófago distal de cualquier longitud en la endoscopia y presen-cia de DBG en la histología,1,25 y 2) seguimiento por lo menos de un año a partir del diagnóstico inicial.

Endoscopia, vigilancia e histopatologíaSe utilizó una definición estandarizada de EB en todos los centros participantes (mucosa con revestimiento columnar en el esófago distal y metaplasia intestinal en la histología). La longitud del EB se registró en centímetros y se calculó al medir la distancia entre la unión gastroesofágica anatómi-ca y la unión escamocolumnar desplazada más proximal-mente. Debido a que todos los centros estaban siguiendo pacientes antes de la descripción de la clasificación C&M de Praga, no se registró de manera uniforme en todos los pacientes. Se registró la presencia/ausencia y el tamaño de la hernia hiatal en cada endoscopia. Aunque los interva-los de vigilancia endoscópica no se estandarizaron a priori como parte del protocolo de estudio, cada centro siguió las recomendaciones de las guías publicadas.1,26 Al momento de la endoscopia inicial y durante las visitas de vigilancia se tomaron biopsias del segmento de Barrett en cada uno de los pacientes. Además, el protocolo de biopsia no se es-tandarizó a priori como parte del protocolo de estudio entre los centros participantes. Sin embargo cada centro siguió un protocolo riguroso de biopsia, las cuales se tomaron en los cuatro cuadrantes cada 2 cm con pinzas de biopsia con-vencionales o con pinzas jumbo. La valoración histológica de los especímenes de biopsia se reportó mediante criterios establecidos de EB no displásico, DBG, DAG y ACE.24,27 El grado histológico más avanzado identificado fue el grado histológico global para esa endoscopia. Los registros de patología fueron revisados y la extensión de la DBG se de-finió como unifocal (DBG diagnosticada en un nivel del segmento de Barrett) y multifocal (DBG diagnosticada en > 1 nivel). Estos fueron reportados por patólogos de gas-troenterología locales en cada uno de los sitios terciarios. Se llevó a cabo una revisión de las laminillas con displasia y ACE por un segundo patólogo como parte de la práctica clínica de rutina en cada sitio.

Revisión de patología por expertos de tercer nivelSe recuperaron los especímenes de patología de todos los procedimientos iniciales que revelaron DBG en pacientes diagnosticados con DBG prevalente e incidente de 88 indi-viduos (41.9%). La revisión de los especímenes de patología se realizó en el Departamento de Anatomía Patológica de la Clínica Cleveland. Dos patólogos expertos en GI (L.Y. y J.G.) expertos en EB revisaron de forma independiente todas las laminillas de H&E obtenidas de los especímenes de biopsias en parafina. Se valoró la presencia de metaplasia intestinal

30 FACTORES DE RIESGO pARA LA pROGRESIóN DE DBG EN pACIENTES CON EB GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 1

así como la presencia y grado de displasia, y se catalogaron según la clasificación de Viena en EB no displásico, indefini-do para displasia (IND), DBG, DAG o ACE.3,24,27

Los criterios estandarizados28 para cada categoría fueron los siguientes:1. EB no displásico: epitelio columnar metaplásico con cé-

lulas en anillo de sello y arquitectura glandular unifor-me, núcleos basales con membranas uniformes, mínima anisonucleosis, polaridad preservada, índice núcleo/citoplasma normal; las alteraciones nucleares mayores y la depleción parcial de mucina fueron aceptables cuan-do se asociaron con evidencia de inflamación, erosión o ulceración.

2. IND: cambios citológicos similares a los observados en la DBG, pero con maduración de la superficie o presencia de inflamación.

3. DBG: proliferación glandular sin ramificación compleja, arquitectura cribiforme o vellosa, núcleos hipercromáti-cos aumentados de tamaño con irregularidad leve de la membrana nuclear, y estratificación nuclear que se ex-tiende al epitelio superficial.

4. DAG: arquitectura cribiforme o vellosa compleja, pleo-morfismo nuclear marcado e irregularidad del contorno, índice nucleo/citoplasma aumentado, nucleolos grandes e irregulares, estratificación nuclear de todo el espesor, pérdida de polaridad y depleción de mucina prominente.

5. ACE: células malignas, solas o en grupos, infiltrando más allá de la membrana basal, con o sin desmoplasia estro-mal. No se hizo distinción entre cáncer intramucoso y submucoso invasor. Se registró el grado histológico más avanzado de cada

laminilla. Con propósitos del análisis de datos los espe-címenes diagnosticados como IND se combinaron con la DBG. Los patólogos no conocían el resultado del segui-miento endoscópico.

Manejo de los datos y análisis estadístico Los coordinadores del estudio recogieron en cada cen-tro la información de los pacientes y los datos de todas las variables antes mencionadas. Se creó una base de da-tos de todos los pacientes con EB en cada centro, y a cada individuo se le proporcionó un número de identificación. Todos los identificadores de los pacientes se eliminaron, cumpliendo con el Acta de Regulaciones de Portabilidad y Responsabilidad de Información de la Salud. Los datos de cada centro se acumularon en una base de datos principal utilizando Microsoft Access para Windows 2007 (Micro-soft Corp. Redmond, WA). Todos los datos acumulados se compararon y examinaron. El manejo de los datos y los análisis se realizaron por un investigador senior de los re-sultados (M.H.).

El intervalo de seguimiento de cada paciente con DBG se calculó en la forma siguiente: DBG incidente, el tiempo entre la primera endoscopia con EB y la endoscopia más reciente de seguimiento con biopsia; DBG prevalente, el tiempo entre la primera endoscopia al inicio en la cohorte adonde se diagnos-ticó la DBG y la endoscopia más reciente de seguimiento con

biopsia. Se calcularon las tasas de incidencia con intervalos de confianza (IC) de 95% de Poisson de la DAG, ACE, y DAG/ACE. La prevalencia de casos de DAG y ACE (diagnosticados al inicio en la cohorte o en un año del diagnóstico de EB) se excluyeron de este análisis. Las tasas de incidencia y los IC de 95% de Poisson se calcularon de forma separada para los pa-cientes con DBG incidente y prevalente, y se compararon me-diante la regresión de Poisson. Se calcularon tasas similares en pacientes que tenían DBG en dos endoscopias consecutivas. Se calculó la incidencia de DAG y ACE con IC de 95% en los que tenían y en los que no tenían DBG multifocal. Se exploró el efecto de la extensión del EB (< 3 cm vs. ≥ 3 cm como una variable continua) y la edad en las tasas de progresión.

También se calcularon las tasas de progresión en los pa-cientes con un diagnóstico de consenso de DBG (definido como el acuerdo entre el patólogo GI local y el patólogo de tercer nivel experto). Se realizaron análisis del tiempo hasta el evento para la progresión de la DAG, ACE y DAG/ACE. Se llevaron a cabo estimados del producto-limite para calcular la función de sobrevida utilizando el método de Kaplan-Meier. Se usó la prueba de log-rank para comparar las fun-ciones de sobrevida a través de los niveles de covariables. En los pacientes que progresaron calculamos la media con DE y el máximo y mínimo del tiempo (años) para la DAG, ACE, y DAG/ACE a partir de la endoscopia basal. El acuerdo inte-robservador entre los patólogos se determinó mediante la estadística κ, y la fuerza del acuerdo se clasificó en la forma siguiente: 0.00 a 0.20, leve; 0.21 a 0.40, regular; 0.41 a 0.60, moderada; 0.61 a 0.80, sustancial; 0.81 a 1.00, casi perfecta. Todos los análisis fueron realizados con SAS 9.2 (SAS Insti-tute, Cary, NC), y los valores de P < 0.05 se consideraron de importancia estadística significativa.

Resultados

De los 2,264 pacientes con EB, 210 sujetos cumplieron los criterios de inclusión para este análisis. La media de edad de la cohorte fue de 60.6 años (DE, 12.06), y la gran mayoría fue caucásica (97.9%). Esta cohorte incluyó 85% de hombres y 15% de mujeres con una media de seguimiento de 6.22 años (DE, 4.35) para un total de 959.6 años-pacientes. La media de la longitud del EB fue de 4.39 cm (DE, 3.7). Se encon tró hernia hiatal en 71% de los pacientes, con una me-dia de longitud de la hernia hiatal de 3.74 cm (DE 2). El flu-jo de pacientes de este estudio y las razones de la exclusión se destacan en la Figura 1.

Incidencia de DAG y ACEDurante el seguimiento, seis sujetos desarrollaron ACE, lo que da una tasa de incidencia calculada de 0.44% por año (IC 95%, 0.2 a 0.98). La media del tiempo hasta el desarro-llo de ACE fue de 4.41 años (DE, 1.49; rango 3.34 a 7.05). El estadio del cáncer en estos seis pacientes fue T1aN0M0 en tres pacientes, T1bN0M0 en dos pacientes, y T2N0M0 en un paciente; cinco de estos seis individuos se encontraban vivos cuando se realizó la última evaluación. Veintiún pa-cientes desarrollaron DAG, con una tasa de incidencia de 1.6% por año (IC 95%, 1.05 a 2.46) y una media del tiempo

FACTORES DE RIESGO pARA LA pROGRESIóN DE DBG EN pACIENTES CON EB 31GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 1

hasta el desarrollo de DAG de 2.86 años (DE, 2.6; rango, 0.18 a 10.07). Utilizando un criterio de valoración combi-nado de DAG/ACE, 24 pacientes cumplieron este criterio de valoración con una tasa de incidencia de 1.83% por año (IC 95%, 1.23 a 2.74) (Cuadro 1). No se detectaron casos de ACE en los primeros dos años de vigilancia. Las gráficas de so-brevida de Kaplan-Meier mostraron que a los tres años de seguimiento (n = 163) 99.3% de los pacientes y a los cinco años de seguimiento (n = 117) 97.4% de los pacientes con DBG estaban libres de cáncer (Figura 2). De forma similar, utilizando un criterio de valoración de DAG/ACE, a los tres años de seguimiento (n = 159) 93.4% y a los cinco años de seguimiento (n = 110) 89.3% de los pacientes con DBG estaban libres de DAG/ACE (Figura 1 Suplementaria). En esta cohorte de 210 pacientes, 42 fueron diagnosticados con IND. No se observó diferencia significativa en las tasas anuales de progresión a ACE en los individuos diagnosti-cados con IND (0.33 [IC 95%, 0.04 a 2.36]) y de DBG (0.47 [IC 95%, 0.19 a 1.14]).

Incidencia de DAG y ACE basada en la estratificación: DBG prevalente, incidente y persistenteSe encontraron 113 pacientes con DBG prevalente (media de edad, 62.7 años [DE, 11.5]; media de longitud del EB, 4.2 cm [DE, 3.8]; media de seguimiento, 4.56 años [DE, 3.22]; y 514.7 años-pacientes de seguimiento) y 97 pacientes con DBG incidente (media de edad, 58.13 años [DE, 11.7]; media de longitud del EB, 4.6 cm [DE, 3.6]; media de seguimiento, 4.59 años [DE, 3.3]; y 444.9 años-pacientes de seguimien-to) en esta cohorte. Las tasas de incidencia de DAG, ACE, y DAG/ACE para los dos grupos con IC 95% se muestran en el Cuadro 2. No se observó diferencia significativa en las tasas de incidencia de progresión a DAG, ACE, y DAG/ACE entre los dos grupos.

En esta cohorte hubo 68 pacientes con EB que tenían dos endoscopias consecutivas que revelaron DBG con un seguimiento de por lo menos un año (media del segui-miento [a partir del inicio en la cohorte hasta la última endoscopia con biopsia], 4.4 años [DE 2.9]; 296.5 años-pacien-

Figura 1. Diagrama de flujo de los pacientes en este estudio.

Pacientes en la base de datosn = 2 264

Exclusiones (n = 628)Prevalencia de DAG, 119Prevalencia de EAC, 130Sin IM, 266Datos faltantes, 113

Metaplasia intestinal sin displasia al inicio

N = 1 415

DBG al inicioN = 221

Desarrollaron DBGn = 152

Pacientes con menos de 1 año de seguimiento

n = 108

Pacientes que no desarrollaron DBG

n = 1 263

DBG con al menos 1 año de seguimiento

n = 113DBG PREVALENTE

Pacientes con menos de 1 año de seguimiento

n = 55

DBG con al menos 1 año de seguimiento

n = 97DBG INCIDENTE

Cuadro 1. Incidencia de DAG y ACE en pacientes con EB que tienen DBG

Diagnóstico No. de casos incidentes Tasa de incidencia (%/a) (IC 95%) Media (DE) del tiempo al desarrollo (a), rango

DAG 21 1.6 (1.05–2.46) 2.86 (4.22), 0.18–10.07

ACE 6 0.44 (0.2–0.98) 4.41 (1.49), 3.34–7.05

DAG/ACE 24 1.83 (1.23–2.74) 3.08 (2.57), 0.18–18.67

32 FACTORES DE RIESGO pARA LA pROGRESIóN DE DBG EN pACIENTES CON EB GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 1

te de seguimiento). La tasa de incidencia de ACE (n = 3) fue de 0.93%/año (IC 95%, 0.3 a 2.9), de DAG (n = 10) fue de 3.37%/año (IC 95%, 1.81 a 6.26), y de DAG/ACE (n = 10) fue de 3.37%/año (IC 95%, 1.8 a 6.26). No se observó diferen-cia significativa en las tasas de incidencia para progresión a ACE, DAG, y DAG/ACE entre los pacientes con y sin DBG persistente.

Efecto de la longitud del EB y la edad sobre la progresión de la DBGNo se observó diferencia significativa en la incidencia de ACE en los pacientes con DBG con longitud del EB < 3 cm (0.29%/año [IC 95%, 0.07 a 1.16]) en comparación con los que tenían una longitud del EB ≥ 3 cm (0.6%/año [IC 95%, 0.22 a 1.62]) (P = .39). De forma similar, aunque nu-méricamente mayor, no existió diferencia significativa en la incidencia de DAG en los pacientes con DAG con una longi-tud del EB < 3 cm (n = 103, 1.39%/año [IC 95%, 0.72 a 2.67]) en comparación con los que tenían una longitud del EB ≥ 3 cm (n = 107, 1.91%/año [IC 95%, 1.08 a 3.37]) (P = .46). Al utilizar un criterio de valoración combinado de DAG/ACE no existió diferencia entre los dos grupos en las tasas

de progresión (< 3 cm, 1.7%/año [IC 95%, 0.94 a 3.07] vs. ≥ 3 cm, 2.07%/año [IC 95%, 1.2 a 3.57]; P = .63). La edad no fue un predictor significativo de progresión cuando se analizó como una variable continua. Se realizó un análisis de um-bral para identificar un punto de corte óptimo para la edad asociado con un riesgo mayor de progresión a la displasia y al ACE. Las comparaciones de las tasas de incidencia de la DAG/ACE mediante los 30 puntos de corte en considera-ción (46 a 85 años de edad) identificaron un punto de corte de 73 años de edad (DAG/ACE, P = .005).

Incidencia de DAG y ACE basada en la extensión de la DBGLa extensión de la DBG se determinó en 123 casos (73 ca-sos con DBG unifocal y 50 con DBG multifocal). No existió diferencia entre los dos grupos respecto a edad, raza, taba-quismo, uso de medicamentos como ácido acetilsalicílico/antiinflamatorios no esteroides e inhibidores de la bomba de protones, presencia de hernia hiatal y duración del segui-miento. Los pacientes con DBG multifocal tuvieron mayor longitud del EB en comparación con la DBG unifocal (5.8 vs. 3.1 cm, P < .01). No existió diferencia estadística en la in-

Figura 2. Curva de Kaplan Meier que muestra el porcentaje de pacientes con EB que tienen DBG libre de ACE.

Cuadro 2. Incidencia de DAG y ACE en pacientes con EB que tienen DBG, basada en la DBG prevalente versus incidente

DBG prevalente (n = 113) DBG incidente (n = 97)

Diagnóstico No. Tasa de incidencia(%/a) (IC 95%)

Media (DE) tiempo (a)rango

No. Tasa de incidencia(%/a) (IC 95%)

Media (DE) tiempo (a)rango

Valor de Pª

DAG 21 2.13 (1.18–3.85) 2.88 (2.98), 0.18–10.07 10 2.24 (1.2–4.19) 2.83 (2.26), 0.39–6.48 .26

ACE 6 0.37 (0.09–1.49) 5.2 (2.63), 3.34–7.05 4 0.85 (0.31–2.26) 4.01 (0.88), 3.17–5.33 .74

DAG/ACE 24 2.33 (1.32–4.1) 3.22 (3.09), 0.18–10.07 12 2.69 (1.53–4.74) 2.93 (2.06), 0.39–6.48 .34aComparación de las tasas de incidencia de la DAG, ACE, y DAG/ACE en los pacientes con DBG prevalente e incidente.

Años

Censados

Pro

babi

lidad

de

sobr

evid

a

0 5 10 15

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0


cidencia de ACE, DAG, o DAG/ACE basada en la extensión de la DBG (Cuadro 3).

Incidencia de DAG y ACE basada en el acuerdo entre los patólogosLas laminillas de patología de la primera endoscopia con DBG se recuperaron en 88 pacientes (41.9%) de esta cohor-te (media de edad, 59.9 años [DE 11.9], media de longitud del EB, 5.1 cm [DE 3.4]). Con excepción de la frecuencia de hernia hiatal, no hubo diferencia en los hallazgos demográ-ficos y endoscópicos entre los pacientes en que se recupera-ron las laminillas de patología en comparación con aquellos en que no pudieron recuperarse las laminillas (Cuadro 1 Su-plementario).

Basados en el diagnóstico original, la tasa de incidencia para ACE (0.18%/año; IC 95%, 0.25 a 1.27), DAG (0.94%/año, IC 95%, 0.39 a 2.26), y DAG/ACE (0.94%/año; IC 95%, 0.39 a 2.26) en esta cohorte de 88 pacientes no fue estadísti-camente diferente de toda la cohorte de pacientes con DBG. Basados en la revisión de patólogos expertos de tercer nivel, la DBG se cambió la categoría por un patólogo experto de tercer nivel en 17 de 88 casos (19.3%) y subió de categoría en 11 de 88 casos (12.5%). El segundo patólogo experto de tercer nivel bajó la DBG en 15 de 88 casos (17%) y la su-bió en 17 de 88 casos (19.3%). Los detalles del cambio en el diagnóstico de cada patólogo especialista se muestran en el Cuadro 4. El acuerdo interobservador global entre los dos patólogos especialistas GI en el diagnóstico de DBG fue ligero (valor κ, 0.14, error estándar, 0.1) con un porcentaje global de acuerdo de 55.6%. La incidencia de progresión de la DBG a ACE, DAG y DAG/ACE en cada grupo se mues-tra en el Cuadro 5. No se encontró diferencia estadística en las tasas de incidencia entre los tres grupos en cuanto a la progre-sión de la DBG a ACE, DAG, y DAG/ACE.

Discusión

Los resultados de este estudio multicéntrico de cohorte de un grupo grande de pacientes con EB que incluyó 210 suje-

tos con DBG con una media de seguimiento de 6.22 años (959.6 años-paciente) muestran que la incidencia de ACE fue de 0.44%/año (IC 95%, 0.2 a 0.98), con una media del tiempo hasta la progresión de 4.41 años. La tasa de progre-sión a DAG fue de 1.6%/año (IC 95%, 1.05 a 2.46) y 1.83%/año (IC 95%, 1.23 a 2.74) utilizando un criterio de de DAG/ACE con una media del tiempo hasta la progresión de 2.86 y 3.08 años, respectivamente. El análisis de sobrevida mostró que a los cinco años de seguimiento (n = 117) 97.4% de los pacientes estaba libre de cáncer.

Existe considerable variación en la historia natural de la DBG respecto a la progresión a ACE.4,6-19 Una revisión sis-temática reportó en fecha reciente la historia natural de la DBG y la incidencia de ACE en este grupo de pacientes. Dieciseis estudios (1 512 pacientes) cumplieron los criterios de inclusión, y el promedio ponderado de la tasa de inci-dencia de ACE en los pacientes con DBG fue de 1.69 por 100 años-paciente (IC 95%, 1.3 a 2.08). Sin embargo se iden-tificó un sesgo significativo en los pacientes con DAG que tuvieron seguimiento.29 En un estudio reciente, de Jonge y colaboradores, reportaron la incidencia de ACE en una co-horte nacional de pacientes con EB en Los Países Bajos que incluyó 16,333 sujetos con un seguimiento total de 78 105 años-paciente. En los pacientes con DBG la tasa de inciden-cia anual de ACE fue de 0.77% (IC 95%, 0.45 a 1.31) y 1.06% (IC, 95%, 0.68 a 1.67) utilizando un criterio de valoración de DAG/ACE como progresión maligna.30 Sharma y colabora-dores, en el análisis preliminar de esta cohorte multicéntri-ca, reportaron una tasa de incidencia de cáncer de 0.6% por año en pacientes con DBG.14 En un estudio reciente31 repor-tamos la incidencia de displasia y ACE en 1 204 pacientes con EB sin displasia (93.7% caucásicos; 88% hombres; me-dia de edad, 59.3 años) seguidos una media de 5.52 años (6 644.5 años-paciente). Dieciocho individuos desarrollaron ACE, con una tasa de incidencia de 0.27%/año (IC 95%, 0.17 a 0.43) y 32 desarrollaron DAG (tasa de incidencia, 0.48%/año; IC 95%, 0.34 a 0.68). La tasa de incidencia de DAG y

Cuadro 3. Tasas de incidencia basadas en la extensión de la DBG (unifocal versus multifocal)

Progresión a Tasas de incidencia de la cohorte global (n = 210)

Tasas de incidencia de la DBG unifocal (n = 73)

Tasas de incidencia de la DBG multifocal (n = 50)

P value

DAG 1.6 (1.05–2.46) 1.13 (0.41–2.96) 3.01 (1.34–6.68) .12

ACE 0.44 (0.20–0.98) 0.27 (0.03–1.93) 1.89 (0.71–5.04) .08

DAG/ACE 1.83 (1.23–2.74) 1.39 (0.58–3.34) 3.51 (1.67–7.36) .11

NOTA. Los valores se expresan como porcentaje/años (IC 95%) a menos que se especifique algo diferente.

Cuadro 4. Cambio en el diagnóstico de la DBG basado en la revisión de patología central por expertos

Patólogo central experto 1 Patólogo central experto 2 Global

Bajando la categoría de la DBG inicialDiagnóstico nuevo

17/88 (19.3%)MI, 16

Sin MI, 1

15/88 (17%) MI, 13

Sin MI, 2

28/88 (31.8%)MI, 25

Sin MI, 3

Subiendo la categoría de la DBG inicialDiagnóstico nuevo

11/88 (12.5%)DAG, 11

17/88 (19.3%) DAG, 14ACE, 3

20/88 (22.7%)DAG, 17ACE, 3

MI, metaplasia intestinal.

GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 134 FACTORES DE RIESGO pARA LA pROGRESIóN DE DBG EN pACIENTES CON EB

ACE fue de 0.63%/año (IC 95%, 0.47 a 0.86). Por lo tanto, los resultados de estos estudios contemporáneos sugieren que la tasa de progresión de la DBG a ACE (0.44%/año [IC 95%, 0.2 a 0.98]) parece ser similar a la de los pacientes con EB sin displasia (0.27%/año [IC 95%, IC 95%, 0.17 a 0.43]).

Debido a que sería clínicamente importante reconocer cuáles pacientes con DBG tienen alto riesgo de progresión a DAG y ACE, se realizó una estratificación del riesgo de las tasas de progresión de la DBG en este estudio. En este análisis no se encontró diferencia en las tasas de progresión a ACE, DAG, y DAG/ACE en pacientes con DBG prevalen-te, incidente y persistente. Además, la extensión de la DBG (unifocal vs. multifocal) no logró predecir en forma signifi-cativa la progresión a ACE, DAG, y DAG/ACE. La longitud del EB en los pacientes con DBG no tiene un efecto sobre las tasas de progresión a ACE, DAG, y DAG/ACE. Los es-tudios han sugerido que un diagnóstico por consenso de DBG entre los patólogos especialistas en GI se asocia con una mejor posibilidad para detectar un riesgo de progresión a DAG o ACE en comparación con los estudios realizados sin revisión de expertos para confirmación de la DBG.7,15-18,24 En un análisis retrospectivo los especímenes de biopsia de 43 pacientes con EB que tenían DBG fueron revisados por tres patólogos GI, junto con los casos diagnosticados como EB sin displasia, IND y DAG. Los datos del seguimiento estuvieron disponibles en 25 individuos, y la progresión se definió como un diagnóstico subsecuente de DAG o cáncer. Siete pacientes (28%) desarrollaron DAG o cáncer en una media de seguimiento de 26 meses (rango, 2 a 84 meses). El diagnóstico individual de un patólogo GI no correlacio-nó con la progresión, pero cuando al menos dos patólogos GI estuvieron de acuerdo con la DBG hubo una asociación significativa con la progresión (7 de 17 pacientes [41%], P = .04). Cuando los tres patólogos estuvieron de acuerdo, 4 de 5 pacientes con DBG progresaron (P = .012).7 En otro estudio de Los Países Bajos, de Curvers y colaboradores en donde el diagnóstico histológico original se revisó en 147 pacientes con EB diagnosticados con DBG. Después de la revisión por expertos, en 85% de los pacientes se cambió el diagnóstico a EB sin displasia o IND. En el seguimiento endoscópico (me-dia, 4.25 años) de los pacientes con diagnóstico de consenso de DBG, el riesgo acumulado de progresión a DAG/ACE fue de 85% en 109 meses (tasa de incidencia de 13.4%/año, en comparación con 4.6% en 107.4 meses, tasa de incidencia, 0.49%/año] en los pacientes en que se bajó el diagnóstico a EB no displásico (P < .0001).18

En este estudio las laminillas de patología que revelaron DBG en 88 pacientes se revisaron por dos patólogos GI es-pecialistas con extensa experiencia en el campo del EB. Se debe notar que las laminillas originales de patología se re-visaron en centros terciarios con patólogos especialistas en GI, lo cual es diferente de la revisión basada en la comu-nidad. Hubo acuerdo entre el patólogo local y por lo me-nos un patólogo experto de tercer nivel en 85% de los casos, mientras que el acuerdo completo entre el patólogo local y ambos patólogos expertos de tercer nivel se encontró en 47% de los casos. Aunque hubo una tendencia hacia el aumen- to de las tasas de progresión a ACE con acuerdo entre dos o más patólogos, no hubo diferencia estadística en la tasa de incidencia entre los tres grupos en la progresión de DBG a ACE, DAG, y DAG/ACE. Los patólogos locales en este es-tudio fueron de centros con experiencia e interés especial en el EB. Este estudio no fue diseñado para valorar el papel de la revisión por un patólogo experto en relación con el diagnóstico de DAG hecho por patólogos de la comunidad. Este factor puede explicar la discrepancia en los resultados de este estudio en comparación con los reportados por Curvers y colaboradores en que el diagnóstico de DBG he-cho por patólogos de la comunidad fue revalorado por dos patólogos GI expertos. Además, basados en la revisión del pa-tólogo experto de tercer nivel en este estudio, es importante notar que se bajó el diagnóstico de DBG en 32% de casos y se subió el diagnóstico de DBG en 23% de los casos, con tres casos que se subieron a ACE (ninguno de los tres casos que se subieron por un patólogo experto de tercer nivel progresó a evidencia clínica de ACE). Esta falta de acuerdo entre los patólogos expertos es un argumento importante en contra de utilizar la DBG para la estratificación del riesgo.

Los resultados de este estudio hacen surgir varios aspec-tos importantes respecto al diagnóstico de DBG. Los re-sultados de éste y otros estudios contemporáneos sugieren que el riesgo global de progresión de DBG a ACE es bajo y similar al riesgo de progresión en pacientes con EB sin dis-plasia. Además, todos los cánceres que se desarrollaron en los pacientes con DBG fueron lesiones en estadio tempra-no. En vista de esta tasa baja de progresión a ACE y que la vigilancia identificó cáncer en estadio temprano, la ablación endoscópica de rutina en todos los pacientes con DBG sería difícil de justificar. Hoy en día la extensión de la DBG (es decir, unifocal o multifocal [en diferentes niveles]) no puede ser utilizada como una medida para estratificar el riesgo de los pacientes con DBG para una vigilancia intensiva o una

Cuadro 5. Tasas de incidencia de DAG, ACE, y DAG/ACE basadas en el diagnóstico de consenso entre los patólogos locales y expertos centrales

Diagnóstico Pacientes con revisión por patólogoscentrales expertos, tasas basadas

en el patólogo local (n = 88)

Pacientes con acuerdo entre elpatólogo local y por lo menos unpatólogo central experto (n = 75)

Pacientes con acuerdo entre elpatólogo local y ambos patólogos

centrales expertos (n = 41)

DAG 0.94 (0.39–2.26) 0.87 (0.32–2.33) 0.83 (0.21–3.35)

ACE 0.18 (0.02–1.27) 0.21 (0.03–1.49) 0.39 (0.05–2.82)

DAG/ACE 0.94 (0.39–2.26) 0.87 (0.32–2.33) 0.84 (0.21–3.35)

NOTA. Los valores se expresan como porcentaje/años (IC 95%).


ablación endoscópica. Además existe un grado significativo de variabilidad interobservador en el diagnóstico de DBG, incluso entre los patólogos especialistas en GI (κ, 0.14).27 Esto puede estar relacionado en parte a los problemas inhe-rentes de la definición aceptada y de los criterios de la DBG y la sobreposición histológica con la regeneración epitelial. Por lo tanto la DBG requiere una redefinición, en especial en su relación con el riesgo de progresión a ACE.

Este estudio tiene varias limitaciones. Los intervalos de vigilancia y los protocolos de biopsia (incluido el uso de pinzas jumbo para biopsia) no se estandarizaron entre los centros. Las interpretaciones de patología en tercer nivel (en especial de todos los casos de displasia) no se realizaron de rutina durante la vigilancia. Hubiera sido ideal que un pa-tólogo especialista gastrointestinal de tercer nivel revisara todos los casos. En nuestro intento por estudiar el papel del acuerdo entre los patólogos sobre las tasas de progresión a displasia y ACE, no pudieron recuperarse las laminillas iniciales de DBG de todos los pacientes, lo que introduce el potencial de sesgo de selección. Sin embargo no hubo di-ferencia en las características demográficas y endoscópicas y las tasa de progresión entre el grupo de pacientes con y sin revisión. Los tratamientos endoscópicos de erradicación de la DBG pudieron haber impactado sobre la incidencia global de ACE. Por eso se han presentado en este análisis los resultados utilizando el objetivo final de la DAG/ACE. Aunque la extensión de la DBG y la presencia de persisten-cia de DBG no lograron predecir significativamente la pro-gresión a DAG y ACE, no puede excluirse la posibilidad de un error de tipo II. Como se sugiere en varias publicaciones e investigadores (tanto de gastroenterología como de pato-logía), y en nuestro estudio también, el diagnóstico de IND se combinó con la DBG. Esta práctica podría sesgar el es-tudio al subestimar la verdadera incidencia de progresión de la DBG, pero este sesgo refleja la práctica clínica real, porque los pacientes con IND son manejados en la clíni-ca como DBG (tanto en la práctica académica como en la comunidad). De hecho, los resultados de esta cohorte de pacientes no mostraron diferencia entre los individuos con IND y con DBG en las tasas de progresión actual a ACE, lo que fortalece el argumento de que estos dos grupos pueden combinarse. La causa de la mortalidad no pudo valorarse en este estudio debido a la falta de relación con un registro de cáncer. Todos los centros participantes fueron centros ter-ciarios de referencia con un interés especial en el EB y una población considerable de esta cohorte incluye veteranos, lo que puede limitar la generalización de este estudio.

En conclusión, los resultados de este estudio multicén-trico grande de cohorte destaca la baja incidencia anual de DAG y ACE en pacientes con DBG (ACE, 0.44%/año; DAG, 1.68%/año; y DAG/ACE, 1.83%/año). De hecho, estas tasas de progresión al cáncer son similares a los pacientes con EB sin displasia (0.27%/año). Los resultados de este estudio tienen implicaciones significativas para las decisiones de manejar de manera endoscópica a los pacientes con DBG. En vista de que el tiempo promedio de progresión a la DAG/ACE fue mayor de dos años se podría considerar extender los intervalos de

vigilancia a cada dos años en los pacientes con DBG. La sig-nificativa variación interobservador en la DBG, incluso entre patólogos expertos, sigue siendo un problema mayor y un diagnóstico de consenso no indica mayores tasas de progre-sión. Se requiere el desarrollo de un sistema de estratificación del riesgo en un estudio clínico multicéntrico grande que in-cluya biomarcadores y técnicas diagnósticas auxiliares para mejorar la reproducibilidad y ayudar a estratificar el riesgo de cáncer en este grupo de pacientes.

Material suplementario

Nota: para tener acceso al material acompañante de este artículo, ver la versión en línea de Gastroenterology en www.gastrojournal.org, y en doi:10.1053/j.gastro.2011.06.055.

Referencias

1. Wang KK, Sampliner RE. Updated guidelines 2008 for the diag-nosis, surveillance and therapy of Barrett’s esophagus. Am J Gastroenterol 2008;103:788–797.

2. Pohl H, Welch HG. The role of overdiagnosis and reclassification in the marked increase of esophageal adenocarcinoma inciden-ce. J Natl Cancer Inst 2005;97:142–146.

3. Schlemper RJ, Riddell RH, Kato Y, et al. The Vienna classification of gastrointestinal epithelial neoplasia. Gut 2000;47:251–255.

4. Wani S, Mathur S, Sharma P. How to manage a Barrett’s esopha-gus patient with low-grade dysplasia. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:27–32.

5. Rastogi A, Puli S, El-Serag HB, et al. Incidence of esophageal adenocarcinoma in patients with Barrett’s esophagus and high-grade dysplasia: a meta-analysis. Gastrointest Endosc 2008;67:394–398.

6. O’Connor JB, Falk GW, Richter JE. The incidence of adenocarci-noma and dysplasia in Barrett’s esophagus: report on the Cle-veland Clinic Barrett’s Esophagus Registry. Am J Gastroenterol 1999;94:2037–2042.

7. Skacel M, Petras RE, Gramlich TL, et al. The diagnosis of low-grade dysplasia in Barrett’s esophagus and its implications for disease progression. Am J Gastroenterol 2000;95:3383–3387.

8. Reid B, Levine DS, Longton G, et al. Predictors of progression to cancer in Barrett’s esophagus: baseline histology and flow cytometry identify low- and high-risk patient subsets. Am J Gas-troenterol 2000;95:1669–1676.

9. Montgomery E, Goldblum JR, Greenson JK, et al. Dysplasia as a predictive marker for invasive carcinoma in Barrett esophagus: a follow-up study based on 138 cases from a diagnostic variability study. Hum Pathol 2001;32:379–388.

10. Schnell TG, Sontag SJ, Chejfec G, et al. Long-term nonsurgical management of Barrett’s esophagus with high-grade dysplasia. Gastroenterology 2001;120:1607–1619.

11. Weston AP, Banerjee SK, Sharma P, et al. p53 protein overex-pression in low grade dysplasia (LGD) in Barrett’s esophagus: immunohistochemical marker predictive of progression. Am J Gastroenterol 2001;96:1355–1362.

12. Conio M, Blanchi S, Lapertosa G, et al. Long-term endoscopic surveillance of patients with Barrett’s esophagus. Incidence of dysplasia and adenocarcinoma: a prospective study. Am J Gas-troenterol 2003;98:1931–1939.

13. Dulai GS, Shekelle PG, Jensen DM, et al. Dysplasia and risk of further neoplastic progression in a regional Veterans Administra-tion Barrett’s cohort. Am J Gastroenterol 2005;100:775–783.

14. Sharma P, Falk GW, Weston AP, et al. Dysplasia and cancer in a large multicenter cohort of patients with Barrett’s esophagus. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:566–572.

15. Vieth M, Schubert B, Lang-Schwarz K, et al. Frequency of Barrett’s neoplasia after initial negative endoscopy with biop-sy: a long-term histopathological follow-up study. Endoscopy 2006;38:1201–1205.

GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 136 FACTORES DE RIESGO pARA LA pROGRESIóN DE DBG EN pACIENTES CON EB

16. Srivastava A, Hornick JL, Li X, et al. Extent of low-grade dysplasia is a risk factor for the development of esophageal adenocarcino-ma in Barrett’s esophagus. Am J Gastroenterol 2007;102:483–493; quiz 694.

17. Lim CH, Treanor D, Dixon MF, et al. Low-grade dysplasia in Barrett’s esophagus has a high risk of progression. Endoscopy 2007; 39:581–587.

18. Curvers WL, Ten Kate FJ, Krishnadath KK, et al. Low-grade dys-plasia in Barrett’s esophagus: overdiagnosed and underestima-ted. Am J Gastroenterol 2010;105:1523–1530.

19. Hammeeteman W, Tytgat NJ, Houthoff HJ, et al. Barrett’s esophagus: development of dysplasia and adenocarcinoma. Gastroenterology 1989;96:1249–1256.

20. Overholt BF, Lightdale CJ, Wang KK, et al. Photodynamic the-rapy with porfimer sodium for ablation of high-grade dysplasia in Barrett’s esophagus: international, partially blinded, rando-mized phase III trial. Gastrointest Endosc 2005;62:488–498.

21. Wani S, Sayana H, Sharma P. Endoscopic eradication of Barrett’s esophagus. Gastrointest Endosc 2010;71:147–166.

22. Shaheen NJ, Sharma P, Overholt BF, et al. Radiofrequency abla-tion in Barrett’s esophagus with dysplasia. N Engl J Med 2009; 360:2277–2288.

23. Buttar NS, Wang KK, Sebo TJ, et al. Extent of high-grade dyspla-sia in Barrett’s esophagus correlates with risk of adenocarcino-ma. Gastroenterology 2001;120:1630–1639.

24. Montgomery E, Bronner MP, Goldblum JR, et al. Reproducibility of the diagnosis of dysplasia in Barrett esophagus: a reaffirma-tion. Hum Pathol 2001;32:368–378.

25. Sharma P, McQuaid K, Dent J, et al. A critical review of the diag-nosis and management of Barrett’s esophagus: the AGA Chica-go Workshop. Gastroenterology 2004;127:310–330.

26. Sampliner RE. Updated guidelines for the diagnosis, surveillan-ce, and therapy of Barrett’s esophagus. Am J Gastroenterol 2002;97:1888–1895.

27. Riddell RH, Goldman H, Ransohoff DF, et al. Dysplasia in inflam-matory bowel disease: standardized classification with provisio-nal clinical applications. Hum Pathol 1983;14:931–968.

28. Wani S, Mathur SC, Curvers WL, et al. Greater interobserver agree-ment by endoscopic mucosal resection than biopsy samples in Barrett’s dysplasia. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:783–788.

29. Wani S, Puli S, Shaheen N, et al. Esophageal adenocarcino-ma in Barrett’s esophagus after endoscopic ablative therapy: a meta-analysis and systematic review. Am J Gastroenterol 2009;104:502–513.

30. de Jonge PJ, van Blankenstein M, Looman CW, et al. Risk of malignant progression in patients with Barrett’s oesophagus: a Dutch nationwide cohort study. Gut 2010;59:1030–1036.

31. Wani S, Falk G, Hall M, et al. Patients with nondysplastic Barrett’s esophagus have low risks for developing dysplasia or esophageal adenocarcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:220–227; quiz e26.

Recibido el 27 de febrero de 2011. Aceptado el 17 de junio de 2011.

Solicitud de reimpresosDirigir la solicitud de reimpresos a: Prateek Sharma, MD, Gastroen-terology (111), Department of Veterans Affairs Medical Center, 4801 East Linwood Boulevard, Kansas City, Missouri 64128- 2295. correo electrónico: [email protected].

ReconocimientosLos resultados de este estudio fueron presentados en parte en la Se-mana de Enfermedades Digestivas de 2009 en Chicago, Illinois.

Conflictos de interésLos autores no declararon conflictos de interés.

Cuadro 1 Suplementario. Comparación de las características demográficas y endoscópicas entre los pacientes en que se revisaron las laminillas de patología originales por expertos centrales y aquellos en que no se realizó revisión por expertos centrales

Características

Laminillas de patología originales revisadas por 2 expertos centrales

(n = 88)

Laminillas de patología originales no revisadas

(n = 122)

Valor de P

Media (DE) edad (años) 59.9 (11.9) 62.12 (11.1) .17

Sexo masculino, n (%) 75 (85.2) 104 (85.2) .99

Caucásico, n (%) 79 (98.7) 115 (97.4) .74

Media (DE) de longitud del EB (cm) 5.08 (3.46) 5.13 (3.82) .87

Hernia hiatal, sí (%) 72 (81.82) 78 (63.41) .004

Media (DE) del tamaño de la hernia hiatal (cm)

3.74 (1.91) 3.76 (2.08) .85

37


ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: la erosión dental es una complicación del reflujo gastroesofágico (RGE) en los adultos; en los niños se sabe si el RGE tiene un papel en la patología dental. El consumo alimenticio, la higiene oral, la carga bacteriana elevada y la disminución del flujo salival podrían contribuir de forma independiente al desarrollo del RGE o de la erosión dental, pero su im-plicación potencial en la erosión dental por el RGE no se conoce. Nosotros investigamos la prevalencia de la erosión dental en los niños con y sin síntomas de RGE, y si la tasa del flujo salival o la carga bacteriana contribuyen a la erosión dental específica. MÉTODOS: realizamos un estudio transversal en 59 niños (edad, 9 a 17 años) con síntomas de RGE y 20 niños asintomáticos (controles); todos completaron un cuestionario de la exposición a los alimentos. Se examinaron los dientes permanentes en busca de erosiones en la dentina, las localizaciones de las erosiones y las superficies afectadas. El dentista no conocía el estado del RGE y el gastroenterólogo no conocía el estado dental. Se midió el flujo salival estimulado y la carga bacteriana se calculó de las bacterias totales, Streptococcvus mutans y Lactobcilli. RESULTADOS: al controlar la edad, el consumo alimenticio y la higiene oral no se encontró asociación entre los síntomas del RGE y las erosiones dentales por localización en el diente o por la superficie afectada. El flujo salival no correlacionó con los síntomas del RGE o las erosiones. La localización de las erosiones y la superficie fue independiente del total de bacterias y de los niveles de Streptococcvus mutans y Lactobcilli. CONCLUSIONES: las erosiones dentales no se asocian con el RGE, el flujo salival o la carga bacteriana. Se requieren estudios prospectivos para determinar la patogenia de las erosiones dentales asociadas con el RGE y la relación entre las caries dentales, el RGE y las erosiones dentales.

Palabras clave: desgaste de los dientes; mecanismo; valoración del riesgo; pediatría.

Reportamos un estudio transversal, ciego sencillo, sobre la prevalencia y localización de las erosiones dentales

en los niños con o sin síntomas de reflujo gastroesofágico (RGE). Nuestra hipótesis primaria fue que la patogenia de las erosiones dentales se relaciona con los síntomas del RGE. Nuestros objetivos fueron examinar si los factores alimenti-cios, la higiene oral, el flujo salival o la carga bacteriana salival contribuyen a las erosiones dentales asociadas con el RGE.

La erosión dental es la pérdida del tejido duro dental por procesos químicos sin que se involucren las bacterias (Figu-ra 1).1,2 La erosión dental se origina por factores extrínsecos, incluidas bebidas carbonatadas y ácidas, así como alimen-tos ácidos,3 y factores intrínsecos como el RGE. El ácido intrínseco regurgitado tiene un pH aproximado de 1 a 2, menor que el pH de 5.5, que es el umbral crítico para la diso-lución del esmalte del diente.5,6 La exposición crónica al áci-do extrínseco o intrínseco en individuos con RGE puede au-mentar la solubilidad del tejido dental duro, lo que produce una erosión dental.5,7 En consecuencia, los sitios de erosión actúan como un foco para dañar los dientes cariados y cau-sar mayor lesión al diente. Desde hace mucho tiempo se ha sospechado que el RGE es causa de la erosión dental.

Bargen y Austin8 propusieron por primera vez la asocia-ción entre el RGE y la erosión dental en un adulto en 1937. Reportes posteriores de la relación entre el RGE y la erosión dental fueron inconsistentes y contradictorios. Varios inves-tigadores han observado una correlación positiva entre el RGE y la erosión dental en los adultos.9-14 En contraste, Silva y colaboradores15 encontraron sólo una erosión dental en 31 adultos con RGE.

Los reportes de erosiones dentales en niños como una manifestación extraesofágica del RGE han tenido también resultados contradictorios. Se observó una correlación positiva entre los síntomas de RGE y la erosión dental en niños por varios investigadores,16-21 mientras que otros registraron una baja prevalencia de erosión dental sin co-rrelación con la erosión en los dientes primarios o perma-nentes en niños con síntomas de RGE.22,23

El consumo alimenticio puede influir de manera inde-pendiente en el desarrollo de síntomas de RGE o erosión dental. Se reporta que el mayor consumo de colesterol, ácidos grasos saturados y de calorías de grasas se asocian con eventos de RGE.24 Además los estudios de población han mostrado una correlación directa entre el consumo de bebidas carbonatadas y jugos de frutas, y las erosio-nes dentales. El consumo excesivo de bebidas y alimentos ácidos se han asociado como los factores extrínsecos más importantes que contribuyen a las erosiones dentales.25-29 O’Sullivan y Curzon30 encontraron que las erosiones den-

*Departamento de Pediatría, §Departamento de Ciencias Dentales Preventivas y Restauradoras, Escuela de Odontología, y ‡Departamento de Epidemiología y Bioestadística, Universidad de California, San Francisco, California.

YVETTE K. WILD,* MELVIN B. HEYMAN,* ERIC VITTINGHOFF,‡ DEEPAL H. DALAL,* JANET M. WOJCICKI,*ANN L. CLARK,* BEATE RECHMANN,§ y PETER RECHMANN§

El reflujo gastroesofágico no se asocia con la erosión dental en los niños

Abreviaturas en este artículo: RGE, reflujo gastroesofágico; ERGE, enfermedad por reflujo gastroesofágico.

© 2011 by the AGA Institute doi:10.1053/j.gastro.2011.07.041

38 EL RGE NO SE ASOcIA cON EROSIóN dENTAL GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 1

tales eran frecuentes en los niños que tenían hábitos especí-ficos de consumo de bebidas —en particular los que chupan, enjuagan o mantienen las bebidas en la boca. Por lo tanto, una evaluación de la asociación entre los síntomas de RGE y las erosiones dentales en los niños se debe considerar la historia alimenticia y los hábitos de comida o bebida.

Los mecanismos por los cuales las erosiones dentales se asocian con el RGE no han sido investigados en forma adecuada. La fisiopatología de la caries dental en el RGE es más clara y sirve como un punto inicial en los intentos para valorar el papel de la tasa del flujo salival y la carga bacte-riana salival sobre las erosiones asociadas con el RGE y, en consecuencia, la lesión del diente relacionada con la caries.

El documento del Manejo de las Caries con Valoración del Riesgo publicado en 2002 concluyó que las tasas del flujo salival mayores de 0.7 mL/min protegen de las caries al facilitar la depuración y neutralización oral de los áci-dos producidos por las bacterias cariogénicas, sobre todo Streptococcus mutans y especies de Lactobacillus.31 Jarvinen y colaboradores32 reportaron que los adultos con un bajo flu-jo salival tienen un riesgo cinco veces mayor de desarrollar erosiones dentales en comparación con los individuos que registraron un flujo normal, lo que sugiere que los adultos con RGE, en combinación con tasas bajas de flujo salival, estar en riesgo de destrucción dental extensa por la expo-sición al ácido, complicándose con las caries. En contraste, Gudsmundsson y colaboradores23 no reportaron asociación de importancia estadística significativa entre el volumen sa-lival y el RGE en adultos.

Pocos estudios han examinado la relación entre la tasa de flujo salival y las erosiones en niños. Las tasas de flujo sali-val fueron comparables en la enfermedad por RGE (ERGE) y en los sujetos controles de acuerdo con Ersin y colabora-dores,16 pero la tasa de flujo salival tuvo un impacto sobre las erosiones, siendo las tasas más bajas de flujo salival aso-ciadas con aumento de erosiones dentales.

Otro mecanismo posible para las erosiones dentales asociadas con el RGE son las bacterias salivales en com-binación con el ácido, las cuales disminuyen el pH por debajo del valor crítico de 5.5, causando disolución de la superficie del esmalte y la dentina del diente, y la eventual formación de cavidades.33-35 Sin embargo la evidencia de la implicación bacteriana en las erosiones dentales es limitada. Las concentraciones salivales de S. mutans y Lactobacilli ace-leran la progresión de una superficie comprometida a una cavidad.19,34,36 La translocación de la trifosfatasa de adeno-sina facilita la supervivencia de estos organismos con ni-veles bajos de pH después de la ingesta de carbohidratos fermentables.33 Más específicamente relacionados con una posible implicación del RGE en la flora bacteriana oral, Linnett y colaboradores19 describieron una mayor concen-tración de S. mutans salival en sujetos con RGE en compa-ración con la población normal. De forma similar Ersin y colaboradores16 correlacionaron de manera positiva el ni-vel de S. mutans y Lactobacilli con la caries en una población de niños con ERGE. Tomadas en conjunto estas observa-ciones apoyan la posibilidad de que los pacientes con RGE

mantienen un ambiente oral favorable para la formación de caries, al disminuir las tasas de flujo salival, posible aumen-to en las bacterias salivales y un pH oral menor de 5.5.5

Materiales y métodos

Población de pacientes y muestra del estudioSe reclutaron sujetos pediátricos de 9 a 17 años de edad con síntomas de RGE, y un grupo control de niños sin sínto-mas RGE en las Clínicas de Gastroenterología Pediátrica y en las Clínicas de Pediatría General del Hospital Infantil Benioff de la Universidad de California, San Francisco, de noviembre de 2005 a octubre de 2008. Este rango de edad se seleccionó para examinar los efectos del RGE sobre las erosiones en los dientes predominantemente permanentes con efectos en potencia deletéreos a largo plazo.

La revisión de expedientes médicos identificó a los su-jetos sintomáticos elegibles. Los individuos sintomáticos contestaron un cuestionario y se caracterizaron por tener uno o más de los siguientes síntomas crónicos (> 3 meses): dolor abdominal, dolor torácico o pirosis, disfagia, náu-sea y/o vómito, regurgitación, sabor ácido amargo, eructo, sofocarse al deglutir alimento, o dolor abdominal epigás-trico después de comer. Los padres de los sujetos elegibles recibieron un informe o reporte del estudio con la descrip-ción de éste y la solicitud escrita de su participación. Los que no respondieron no fueron contactados. Se envió por correo la descripción del estudio y una oferta de inclusión de los niños elegibles a pediatras y dentistas en el área de la Bahía de San Francisco. Los sujetos controles asintomá-ticos se reclutaron en las Clínicas de Pediatría General de la Universidad de California, San Francisco y en los alre-dedores del área de la Bahía de San Francisco. Se excluye-

Figura 1. Fotografía clínica de un sujeto de 14 años de edad con ero-sión dental (S-T.W.I = dentina apenas visible (incluidas las muescas) o dentina expuesta con pérdida de 1/3 de la superficie) en la superficie oclusal. Se ven claramente pequeños orificios en la superficie oclusal.

EL RGE NO SE ASOcIA cON EROSIóN dENTAL 39GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 1

ron los niños con enfermedades sistémicas o antecedentes de trastornos que podrían afectar la salud o la flora oral, como diabetes, virus de la inmunodeficiencia humana, o problemas cardiacos que requieren profilaxis con antibió-ticos, así como los niños menores de nueve años o mayores de 17 años de edad.

El Comité de Investigación Humana de la Universidad de California, San Francisco, aprobó el protocolo del estu-dio (aprobación número: H2302-27207). Los padres auto-rizaron las formas de “Permiso para Usar la Información Personal de la Salud” de la Universidad de California (Acta de certificación de Seguro de Salud de Portabilidad y Res-ponsabilidad [HIPAA]). Se obtuvo consentimiento infor-mado de los padres, y consentimiento informado (en los niños menores de 12 años de edad) o el consentimiento de los niños y adolescentes antes del ingreso.

Tamaño de la muestra y cálculo del poderLa muestra de 59 participantes sintomáticos y 20 asintomá-ticos proporcionó un poder de 80% en las pruebas de dos colas con una tasa de error del tipo I de 5% para detectar di-ferencias entre grupos de 24 a 37 puntos porcentuales en la prevalencia de los resultados binarios, incluida la presencia de por lo menos una erosión, así como diferencias de 0.77 desviaciones estándar de la media de los resultados conti-nuos que incluyeron las erosiones por diente.

Valoración del RGEEn cada sujeto sintomático se practicó un estudio de moni-torización del pH esofágico de 24 h con sonda por determi-nar la presencia de reflujo ácido. Se suspendieron todos los inhibidores de la bomba de protones y/o antagonistas de los receptores H2 dos semanas antes del estudio del pH. La colocación correcta de la sonda se confirmó con radiografía torácica; la sonda se ubicó a 7/8 de distancia de las narinas al esófago distal, asumiendo estar en el diafragma. El estudio del pH se practicó ± 2 semanas de la fecha del examen den-tal. Un gastroenterólogo pediatra que no conocía el estado de las erosiones del sujeto interpretó todos los resultados de la pH metría. Un estudio positivo se definió al cumplir por lo menos con uno de los siguientes cuatro criterios: 1) por lo menos 4.2% del tiempo el pH es menor de 4 (de pie, acosta- do y una tabulación de 24 h), 2) 50 o más episodios de reflu-jo en un periodo de 24 h, 3) más de tres episodios de reflujo con duración de 5 minutos o mayor, y 4) un solo episodio con duración de 9.2 minutos o mayor.37

Valoración de las erosiones dentalesEn cada uno de los sujetos se practicó una valoración de los dientes permanentes para determinar la presencia de erosiones según la localización y la superficie de los dien-tes (oclusal/incisal, facial y lingual). Las superficies que ayudan a masticar se conocen como oclusal/incisal en los dientes posteriores e incisal en los dientes anteriores. Cada diente se valoró con vidrios de aumento de 2x en busca de erosiones dentales con el Índice Simplificado de Desgaste de los Dientes:38 una puntuación de 0, ningún desgaste en la dentina; puntuación de 1, dentina apenas visible (inclui-das muescas o ranuras) o dentina expuesta menos de un

tercio de la superficie; puntuación de 2, dentina expuesta más de un tercio de la superficie; y puntuación de 3, exposi-ción de la pulpa o la dentina secundaria.

El dentista que practicó el examen no conocía la clasifica-ción del RGE de los sujetos ni los resultados del estudio de pH metría de 24 h (en los sujetos sintomáticos).

Consideramos dos resultados de la erosión dental. Pri-mero, debido a que las puntuaciones de la erosión mayores de 1 fueron muy raras, definimos un indicador binario de cualquier erosión en cada diente. Para tener la prevalencia de erosiones tomando en cuenta la variabilidad del nú-mero de dientes permanentes (12 a 28 dientes por sujeto), calculamos la proporción global de dientes con erosiones según la localización (superior, inferior, anterior o posterior) y la superficie afectada (oclusal/incisal, lingual o facial).

Análisis de los alimentosCada uno de los sujetos completó un cuestionario autoad-ministrado de opción múltiple respecto a la exposición ali-menticia. El cuestionario autoadministrado sobre la inges-ta alimentaria y la higiene oral se desarrolló con referencia a un cuestionario previamente validado, la porción de la Va-loración de la Salud Oral de la Encuesta Nacional de la Ali-men-tación y Nutrición de los Niños.39,40 Este cuestionario inicial se practicó en el Reino Unido y en fecha reciente en Brasil para la validez del contenido, y fue diseñado para in-vestigar los tipos y frecuencias del consumo de alimentos y bebidas. Los líquidos se registraron en la cantidad diaria, el método de beberlos, la velocidad de ingesta, la temperatura del líquido y el tiempo del día del consumo. También se registró la frecuencia del consumo de diversos alimentos. Las variables fueron codificadas mediante la asignación de valores numéricos a cada opción de respuesta y la trans-cripción del equivalente numérico del cuadro seleccionado en una hoja de Excel (Excel, Microsoft, Redmond, WA).

Higiene oralLa práctica de higiene oral también se documentó en un cuestionario de opción múltiple. Los sujetos documenta-ron el número de amalgamas y la historia de trauma den-tal o dolor dental. También se registró la actividad diarias, incluidas las partes de la boca cepilladas, la frecuencia del cepillado, la duración del cepillado y el tiempo del día, el tipo de cepillo de dientes y pasta de dientes, y otras rutinas de higiene oral diaria. Se preguntó a los sujetos de manera específica respecto a masticación, deglución y succión, y se registró también el nivel de satisfacción con la boca, las encías, el aliento, la salud dental y el color. Por último se documentaron las visitas al dentista y las fuentes de reco-mendaciones. Las variables se codificaron al asignar valores numéricos a cada opción de respuesta, y al transcribir el equi-valente numérico del cuadro señalado en la hoja de Excel.

Volumen salival estimuladoPara medir el volumen salival estimulado los sujetos mas-ticaron un fragmento estándar de parafina, y expectoraron luego de manera directa en un tub de 15 mL (escala de 1 mL) en un periodo de recolección de 2 minutos.


Carga bacteriana salival Se sembraron de inmediato 0.3 mL de la saliva obtenida del flujo salival en medios selectivos (procedimiento microbio-lógico estándar). La muestra de saliva se examinó para el número de unidades formadoras de colonias de S. mutans y especies de Lactobacillus, y la flora bacteriana total viable en placas convencionales con medios selectivos.

Análisis estadísticoLos datos se expresan como medias ± desviación estándar. Utilizamos la prueba exacta de Wilcoxon y Fisher para com-parar a los participantes sintomáticos y asintomáticos. Uti-lizamos también la prueba exacta de Fisher para valorar las asociaciones entre las variables binarias alimenticias y de higiene oral. El volumen salival se comparó entre los grupos mediante pruebas t. Las cargas bacterianas no se distribuyeron normalmente y por lo tanto se compararon transformadas en logaritmos con la prueba de suma de rangos de Wilcoxon.

Para valorar la relación entre los síntomas de RGE y la prevalencia de erosiones primero identificamos los posibles factores de confusión asociados con los síntomas de RGE y las erosiones. Entonces se valoró la posible influencia de los

síntomas del RGE sobre la prevalencia específica de la locali-zación de las erosiones dentales utilizando regresión lineal, controlando los factores de confusión de la edad, la alimenta-ción y la higiene oral identificadas en el primer paso. Debido a la falta de normalidad de las mediciones de la prevalencia de erosiones, para la inferencia utilizamos intervalos de confian-za de percentiles corregidos de bootstrap y errores estándar.

Consideramos los valores de P menores de .05 como de importancia estadística significativa. Se utilizó Stat Versión 11 (StataCorp, CollegeStation, TX) en todos los análisis.

Resultados

Ochenta y cuatro niños fueron reclutados. Cinco fueron exclui-dos debido a estudios incompletos del pH (tres sujetos), trastor-no hereditario del desarrollo del esmalte (un sujeto) y un diag-nóstico de esofagitis eosinofílica en el seguimiento (un sujeto). Los 79 sujetos pediátricos restantes con edad de 9 a 17 años cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión. Los ni-ños sintomáticos fueron mayores que los niños asintomáticos (P = .0004), y las mujeres sintomáticas fueron mayores que las asintomáticas (P = .0004). No se encontraron diferencias de im-portancia estadística significativa de sexo, índice de masa corpo-ral, Z-score, o dientes presentes entre los grupos (Cuadro 1).

Cuadro 1. Datos demográficos

Sintomáticos(N = 59)

Asintomáticos(N = 20)

Valor de P

Mujeres, n (%) 35 (59) 10 (50) .47

Hombres, n (%) 24 (41) 10 (50) .47

Media de edad, a (DE) 14.0 (2.4) 11.9 (1.4) .0004

Hombres, a (DE) 13.1 (2.5) 12.1 (1.1) .22

Mujeres, a (DE) 14.5 (2.3) 11.6 (1.7) .0004

IMC Z-score (DE) 0.45 (1.3) 0.71 (1.2) .46

Dientes presentes, media

Total de dientes (DE) 24.1 (5.8) 21.9 (5.9) .13

Dientes superiores (DE)

11.2 (3.0) 10.8 (3.3) .15

Dientes inferiores (DE)

12.2 (2.7) 11.1 (2.7) .12

IMC, índice de masa corporal; DE, desviación estándar.

Cuadro 3. Variables del consumo alimenticio y la higiene dental asociadas con el RGE

Variable alimenticia o higiene oral Síntomas de RGE utilizan-do la prueba exacta de

Fisher, valor de P

Tomar jugo de toronja .029

Comer cítricos o dulces amargos/ácidos

.032

Sin masticar chicle .001

Comer chocolate .034

Comer galletas .008

Dolor dental .021

Disminución de la frecuencia de masti-car chicle

.024

Sin flúor al enjuagarse la boca .009

Cuadro 2. Asociación no ajustada entre el RGE y los dientes con erosiones por localización y superficie

Media del número de erosiones por diente IC 95%

Localización o superficie del diente

RGE Asintomáticos Diferencia de medias ajustadas Inferiores-superiores Valor de P

Total de dientes 0.19 0.11 0.074 –0.013 a 0.157 .017Localización

Superior 0.15 0.04 0.104 0.031–0.176 .005Inferior 0.24 0.17 0.054 –0.070 a 0.178 .393Anterior 0.23 0.14 0.061 –0.051 a 0.174 .284Posterior 0.18 0.08 0.115 0.022–0.209 .016

SuperficieFacial 0.04 0.03 0.011 –0.033 a 0.055 .630Oclusal/incisal 0.14 0.05 0.080 0.019–0.141 .010Lingual 0.04 0.05 –0.001 –0.047 a 0.046 .975


Síntomas de RGE y estudio del pH con sondaDe los 59 estudios del pH practicados en niños sintomáticos, 45 fueron positivos y 14 fueron negativos para RGE. Los niños con resultados negativos del pH tuvieron 33.8 ± 12.1 episodios de reflujo (rango, 7 a 49 episodios de reflujo) durante el estu-dio del pH; la fracción del tiempo con un pH menor de 4 fue de 1.5% ± 0.9% (rango, 0.4 a 4.0%). Los niños con resultados positivos del pH tuvieron 122 ± 79 episodios de reflujo (rango, 41 a 362 episodios de reflujo), y la fracción del tiempo con un pH menor de 4 fue de 9.9% ± 15.2% (rango, 0.8 a 72.5%). En los 59 niños sintomáticos no encontramos relación de importan-cia estadística significativa entre la frecuencia de los episodios de reflujo y los resultados del pH y la prevalencia de erosiones.

Asociación no ajustada del RGE con las erosiones dentales por localización y superficie del dienteEl examen de la erosión por superficie de todas las erosiones en nuestra muestra de estudio reveló que 15 superficies de dientes tuvieron una puntuación del Índice Simplificado del Desgaste de los Dientes de 2 (0.2% del total de superficies) y cero superficies tuvieron un Índice Simplificado de Desgaste de Dientes de 3. Debido al bajo porcentaje de puntuaciones de 2 a 3, simplificamos el análisis estadístico y codificamos la erosión dental como una variable binaria (0 = ausencia de erosión dental, 1 = presencia de cualquier erosión dental). Porcentajes comparables de niños sintomáticos y asintomá-ticos tuvieron por lo menos una erosión dental (85 vs. 70%; P = .15). Sin embargo, el número de dientes con erosiones fue estadísticamente mayor en el grupo sintomático que en el grupo control, tanto de forma general (P = .017) como por localizaciones específicas en los dientes. Los niños sintomáti-cos tuvieron más erosiones en los dientes superiores en com-paración con los inferiores (P = .005) que los niños del grupo control. De forma similar, los niños sintomáticos tuvieron más erosiones en los dientes posteriores en comparación con los anteriores (P = .016) que los niños del grupo control (Cua-dro 2). La tasa de erosiones en los niños sintomáticos en com-paración con los asintomáticos fue mayor en las superficies de los dientes oclusal/incisal (P = .01), pero similares en las superficies faciales y linguales (Cuadro 2).

Ingesta alimentaria e higiene y salud oralTodas las variables de la ingesta dietética, la higiene bucal y la salud se examinaron entre los grupos y en relación con la ubicación específica de la erosión dental (Cuadros 3 y 4). Cuatro variables confunden la relación entre los síntomas de RGE y la erosión dental específica de cada lugar. Cítri-

cos o dulces ácidos/agrios se asociaron con los síntomas de RGE (P = .03) y el aumento de la erosión de los dientes supe-riores (P = .06) y la erosión de la superficie oclusal/incisal (P = .03). El consumo de chocolate se asoció con los síntomas de RGE (P = .034), así como con aumento de la erosión en los dientes anteriores (P = .02) y las superficies oclusales/incisales (P = 0.01). Los individuos asintomáticos con RGE estuvieron menos satisfechos con sus dientes (P = .004) y la salud de sus encías (P = .03). Los individuos con más ero-siones dentales en los dientes inferiores también tuvieron una tendencia hacia una mayor falta de satisfacción con sus dientes (P = .05) y encías (P = .04).

RGE y erosiones dentales ajustadas a la alimentaciónLos análisis de regresión no mostraron relación entre los síntomas de RGE y las erosiones dentales según la locali-zación o la superficie de los dientes después de ajustar el consumo alimenticio, la higiene oral, el sexo y la edad.

Volumen salivalSe encontraron volúmenes salivales estimulados compara-bles entre los niños sintomáticos y asintomáticos (2.76 ± 0.99 vs. 2.96 ± 1.44 mL; P = .50).

Carga bacteriana salivalNi la carga bacteriana salival ni la presencia de S. mutans o Lac-tobacillus fueron diferentes entre los grupos. Los análisis de suma de rangos mostraron cargas bacterianas similares de S. mutans y Lactobacillus en los grupos sintomáticos y controles (P = .70 y .08, respectivamente). El análisis con la prueba t de las cargas bacterianas totales entre los grupos tampoco mos-tró diferencias (media de la carga en los sintomáticos, 8.56 ± 0.41 unidades formadoras de colonias; media de la carga en los controles, 8.43 ± 0.36 unidades formadoras de colonias; P = .24). Para crear una muestra estadísticamente sólida du-plicamos las cargas bacterianas medidas y corrimos análisis similares entre los grupos. Sin embargo duplicar las cargas bacterianas no se asoció de forma diferencial con las ero-siones en los dos grupos, enfocándose en las localizaciones y superficies particulares. Todas las pruebas estadísticas de interacción entre estas variables (carga bacteriana, superficie de erosión, localización en los dientes y síntomas de RGE) no fueron significativas, con excepción de la asociación de las bacterias totales con los síntomas de RGE y aumento de ero-siones. Este hallazgo fue probablemente un artefacto de múl-tiples comparaciones, y no clínicamente intuitivo. Las cargas bacterianas totales de S. mutans y Lactobacillus también pa-

Cuadro 4. Variables del consumo alimenticio y la higiene dental asociadas con erosiones dentales por localización

Localización de las erosiones dentales con la prueba exacta de Fisher, valor de P

Dietary or oral hygiene variable Todos los dientes Dientes superiores Dientes inferiores Dientes anteriores Dientes posteriores

Bebidas deportivas .03 NS .03 NS .02Beber agua de la botella NS NS .03 NS NSTemperatura de la leche .03 NS NS .01 NSComer menta NS .04 NS NS NSComer chocolate NS NS NS .02 NSNS, no significativo.Sujeto #:


recieron tener asociaciones similares con las erosiones de los dientes en los niños sintomáticos y asintomáticos. Por lo tan-to las bacterias totales y las cargas bacterianas de S. mutans y Lactobacillus no se asociaron de manera diferencial con las erosiones, la localización o la superficie de los dientes.

Discusión

En este estudio ciego de niños con y sin síntomas de RGE la proporción de dientes afectados por erosiones dentales fue si-milar en los niños sintomáticos en comparación con los asin-tomáticos controlados con la edad, el consumo alimenticio y la higiene oral. Aunque el análisis inicial sugirió una prevalen-cia mayor de erosiones dentales en los niños sintomáticos, y de erosiones con localización específica en los dientes superiores en comparación con los dientes inferiores, en los dientes poste-riores en comparación con los dientes anteriores, y en la superfi-cie oclusal/incisal de los dientes, estas diferencias desaparecieron cuando se controlaron el consumo alimenticio y la higiene oral.

Nuestros datos apoyan los resultados de estudios previos, que no muestran diferencias en la prevalencia de erosiones dentales en niños con y sin RGE. Un estudio de 53 niños de menor edad (media, 4.9 años) encontró que solamente nueve (17%) tuvieron signos de erosión dental y sólo uno mostró erosiones que afectaran la dentina.32 Una muestra mayor y la inclusión de niños más grandes aumentó el poder estadístico del presente estudio. La exposición prolongada a alimentos potencialmente perjudiciales y las variables de la higiene que podrían contribuir a los síntomas del RGE o a la erosión den-tal ofrecieron una ventaja adicional a la investigación.

Un factor de confusión adicional es la alimentación, que di-firió entre el grupo sintomático y asintomático, y se asoció con erosiones. En particular encontramos más erosiones dentales específicas en los niños que consumían bebidas deportivas, le-che a temperatura ambiente, chocolate o menta. Después de ajustar estos factores alimentarios no encontramos una rela-ción independiente entre el RGE y las erosiones dentales.

A diferencia de estudios previos, la exposición a otros jugos y bebidas ácidas, la carga de azúcar o con cafeína no mostró relación con la erosión dental. Los estudiantes que consumieron jugo de toronja, jugo de naranja o refresco todos los días durante cinco semanas desarrollaron signos de erosión en sus incisivos labiales, fue mucho más evidente con jugo de toronja.41 De acuerdo con Stabholz y colabora-dores43 los niños que toman jugo de naranja en la escuela todos los días durante 10 a 18 meses desarrollan desminera-lización dental leve. El consumo de frutas cítricas dos o más veces al día, refrescos una vez al día y vinagre o bebidas de-portivas más de una vez por semana se asocia con erosiones dentales.32 En nuestros sujetos no se observó relación entre las erosiones dentales y el consumo de jugo de frutas cítricas o de frutas en general, refresco regular o de dieta, o bebidas azucaradas. Estas diferencias entre nuestros hallazgos y los estudios sobre alimentición reportados por otros se pueden deber al tamaño de la muestra, al limitar las respuestas de los sujetos a las enumeradas en el cuestionario o las preguntas no contestadas durante el proceso del cuestionario.

En nuestro estudio, sólo 76% de los niños con síntomas tuvo RGE significativo documentado con el estudio de pH metría de 24 h con sonda, en contraste con los reportes de Aine y colaboradores21 y Ersin y colaboradores.16 Sin embar-go, en nuestra serie, los resultados del estudio del pH no predijeron de erosiones dentales en los niños sintomáticos. Aunque el poder estadístico fue bajo, este hallazgo es compa-tible con la posibilidad de que otros factores, como el consu-mo alimenticio y las prácticas de higiene oral, contribuiyan a las erosiones dentales en los niños con síntomas de RGE.

No se encontró la asociación entre el flujo salival o la carga bacteriana salival con las erosiones dentales, lo que disminuye la probabilidad de que estas variables inde-pendientes puedan contribuir a los mecanismos respon-sables de las erosiones asociadas con el RGE. Las tasas del flujo salival obtenidas en nuestra cohorte apoyan los resultados negativos antes reportados obtenidos en pa-cientes adultos y pediátricos. Silva y colaboradores15 no encontraron relación entre el RGE y el flujo salival en una cohorte de 31 adultos con esofagitis. Moazzez y co-laboradores10 reportaron en una cohorte de adultos con y sin ERGE que 13% de los pacientes con ERGE que referían ronquera tuvieron una tasa menor de flujo salival que los controles. Sin embargo, globalmente, los sujetos con ERGE y los controles tuvieron tasas similares de flujo salival.10,16

La relación entre las bacterias salivales, los síntomas de ERGE y las erosiones dentales no es clara. Nosotros no en-contramos correlación entre estas variables. Las tasas de co-lonización salival mayor con S. mutans han sido reportadas en niños con ERGE en comparación con niños sanos (P < .02).16 Además Linnett y colaboradores19 observaron únicamente una tendencia que no alcanzó significancia de la coloniza-ción de S. mutans en niños con ERGE vs. controles (42 vs. 25%). El papel de la carga bacteriana salival sobre las erosio-nes asociadas con ERGE no ha sido reportado.

Limitaciones potencialesLa inclusión de niños de edades mayores en el presente estu-dio proporcionó datos de los dientes permanentes. Esta ca-racterística única puede también representar una limitación potencial porque los niños mayores tienen por lo general una mayor probabilidad de haber tenido una exposición prolon-gada al ácido de fuentes extrínsecas (es decir, alimentos y re-frescos) además de la exposición al ácido relacionado con el RGE. Nuestro análisis estadístico se ajustó a la edad para to-mar en cuenta esta diferencia, en vista de la edad mayor de los niños sintomáticos en comparación con los niños asintomá-ticos. Además nuestros sujetos fueron seleccionados por la presencia de síntomas de RGE, mientras que estudios previos se enfocaron en los niños con RGE determinado con estudios del pH con sonda. Por lo tanto, nuestros datos pueden re-flejar una población con RGE menos grave que lo reportado con anterioridad en otros estudios.

Aunque medimos los parámetros del pH y utilizamos los criterios establecidos por Johnson y DeMeester37 para defi-nir un estudio positivo del pH en los niños con RGE, no recogimos los datos de la cantidad de exposición al ácido.


La falta de estos datos nos impidió analizar la relación entre una cantidad definida de exposición al ácido con el número de erosiones dentales por diente.

Otra limitación fue el posible error de clasificación de los niños en el grupo sintomático; no obstante encontra-mos diferencias de importancia estadística significativa en la prevalencia de erosiones en el grupo sintomático en comparación con el grupo asintomático. La asociación en-tre los síntomas de RGE y las erosiones dentales sugiere que los niños con evidencia clínica de RGE tienen riesgo de más erosiones dentales, sin tomar en cuenta los resultados de los estudios del pH. Así, aunque nuestros resultados no revelan una relación positiva, investigaciones futuras de los síntomas de RGE deberán incluir exámenes de rutina para evidenciar erosiones dentales. Además, de las técni-cas para examinar de forma específica el grado de reflujo proximal en sujetos con síntomas de RGE puede predecir mejor el riesgo de exposición de los dientes.

Por último, el diseño transversal del estudio represen-ta una limitación potencial. La erosión dental es un pro-ceso gradual, y los factores alimenticios así como higié-nicos pueden impactar sobre los dientes durante varios años antes de alcanzar el grado de daño observado en nues-tros sujetos del estudio.

En resumen, nuestros hallazgos indican que los niños con síntomas de RGE no tienen un riesgo aumentado de erosiones dentales. Investigaciones longitudinales futuras deben explorar la progresión de las erosiones dentales en el contexto de una historia alimenticia y dental como guía para los pediatras, gastroenterólogos pediatras y dentistas implicados en la valoración preventiva y en el manejo de los niños con RGE y erosiones dentales.


Nota: para accesar al material suplementario acompañante de este artículo, visite la versión en línea de Gastroenterology en www.gastrojournal.org, y doi:10.1053/j.gastro.2011.07.041.

Referencias

1. Pace F, Pallotta S, Tonini M, et al. Systematic review: gastrooe-sophageal reflux disease and dental lesions. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:1179–1186.

2. Linnett V, Seow WK. Dental erosion in children: a literature review. Pediatr Dent 2001;23:37–43.

3. Jensdottir T, Arnadottir IB, Thorsdottir I, et al. Relationship bet-ween dental erosion, soft drink consumption, and gastroesopha-geal reflux among Icelanders. Clin Oral Investig 2004;8:91–96.

4. Barron RP, Carmichael RP, Marcon MA, et al. Dental erosion in gas-troesophageal reflux disease. J Can Dent Assoc 2003;69:84–89.

5. Cengiz S, Cengiz MI, Sarac YS. Dental erosion caused by gastroe-sophageal reflux disease: a case report. Cases J 2009;2:8018.

6. Alfaro EV, Aps JK, Martens LC. Oral implications in children with gas-troesophageal reflux disease. Curr Opin Pediatr 2008;20:576–583.

7. Reis A, Higashi C, Loguercio AD. Re-anatomization of anterior ero-ded teeth by stratification with direct composite resin. J Esthet Restor Dent 2009;21:304–316.

8. Bargen J, Austin L. Decalcification of teeth as a result of obsti-pation with long continued vomiting: report of a case. J Am Dent Assoc 1937;24:1271–1273.

9. Jarvinen V, Meurman JH, Hyvarinen H, et al. Dental erosion and upper gastrointestinal disorders. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1988;65:298–303.

10. Moazzez R, Bartlett D, Anggiansah A. Dental erosion, gastrooe-sophageal reflux disease and saliva: how are they related? J Dent 2004;32:489–494.

11. Smith WA, Marchan S, Rafeek RN. The prevalence and severity of non-carious cervical lesions in a group of patients attending a university hospital in Trinidad. J Oral Rehabil 2008;35:128–134.

12. Oginni AO, Agbakwuru EA, Ndububa DA. The prevalence of dental erosion in Nigerian patients with gastro-oesophageal reflux disea-se. BMC Oral Health 2005;5:1.

13. Gregory-Head BL, Curtis DA, Kim L, et al. Evaluation of dental ero-sion in patients with gastroesophageal reflux disease. J Prosthet Dent 2000;83:675–680.

14. Munoz JV, Herreros B, Sanchiz V, et al. Dental and periodontal lesions in patients with gastro-oesophageal reflux disease. Dig Liver Dis 2003;35:461–467.

15. Silva MA, Damante JH, Stipp AC, et al. Gastroesophageal reflux disease: new oral findings. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2001;91:301–310.

16. Ersin NK, Oncag O, Tumgor G, et al. Oral and dental manifesta-tions of gastroesophageal reflux disease in children: a prelimi-nary study. Pediatr Dent 2006;28:279–284.

17. Su JM, Tsamtsouris A, Laskou M. Gastroesophageal reflux in chil-dren with cerebral palsy and its relationship to erosion of primary and permanent teeth. J Mass Dent Soc 2003;52:20–24.

18. Dahshan A, Patel H, Delaney J, et al. Gastroesophageal reflux disea-se and dental erosion in children. J Pediatr 2002;140:474– 478.

19. Linnett V, Seow WK, Connor F, et al. Oral health of children with gastro-esophageal reflux disease: a controlled study. Aust Dent J 2002;47:156–162.

20. Shaw L, Weatherill S, Smith A. Tooth wear in children: an investiga-tion of etiological factors in children with cerebral palsy and gastroe-sophageal reflux. ASDC J Dent Child 1998;65:484–486, 439.

21. Aine L, Baer M, Maki M. Dental erosions caused by gastroesophageal reflux disease in children. ASDC J Dent Child 1993;60:210–214.

22. O’Sullivan EA, Curzon ME, Roberts GJ, et al. Gastroesophageal reflux in children and its relationship to erosion of primary and permanent teeth. Eur J Oral Sci 1998;106:765–769.

23. Gudmundsson K, Kristleifsson G, Theodors A, et al. Tooth erosion, gastroesophageal reflux, and salivary buffer capacity. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1995;79:185–189.

24. Shapiro M, Green C, Bautista JM, et al. Assessment of dietary nutrients that influence perception of intra-oesophageal acid re-flux events in patients with gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:93–101.

25. Luo Y, Zeng XJ, Du MQ, et al. The prevalence of dental erosion in preschool children in china. J Dent 2005;33:115–121.

26. Harding MA, Whelton H, O’Mullane DM, et al. Dental erosion in 5-year-old Irish school children and associated factors: a pilot study. Community Dent Health 2003;20:165–170.

27. Al-Majed I, Maguire A, Murray JJ. Risk factors for dental erosion in 5-6 year old and 12-14 year old boys in Saudi Arabia. Community Dent Oral Epidemiol 2002;30:38–46.

28. Al-Malik MI, Holt RD, Bedi R. The relationship between erosion, ca-ries and rampant caries and dietary habits in preschool children in Saudi Arabia. Int J Paediatr Dent 2001;11:430–439.

29. Johansson AK, Sorvari R, Birkhed D, et al. Dental erosion in deciduous teeth—an in vivo and in vitro study. J Dent 2001;29: 333–340.

30. O’Sullivan EA, Curzon ME. A comparison of acidic dietary factors in children with and without dental erosion. ASDC J Dent Child 2000;67:186–192, 160.

31. Featherstone JD, Adair SM, Anderson MH, et al. Caries manage-ment by risk assessment: consensus statement, April 2002. J Calif Dent Assoc 2003;31:257–269.

32. Jarvinen VK, Rytomaa II, Heinonen OP. Risk factors in dental ero-sion. J Dent Res 1991;70:942–947.

33. Bowen WH. Do we need to be concerned about dental caries in the coming millennium? Crit Rev Oral Biol Med 2002;13:126–131.

34. Selwitz RH, Ismail AI, Pitts NB. Dental caries. Lancet 2007;369: 51–59.

35. Shaw JH. Causes and control of dental caries. N Engl J Med 1987;317:996–1004.

36. Hamada S, Slade HD. Biology, immunology, and cariogenicity of streptococcus mutans. Microbiol Rev 1980;44:331–384.

37. Johnson LF, DeMeester TR. Development of the 24-hour in-traesophageal pH monitoring composite scoring system. J Clin Gastroenterol1998;8(Suppl 1):52–58.

44 WILD ET AL GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 1

38. Margaritis V, Mamai-Homata E, Koletsi-Kounari H, et al. Evaluation of three different scoring systems for dental erosion: a comparati-ve study in adolescents. J Dent 2011;39:88–93.

39. Waterhouse PJ, Auad SM, Nunn JH, et al. Diet and dental ero-sion in young people in south-east Brazil. Int J Paediatr Dent 2008;18:353–360.

40. Walker A, Gregory J, Bradnock G, et al. National diet and nutrition survey: young people aged 4 to 18 years, vol. 2: report of the oral health survey. London: The Stationery Office, 2000:292.

41. Thomas AK. Further observations on the influence of citrus fruit juices on human teeth. NY State Dental J 1957;23:424–430.

42. Stabholz A, Raistein J, Markitziu A, et al. Tooth enamel dissolu-tion from erosion or etching and subsequent caries development. J Pedod 1983;7:100–108.

Recibido el 24 de mayo de 2011. Aceptado el 27 de julio de 2011.

Solicitud de reimpresosDirigir la solicitud de reimpresos a: Melvin B. Heyman, MD, MPH, Anita Ow Wing Endowed Chair, Profesor de Pediatría de la Universidad de California en San Francisco, 500 Parnassus Avenue, MU 4-East, Room 403, San Francisco, California 94143-0136. correo electrónico: [email protected]; fax: (415) 476-1343.

AgradecimientosLos autores agradecen los aportes, comentarios y sugerencias de M. Michael Thaler y Elizabeth Garnett.

Yvette Wild fue responsable del análisis y la interpretación de datos, análisis estadístico y redacción del manuscrito; Melvin Heyman fue res-ponsable del concepto y diseño, la financiación obtenida, la adquisición de datos, análisis e interpretación de datos, revisión crítica del contenido intelectual importante del manuscrito, y la supervisión del estudio; Eric Vittinghoff fue responsable del análisis y la interpretación de datos y los análisis estadísticos; Deepal Dalal fue responsable del análisis y la in-terpretación de datos, el soporte técnico y la redacción del manuscrito; Janet Wojcicki fue responsable del análisis estadístico; Ann Clark fue res-ponsable de la adquisición de datos y redacción del manuscrito; Beate Rechmann fue responsable de la adquisición de datos, administrativos y técnicos; y Peter Rechmann fue responsable del concepto y diseño, adqui-sición de datos, análisis e interpretación de datos, revisión crítica del con-tenido intelectual importante del manuscrito y la supervisión del estudio.


RecursosApoyado en parte por los Institutos Nacionales de Salud, subvencio-nes DK007762 (Y.K.W. y M.B.H.) y DK060617 (M.B.H.) y una beca de investigación ilimitada de Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

45


Análisis costo-beneficio de una prueba inmunoquímica cuantitativa

para la detección o escrutinio del cáncer colorrectal

ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: dos estudios europeos aleatorizados (N = 30 000) compararon la prueba del guaya-co de sangre oculta en heces con una prueba inmunoquí-mica fecal (PIF) cuantitativa y mostraron mejores tasas de detección y características de la PIF. Nuestro objetivo fue identificar el nivel de corte con mayor costo-beneficio de la PIF para derivar a colonoscopia basados en los datos de estos estudios y permitiendo diferencias en las edades de escrutinio. MÉTODOS: utilizamos el modelo de Análisis de Escrutinio de Microsimulación (MISCAN)-Colon para estimar los costos y los efectos de diferentes estrategias de escrutinio de los niveles de la PIF de 50, 75, 100, 150 y 200 ng/mL de hemoglobina. Para cada nivel de corte se valoraron las pruebas de escrutinio con diversos rangos de edad y de intervalos del escrutinio. Asumimos una suficiente capacidad de colonoscopia para todas las estrategias. RESULTADOS: en todos los niveles de costo el escrutinio con PIF tuvo mayor efectividad en el nivel de corte de 50 ng/mL. El índice de costo-beneficio incremental del escrutinio bianual entre las edades de 55 y 75 años mediante la PIF de 50 ng/mL, por ejemplo, fue de 3 900 euros por año/vida ganada. El escrutinio anual tuvo un índice de costo-beneficio incremental de 14 900 euros por año/vida ganada, en combinación con un rango de edad más amplio (entre 45 y 80 años de edad). En el análisis de sensibilidad, 50 ng/mL siguió siendo el nivel de corte preferido. CONCLUSIONES: el escrutinio con la PIF tiene mayor costo-beneficio en un nivel de corte de 50 ng/mL que en niveles de corte más altos. Esto apoya la recomendación de usar PIF en un nivel de corte de 50 ng/mL, que es considerablemente más bajo que los valores utilizados en la práctica actual.

Palabras clave: neoplasia colorrectal; análisis de apoyo de decisión; cáncer del colon; análisis de costos.

Los estudios aleatorizados y controlados muestran que el escrutinio del cáncer colorrectal (CCR) basado en la

población con pruebas de sangre oculta en heces (PSOH) disminuye la mortalidad del CCR 15 a 33%.1-3 Estos estudios se practicaron con la prueba de Hemoccult II (Biopharma, Weesp, The Netherlands), una PSOH basada en guayaco (gPSOH). Las pruebas inmunoquímicas fecales (PIF) han estado disponibles en fechas más recientes. En Estados Uni-dos la prueba de Hemoccult II ya no se recomienda, y ha sido reemplazada por PSOH más sensibles, en particular la PIF. Hasta ahora la mayoría de los países (europeos) con

un programa nacional de escrutinio usa la gPSOH4 por su eficacia y costo-beneficio comprobados5 y sus requisitos de colonoscopia limitados. En Los Países Bajos dos estudios distribuyeron en forma aleatoria individuos de 50 a 74 años de edad a una prueba de gPSOH (Hemoccult I; Biopharma) o a una PIF cuantitativa (OC-Hemodia Latex; Eiken, Tokyo, Japan).6,7 La PIF fue superior a la gPSOH por su mayor asistencia, mejores características de la prueba,6-8 y costos similares.9 Debido a que la PIF es una prueba cuantitativa, es posible seleccionar el nivel de corte para referencia a co-lonoscopia. El nivel de corte recomendado por el fabricante es de 100 ng/mL de hemoglobina. Un valor de corte menor significa una ganancia en sensibilidad y una pérdida de es-pecificidad. En ambos estudios el nivel de corte de la PIF usado para la referencia a la colonscopia se estableció en 50 ng/mL. Basados en los resultados del estudio, llevamos a cabo un análisis de costo-beneficio para comparar la PIF en diferentes niveles de corte (50 ng/mL y mayores) variando los intervalos de escrutinio y el rango de edad de la pobla-ción a la que se dirige. Para este análisis utilizamos el mo-delo validado de Análisis de Escrutinio de Microsimulación MIcrosimulation (MISCAN)-Colon.


MISCAN-ColonEl modelo de microsimulación MISCAN-Colon y las fuen-tes de datos que informan la cuantificación del modelo se describen en detalle en publicaciones previas10,11 y en un perfil estandarizado del modelo.12 En resumen, el modelo simula una población grande desde el nacimiento hasta la muerte, primero sin escrutinio y de forma subsecuente con escrutinio. En cada individuo puede aparecer uno o más adenomas, y algunos de ellos pueden avanzar a cán-cer. Los adenomas progresan de pequeños (1 a 5 mm) a medianos (6 a 9 mm) a grandes (10+ mm). Se asume que la mayoría de los adenomas no son progresivos y nunca avanzarán a cáncer. Los adenomas progresivos tienen la ca-

Abreviaturas usadas en este artículo: CCR, cáncer colorrectal; PIF, prueba inmunoquímica fecal; PSOH, prueba de sangre oculta en heces; gPSOH, prueba de sangre oculta en heces con guayaco; ICBI, índice de costo-beneficio incremental; MISCAN, Análisis de Escrutinio de Microsi-

mulación. © 2011 by the AGA Institute

0016-5085/$36.00 doi:10.1053/j.gastro.2011.07.020

JANNEKE A. WILSCHUT,* LIEKE HOL,‡ EVELIEN DEKKER,§ JAN B. JANSEN,II MONIQUE E. VAN LEERDAM,‡

IRIS LANSDORP–VOGELAAR,* ERNST J. KUIPERS,‡,¶ J. DIK F. HABBEMA,* y MARJOLEIN VAN BALLEGOOIJEN*

Departamentos de *Salud Pública, ‡Gastroenterología y Hepatología, y ¶Medicina Interna, Erasmus MC, Centro Médico de la Universidad de Rotterdam, Rotterdam; §Departamento de Gastroenterología y Hepatología, Centro Médico Académico, Amsterdam; y IIDepartamento de Gastroenterología y Hepatología, Hospital Elkerliek Helmond, Los Países Bajos.

46 optimización en la detección con una pif GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 1

pacidad de progresar a cáncer pero no todos ellos llegarán a cáncer debido a la compentencia de causas de muerte di-ferentes al CCR. Los adenomas que se vuelven malignos se transforman en cáncer en estadio I y progresan de forma sucesiva al estadio II, III, y IV hasta que son diagnosticados en uno de estos estadios. Después del diagnóstico el indi-viduo puede o no morir por CCR, según la supervivencia específica del estadio y, de nuevo, debido a la competen-cia por causas de muerte diferentes al CCR. Esto completa la historia de vida sin escrutinio. La misma historia de vida es simulada de manera subsecuente con el escrutinio, en la que los adenomas y el CCR pueden ser detectados y extir-pados más adelante. De esta forma la incidencia de CCR o la mortalidad por CCR pueden prevenirse. En las situaciones sin y con escrutinio, los años de vida vividos se agregan a la población total simulada. Los años de vida ganados con el escrutinio se calculan como la diferencia entre estos totales.

El modelo reprodujo la distribución de la edad de la po-blación holandesa en 2005 (Statistics Netherlands, www.cbs.nl), con la incidencia de cáncer como se observó en Los Países Bajos de 1999 a 2003 (Centro Integral de Cáncer, www.ike-net.nl). La supervivencia después del diagnóstico clínico de cáncer se basó en los datos de supervivencia relativa de 1985 a 2004 en el sur de Los Países Bajos13 porque no se tuvieron los datos nacionales. La supervivencia de los individuos de 75 años de edad o mayores se ajustó a la mortalidad creciente con la edad/índice de incidencia (Centro de Cáncer Integral).

La validación del modelo ha sido probada con éxito en los resultados de estudios grandes de escrutinio y vigilan-cia, como los estudios aleatorizados de PSOH en Minneso-ta, Funen, y Nottingham,14 el estudio de sigmoidoscopia Co-Cap,10 y el Estudio Nacional de Pólipos.15 Por último, el modelo pudo explicar las tendencias de la incidencia y mor-talidad observadas en Estados Unidos al tomar en cuenta las tendencia de los factores de riesgo, la práctica del escru-tinio y el tratamiento con quimioterapia.16

Características de la prueba

Simulamos la PIF en diferentes niveles de corte para referencia colonoscopia al asumir una sensibilidad y especificidad deter-minada del nivel de corte. Las características de la prueba se adaptaron a las tasas de positividad y detección como se obser-varon en la primera serie de escrutinios de los estudios holan-deses6-8,17 (Cuadros 1 y 2). Asumimos la probabilidad de que un CCR sangre y por lo tanto la sensibilidad de la PIF para el CCR dependa del tiempo hasta el diagnóstico, en concordancia con los hallazgos de la gPSOH, basados en una calibración del mo-delo MISCAN-Colon en tres estudios de la PSOH.14 En ese aná-lisis las tasas de CCR detectadas con el escrutinio y el intervalo observado en los estudios de la PSOH fueron mejor simulados con este supuesto que con otras dos hipótesis: la sensibilidad es la misma para todos los estadios preclínicos del CCR, y la sensibilidad aumenta con cada estadio. Este resultado es de es-perarse cuando los cánceres que sangran lo hacen cada vez más

Cuadro 1. Supuestos del modelo: características de la prueba PIF en los niveles de corte de 50, 75, 100, 150 y 200 ng/mL

Sensibilidada (por lesión, %)

Prueba Especificidad(por persona, %)

Adenoma≤ 5 mm

Adenoma6 a 9 mm

Adenoma≥ 10 mm

CCR mucho antesde la clínicab

CCR poco antes de la clínicab

PIF 200PIF 150PIF 100PIF 75PIF 50

98.798.397.897.095.8

00000

2.02.34.04.18.4

10.612.213.015.216.7

46.047.051.056.061.0

80.081.083.085.588.0

NOTA. Los supuestos del modelo se basan en la positividad observada y en las tasas de detección del Cuadro 2.aExcluyendo la probabilidad de que un adenoma o cáncer se encuentre debido a la falta de especificidad.bLa sensibilidad para el CCR depende del estadio del CCR, porque se asumió mayor en el estadio en que el CCR se hubiera vuelto clínico en

la situación sin escrutinio que en los estadios más tempranos.

Cuadro 2. Tasas de positividad simuladas (observadas) y tasas de detección por 100 individuos con escrutinio (el hallazgo de la clasificación más alta por individuo) para la PIF en niveles de corte de 50, 75, 100, 150 y 200 ng/mL en la primera serie de escrutinios de los estudios holandeses6–8,17

Prueba Tasa de positividad

Sin neoplasia a pesar del resultado de la PIF por arriba del nivel de corte

Adenomas no avanzados

Adenomas avanzadosa CCR

PIF 200PIF 150PIF 100PIF 75PIF 50

3.7 (3.7)4.4 (4.4)5.3 (5.3)6.4 (6.4)8.4 (8.4)

1.3 (1.3)1.6 (1.6)2.1 (2.1)2.7 (2.7)3.6 (3.7)

0.48 (0.48)0.59 (0.58)0.83 (0.80)0.99 (1.02)1.57 (1.54)

1.54 (1.54) 1.78 (1.82)1.98 (2.01)2.30 (2.27)2.73 (2.71)

0.39 (0.39)0.40 (0.40)0.42 (0.42)0.45 (0.45)0.48 (0.48)

aEl adenoma avanzado se definió como un adenoma ≥ 10 mm o con histología que muestra ≥ 25% de componente velloso o displasia de alto grado en los estudios. En el modelo los adenomas se clasifican sólo por su tamaño y los adenomas avanzados se definieron como ≥ 10 mm.

optimización en la detección con una pif 47GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 1

a través del tiempo, empezando “ocultamente” y terminando clínicamente visibles. Esta interpretación se aplica también a la PIF. Se asumió que la sensibilidad de la colonoscopia es de 75% para los adenomas de 1 a 5 mm, 85% para los adenomas de 6 a 9 mm, y 95% para los adenomas de 10+ mm y CCT.18

Estrategias de escrutinioSimulamos el escrutinio en la población holandesa en un pe-riodo de 30 años empezando en 2005, donde cada modalidad

de la prueba usó un total de 48 combinaciones de los siguien-tes: edad para iniciar el escrutinio, 45, 50, 55 y 60 años; edad para suspender el escrutinio, 70, 75 y 80 años; y el intervalo del escrutinio, 1, 1.5, 2 y 3 años. Después de un resultado po-sitivo de la PIF se ofreció diagnóstico por colonoscopia. Si no se encontraron adenomas durante la colonoscopia se ofreció al individuo otra PIF después de 10 años, el intervalo reco-mendado después de un resultado negativo con el escrutinio primario con colonoscopia. Si se encontró uno o más adeno-

Cuadro 3. Supuestos del modelo del caso base y análisis de sensibilidad

Variable Análisis del caso base Análisis de sensibilidad

Pérdida de calidad de vida Colonoscopia

CCR del diagnóstico hacia adelantea

Correlación de los resultados de la PIF

Vigilancia

——

—

De acuerdo con las guías holandesas: 1 o 2 adenomas: intervalo de 6 años > 2 adenomas: intervalo de 3 años

1 día perdido por colonoscopiaPor fase de cuidados (1 utilidad)Tratamiento inicial34:

Estadio I: 0.26 durante 1 año Estadio II: 0.3 durante 1 año Estadio III: 0.4 durante 1 año Estadio IV: 0.75 durante 1 año

Cuidados continuos35; 0.15 en los años entre la fase inicial y la fase terminal

Cuidados terminales muerte por CCR: 0.75 el último año antes de la muerte por CCR

Cuidados terminales muerte por otras causas: 0.35 el último año antes de morir por otras causas

74% de los ademomas grandes (> 9 mm) que no son detectados no serán detectados en la siguiente vuelta de escrutinio27

De acuerdo con las guías de EU: 1 o 2 adenomas 0 a 9 mm intervalo de 5 años > 2 adenomas 0 a 9 mm: intervalo de 3 años > 1 adenoma 10+ mm: intervalo de 3 años

Valor bajo Valor alto

Mortalidad por la colonoscopia 1 por 10 000 colonoscopias Sin complicaciones mortales

1 por 1 000 colonoscopias con polipectomía

1 por 10 000 colonoscopias sin polipectomía

Costos de la PIFCosto por invitación (organiza-

ción y estuche de pruebas)Costos por asistencia (personal

y materiales para análisis)Costos de la colonoscopia

Sin polipectomía Con polipectomía

Costos de las complicaciones después de la colonoscopiab

€14.85

€4.37

€303€393

€1 250

50%

50%

50%

200%

200%

200%

Costos del tratamientoa

Tratamiento inicial

Cuidadoscontinuos

Cuidados terminales muerte por

CCR

Cuidados terminales

muerte por otras causas

Estadio IEstadio IIEstadio IIIEstadiso IV

€12 500€17 000€21 000€25 000

€340€340€340€340

€17 500€17 500€18 500€25 000

€4 400€4 000€5 200

€14 000aEl tratamiento CCR se dividió en 3 tres fases clínicamente relevantes: inicial, cuidados continuos, y cuidados terminales. La fase inicial se

definió como los primeros 12 meses después del diagnóstico, la fase terminal se definió como los 12 meses finales de la vida, y la fase continua se definió como todos los meses entre la fase inicial y la fase terminal. En los pacientes que sobrevivieron menos de 24 meses los 12 meses finales se asignaron a la fase terminal. Los meses restantes de observación restantes se asignaron a la fase inicial.

bLa tasa de complicaciones asumida es de 2.4 por 1 000 colonoscopias.


mas durante la colonoscopia, los adenomas fueron extirpa-dos y el individuo entró en vigilancia de acuerdo con las guías holandesas,19 con otra colonoscopia recomendada después de seis años en el caso de uno o dos adenomas y después de tres años en el caso de tres o más adenomas. Asumimos que la vigilancia se detuvo a la edad de 80 años, la edad mayor para suspender el escrutinio.

AsistenciaEn un inicio simulamos todas las estrategias asumiendo 100% de asistencia a la PIF y a las colonoscopias de diag-nóstico y vigilancia. Para valorar las estrategias y su nivel de costo-beneficio en una situación real usamos las tasas de asistencia observadas, principalmente 60% de asistencia para la PIF y 85% para la colonoscopia diagnóstica.6,7 Se asumió que la asistencia a la colonoscopia de vigilancia era de 80%.20 Con base en los estudios de gPSOH, asumimos que 10% de los individuos nunca asistió al escrutinio de la PSOH.21 Éstos tuvieron un riesgo mayor de CCR que la población general (riesgo relativo, 1.15).1 En las series de escrutinios de seguimiento asumimos que 80% de los indi-viduos que asistió a la serie anterior de escrutinio asistiría de nuevo.22

CostosEn el análisis del caso base incluimos los costos del escruti-nio y del tratamiento como se muestra en el Cuadro 3. Los costos organizacionales del caso base del escrutinio con la PIF se basaron en el programa holandés de escrutinio del cáncer cervical, ajustado a las diferencias con el escrutinio de la PIF. Los costos de los estuches de las pruebas se ba-saron en los precios del fabricante. Los costos del análisis de las pruebas consistieron en los costos del material y el

personal necesario durante el proceso de registro, análisis y autorización del regreso de las pruebas.9 Los costos de la colonoscopia se basaron en un estudio interno de seis meses en el Erasmus MC (no se muestran los datos). Los costos de las complicaciones después de la colonoscopia se basaron en las tasas de DBC (Combinación de Diag-nóstico y Tratamiento), derivadas de las autoridades de la Atención de la Salud de Holanda (http://ctg.bit-ic.nl/Nzatarieven./top.do).

El costo del CCR se dividió en tres fases clínicamente re-levantes de cuidados: tratamiento inicial, cuidados conti-nuos y cuidados terminales. El costo inicial del tratamien-to se basó en las tasas de DBC, excepto para el oxaliplatino. Los costos del oxaliplatino se derivaron del Consejo de Seguros de la Salud de Holanda (www.medicijnkosten.nl). Asumimos que durante la fase de cuidados continuos los individuos siguieron las guías holandesas (www.oncoline.nl) y los costos del control periódico se basaron en las tasas de DBC. Los costos de los cuidados terminales se basaron en el último año de vida en Holanda por análisis de la cau-sa de muerte. Estos se estimaron en €19 700 en los pacien-tes que murieron por CCR.23 Asumimos que estos costos aumentan con el estadio al establecer el diagnóstico, a una tasa observada en los pacientes de EU.24,25 Los costos de los cuidados terminales en Holanda de los individuos que murieron por CCR fueron de alrededor de 40% de los cos-tos de EU. Asumimos que los costos de los cuidados termi-nales de pacientes con CCR que murieron por otras causas también fueron de 40% de los niveles de EU.

Análisis de costo-beneficioEn todas las estrategias de escrutinio usamos MISCAN-Colon para estimar los costos y el número de años de vida

140

120

100

80

60

40

20

00 100000 200000 300000 400000 500000 600000

FIT50FIT75FIT100FIT150FIT200frontera e�ciente

Los costos por 1000 individuos de 45 a 80 años en 2005 (en euros, 3% de descuento)

Núm

ero

de a

ños

de v

ida

gana

dos

por

cada

10

00

pe

rson

as d

e 4

5 a

80

año

s en

20

05

(3

% d

e de

scue

nto)

Figura 1. Costos y años de vida ganados (3% descuento) por 1 000 individuos de 45 a 80 años de edad en 2005 de las diversas estrategias por la edad para empezar el escrutinio, edad para terminar el escrutinio, e intervalo del escrutinio para la PIF de 50 a 200 ng/mL, con 100% de asistencia. Las estrategias eficientes están conectadas por la frontera eficiente y se presentan en el Cuadro 4.


ganados debidos al escrutinio, en comparación con la situa-ción sin escrutinio. Los costos y los años de vida ganados descontaron 3% por año.26 Las estrategias que fueron más costosas y menos efectivas que otras fueron descartadas por dominancia simple. Las estrategias que fueron más costosas y menos efectivas que una mezcla de otras estrategias se des-cartaron por dominancia extendida. Las estrategias restan-tes no son dominadas y se conocen como “eficientes”. En una gráfica de años de vida ganados versus costos, la línea que conecta las estrategias eficientes es llamada la frontera eficiente, y todas las estrategias dominadas están por de-bajo de esta línea. El índice de costo-beneficio incremental (ICBI) de una estrategia eficiente se determinó al comparar sus costos y beneficios con los de la siguiente estrategia me-nos costosa y menos eficiente.

Prevalencia del escrutinioComparamos el rendimiento diagnóstico y el número ne-cesario para encontrar un CCR en la colonoscopia con las estrategias de la PIF (niveles de corte de 50, 75, 100, 150 y 200 ng/mL) y la estrategia de colonoscopia primaria, esto es, refiriendo a todos los que tuvieron escrutinio a colonoscopia, lo que es equivalente a usar un nivel de corte de 0 ng/mL. Con este propósito simulamos una serie de escrutinios a la edad de 65 años con 100% de asistencia tanto a la PIF como a la colonoscopia.

Análisis de sensibilidadPracticamos 13 análisis de sensibilidad en siete parámetros (Cuadro 3) y las reglas de vigilancia mediante diferentes supuestos en el análisis del caso base. Ajustamos la menor calidad de vida debida al escrutinio así como al tratamiento del CCR. Se asumieron resultados correlacionados de la PIF porque las lesiones que no sangraron al tiempo de una serie

de escrutinios pueden tener una probabilidad de no sangrar mayor del promedio en otra serie de escrutinios. Usamos los resultados en un programa de escrutinio basado en la población de Italia para estimar la correlación entre los re-sultados falsos negativos de la PIF para el cáncer y los ade-nomas avanzados en series subsecuentes de escrutinios.27 Diez análisis de sensibilidad resultaron de las evaluaciones de los valores más bajos y más altos que el caso base de las tasas de complicaciones mortales y los costos de la PIF, la colonoscopia, las complicaciones y el tratamiento. Por últi-mo valoramos las diferencias en los resultados con las guías de vigilancia de EU, refiriendo a los individuos con uno o dos adenomas de 0 a 9 mm a colonoscopia después de un intervalo de cinco años y a los individuos con tres o más adenomas de 0 a 9 mm o uno o más adenomas de 10+ mm a colonoscopia después de tres años. Decidimos no practicar un análisis de sensibilidad probabilístico después de haber ponderado el valor limitado agregado con el esfuerzo com-putacional requerido (ver Discusión).

Resultados

Análisis de costo-beneficioUn nivel de corte de 50 ng/mL de la PIF tuvo como resultado más años de vida ganados con los mismos costos o más bajos que con niveles de corte más altos (Figura 1). En consecuencia la frontera eficiente sólo consistió en estrategias de PIF 50. Mien-tras más alto es el nivel de corte, más estrategias por debajo de la frontera eficiente hay (ver en el Cuadro 1 Suplementario los resultados detallados de los costos y beneficios con todos los niveles de corte).

Los costos y los años de vida ganados con las estrategias efi-cientes al asumir 100% de asistencia se presentan en el Cuadro 4. Los costos incrementales por año de vida ganado del escruti-

Cuadro 4. Estrategias eficientes de escrutinio en el caso de asistencia de 100%

Edad del inicio al final (a)/intervalo (a)/no. de escrutinios

Costos (€)

Años de vida ganados ICBI (€)a

60 a 69/3/4b

55 a 70/3/655 a 73/3/7b

55 a 75/2/11b

55 a 74.5/1.5/14b

55 a 79/1.5/17b

50 a 80/2/1650 a 80/1.5/2145 a 79.5/1.5/2445 a 80/1/36b

91 000131 000149 000201 000237 000273 000293 000344 000397 000515 000

57758295

103110114119125133

1 6002 2002 8003 9004 3005 3005 8008 9009 400

14 900NOTA. Todas las estrategias eficientes usan la PIF con un nivel de

corte de 50 ng/mL. Costos y años de vida ganados por 1 000 individuos de 45 a 80 años de edad en 2005 (3% descuento).

aEl ICBI compara los costos y los años de vida ganados de cada estra-tegia eficiente con la siguiente estrategia eficiente menos costosa.

bEsta estrategia es eficiente para 100% de asistencia y para la asistencia real.

Cuadro 5. Estrategias eficientes de escrutinio en el caso de la asistencia observada

Edad de inicio a final (a)/intervalo (a)/no. de escrutinios

Costos (€)

Años de vida ganados ICBI (€)a

60 a 69/3/4b 60 a 70/2/6 55 a 73/3/7b 55 a 69/2/8 55 a 75/2/11b 55 a 74.5/1.5/14b 55 a 79/1.5/17b 55 a 80/1/26 50 a 80/1/31 45 a 80/1/36b

76 000 106 000 127 000 138 000 180 000 215 000 252 000 337 000 415 000 493 000

35 47 53 56 68 77 84 95

104 109

2 1002 6003 4003 4003 6004 1004 9007 7008 400

16 100NOTA. Todas las estrategias eficientes usan la PIF con un nivel de

corte de 50 ng/mL. Costos y años de vida ganados por 1 000 indivi-duos de 45 a 80 años de edad en 2005 (3% descuento).Las tasas de asistencia observadas fueron de 60% para la PIF, 85% para la colonoscopia diagnóstica, y 80% para la colonoscopia de vigilancia.

aEl ICBI compara los costos y los años de vida ganados de cada estra-tegia eficiente con la siguiente estrategia eficiente menos costosa.

bEsta estrategia es eficiente para 100% de asistencia y para la asistencia real.


nio con PIF 50 fueron siempre menores de €20 000. El ICBI de la estrategia más costosa, el escrutinio anual entre los 45 y 80 años de edad, fue de €14 900 por año de vida ganado, en com-paración con el escrutinio cada 1.5 años en el mismo rango de edad. El escrutinio bianual fue eficiente en un rango de edad de 55 a 75 años, así como en un rango de edad de 50 a 80 años. Estas estrategias tuvieron un ICBI de €3 900 y €5 800 por año de vida ganado, respectivamente.

Efecto de la tasa de asistenciaCuando asumimos las tasas de asistencia observadas (60% para la PIF y 80% para la colonoscopia diagnóstica) la PIF 50 fue también la selección eficiente. Debido a la falta de asisten-cia disminuyeron tanto los costos como los años de vida gana-dos (Cuadro 5). En comparación con la situación de asistencia completa, las estrategias eficientes se desplazaron hacia inter-valos más cortos entre las series de escrutinios. Los intervalos más cortos de escrutinio compensaron la asistencia subóptima.

Prevalencia del escrutinioEl rendimiento diagnóstico del escrutinio a los 65 años de edad fue de 0.56 si todos eran referidos a colonoscopia (equivalente a un nivel de corte de la PIF de 0 ng/mL; ver Figura 2). El rendimiento disminuyó a 0.42 para la PIF 50 y a 0.34 para la PIF 200. El número necesario para detectar un CCR disminuyó con más rapidez, de 106 a 14 colonoscopias, cuando se cambió de PIF 0 a PIF 50, y todavía más a ocho colonoscopias cuando se usó la PIF 200.

Análisis de sensibilidadLa optimización de un nivel de corte de 50 ng/mL para la PIF demostró ser sólida para el modelo alternativo. Sólo

si los costos de la colonoscopia se duplican los niveles de corte más altos son eficientes después del corte de 50 ng/mL. Este supuesto también tuvo los valores más altos del ICBI, €10 800 por año de vida ganado con el escrutinio bianual entre las edades de 50 y 80 años, y €26 600 con el escrutinio anual entre las edades de 45 y 80 años. Los valores del ICBI de los años de vida ganados ajustados a la calidad fueron muy similares a los años de vida ganados no ajustados, y oscilaron entre €1 800 por los años de vida ganados ajustados a la calidad con el escrutinio cada tres años entre las edades de 60 y 69 años, y €13 500 con el escrutinio anual entre los 45 y 80 años. Por lo tanto, la pérdida de calidad debida al escrutinio y al seguimiento se equilibró con la ganancia de calidad debida a menos individuos con CCR.

Discusión

Nuestro estudio muestra que dentro del rango analizado (50 a 200 ng/mL) el nivel de corte óptimo para el escrutinio con PIF con el sensor cuantiativo OC es de 50 ng/mL. El nivel de corte de 50 ng/mL tiene la sensibilidad más alta y la especificidad más baja. La menor especificidad del escrutinio con la PIF 50 se ponderó con el hecho de que necesita menos series en comparación con el escrutinio con niveles mayores de corte que fueran igualmente efectivos.

Un análisis de sensibilidad de una cola para valorar el impacto de los parámetros inciertos mostró que la selección de 50 ng/mL fue robusta. No practicamos un análisis de sensibilidad probabilístico. En vista del gran número de estrategias que deben valorarse para cada elec-ción, dicho análisis requeriría un esfuerzo computacio-nal enorme. Creemos que simular todas estas estrategias

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0250 50 75 100 125 150 175 200

0

20

40

60

80

100

120

El rendimiento diagnósticoNúmero necesario al Alcance

0 ng /mL corresponde a la colonoscopia

FIT valor de corte (ng / mL)

Por

cie

nto

de la

s pe

rson

as in

vita

das

con

CR

C d

etec

tado

El número necesario de colonoscopias por C

RC detectado

Figura 2. Rendimiento diagnóstico y número necesario de escrutinios para el CCR cuando en los individuos de 65 años se practica escrutinio una vez con una PIF con niveles de corte de 0 a 200 ng/mL.


es una de las fortalezas de este análisis, porque estába-mos interesados en la comparación de diferentes niveles de corte de la PIF en diferentes frecuencias y edades del escrutinio en cada nivel de corte. Esto es importante en vista de que diferentes características de la prueba im-plican distintas edades óptimas del escrutinio y pueden desempeñarse en forma diferente con niveles distintos de costos totales. Además, no se tienen datos sobre los cuales basar las distribuciones de la probabilidad de la mayoría de los parámetros, lo que hace difícil la inter-pretación de un análisis de sensibilidad probabilístico y el resultado de un valor agregado limitado. Uno de los supuestos más inciertos del modelo es que todos los CCR derivan de adenomas. Para el escrutinio con PIF este su-puesto quiza no sea tan crítico porque la PIF tiene una baja sensibilidad para los adenomas. Además, al utilizar una distribución exponencial el modelo genera muchos adenomas con una duración relativamente corta que no serán detectables hasta poco tiempo antes de que se con-viertan en cáncer, incluso con escrutinio con endoscopias repetidas. Se valoró la posibilidad de la existencia de ade-nomas que nunca sangran no detectables con la PIF en el análisis de sensibilidad. No variamos los parámetros que describen a la población holandesa porque los resultados serán aplicables a poblaciones con incidencia y mortali-dad similar del CCR, como muchos países de Norte Amé-rica y del Este de Europa, asumiendo que las reglas de vigilancia de EU en lugar de la vigilancia holandesa no cambiaron la optimización de la PIF 50.

Otros investigadores discutieron también el mejor nivel de corte de la PIF usada en este análisis. En Italia la reco-mendación fue de 100 ng/mL. Sin embargo sólo se anali-zaron los niveles de corte de 100 ng/mL o mayores.28 En un estudio en Taiwan los individuos con un resultado menor de 100 ng/mL fueron seguidos hasta dos años, y la sensi-bilidad se calculó con diferentes niveles de corte basados en los intervalos de los cánceres.29 Los investigadores con-cluyeron que 110 ng/mL debería ser el nivel de corte pre-ferido. No obstante los costos estimados fueron los más bajos con un valor de corte de 40 ng/mL, mientras que el número estimado de años de vida ganados disminuyó con 40 ng/mL a niveles más altos de corte (ver la Figura 4A del estudio de Chen y colaboradores29). Por lo tanto, desde un punto de vista de costo-beneficio, el corte de 40 ng/mL debería preferirse a los valores de corte más altos, lo que es compatible con nuestros resultados. En un estudio ja-ponés se ofreció colonoscopia a trabajadores por arriba de un nivel de corte de 50 ng/mL.30 Los investigadores recomiendan un nivel de corte de 200 ng/mL basados en estabilizar la curva característica operante del receptor y mínimos costos por caso de CCR detectado en una serie de escrutinios. Sin embargo no se tomaron en cuenta los ahorros considerables en los costos del tratamiento. De otro modo se hubiera obtenido un nivel de corte óptimo más bajo. Los estudios basados en los mismos datos que nosotros usamos recomendaron un nivel de corte de 75 ng/mL.6,17 Este valor se obtuvo con el criterio de no más

de dos individuos necesarios para practicar colonoscopia para detectar un individuo con neoplasia avanzada, moti-vados por la carga de la colonoscopia y la capacidad limita-da de colonoscopias.

Al usar las tasas de asistencia observadas (60% para la PIF y 85% para la colonoscopia después de una PIF posi-tiva) el nivel óptimo de corte de la PIF siguió en 50 ng/mL. Debido a que la mayoría de los individuos no asiste a todas las series de escrutinios los intervalos más cortos entre las series de escrutinios tienden a un mayor costo-beneficio en el caso de las tasas observadas en compara-ción con la asistencia completa. Los intervalos más cor-tos no son necesariamente óptimos para los individuos que asisten a todas las series de escrutinios. Por esa razón consideramos también un 100% de asistencia, identi-ficando las estrategias óptimas para los individuos que siguen las recomendaciones. Para las estrategias que fi-guran en ambos escenarios los niveles de costo-beneficio incremental fueron aproximadamente los mismos.

En la actualidad se usan otras PSOH para el escrutinio del CCR. La prueba de Hemoccult II basada en guayaco se utiliza en varios programas europeos de escrutinio, y el Hemoccult Sensa es una de las pruebas recomendadas en Estados Unidos.31 Los estudios aleatorizados y controla-dos han mostrado que la PIF es superior a Hemoccult II por las tasas mayores de asistencia, mejores característi-cas de la prueba,6-8 y costos similares.9 Con la misma espe-cificidad, la sensibilidad de la PIF es 1.5 veces mayor para el CCR que la sensibilidad de Hemoccult II. Hemoccult Sensa tiene una sensibilidad similar a la PIF, pero la fal-ta de especificidad es tres veces mayor.32 Los costos, así como los requisitos y los procedimientos de laboratorio para ambas pruebas de Hemoccult son similares. Estos costos similares pero una especificidad más alta hacen que la PIF sea la prueba preferida sobre Hemoccult Sensa.

La PIF selecciona individuos con riesgo de neoplasia para que se practique colonoscopia. Disminuir las me-dias del valor de corte significa que más individuos con riesgo bajo serán referidos a colonoscopia. No pudimos analizar el costo-beneficio de referir individuos con un resultado de la PIF menor de 50 ng/mL porque éstos no fueron referidos en los estudios. Sin embargo, en la situa-ción teórica de un nivel de corte de 0 ng/mL, todos hubie-ran sido referidos a colonoscopia. Nosotros mostramos que el número necesario de escrutinios para detectar un CCR disminuye cuando variamos el valor de corte de 0 (escrutinio de colonoscopia primaria) a 50 ng/mL (Fi-gura 2). Por lo tanto, PIF 50 difiere todavía mucho de ofrecer la colonoscopia a todos. La colonoscopia es más costosa y más invasiva que la PIF pero puede practicarse con intervalos mucho más prolongados. Un análisis com-pleto de los efectos sobre la salud y el costo-beneficio al comparar la colonoscopia con la PIF está más allá del al-cance de este reporte. El número necesario de escrutinios disminuye más con los valores de corte más altos, lo que muestra que el número de CCR detectados por colonos-copia aumenta con los valores de corte más altos.


En este análisis asumimos suficiente capacidad de colo-noscopia para cualquiera de los programas de escrutinio considerados. Sin embargo la introducción de un programa de escrutinio del cáncer colorrectal en una población hasta ahora sin escrutinio, como se esperaría en Los Países bajos por ejemplo, requerirá considerable expansión de la capaci-dad de colonoscopia. Los requisitos de la colonoscopia de la mayoría de las estrategias en este análisis, en particular aquellos con niveles de corte bajos, exceden de manera con-siderable la capacidad de colonoscopia disponible en mu-chos países.33 Idealmente, para un programa nacional de escrutinio, se trataría de aumentar la capacidad de colonos-copia a través del tiempo para permitir el uso de un valor de corte bajo preferido de la PIF en el largo plazo mientras se introduce el programa de forma gradual.

En conclusión, este análisis apoya firmemente el uso de la PIF con un valor de corte bajo para la referencia a colo-noscopia en los programas de escrutino con PSOH para el CCR basados en la población. La capacidad de colonosco-pia podría aumentarse de manera gradual a un nivel que permita el uso de este valor de corte bajo de la PIF.


Nota: para acceder al material suplementario que acompaña a este artículo, visite la versión en línea de Gastroenterology en www.gastrojournal.org, y en doi:10.1053/j.gastro.2011.07.020.

Referencias

1. Hardcastle JD, Chamberlain JO, Robinson MH, et al. Randomised controlled trial of faecal-occult-blood screening for colorectal can-cer. Lancet 1996;348:1472–1477.

2. Kronborg O, Fenger C, Olsen J, et al. Randomised study of scree-ning for colorectal cancer with faecal-occult-blood test. Lancet 1996;348:1467–1471.

3. Mandel JS, Church TR, Ederer F, et al. Colorectal cancer mortality: effectiveness of biennial screening for fecal occult blood. J Natl Cancer Inst 1999;91:434–437.

4. Benson VS, Patnick J, Davies AK, et al. Colorectal cancer scree-ning: a comparison of 35 initiatives in 17 countries. Int J Cancer 2008;122:1357–1367.

5. Pignone M, Saha S, Hoerger T, et al. Cost-effectiveness analyses of colorectal cancer screening: a systematic review for the U.S. Pre-ventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002;137:96– 104.

6. Hol L, Wilschut JA, van Ballegooijen M, et al. Screening for co-lorectal cancer: random comparison of guaiac and immunoche-mical faecal occult blood testing at different cut-off levels. Br J Cancer 2009;100:1103–1110.

7. van Rossum LG, van Rijn AF, Laheij RJ, et al. Random comparison of guaiac and immunochemical fecal occult blood tests for colorectal can-cer in a screening population. Gastroenterology 2008; 135:82–90.

8. Hol L, van Leerdam ME, van Ballegooijen M, et al. Screening for colorectal cancer: randomised trial comparing guaiac-based and immunochemical faecal occult blood testing and flexible sigmoi-doscopy. Gut 2010;59:62–68.

9. van Roon AH, Wilschut JA, Van Leerdam ME, et al. Costs of guaiac versus immunochemical fecal occult blood testing within a ran-domized population-based colorectal cancer screening trial. Gas-troenterology 2010;138:S189–S190.

10. Loeve F, Boer R, van Ballegooijen M, et al. Final report MISCAN-COLON microsimulation model for colorectal cancer: report to the National Cancer Institute Project No. NO1-CN55186: Department of Public Health, Erasmus University, 1998.

11. Loeve F, Boer R, van Oortmarssen GJ, et al. The MISCAN-COLON simulation model for the evaluation of colorectal cancer scree-ning. Comput Biomed Res 1999;32:13–33.

12. Vogelaar I, van Ballegooijen M, Zauber AG, et al. Model Profiler of the MISCAN-Colon microsimulation model for colorectal cancer. Department of Public Health, Erasmus MC, 2004.

13. Lemmens V, van Steenbergen L, Janssen-Heijnen M, et al. Trends in colorectal cancer in the south of the Netherlands 1975–2007: rectal cancer survival levels with colon cancer survival. Acta Oncol 2010;49:784–796.

14. Lansdorp-Vogelaar I, van Ballegooijen M, Boer R, et al. A novel hypothesis on the sensitivity of the fecal occult blood test: results of a joint analysis of 3 randomized controlled trials. Cancer 2009; 115:2410–2419.

15. Loeve F, Boer R, Zauber AG, et al. National Polyp Study data: eviden-ce for regression of adenomas. Int J Cancer 2004;111: 633–639.

16. Vogelaar I, van Ballegooijen M, Schrag D, et al. How much can current interventions reduce colorectal cancer mortality in the U.S.? Mortality projections for scenarios of risk-factor modifica-tion, screening, and treatment. Cancer 2006;107:1624 1633.

17. van Rossum LG, van Rijn AF, Laheij RJ, et al. Cutoff value determi-nes the performance of a semi-quantitative immunochemical fae-cal occult blood test in a colorectal cancer screening programme. Br J Cancer 2009;101:1274–1281.

18. van Rijn JC, Reitsma JB, Stoker J, et al. Polyp miss rate determi-ned by tandem colonoscopy: a systematic review. Am J Gastroen-terol 2006;101:343–350.

19. Nagengast FM, Kaandorp CJ. [Revised CBO guideline ‘Follow-up af-ter polypectomy’]. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:2022– 2025.

20. Colquhoun P, Chen HC, Kim JI, et al. High compliance rates obser-ved for follow up colonoscopy post polypectomy are achievable outside of clinical trials: efficacy of polypectomy is not reduced by low compliance for follow up. Colorectal Dis 2004;6: 158–161.

21. Mandel JS, Bond JH, Church TR, et al. Reducing mortality from co-lorectal cancer by screening for fecal occult blood. Minnesota Co-lon Cancer Control Study. N Engl J Med 1993;328:1365–1371.

22. Weller D, Coleman D, Robertson R, et al. The UK colorectal can-cer screening pilot: results of the second round of screening in England. Br J Cancer 2007;97:1601–1605.

23. de Kok IM, Polder JJ, Habbema JD, et al. The impact of healthcare-costs in the last year of life and in all life years gained on the cost-effectiveness of cancer screening. Br J Cancer 2009;100:1240–1244. 24. Lansdorp-Vogelaar I, van Ballegooijen M, Zauber AG, et al. Effect of rising chemotherapy costs on the cost savings of colo-rectal cancer screening. J Natl Cancer Inst 2009;101:1412–1422.

25. Yabroff KR, Lamont EB, Mariotto A, et al. Cost of care for elderly cancer patients in the United States. J Natl Cancer Inst 2008; 100:630–641.

26. Siegel JE, Torrance GW, Russell LB, et al. Guidelines for pharma-coeconomic studies. Recommendations from the panel on cost effectiveness in health and medicine. Panel on cost Effectiveness in Health and Medicine. Pharmacoeconomics 1997;11:159–168.

27. Zorzi M, Barca A, Falcini F, et al. Screening for colorectal cancer in Italy: 2005 survey. Epidemiol Prev 2007;31:49–60.

28. Castiglione G, Grazzini G, Miccinesi G, et al. Basic variables at different positivity thresholds of a quantitative immunochemical test for faecal occult blood. J Med Screen 2002;9:99–103.

29. Chen LS, Liao CS, Chang SH, et al. Cost-effectiveness analysis for determining optimal cut-off of immunochemical faecal occult blood test for population-based colorectal cancer screening (KCIS 16). J Med Screen 2007;14:191–199.

30. Itoh M, Takahashi K, Nishida H, et al. Estimation of the optimal cut off point in a new immunological faecal occult blood test in a corporate colorectal cancer screening programme. J Med Screen 1996;3:66–71.

31. Levin B, Lieberman DA, McFarland B, et al. Screening and survei-llance for the early detection of colorectal cancer and adenomatous polyps, 2008: a joint guideline from the American Cancer Society, the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer, and the American College of Radiology. Gastroenterology 2008; 134:1570–1595.

32. Allison JE, Tekawa IS, Ransom LJ, et al. A comparison of fecal occult-blood tests for colorectal-cancer screening. N Engl J Med 1996;334:155–159.

33. Terhaar sive Droste JS, Craanen ME, Kolkman JJ, et al. Dutch en-doscopic capacity in the era of colorectal cancer screening. Neth J Med 2006;64:371–373.

34. Ness RM, Holmes AM, Klein R, et al. Utility valuations for outcome sta-tes of colorectal cancer. Am J Gastroenterol 1999;94:1650– 1657.

35. Ramsey SD, Andersen MR, Etzioni R, et al. Quality of life in survi-vors of colorectal carcinoma. Cancer 2000;88:1294–1303.

Recibido el 21 de febrero de 2011. aceptado el 18 de julio de 2011.

Solicitud de reimpresosdirigir la solicitud de reimpresos a: Janneke Wilschut, mSc, department of public Health, erasmus mc, university medical center Rotterdam, po Box 2040, 3000 ca Rotterdam, the netherlands. co-rreo electrónico: [email protected]; fax: (31) 10-7038474.

Agradecimientoseste artículo fue revisado por metamorfose Vertalingen.


Financiamiento apoyado por la organización Holandesa para la investigación en Salud y desarrollo del ministerio de Salud holandés (zonmW 62200022 y 63300022).


Cuadro 1 Suplementario. Resumen de los resultados de las estrategias eficientes por nivel de corte

Costos por 1 000 individuos (× 1 000 €) (3% descuento)

Estrategias efi-cientes (edad del inicio al final) (a)/intervalo (a)/no. de escrutinios

Incidencia de re-ducción (%) (0% descuen-to)

Reducción de morta-lidad (%) (0% des-cuento)

Años de vida ganados por 1 000 individuos (3% des-cuento)

Total PSOH

Colonoscopia diagnóstica después de resultado positivo de la PSOH

Colonos-copia de vigi-lancia

Colonos-copia diag-nóstica clínica

Complica-ciones después de la colo-noscopia

Trata-mien-to del CCR

PIF 50 60 a 69/3/4 55 a 70/3/6 55 a 73/3/7 55 a 75/2/11 55 a 74.5/1.5/14 55 a 79/1.5/17 50 a 80/2/16 50 a 80/1.5/21 45 a 79.5/1.5/24 45 a 80/1/36

7.1 9.7

10.3 12.7 14.4 14.8 14.3 16.3 17.2 19.2

14.0 18.0 20.0 23.5 25.4 27.4 27.7 29.4 29.9 31.6

57 75 82 95

103 110 114 119 125 133

91 131 149 201 237 273 293 344 397 516

46 69 76

109 132 147 150 185 217 288

70 96

108 144 165 186 188 219 243 300

68 98

104 127 150 152 154 175 191 222

-6.2 -7.8 -8.8

-10.3 -10.8 -12.0-12.2 -12.8 -12.9 -13.5

1.1 1.6 1.7 2.2 2.6 2.8 2.8 3.3 3.7 4.5

-89-126-132-171-202-202-189-224-244-285

PIF 75 60 a 69/3/4 55 a 70/3/6 55 a 69/2/8 55 a 75/2/11 55 a 74.5/1.5/14 55 a 79/1.5/17 50 a 80/2/16 50 a 80/1.5/21 45 a 79.5/1.5/24 45 a 80/1/36

5.6 7.8 9.6

10.6 12.3 12.5 12.0 14.0 15.0 17.0

12.4 16.0 17.7 21.6 23.625.8 25.9 27.7 28.5 30.6

51 68 76 89 98

105 107 114 120 130

90 126 148 196 231 270 285 333 384 509

47 71 93

114 140 156 158 197 233 316

55 76 92

116 135 152 152 179 198 250

54 79 95

106 127 129 128 149 163 194

-5.7 -7.1 -7.7 -9.7

-10.4 -11.5 -11.6 -12.4 -12.6 -13.3

0.9 1.3 1.5 1.8 2.2 2.3 2.3 2.7 3.0 3.7

-62 -94-126-132-162-158-143-182-200-241

PIF 100 60 a 69/3/4 55 a 70/3/6 55 a 73/3/7 55 a 70/1.5/11 55 a 75/2/11 55 a 74.5/1.5/14 55 a 79/1.5/17 50 a 80/1.5/21 45 a 79.5/1.5/24 50 a 80/1/31 45 a 80/1/36

4.9 6.9 7.3

10.3 9.5

11.2 11.4 12.7 13.7 15.0 15.9

11.4 14.8 16.8 19.420.5 22.6 24.8 26.8 27.5 28.9 30.1

47 64 70 83 85 94

101 111 116 120 127

88 122 142 185 193 227 266 328 376 422 502

48 72 80

124 117 145 162 205 242 282 336

47 64 73 97

100 116 132 154 170 193 215

48 70 75

106 95

115 117 135 148 162 180

-5.3 -6.7 -7.7 -8.4 -9.4

-10.0 -11.3 -12.1 -12.3 -12.9 -13.2

0.8 1.1 1.2 1.7 1.6 1.9 2.0 2.4 2.6 2.9 3.3

-50 -79 -80-135-111-141-136-157-175-205-219

PIF 150 60 a 69/3/4 60 a 69/1.5/7 55 a 69/2/8 55 a 75/2/11 55 a 74.5/1.5/14 55 a 79/1.5/17 55 a 80/1/26 45 a 79.5/1.5/24 50 a 80/1/31 45 a 80/1/36

4.2 6.7 7.4 8.2 9.7 9.8

12.2 11.9 13.5 14.3

10.4 14.1 15.2 19.2 21.2 23.5 26.2 26.1 27.7 29.0

44 58 66 80 89 97

108 111 116 124

86 118 144 192 228 268 342 375 423 501

48 81 97

120 149 167 238 250 295 351

40 60 66 85

100 114 146 145 167 186

41 63 74 83

102 103 122 130 144 160

-4.9 -6.4 -6.9 -9.0 -9.6

-10.9 -11.9 -11.9 -12.6 -12.9

0.6 1.0 1.1 1.4 1.6 1.7 2.2 2.3 2.6 2.9

-39 -81 -88 -89-114-107-155-142-173-186

PIF 200 60 a 69/3/4 60 a 69/1.5/7 55 a 69/2/8 55 a 75/2/11 55 a 74.5/1.5/14 55 a 75/1/21 55 a 80/1/26 50 a 80/1/31 45 a 80/1/36

3.7 5.9 6.5 7.2 8.7

10.9 11.0 12.2 13.1

9.8 13.3 14.4 18.4 20.4 22.8 25.4 26.9 28.2

42 55 63 77 86 97

105 114 121

86 117 143 193 228 287 342 423 499

49 82 98

122 152 216 246 304 364

35 52 57 75 87

112 129 146 162

36 56 66 74 92

110 112 132 147

-4.7 -6.1 -6.6 -8.7 -9.4

-10.4 -11.8 -12.5 -12.8

0.6 0.9 1.0 1.2 1.4 1.8 1.9 2.3 2.5

-30 -68 -73 -70 -95-142-134-150-163


54

Prevalencia de cortocircuitos portosistémicos espontáneos en pacientes

con hipertensión portopulmonar y efecto sobre el tratamiento

ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: documentamos la frecuencia de cortocircuitos grandes portosistémicos espontáneos en pacientes con hipertensión portopulmo-nar moderada o grave (HPOP) y determinamos la aso-ciación entre los cortocircuitos grandes y la respuesta al tratamiento. MÉTODOS: realizamos un estudio retrospectivo de casos y controles con los datos de los pacientes con HPOP leve (presión arterial pulmonar media [MPAP] 25 a 35 mm Hg; n = 18), moderada (MPAP, 35 a 50 mm Hg; n = 45), y severa (MPAP > 50 mm Hg; n = 16). Los datos se compararon con los de los controles (ecocardiografía normal con presión sístólica ventricular derecha estimada < 35 mm Hg; n = 122). Los cortocircuitos portosistémicos espontáneos mayores de 10 mm de diámetro, identificados por tomografía computarizada o resonancia magnética, se clasificaron como grandes. La respuesta al tratamiento a los seis meses se definió por la presión sístólica ventricular derecha o MPAP como significativa (< 35 mm Hg), parcial (35 a 50 mm Hg), o sin respuesta (> 50 mm Hg). RESULTADOS: la frecuencia de cortocircuitos espontáneos no difirió de forma significativa entre los grupos de sujetos con HPOP grave (n = 14 de 16), moderada (n = 38 de 45), o leve (n = 11 de 18) o con ecocardiogramas normales (controles, n = 86 de 122) (P = .77). Los cortocircuitos grandes se asociaron con HPOP grave (14 de 16) y moderada (32 de 45), en comparación con la HPOP leve (6 de 18) o los controles (30 de 122) (P < .01). En 13 pacientes con HPOP grave los cortocircuitos grandes se asociaron con falla de respuesta al tratamiento en 90% (8 de 9) o de respuesta parcial en 50% (2 de 4). En 27 pacientes con HPOP moderada los cortocircuitos grandes se vincularon con falta de respuesta al tratamiento en 13 de 19 (68%) y a respuesta parcial en dos de seis (33%). CONCLUSIONES: los cortocircuitos portosistémicos espontáneos grandes se asocian de manera significativa con HPOP moderada y grave, y a falta de respuesta al tratamiento.

Palabras clave: hipertensión portal; gasto cardiaco, hemodi-namia; vasodilatadores.

La hipertensión portopulmonar (HPOP) es un síndrome clínico caracterizado por la presencia de hipertensión

portal (causado con más frecuencia por cirrosis) y criterios hemodinámicos en el cateterismo del corazón derecho que incluyen los siguientes: 1) una presión de la arteria pulmonar media (MPAP) de 25 mm Hg o mayor; 2) resistencia vascular pulmonar (PVR) de 240 dinas/s/cm−5 o mayor, y 3) presión capilar pulmonar en cuña (PCWP) menor de 15 mm Hg.1 La

ecocardiografía Doppler transtorácica es un método eficiente y no invasivo para el escrutinio de la HPOP en pacientes con cirrosis.2,3 Además la ecocardiografía Doppler transtorácica identifica de forma adecuada a los pacientes que requieren cateterismo del corazón derecho para confirmar y clasificar la gravedad de la HPOP.4 Aunque pacientes seleccionados con HPOP leve a moderada se benefician con el trasplante hepático,5 existe una mortalidad perioperatoria significativa en pacientes con HPOP moderada a grave y, por lo tanto, el trasplante hepático está contraindicado en los individuos con MPAP mayor de 50 mm Hg.6,7 A pesar de que en la lite-ratura se examinan los diversos regímenes médicos para la HPOP, falta un estudio clínico controlado que presente una opción eficaz de tratamiento.8 La fisiopatología de la HPOP involucra la proliferación endotelial y del músculo liso, así como la arteriopatía plexogénica en las arteriolas pulmona-res;9,10 estos hallazgos no son específicos de la HPOP ya que se presentan en la hipertensión arterial pulmonar idiopática.10

La relación entre la hipertensión portal y el desarrollo de HPOP no se conoce en su totalidad. Sólo alrededor del 5 a 10% de pacientes con hipertensión portal desarrollan HPOP y, por lo tanto, otros factores diferentes a la hipertensión por-tal deben estar involucrados en la patogenia de la HPOP. La disfunción hepática tampoco es un prerrequisito de la HPOP, porque el trastorno se desarrolla en pacientes con trombosis de la vena porta o hipertensión portal idiopática en donde la función hepática es normal.11,12 La literatura documenta la asociación entre cortocircuitos portosistémicos congénitos y HPOP, así como circuitos portosistémicos intrahepáticos transyugulares y el agravamiento de la hipertensión pulmo-nar.13 Esta última relación puede ser temporal y estar relacio-nada con el mayor flujo sanguíneo pulmonar más que con la resistencia vascular pulmonar. Debido a que la circulación pulmonar es menor que la corriente del lecho vascular esplác-nico y de la circulación portal, los factores vasoactivos impli-cados y poducidos en la circulación esplácnica se escapan al metabolismo en el hígado en presencia de cortocircuitos por-tosistémicos e inician la vasoconstricción en el lecho vascular pulmonar. Si el cortocircuito portosistémico de la sangre es-plácnica es importante, el lecho vascular pulmonar recibe una mayor concentración de factores vasoactivos producidos en el lecho esplácnico. Los cortocircuitos portosistémicos grandes

Abreviaturas utillizadas en este artículo: MPAP, media de la presión arterial pulmlmonar; PCWP, presión capilar pulmonar en cuña; HPOP,

hipertensión portopulmonar; PVR, resistencia vascular pulmonar; RVSP, presión sistólica ventricular derecha.

© 2011 by the AGA Institute 0016-5085/$36.00

doi:10.1053/j.gastro.2011.06.053

JAYANT A. TALWALKAR,*,‡ KAREN L. SWANSON,*,§ MICHAEL J. KROWKA,*,§ JAMES C. ANDREWS,*,II yPATRICK S. KAMATH*,‡

*Grupo de Estudio de Enfermedades Hepáticas Avanzadas, ‡Centro Miles y Shirley Fiterman de Enfermedades Digestivas, §División de Medicina Pulmonar y Crítica, y IIDepartamento de Radiología, Clínica Mayo, Rochester, Minnesota.

cortocircuitos portosistémicos espontáneos en hpop 55GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 1

pueden, por lo tanto, aumentar la pre sión ar te rial pulmonar tanto por aumento del flujo pulmo nar co mo por incremen-to de la resistencia vascular pulmonar siendo resultado de la vasoconstricción pulmonar mediada por factores vasoactivos. Por consiguiente la gravedad de la HPOP esta relacionada por el número de cortocircuitos portosistémicos. Además, la respuesta al tratamiento de la HPOP puede ser menos favorable en los pacientes con cortocircuitos portosistémi-cos grandes. El objetivo de nuestro estudio fue estimar la frecuencia de cortocircuitos portosistémicos espontáneos grandes detectados pou imagenología transversal en pa-cientes con HPOP moderada a grave. También determina-mos la asociación entre la falta de respuesta al tratamiento médico y los cortocircuitos portosistémicos espontáneos grandes en pacientes con HPOP.

Materiales y métodos

PacientesLos pacientes con HPOP que recibían tratamiento y tenían por lo menos seis meses de seguimiento fueron identificados en los expedientes médicos electrónicos y en una base de datos clínicos. Se excluyeron los sujetos en que se había practicado derivación portosistémica transyugular intrahepática o procedimientos de derivación portosistémica quirúrgica. La recolección prospectiva de los datos y los análisis retrospectivos de los datos fueron revisados y aprobados por el Comité de Revisión Institucional de la Clínica Mayo. Se identificaron los individuos con sospecha de HPOP de dos fuentes: 1) un programa protocolizado de escrutinio de HPOP en las referencias consecutivas para trasplante hepático a la Clínica Mayo (Rochester, MN), y 2) la evaluación clínica en la clínica pulmonar y hepatobiliar. En estos sitios se realizó investigación de HPOP cuando se tenía la sospecha clínica de hipertensión pulmonar o síntomas de fatiga o hallazgos cardiacos. En cada uno de los pacientes incluidos se practicó escrutinio de HPOP con ecocardiografía Doppler transtorácica bidimensional. Además de las mediciones convencionales, se determinó el pico de regurgitación tri-cuspídea en las proyecciones apicales, paraesternales y sub-esternales. La presión sistólica ventricular derecha (RVSP) se estimó mediante la ecuación modificada de Bernoulli en la que la RVSP = 4 × (velocidad máxima de regurgitación tricuspídea)2 + presión auricu-lar derecha estimada.2 El estimado de la presión auricular derecha se determinó con la valoración ecocardiográfica del tamaño de la vena cava inferior y el grado de colapso con la respiración.

Pacientes con una RVSP derecha estimada mayor de 50 mm Hg en la ecocardiografía fueron referidos subsecuentemen-te para cateterismo del corazón derecho para definir los pa-rámetros hemodinámicos y documentar el diagnóstico de HPOP. Nuestros estudios previos habían mostrado que los pacientes con una RVSP estimada menor de 50 mm Hg en la ecocardiografía tienen poca probabilidad de presentar una MPAP mayor de 35 mm Hg en el cateterismo del corazón derecho y, por lo tanto, no requieren cateterismo del cora-zón derecho.2 El cateterismo cardiaco del corazón derecho

se realizó con un catéter de triple luz con balón de termo-dilución en la punta. La valoración vascular percutánea se realizó a través de la vena yugular interna cuando el índice internacional normalizado del tiempo de protrombina era de 1.5 o menor. El gasto cardiaco se determinó mediante termodilución con 10 mL de solución glucosada al 5% (pro-medio, 3 valoraciones). Las mediciones convencionales de la presión incluyeron determinaciones de la presión auricular media derecha, de la presión sistólica de la arteria pulmo-nar, la MPAP y la PCWP, con el transductor de la presión colocado en la línea axilar media. La PCWP se midió al final de la espiración para obtener un estimado del volu-men sanguíneo central y de la presión auricular izquierda. La PVR se calculó mediante la fórmula estándar de la PVR (dinas.s.cm−5) = (MPAP – PCWP)/gasto cardiaco × 80.14,15 La diferencia entre la MPAP y la PCWP se conoce como gra-diente transpulmonar.

Como se describió antes, los pacientes con HPOP se de-finieron como aquellos con una MPAP de 25 mm Hg o ma-yor,1 una PVR mayor de 240 dinas × s × cm−5, y una PCWP menor de 15 mm Hg.1 Los sujetos con HPOP moderada se definieron por una MPAP entre 35 y 50 mm Hg, mientras que la HPOP grave se definió por una MPAP de 50 mm Hg o mayor.16 Se identificaron también otros dos grupos para faci-litar la comparación con los pacientes con HPOP moderada a grave. El primer grupo incluyó individuos con sospecha de HPOP basada en la ecocardiografía Doppler, pero en los que el cateterismo del corazón derecho reveló evidencia de HPOP leve (MPAP, 25 a 35 mm Hg) o MPAP normal (≤ 25 mm Hg). El segundo grupo control consistió en pacientes consecutivos con cirrosis referidos para trasplante hepático en los cuales la ecocardiografía Doppler reveló parámetros estructurales y hemodinámicos normales, incluida una RVSP estimada me-nor de 35 mm Hg. Se seleccionaron dos pacientes con RVSP menor de 35 mm Hg como controles para cada paciente con HPOP moderada o grave.

Identificación de los cortocircuitos portosistémicos espontáneosLos pacientes con HPOP se incluyeron en el estudio sólo si se les había practicado imagen transversal con tomografía computarizada con multidetector o resonancia magnética en los 12 meses anteriores al diagnóstico de HPOP. Se practicó imagen de contraste de triple fase con tomografía computarizada o resonancia magnética resaltada con gadolinio. Los pacientes de la base de datos con HPOP se excluyeron si no se había practicado imagen abdominal con tomografía computarizada con multidetector o resonancia magnética (n = 114).

La detección de los cortocircuitos portosistémicos es-pontáneos (diámetro > 5 mm) se realizó por un clínico (P.S.K) que no conocía la información clínica. Las várices luminales y retroperitoneales colaterales no conectadas obviamente con las venas sistémicas no se consideraron cortocircuitos portosistémicos. Cuando fue necesario la interpretación la confirmó un radiólogo independiente (J.C.A.) que tampoco conocía la información clínica. La

56 cortocircuitos portosistémicos espontáneos en hpop GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 1

clasificación de los cortocircuitos portosistémicos espon-táneos se basó en su localización anatómica dentro del ab-domen. Las categorías de cortocircuitos incluyeron las si-guientes: 1) cortocircuitos esplenorrenales con presencia de una colateral venosa grande conectando la vena esplénica con la vena renal izquierda (Figura 1); 2) cortocircuitos de la vena paraumbilical o umbilical definidos por la presen-cia de una vena umbilical permeable a lo largo de la pared abdominal anterior conectando con una vena sistémica, por lo general la vena epigástrica inferior (Figura 2), y 3) cortocircuitos venosos mesentéricos definidos por una vena colateral conectando la vena mesentérica superior o infe-rior con la vena cava inferior (Figura 3). Los cortocircuitos mayores de 10 mm de diámetro en su mayor dimensión en dos mediciones obtenidas por al menos 1 cm de distancia fueron clasificados como grandes.

Dirección del flujo de sangre portal en el ultraso-

nido Doppler. La dirección del flujo sanguíneo portal en el ultrasonido practicado justo antes de la ecocardiografía se identificó como hepatopetal si el flujo era anterógrado,

hepatofugal si la dirección del flujo de sangre en la vena porta estaba invertido, y de uno a otro lado si el flujo era bidireccional.

Várices gastroesofágicas. La presencia y el tamaño de las várices gastroesofágicas en la endoscopia superior antes del ecocadiograma índice se identificaron en el expediente médico electrónico. Las várices esofágicas se identificaron como grandes si eran mayores de 5 mm de diámetro, y peque-ñas si eran menores de 5 mm.

Tratamiento de la hipertensión portopulmonarLos pacientes seleccionados fueron tratados con una infusión continua de prostaciclina (epoprostenol o tre-prostinil), un antagonista oral de la endotelina (bosentán) o un inhibidor oral de la fosfodiesterasa (sildenafil) como agentes únicos oen combinación. En pacientes con HPOP grave (n = 16) el tratamiento con una prostaciclina sólo se consideró si los sujetsos eran candidatos potenciales de trasplante hepático (n = 13). La respuesta al tratamiento se definió en la última ecocardiografía de seguimiento como

Figura 1. Tomografía computarizada del abdomen que muestra un cortocircuito esplenorrenal espontáneo en la proyección coronal. (A) Se identifica la colateral de la vena esplénica por la flecha blanca y la vena renal por la flecha negra. (B) Colateral de la vena esplénica (flecha) al aproximarse a la vena renal.

Figura 2. Tomografía computarizada abdominal que muestra una vena umbilical permeable. (A) Vena umbilical permeable (flecha) que atraviesa la vena porta izquierda hacia el ombligo en los cortes coronales. (B) Vena umbilial permeable en los cortes transversales.


significativa (RVSP < 35 mm Hg), parcial (RVSP 35 a 50 mm Hg) o falla (RVSP > 50 mm Hg).

Análisis estadístico

Se utilizaron pruebas de ji cuadrada para determinar si había diferencias significativas entre las frecuencias observadas y las esperadas. Un valor de P menor de .05 se conside-ró significativo. La relación entre la MPAP y el diámetro del cortocircuito esplenorrenal se determinó mediante el coeficiente de correlación.

Resultados

Se identificaron 61 pacientes con HPOP moderada (n = 45) o grave (n = 16). Su media de edad fue de 50 ± 11 años; 52% fue hombre. El origen de la cirrosis en la mayoría de los

pacientes fue hepatitis C (26%), alcohol (25%), criptogénica (17%) y esteatohepatitis no alcohólica (9%). El promedio de la puntuación del modelo de enfermedad hepática terminal fue de 12.

Cortocircuitos portosistémicos espontáneosLa frecuencia de cortocircuitos espontáneos fue similar en los pacientes con HPOP moderada (38 de 45; 84%) y grave (14 de 16; 87%) en comparación con los sujetos con HPOP leve (63%; n = 11 de 18) o con los pacientes controles con cirrosis y ecocardiograma normal (71%; n = 86 de 122). No obstante la presencia de cortocircuitos grandes se asoció de manera estrecha con la HPOP moderada (71%; 32 de 45) y grave (87%; 14 de 16) en comparación con los pacientes con HPOP leve (33%; n = 6 de 18), y aquellos con ecocardiogramas normales (25%; n = 30 de 122) (P < .01) (Cuadro 1). En particular los cortocircuitos esplenorrenales fueron mucho más frecuentes en la HPOP moderada (27 de 45, 60%) y grave (13 de 16; 83%) en comparación con la HPOP leve (0 de 18; 0%) y con los grupos controles normales (11 de 122; 9%; P < .001). Sin embargo no hubo correlación significativa entre el diámetro de los cortocircuitos esplenorrenales (rango, 10 a 16 mm) y la MPAP (P = .18). No se identificaron cortocircuitos portopulmonares.

Dirección del flujo sanguíneo portal en el ultrasonido DopplerLa dirección del flujo portal en los estudios Doppler tuvo una mayor probabilidad de ser hepatofugal en los pacientes con HPOP moderada (33 de 45; 73%) y grave (12 de 16; 75%) (P = .02) que en los pacientes con HPOP leve (7 de 18; 39%) y en los controles con una RVSP menor de 35 mm Hg (52 de 118; 43%). Cuatro pacientes del grupo control tuvieron trombosis de la vena porta.

Várices gastroesofágicasLa frecuencia de várices gastroesofágicas no fue diferente entre los pacientes con HPOP moderada (12 de 45; 27%) y grave (5 de 16; 31%) cuando se compararon con los

Figura 3. Tomografía computarizada abdominal que muestra un cor-tocircuito entre la vena ovárica (flecha) y la vena mesentérica superior.

Cuadro 1. Relación entre la gravedad de la hipertensión portal, la respuesta al tratamiento de la HPOP, y la presencia de cortocircuitos portosistémicos grandes

Respuesta al tratamiento de la HPOP Presencia de cortocircuitos

portosistémicos grandes en pacientes con falla del tratamientoGrupo de pacientes

Pacientes, n

Presencia de cortocir-cuitos portosistémi-

cos grandesPacientestratados, n

Significati-vaa Parcialb Fallac

Controles normalesControles, HPOP leve,

MPAP 25 a 35 mm Hg

12218

30/122 (25%)6/18 (33%)

––

––

––

––

No tratadosNo tratados

HPOP moderada, MPAP 35 a 50 mm Hg

45 32/45 (71%) 27 2 6 19 13/19 (68%)

HPOP grave, MPAP ≥ 50 mm Hg

16 14/16 (87%) 13 0 4 9 8/9 (90%)

aRespuesta significativa = RVSP < 35 mm Hg.bRespuesta parcial = RVSP 35 a 50 mm Hg.cFalla = RVSP > 50 mm Hg.


individuos con HPOP leve (6 de 18; 33%) y con aquellos con una RVSP menor de 35 mm Hg (39 de 122; 32%; P = .5). Las várices esofágicas grandes no fueron más frecuente en los pacientes con RVSP menor de 35 mm Hg (25 de 122; 20%) que en los sujetos con HPOP leve (2 de 18; 11%), moderada (6 de 45; 12%) o grave (3 de 16; 18%) (P = .6).

Respuesta al tratamientoLos pacientes con HPOP moderada (n = 27) o grave (n = 13) fueron tratados con una prostaciclina (epoprostenol intravenoso o treprostinil subcutáneo) (n = 10), sildenafil (n = 14), bosentán (n = 4) o una combinación de estos medicamentos (n = 12). Los detalles del tratamiento en el grupo con HPOP grave se presentan en el Cuadro 2. La selección del agente utilizado dependió sobre todo de la disponibilidad. En ningún sujeto se hicieron intentos por obliterar el cortocircuito portosistémico espontáneo. La frecuencia de cortocircuitos grandes asociados con falla del tratamiento fue de 90% (n = 8 de 9) en 13 (87%) pacientes tratados con HPOP grave (Cuadro 2). Cuatro de estos individuos tuvieron una respuesta parcial según nuestra definición a priori, y ninguno tuvo una respuesta significativa al tratamiento (RVSP, < 35 mm Hg); dos de los cuatro pacientes con una respuesta parcial tuvieron un cortocircuito grande. En ocho de los nueve sujetos con falla del tratamiento los cortocircuitos grandes detectados fueron esplenorrenales; no se detectaron cortocircuitos en el otro paciente con falla del tatamiento. En 27 indi-

viduos tratados por HPOP moderada, la frecuencia de cortocircuitos grandes asociados con respuestas incom-pletas al tratamiento fue de 68% (n = 13 de 19).

Es importante notar que sólo tres de los pacientes con circuitos portosistémicos grandes tuvieron encefalopatía hepática refractaria. En dos sujetos del grupo control que desarrollaron HPOP después del trasplante hepático los cortocircuitos portosistémicos pequeños señalados antes del trasplante hepático se habían desarrollado en cortocir-cuitos grandes después del trasplante.

Discusión

Los factores clínicos de riesgo para desarrollar HPOP no han sido claros hasta ahora.17,18 Los datos de este estudio sugieren una fuerte asociación entre los cortocircuitos portosistémicos, el flujo sanguíneo portal hepatofugal y la HPOP. Además, los cortocircuitos grandes, esto es, cortocircuitos mayores de 10 mm de diámetro, se asociaron con una mayor probabilidad de falla al tratamiento de la HPOP en un periodo de seis meses. Estos datos apoyan la hipótesis de que los factores vasoactivos de la circulación esplácnica son patogénicos en el desarrollo de la HPOP.

No es probable que los cortocircuitos portosistémi-cos espontáneos sean causados por, o sigan al inicio de la HPOP. En apoyo de esto está el hecho de que se encon-tró un grupo grande de pacientes en el grupo control con cortocircuitos portosistémicos, pero sin HPOP. Lo que su-giere que los cortocircuitos portosistémicos espontáneos

Cuadro 2. Respuestas al tratamiento en pacientes con hipertensión portopulmonar grave

Pacienteno. Edad, a Sexo

Etiología de la hepato-

patía

MPAP pretrata-miento PVR Tratamiento

Respuesta al tratamiento a los 6 meses

RVSP después del Rx, mm Hg

Tipo de cortocircui-to grande

12

3a

5839

61

HM

H

HCVHCV/HCC

ALD

5051

51

354511

241

EpoprostenolEpoprostenol

Sildenafil–

PF

–

4676

–

EsplenorrenalNinguno detectado

Vena umbilical permeable

45

6a

4966

60

HH

H

PBCALD

ALD

5353

54

904353

350

TreprostinilEpoprostenol

–

FP

–

8442

–

EsplenorrenalVena umbilical

permeableEsplenorrenal

789

10a

111213

20535468215526

MMHHHHH

PBCHCV/ALDHCV/ALD

ALDHCV/ALD

ALDCHF

54555858606570

800430466200379573

1 000

SildenafilSildenafil

Epoprostenol–

EpoprostenolSildenafil

Epoprostenol Sildenafil

FPF–PFF

684674–

488096

EsplenorrenalVMS-VCI

EsplenorrenalEsplenorrenal

Ninguno detectadoEsplenorrenalEsplenorrenal

1415

4552

HM

HBVEHNA

7276

1 106772

SildenafilNifedipina Sildenafil

FF

104120

EsplenorrenalEsplenorrenal

16 6 M Criptogénica 86 1 285 Epoprostenol Sildenafil

F 112 Esplenorrenal

F, falla (RVSP > 50 mm Hg); VCI, vena cava inferior; EHNA, esteatohepatitis no alcohólica; P, parcial (RVSP 35 a 50 mm Hg); VMS, vena mesentérica superior.

aLos pacientes no fueron tratados porque seguían ingiriendo alcohol y no estuvieron en la lista de trasplantes hepáticos.


preceden al inicio de la HPOP. Además dos individuos con cortocircuitos portosistémicos no tuvieron HPOP antes del trasplante hepático, pero los cortocircuitos portosis-témicos aumentaron de tamaño y desarrollo con HPOP después del trasplante hepático. Esta observación apoya la hipótesis de que los cortocircuitos portosistémicos espon-táneos preceden al inicio de la HPOP, y de hecho pueden ser causales. Debido a que no se midió la presión portal en todos los pacientes de nuestro estudio, la relación entre la presión portal, los cortocircuitos portosistémicos espon-táneos y la HPOP no es posible realizarla.

La fortaleza de este estudio es que a todos los pacien-tes que estuvieron en la lista de trasplante hepático se les practicó escrutinio con ecocardiografía y se obtuvieron estimados de la RVSP. Por lo tanto no hubo sesgo de se-lección al obtener los grupos controles. Pudo haber un sesgo de selección de los individuos para la tomografía computarizada o la resonancia magnética abdominal. En la mayoría de estos pacientes la razón para la imagen ab-dominal fue la evaluación en el seguimiento de las anor-malidades hepáticas sospechosas de masas hepáticas de-tectadas en el ultrasonido.

Una desventaja del estudio es que el procedimiento para determinar la respuesta al tratamiento de la HPOP fue la ecocardiografía. La medición ideal de la respuesta al trata-miento hubiera sido la medición de la MPAP con cateteris-mo del corazón derecho, en especial en pacientes en que la RVSP estimada fue mayor de 50 mm Hg. En algunos su-jetos clasificados como falla del tratamiento debido a que la RVSP estimada fue mayor de 50 mm Hg, la MPAP pudo haber sido menor de 35 mm Hg y la resistencia vascular pul-monar normal. Por lo tanto pudieron haber sido respon-dedores al tratamiento con los criterios del cateterismo del corazón derecho, pero fueron considerados no respondedo-res con los criterios de ecocardografía. En vista de las consi-deraciones de los costos, el cateterismo del corazón derecho se utiliza para confirmación del diagnóstico de HPOP. Un segundo cateterismo del corazón derecho se practica sólo cuando se ve un cambio en el tratamiento o cuando se debe conocer la hemodinamia definitiva antes de proceder con el trasplante hepático; en los pacientes que son considerados respondedores por la clínica (mejoría de los síntomas) y por los criterios de ecocardiografía no se practica cateterismo cardiaco de rutina.

Hay varios aspectos del estudio que requieren mayor es-crutinio antes de que se puedan tener conclusiones firmes respecto a los cortocircuitos portosistémicos espontáneos grandes como causa de la HPOP. Este fue un estudio res-trospectivo observacional y no se practicaron estudios de imagen abdominal transversal en todos los pacientes con HPOP. Por lo tanto no se conoce la verdadera prevalencia de los cortocircuitos portosistémicos espontáneos en los pacientes con o sin HPOP. Por otra parte, en este estudio no se cuantificó el flujo del cortocircuito, y la relación más importante entre los volúmenes de sangre de los corto-circuitos (a diferencia del diámetro del cortocircuito) y la MPAP no está clara. Tampoco se estudiaron los factores

vasoactivos específicos que pudieron estar implicados en la patogenia. El hecho de que el cortocircuito más frecuente fue esplenorrenal podría sugerir que el lecho esplénico pue-de ser la mayor fuente de los factores vasoactivos putativos. Es importante destacar que el bazo está involucrado en la destrucción de las plaquetas, que son una fuente de factores vasoactivos, en especial las prostaglaninas. Estudios sub-secuentes en este campo deben incluir muestras de sangre del lado portal del cortocircuito portosistémico y del lado sistémico, ambos corriente arriba y corriente abajo para la medición de sustancias vasoactivas, incluida la endotelina. Sólo tres de los pacientes con cortocircuitos esplenorrenales grandes presentaron encefalopatía hepática significativa, y esto probablemente fue un reflejo de la excelente función hepática en estos individuos, como se refleja en un prome-dio de la puntuación del Modelo de Enfermedad Hepática Terminal19 de 12.

El cierre de cortocircuitos grandes, ya sea radiológica o quirúrgicamente, es una posibilidad intrigante. La desven-taja de este enfoque es que la presión portal puede aumen-tar con sus riesgos asociados de sangrado por várices y asci-tis. Sin embargo esto por lo regular no ha sido un problema en nuestra propia experiencia cuando se han cerrado cor-tocircuitos portosistémicos en pacientes con encefalopatía refractaria. Además de evitar que las sustancias vasoactivas entren en el lecho pulmonar, la oclusión de los cortocircui-tos reduce el flujo sanguíneo pulmonar, lo que disminuye la presión pulmonar. Esto es, la presión pulmonar disminuye como resultado del menor flujo pulmonar así como de la reducción de la resistencia pulmonar mediada por sustan-cias vasoactivas. Sin embargo en este momento los datos no son lo suficientemente fuertes para recomendar el cierre de los cortocircuitos portosistémicos de forma temprana en el curso de la HPOP como medio para prevenir la progresión de la HPOP.

El estudio tiene implicaciones importantes relaciona-das con los pacientes con hipertensión portal. La prime-ra es que los sujetos con cortocircuitos portosistémicos grandes estan en riesgo de desarrollar HPOP y se debería practicar ecocardiograma de manera rutinaria, tal vez cada año, para diagnosticar la HPOP antes de que se presenten problemas hemodinámicos significativos. Además, la pre-sencia de estos cortocircuitos grandes asociados con una mayor probabilidad de falla del tratamiento deberían ha-cer considerar pronto la interrupción del tratamiento, su modificación o el ingreso en protocolos de tratamiento in-vestigacional. Esto es, si después de alrededor de seis meses de tratamiento no hay disminución de la RVSP, en vista del costo considerable del tratamiento y de los posibles efectos secundarios, los objetivos y el tipo de de tratamien-to deberían ser reexaminados. En los centros en que se practica trasplante hepático en pacientes con HPOP grave (MPAP > 50 mm Hg) sólo después de que el tratamiento ha disminuido la MPAP a menos de 35 mm Hg, se aconseja a los pacientes con cortocircuitos grandes que su respuesta al tratamiento tal vez no sea óptima y, por lo tanto, pue-den no calificar para trasplante hepático.


En resumen, este estudio, que comprende un grupo grande de pacientes con HPOP moderada a grave, muestra la asociación entre los cortocircuitos portosistémicos es-pontáneos y no sólo la presencia de HPOP sino también la respuesta al tratamiento. Los datos sugieren, pero no con-cluyen firmemente, que los cortocircuitos portosistémicos espontáneos preceden al inicio de la HPOP. La evaluación prospectiva con ecocardiografía de los pacientes sin cor-tocircuitos portosistémicos espontáneos y sin estos corto-circuitos delinearía con mayor claridad la relación entre la HPOP y los cortocircuitos portosistémicos espontáneos, y tendría implicaciones significativas para el manejo.

Referencias

1. Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54:543–554.

2. Kim WR, Krowka MJ, Plevak DJ, et al. Accuracy of Doppler echo-cardiography in the assessment of portopulmonary hypertension in liver transplant candidates. Liver Transpl 2000;6:453–458.

3. Cotton CL, Gandhi S, Vaitkus PT, et al. Role of echocardiography in detecting portopulmonary hypertension in liver transplant can-didates. Liver Transpl 2002;8:1051–1054.

4. Krowka MJ, Swanson KL, Frantz RP, et al. Portopulmonary hyper-tension: results from a 10-year screening algorithm. Hepatology 2006;44:1502–1510.

5. Swanson KL, Wiesner RH, Nyberg SL, et al. Survival in porto-pulmonary hypertension: Mayo Clinic experience categorized by treatment subgroups. Am J Transplant 2008;8:2445–2453.

6. Krowka MJ, Plevak DJ, Findlay JF, et al. Pulmonary hemodynamics and perioperative cardiopulmonary related mortality in patients with portopulmonary hypertension undergoing liver transplanta-tion. Liver Transpl 2000;6:443–450.

7. Krowka MJ, Mandell MS, Ramsay MA, et al. Hepatopulmonary syn-drome and portopulmonary hypertension: a report of the multicen-ter liver transplant database. Liver Transpl 2004;10:174– 182.

8. Passarella M, Fallon MB, Kawut SM. Portopulmonary hyperten-sion. Clin Liver Dis 2006;10:653–663.

9. Edwards BS, Weir EK, Edwards WD, et al. Coexistent pulmonary and portal hypertension: morphologic and clinical features. J Am Coll Cardiol 1987;10:1233–1288.

10. Pietra GG, Capron F, Stewart S, et al. Pathologic assessment of vasculopathies in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43(Suppl S):25S–32S.

11. Ridaura-Sanz C, Mejia-Hernandez C, Lopez-Corella E. Portopulmo-nary hypertension in children. A study in pediatric autopsies. Arch Med Res 2009;40:635–639.

12. Hadengue A, Benhayoun MK, Lebrec D, et al. Pulmonary hyperten-sion complicating portal hypertension: prevalence and relation to splanchnic hemodynamics. Gastroenterology 1991;100:520–528.

13. Huonker M, Schumacher YO, Ochs A, et al. Cardiac function and hemodynamics in alcoholic cirrhosis and effects of the transj gular intrahepatic portosystemic stent shunt. Gut 1999;44:743–748.

14. Rodriguez-Roisin R, Krowka MJ, Herve P, et al. Pulmonary-hepaticvascular disorders: a task force report. Eur Respir J 2004;24:861–880.

15. Colle IO, Morean R, Godinho E, et al. Diagnosis of portopulmo-naryhypertension in candidates for liver transplantation: a pros-pectivestudy. Hepatology 2003;37:401–409.

16. Swanson KL, Krowka MJ. Screen for portopulmonary hyperten-sion, especially in liver transplant candidates. Cleveland ClinJ Med 2008;75:121–136.

17. Kawut SM, Krowka MJ, Trotter JF, et al. Clinical risk factors for portopulmonary hypertension. Hepatology 2008;48:196–203.

18. LePavee J, Souza R, Herve P, et al. Portopulmonary hypertension: survival and prognostic factors. Am J Resp Crit Care Med 2008; 178:637–643.

19. Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M, et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology 2001;33:464–470.

recibido el 30 de septiembre de 2010. Aceptado el 24 de junio de 2011.

Solicitud de reimpresosDirigir la solicitud de reimpresos a: patrick s. Kamath, mD, miles y shirley Fiterman center for Digestive Diseases, mayo clinic, 200 First street sW, rochester, minnesota 55905. correo electrónico: [email protected]; fax (507) 284-0538.

AgradecimientosLos autores agradecen a Linda sybrant por su experta ayuda secretarial.



61

CLÍNICA — ENDOSCOPÍA DE PÁNCREAS

Resultados a largo plazo del drenaje endoscópico vs. quirúrgico

del conducto pancreático en pacientes con pancreatitis crónicas

ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: un estudio previo aleatorizado comparó el drenaje endoscópico y quirúrgico del conducto pancreático en pacientes con pancreatitis crónica avanzada reportó el beneficio de la cirugía después de un periodo de seguimiento de dos años. Nosotros valoramos el resultado a mayor plazo después de cinco años. MÉTODOS: entre 2000 y 2004, 39 pacientes sintomáticos fueron asignados en forma aleatoria en dos grupos en que se practicó drenaje endoscópico o pancreatoyeyunostomía operatoria. En 2009 se recogió la información referente a dolor, calidad de vida, morbilidad, mortalidad, duración de la estancia hospitalaria, número de procedimientos practicados, cambios en la función pancreática y costos. Se realizó análisis según el principio de intención de tratamiento. RESULTADOS: durante los 79 meses del periodo de seguimiento se perdió un paciente y siete murieron por causas no relacionadas. De los sujetos tratados con endoscopia, 68% requirió drenaje adicional en comparación con 5% en el grupo de cirugía (P = .001). La duración de la estancia hospitalaria y los costos fueron comparables, pero globalmente los pacientes asignados a endoscopia tuvieron más procedimientos (mediana, 12 vs. 4, P = .001). Además en 47% de los pacientes del grupo de endoscopia se practicó cirugía de manera eventual. Aunque la media de la diferencia en la puntuación del dolor de Izbicki ya no fue significativa (39 vs. 22; P = .12), la cirugía fue todavía superior en cuanto al alivio del dolor (80 vs. 38%; P = .042). Los niveles de calidad de vida y función pancreática fueron comparables. CONCLUSIONES: a largo plazo los pacientes sintomáticos con pancreatitis crónica avanzada que se sometieron a cirugía como tratamiento inicial de la obstrucción del conducto pancreático tuvieron menos dolor y menos procedimientos que aquellos que fueron tratados de manera endoscópica. Es importante destacar que casi la mitad de los pacientes que se trataron con endoscopia al final se sometieron a cirugía.

Palabras clave: páncreas; estudio clínico; comparación del tratamiento; descompresión del conducto.

En la pancreatitis crónica se recomienda la descompresión si existe dolor y un conducto pancreático dilatado. El drenaje

endoscópico implica esfinterotomía, litotripsia extracorpórea con choque de ondas, remoción de cálculos y dilatación de las estenosis mediante inserción de stents temporales.1 El drenaje quirúrgico se practica mediante una coyeyunostomía pancreáti-ca de acuerdo con Partington y Rochelle.2 En 2007 reportamos un estudio prospectivo aleatorizado que comparó el drenaje endoscópico y quirúrgico del conducto pancreático después de dos años de seguimiento.3 Los resultados mostraron que el dre-naje quirúrgico fue más efectivo para el alivio del dolor, el estado de salud física y los procedimientos requeridos. El único otro estudio aleatorizado de Dite y colaboradores es diferente a este porque la cirugía comprendió más que sólo un procedimiento de drenaje, y el tratamiento endoscópico no incluyó litotripsia, que más adelante se convirtió en el pilar del drenaje endoscópi-co.4 Por lo tanto nuestro estudio sigue siendo el único que genui-namente comparó las dos opciones de drenaje. La publicación fue motivo de debate respecto a las implicaciones para la prácti-ca clínica.5-11 Un comentario escuchado de manera frecuente fue que el periodo de seguimiento no fue lo suficientemente pro-longado para mostrar el beneficio real del drenaje endoscópico. Además se especuló que la eficacia de una pancreatoyeyunosto-mía disminuiría con el tiempo. Como resultado muchos toda-vía prefieren el tratamiento endoscópico y consideran la cirugía sólo como un tratamiento de segunda línea porque quieren evitar una operación mayor.12-15 Por lo tanto, hemos comparado los dos grupos de tratamiento de nuevo, cinco años después del primer análisis.


Datos basales Entre 2000 y 2004, 39 pacientes sintomáticos se distribuye-ron en forma aleatoria: 19 sujetos fueron asignados a trata-miento endoscópico y 20 a cirugía. Como se reportó antes, las características demográficas y clínicas de los pacientes en los dos grupos de tratamiento fueron similares con excep-ción del abuso del alcohol, que estaba presente en cinco in-dividuos tratados de forma quirúrgica y en ninguno de los

Abreviaturas usadas en este artículo: SF-36, Forma Corta de 36 Reacti-vos de la Encuesta General de Salud, Estudio de Resultados Médicos.

© 2011 by the AGA Institute 0016-5085/$36.00 doi:10.1053/j.gastro.2011.07.049

DJUNA L. CAHEN,* DIRK J. GOUMA,§ PHILIPPE LARAMÉE, YUNG NIO,¶ ERIK A. J. RAUWS,‡ MARJA A. BOERMEESTER,§ OLIVIER R. BUSCH,§ PAUL FOCKENS,‡ ERNST J. KUIPERS,* STEPHEN P. PEREIRA,#

DAVID WONDERLING,II MARCEL G. W. DIJKGRAAF,** y MARCO J. BRUNO*

*Departamento de Gastroenterología y Hepatología, Centro Médico Erasmus, Rotterdam, Los Países Bajos; ‡Departamentos de Gastroenterología y Hepatología, §Cirugía y ¶Radiología, y **Unidad de Investigación Clínica, Centro Médico Académico, Amsterdam, Los Países Bajos; IICentro Nacional de Guías Clínicas, Colegio Real de Médicos, Londres, Inglaterra; e #Instituto de Hepatología, Colegio Universitario de Londres, Londres, Inglaterra.

62 Endoscopía VS. cirugía dEl conducto pancrEático GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 1

tratados endoscópicamente. La pancreatitis crónica se asoció con características patológicas complejas en la población es-tudiada (con una combinación de estenosis y cálculos en 79% de los pacientes). En 2004 el comité de seguridad terminó el estudio después de un análisis preliminar no programado ba-sado en una diferencia significativa en el resultado en favor del grupo quirúrgico (P < .001). En ese momento la mediana de seguimiento era de 24 meses (rango, 6 a 24).

Tratamiento durante el seguimiento Durante el periodo de seguimiento todos los procedimien-tos endoscópicos y quirúrgicos se realizaron en el Centro Médico Académico de Amsterdam. La elección del trata-miento fue a discreción del médico tratante. De acuerdo con el protocolo del estudio original se practicó una colan-giopancreatografía endoscópica cada tres meses durante el tratamiento endoscópico y se retiraron los stents en caso de resolución de la estenosis.

Recolección de datos y seguimientoEl presente análisis se realizó cinco años después del tér-mino del estudio inicial. Los datos se recogieron por el coordinador del estudio durante una visita a la clínica am-bulatoria al final de 2009. Las puntuaciones de Izbicki del dolor,16 de calidad de vida de la Forma Corta de 36 Reacti-vos de la Encuesta de Salud General (SF-36) del Estudio de Resultados Médicos,17 y del perfil de la salud del EuroQol (EQ-SD),18 se obtuvieron mediante cuestionarios escritos completados por el paciente en su casa. Además se tomaron muestras de sangre y heces para valorar la función pancreá-tica. La información respecto a los procedimientos practica-dos y la estancia hospitalaria se recuperó de los expedientes hospitalarios y de los médicos tratantes. La información de la evolución de la enfermedad de los pacientes que habían muerto se recogió de los expedientes del hospital y se com-pletó con una entrevista telefónica con los familiares y/o el médico tratante.

Mediciones de los resultadosDe acuerdo con el primer estudio la medición del resulta-do primario fue el dolor, expresado como la media de la puntuación del dolor de Izbicki. Las mediciones de los re-sultados secundarios fueron alivio del dolor, salud física y mental, utilidad para la salud, morbilidad, mortalidad, du-ración de la estancia hospitalaria, número de procedimien-tos practicados, y cambios en la función pancreática exo-crina y endocrina. El alivio del dolor se clasificó como total (puntuación del dolor de Izbicki ≤ 10) o parcial (puntación del dolor de Izbicki > 10 después de una disminución > 50% en comparación con la basal).

Los pacientes se consideraron con insuficiencia endocrina si requerían tratamiento para el control glucémico. Duran-te el seguimiento el tratamiento se inició cuando el nivel de glucosa en ayunas era > 6.7 mmol/L (121 mg/dL) y el nivel de hemoglobina glucosilada > 6%. La insuficiencia exocrina se definió como un nivel de elastasa < 200 μg/g de heces. El uso de enzimas pancreáticas no se consideró como insufi-

ciencia pancreática porque se habían prescrito también como parte del manejo del dolor. Los cambios en la función pan-creática en comparación con la función basal (tanto endocri-na como exocrina) se valoraron al dividir a los pacientes en cuatro grupos: aquellos en que perisistió la insuficiencia, los que desarrollaron insuficiencia, aquellos en que se resolvió la insuficiencia y en los que la suficiencia persistió.

Descripción de los costosCon los datos del primer estudio se realizó un análisis de costo- beneficio desde la perspectiva del proveedor como parte del proceso de desarrollo de una guía clínica para los trastornos del uso del alcohol, patrocinado por el Instituto Nacional del Reino Unido para la Salud y la Excelencia Clínica (www.nice.org.uk/guidance/CG1000). Este análisis concluyó que la cirugía tuvo un mejor costo-beneficio comparada con la endoscopia. Para el presente estudio se realizó un segun-do análisis para valorar las diferencias de los costos a largo plazo entre las dos opciones de tratamiento. Los costos de los procedimientos practicados, la estancia hospitalaria y la insuficiencia pancreática se calcularon al combinar el nivel del uso de recursos por el paciente con los datos del estudio y las unidades de costos estándar del Reino Unido.19,20 Para la función pancreática sólo se incluyeron los costos de la in-suficiencia exocrina, porque no se observaron diferencias en la función endocrina entre los dos grupos a través del pe-riodo de seguimiento. La diferencia en la función exocrina no fue significativa al final del periodo de seguimiento pero fue apenas significativa a los dos años (P = .05). Por lo tanto los costos del tratamiento de la insuficiencia exocrina sólo se incluyeron en la descripción de los costos de los primeros dos años.

Análisis estadísticoEl análisis se realizó según el principio de intención de tra-tamiento. Dependiendo de las propiedades de la distribu-ción, las mediciones de los resultados se expresaron como medias ± DE o como medianas con rangos. Para ajustar las puntuaciones basales se realizó análisis de covarianza de la puntuación del dolor de Izbicki. La determinación del ali-vio del dolor y de los cambios en la función pancreática al fi-nal del seguimiento se basó en los datos basales y en los datos del final del seguimiento en 2009. La significancia estadística se valoró con el uso de la prueba t de Student para los datos continuos normalmente distribuidos (duración del segui-miento, SF-36, EQ-SD, elastasa fecal); la prueba de X2 para los datos categóricos (cambios en la función endocrina), con corrección de Yates cuando era apropiado (alivio del dolor), o la prueba exacta de Fisher para los datos categóricos (cam-bios en la función pancreática exocrina); y la mediana para los datos continuos no distribuidos normalmente (duración de la estancia hospitalaria, reingreso al hospital, procedimientos diagnósticos y terapéuticos). Todos los valores de P reportados son de dos colas y no se ajustaron a múltiples pruebas.

Para la descripción de los costos se modeló un análisis probabilístico mediante el método de Monte Carlo.21 Se aplicaron a cada parámetro las distribuciones de la proba-

Endoscopía VS. cirugía dEl conducto pancrEático 63GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 1

bilidad (gamma para unidades de costos, beta para proba-bilidades asociadas con la insufiencia pancreática, y log-

normal para la media del número de procedimientos), y se computarizaron 10 000 simulaciones Monte Carlo, con todos los parámetros del modelo establecidos de forma si-multánea, cada uno seleccionado al azar con su respeciva distribución de parámetros.

Resultados

Supervivencia de los pacientes y seguimiento

En el presente estudio el tiempo medio del seguimiento fue de 79 meses (DE, 24). Un paciente se perdió durante el se-guimiento seis meses después de que se le practicó cirugía y se excluyó del análisis (Figura 1). Una muerte temprana se reportó previamente. Este sujeto tratado por endoscopia murió por una úlcera duodenal perforada cuatro días des-pués de la litotripsia de choque de ondas. Durante el perio-do de seguimiento murieron otros seis pacientes por causas no relacionadas con pancreatitis, dos del grupo tratado de forma endoscópica y cuatro del grupo tratado quirúrgica-mente, una mediana de 45 meses después del tratamiento (rango, 27 a 59 meses). En los 31 pacientes restantes se re-cogieron los datos prospectivos (de los cuales 16 fueron tra-tados de manera endoscópica y 15 con cirugía) (Cuadro 1).

39 distribuidos en forma aleatoria

19 con drenaje endoscópico (16 después de litotripsia)

20 con drenaje quirúrgico

1 perdido al seguimiento (excluido del análisis)0 perdidos al seguimiento

16 completaron el seguimiento en 2009

15 completaron el seguimiento en 2009

3 murieron (incluidos en el análisis hasta el tiempo de

la muerte) 1 úlcera duodenal perforada

1 carcinoma pulmonar 1 enfermedad cardiovascular

4 murieron (incluidos en el análisis hasta el tiempo de la muerte) 1 infarto del miocardio 1 sepsis 1 tumor neuroendocrino

1 carcinoma orofaríngeo

Figura 1. Inclusión en el estudio y seguimiento a largo plazo.

Cuadro 1. Resultados del tratamiento endoscópico y quirúrgico de los 31 pacientes vivos en el seguimiento a largo plazo

Variable Endoscopia (n = 16) Cirugía (n = 15)Resultados endoscópicos vs. quirúrgi-

cos (intervalo de confianza 95%)Valor de P

Seguimiento (meses), media (DE) Abuso actual del alcohol, n (%) Puntuación del dolor de Izbicki,

media (DE)a Alivio del dolor, n (%)b Alivio del dolor completo/parcialSin alivio

85 ± 140

39 ± 28

6 (38) 4/2 (25/13)

10 (62)

92 ± 113 (20)

22 ± 31

12 (80) 8/4 (53/27)

3 (20)

−7 (−16 a 2)

17 (−5 a 39)

−43 (−66 a −8)c

.13

.12

.042

Puntuaciones de calidad de vida SF-36d

Componente de salud física Componente de salud mental

Puntuación de utilidad para la salud basada en EQ-5De Valores del Reino Unido Valores de Holanda

43 ± 11 46 ± 9

0.79 ± 0.21 0.82 ± 0. 18

48 ± 9 48 ± 10

0.82 ± 0.26 0.83 ± 0.25

−4 (−12 a 3) −3 (−9 a 4)

−0.03 (−0.20 a 0.14) −0.01 (−0.17 a 0.15)

.23

.46

.75

.92

Función exocrina, n (%) La insuficiencia persistió Desarrollaron insuficiencia La insuficiencia se resolvió

Elastasa fecal (μg/g)

10 (63)6 (38)

046 ± 60

11 (73)2 (13)2 (13)

67 ± 96

-21 (-79 a 38)

.48

Función endocrina, n (%) Persistió la insuficiencia Desarrollaron insuficiencia Persistió la suficiencia

4 (25)7 (44)5 (31)

4 (27)3 (20)8 (53)

.32

aLa puntuación del dolor de Izbicki va de 0 a 100, indicando donde las puntuaciones mayores indican dolor más intenso.bEl alivio del dolor al final del seguimiento se clasificó como completo (puntuación del dolor de Izbicki ≤ 10) o parcial (puntuación del dolor de

Izbicki > 10 después de una disminución > 50%).cEsta es la diferencia entre los porcentajes.dLas puntuaciones de los componentes físicos y mentales de la salud del SF-36 varían de 0 a 100, donde indicando las puntuaciones más altas

indican una mejor calidad de vida. Se realizaron transformaciones lineales pra estandarizar las puntuaciones a una media de la puntuación de 50 ± 10 en una población general holandesa.

eLa utilidades de los perfiles observados de la puntuación de la salud en el EQ-5D están basadas en la técnica de intercambio de tiempo de las entrevistas con adultos de la población genera del UK Reino Unido (Dolan P. Modeling valuations for EuroQol health states. Med Care 1997;35:1095–1108) y la población general Holandesa holandesa (Lamers LM, Stalmeier PF, McDonnell J, et al. [Measuring the quality of life in economic evaluations: the Dutch EQ-5D tariff]. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:1574–1578), respectivamente. Las utilidades varían de −0.594 (UKReino Unido) o de −0.330 (Holanda), indicando problemas graves de salud, a la unidad, que indica que no hay ningún problema de salud.


Tratamiento durante los últimos cinco años de seguimientoEn el segundo periodo de seguimiento cinco pacientes tu-vieron más procedimientos endoscópicos y la mediana total de la duración de los stents aumentó de 27 semanas después de dos años a 40 semanas (rango, 6 a 106 semanas) al final del pe-riodo de seguimiento. Se presentaron complicaciones en cua-tro pacientes durante el segundo periodo de seguimiento. En dos pacientes el stent pancreático se ocluyó, y en dos pacientes ocurrió una rotura del conducto pancreático que fue tratada de manera conservadora en ambas ocasiones. Sin embargo, el tratamiento con stents se terminó en uno de los pacientes des-pués de este evento y se practicó una pancreatoyeyunostomía.

En el grupo tratado quirúrgicamente un sujeto fue opera-do en los últimos cinco años. En este paciente con pancrea-titis hereditaria se practicó resección de la cola del páncreas y cierre del muñón pancreático, con una pancreatoyeyunos-tomía sin complicaciones 92 meses después de la primera operación debido a que presentó pancreatitis.

Resultados del tratamientoDe los sujetos que fueron drenados de manera endoscópica, seis (32%) no requirieron ningún otro drenaje del conducto pancreático durante el seguimiento (Figura 2). Tres pacientes del grupo endoscópico se operaron debido a falla del trata-miento endoscópico inicial. En nueve pacientes (47%) se de-sarrolló una obstruccion recurrente del conducto pancreáti-co con una mediana de siete meses después que se terminó el tratamiento (rango, 1 a 58 meses). En cinco pacientes la reobstrucción fue causada por una combinación de estenosis y cálculos, y en cuatro sujetos por una estenosis recurrente. Estos nueve pacientes fueron tratados de forma endoscópica. Más adelante, en siete de estos casos se desarrolló una segun-da estenosis recurrente y en dos pacientes la obstrucción se repitió tres veces. Tres de los nueve pacientes se manejaron con éxito de forma endoscópica, y seis fueron operados de

manera eventual. En total en nueve pacientes (47%) su tra-tamiento se convirtió a cirugía (pancreatoyeyunostomía en ocho y un procedimiento de Beger en uno) con una mediana de 24 meses después de la distribución aleatoria (rango, seis a 74 meses). Siete de estos nueve pacientes estaban todavía vivos. Es interesante notar que sólo dos de estos individuos tuvieron alivio total del dolor después de la cirugía.

En el grupo tratado de forma quirúrgica ninguno de los pacientes desarrolló una obstrucción recurrente del con-ducto pancreático.

ResultadosLos resultados primarios y secundarios se resumen en el Cua-dro 1 (pacientes vivos) y en el Cuadro 2 (todos los pacientes). Previamente el primer análisis reveló una diferencia signifi-cativa en la media de la puntuación del dolor de Izbicki en los primeros dos años de 24 puntos. En este segundo análisis la diferencia en la puntuación del dolor en favor del grupo tratado de manera quirúrgica ya no fue significativa (39 vs. 22) (Cuadro 1). Después de ajustar las puntuaciones basales la media de la diferencia fue de 17 (intervalo de confianza de 95%, −5 a 39; P = .12). Sin embargo la medición del resulta-do secundario del alivio del dolor, total o parcial, fue toda-vía significativamente mayor en el grupo tratado de manera quirúrgica (80 vs. 38%; P = .042). En los primeros dos años de seguimiento el componente de salud física del cuestionario SF-36 fue más bajo en los pacientes tratados mediante en-doscopia que en los pacientes tratados de manera quirúrgica. Cinco años después no se observó diferencia en las puntua-ciones de la calidad de vida (SF-36) y en la utilidad para la salud (EQ-SD). En 2009 casi todos los sujetos tenían insufi-ciencia exocrina en ambos grupos. La insuficiencia endocrina

38 pacientes incluidos en el análisis

19 sometidos a drenaje endoscópico (16 después

de litotripsia)

19 sometidos a drenaje quirúrgico

0 fallas de tratamiento4 fallas del tratamiento inicial

1 murió 4 días después de la litotripsia 3 tuvieron tratamiento convertido a cirugía

6 no requirieron más tratamiento (32%)

18 no requirieron más trata-miento (95%)

9 desarrollaron una este-nosis recurrente del CP para la cual se repitió el tratamiento endoscópico 3 manejados con endos-copia 6 requirieron cirugía

0 desarrolaron una esteno-sis recurrente del conduc-to pancreático (CP) 1 resección de la cola del páncreas y revisión de la PYS por presentar pancreatitis

Figura 2. Resultados del tratamiento.

Cuadro 2. Procedimientos y duración de la estancia hos-pitalaria en los 38 pacientes con tratamiento endoscópico y quirúrgicot

VariableEndoscopia

(n = 19)Cirugía (n = 19)

Valor de P

Periodo total de segui-miento) Conversión a cirugía, n (%) Estancia hospitalaria, me-diana no. de días (rango) Reingreso al hospital, mediana no. (rango) Procedimientos, mediana no. (rango) Diagnósticos Terapéuticos

9 (47) 13 (2 a 237)

2 (0 a 9)

12 (1 a 59)

6 (0 a 40) 8 (1 a 21)

NA 11 (5 a 345)

0 (0 a 29)

4 (1 a 25)

3 (0 a 17)1 (1 a 14)

NA.33

.194

.001

Últimos 5 años de seguimiento) Conversión a cirugía, n (%) Estancia hospitalaria, me-diana no. de días (rango) Reingreso al hospital, mediana no. (rango) Procedimientos, mediana no. (rango) Diagnósticos Terapéuticos

5 (26) 0 (0– a 119)

0 (0– a 5)

2 (0– a 43)

1 (0– a 35)1 (0– a 13)

NA0 (0– a 286)

0 (0– a 22)

0 (0– a 20)

0 (0– a 14)0 (1– a 13)

NA.32

.32

.51

.74

.19

NA, no aplicable.

Endoscopía VS. cirugía dEl conducto pancrEático 65GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 1

se observó con menos frecuencia con una tendencia hacia la preservación de la función después del tratamiento quirúrgico.

Los dos grupos de tratamiento no difirieron de manera sig-nificativa en la duración de la estancia hospitalaria, pero los pacientes tratados mediante endoscopia tuvieron significa-tivamente más procedimientos que los pacientes tratados de forma quirúrgica (mediana, 12 vs. 4; P = .001). La diferencia del costo se muestra en el Cuadro 3. Los resultados estuvie-ron en favor de la cirugía para los procedimientos diagnósti-cos y el tratamiento de la insuficiencia pancreática. Los cos-tos globales por paciente fueron de 6 006 dólares más en el grupo endoscópico, pero esta diferencia no fue significativa (intervalo de confianza de 95%, −$16 188 a $27 786; P = .29).

Discusión

Estos resultados de largo plazo indican que pacientes con pancreatitis crónica calcificada avanzada y obstrucción sin-tomática del conducto pancreático la cirugía es más eficaz que el tratamiento endoscópico. Una pancreatoyeyunos-tomía inicial fue superior a la litotripsia y la colocación de stents, no sólo en cuanto al alivio del dolor, sino también en cuanto a las reintervenciones requeridas, sin estar asociadas con mayores costos.

En los primeros dos años después de la distribución aleato-ria los beneficios de la cirugía se hicieron evidentes por un alivio del dolor más rápido, efectivo y sostenido. Esta diferencia en el alivio del dolor estuvo todavía presente después de un periodo de seguimiento a largo plazo de siete años. La diferencia abso-luta en la escala del dolor de Izbicki entre los dos grupos ya no fue significativa. No obstante en contraste con el primer análi-sis, que utilizó múltiples mediciones durante los dos años de seguimiento, el segundo análisis se basó en una sola medición. Por lo tanto, el menor tamaño de la muestra de los 31 pacientes sobrevivientes no tiene el poder para probar una diferencia en la puntuación del dolor, aunque se observó todavía una tendencia hacia un beneficio de la cirugía. En ambos grupos se observó una mejoría mínima en la puntuación de Izbicki después del segundo periodo de seguimiento, que puede atribuirse también a la evolución natural de la enfermedad.22

No sólo la cirugía fue más eficaz en el alivio del dolor, sino también requirió menos procedimientos. De hecho, en la ma-yoría de los pacientes tratados quirúrgicamente una sola opera-ción logró alivio del dolor inmediato y permanente. Esto es en contraste con el grupo tratado de forma endoscópica, en el que por lo general tuvieron que practicarse múltiples procedimien-tos. Se podría debatir que sin tomar en cuenta estos datos de largo plazo, los resultados previos, que revelaron la carga sustan-cial del tratamiento endoscópico durante los primeros dos años

de seguimiento, justificó ya la selección de la cirugía. Además ahora es evidente que en casi la mitad de los pacientes el drenaje endoscópico falla por completo y el tratamiento se convirtió en quirúrgico. De estas observaciones concluimos que la percep-ción general de que el tratamiento endoscópico es menos inva-sivo que la cirugía no se logra sostener. Esto está acorde con un reporte reciente de Rutter y colaboradores quienes valoraron de forma retrospectiva los resultados a largo plazo de 292 pacientes con pancreatitis crónica y mostraron que los individuos en que se practicó cirugía requieren menos intervenciones subsecuen-tes, necesitan una estancia hospitalaria más corta y tienen una mejor calidad de vida en comparación con el tratamiento endos-cópico o conservador.23 Además los resultados de la descripción de costos enfatizan que la cirugía es también una buena elección desde una perspectiva económica.

De los pacientes tratados por endoscopia casi la mitad se convirtió a cirugía. Es importante resaltar que la cirugía de sal-vamento no fue efectiva. Aunque los números son pequeños, esta observación plantea la hipótesis de que posponer la cirugía tiene una influencia negativa sobre el resultado del tratamiento. Debido a que la pancreatitis crónica es un proceso inflamatorio persistente que causa daño irreversible al páncreas, ésta se puede atenuar con un enfoque de drenaje más agresivo y eficaz al inicio de la evolución de la enfermedad. Por lo tanto en el análisis estos pacientes convertidos a cirugía se asignaron al grupo endoscópi-co con base en intención de tratamiento y no al grupo tratado quirúrgicamente en análisis por protocolo.

Este estudio es único porque es de los pocos ensayos pros-pectivos del drenaje del conducto pancreático y proporciona el seguimiento más prolongado hasta ahora. El primer estudio de Dite y colaboradores estuvo en favor del drenaje quirúrgico pero no incluyó litotripsia, y por lo tanto no cumplió con los están-dares actuales del tratamiento endoscópico.4 El único otro es-tudio prospectivo aleatorizado fue publicado por Dumonceau y colaboradores, que compararon el tratamiento endoscópico convencional, consistente en litotripsia con choque de ondas combinado con endoterapia, con la litotripsia sola. La pobla-ción de pacientes de ese estudio fue diferente del estudio actual, sólo 56% tenía dolor al inicio. Esto explica el mejor resultado, porque el alivio del dolor se observó en 56% de los pacientes. Sorprendentemente la forma menos invasiva de tratamiento, la litotripsia sin endoterapia, se asocio con la mejor respuesta al tratamiento (61 vs. 54%). Esto es todavía más interesante en vista de que nuestro protocolo de tratamiento endoscópico fue criti-cado con anterioridad por no ser lo suficientemente agresivo.7,10

Queda la pregunta de si el tratamiento endoscópico de la obs- trucción del conducto pancreático tiene algún papel en la pan-creatitis crónica. Primero, los avances en las técnicas endoscópi-

Cuadro 3. Análisis de costos de largo plazo del tratamiento endoscópico y quirúrgico

Categoría de costosa Endoscopia (n = 19)

Cirugía (n = 19)

Diferencia de costos (intervalo de confianza de 95%)

Valor de P

Procedimientos diagnósticosProcedimientos terapéuticos

y estancia hospitalariaInsuficiencia pancreáticaCosto total

1 618 28 327

1 107 31 048

938 23 173

926 25 042

681 (38 a 1 749) 5 153 (−16 895 a 26 963)

181 (31 a 328) 6 006 (−16 188 a 27 786)

.043.32

.036.29

aLos costos de se presentan en dólares y fueron convertidos de libras esterlinas utilizando la paridad de compra de 2009 ($1 = £0.62)28http://stats.oecd.org/Index.aspx?datasetcode_SNA_TABLE4


cas podrían mejorar los resultados. Hasta ahora los estudios que se enfocan en los aspectos técnicos del tratamiento endoscópico son raros y contradictorios. Por un lado algunos investigadores recomiendan un enfoque más agresivo; Costamagna y colabora-dores han reportado resultados prometedores de stents acumu-lados con una tasa de éxito de 84%.25 Otros investigan técnicas menos extensas, como el grupo de Bruselas que practicó litotrip-sia sin stents endoscópicos.24 Se requieren estudios prospectivos futuros para resolver estos aspectos. Además hay todavía un de-bate abierto respecto a la elección del procedimiento quirúrgico. En este estudio la cirugía sólo consistió en un procedimiento de drenaje, porque se excluyeron los pacientes con aumento de ta-maño de la cabeza del páncreas. Sin embargo muchos creen que combinar el drenaje con una resección parcial de la cabeza del páncreas (procedimiento de Beger o Frey) ofrece incluso mejor alivio del dolor, pero esto requiere una mayor investigación.14

Creemos que la selección adecuada del paciente es de vital importancia para el resultado final del tratamiento endoscópi-co. Ahora que el drenaje endoscópico parece inferior a la cirugía en pacientes sintomáticos con patología compleja, el interés cambia a los pacientes con enfermedad menos extensa. Existe evidencia de que en los individuos con una sola obstrucción o cálculo la evolución de la enfermedad se modifica de manera favorable con una intervención temprana. Farnbacher y cola-boradores encontraron que el único parámetro que predice el alivio del dolor a largo plazo después del drenaje endoscópico del conducto pancreático es una enfermedad de corta dura-ción.26 También los estudios en animales han mostrado que la insuficiencia pancreática se desarrolla de forma temprana en el curso de la pancreatitis obstructiva y se vuelve permanente en algunas semanas.27 Por lo tanto, los pacientes con síntomas menores o incluso sin síntomas pueden beneficiarse más con el drenaje endoscópico, pero esto debe ser valorado en estudios prospectivos antes que pueda aplicarse en la práctica clínica.

Los resultados de este estudio confirman que el drenaje qui-rúrgico inicial del conducto pancreático es superior al trata-miento endoscópico en pacientes sintomáticos con pancreati-tis crónica avanzada, no sólo por los resultados de corto plazo sino también en el largo plazo. Estos beneficios se aplican para el alivio del dolor y la necesidad de reintervenciones. Esto rea-firma nuestra recomendación original de que la cirugía es el tratamiento preferido en este grupo específico de pacientes.

Referencias

1. Nguyen-Tang T, Dumonceau JM. Endoscopic treatment in chronic pancreatitis, timing, duration and type of intervention. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010;24:281–298.

2. Partington PF, Rochelle RE. Modified Puestow procedure for retrograde drainage of the pancreatic duct. Ann Surg 1960;152:1037– 1043.

3. Cahen DL, Gouma DJ, Nio Y, et al. Endoscopic versus surgical drainage of the pancreatic duct in chronic pancreatitis. N Engl J Med 2007;356:676–684.

4. Dite P, Ruzicka M, Zboril V, et al. A prospective, randomized trial comparing endoscopic and surgical therapy for chronic pancreati-tis. Endoscopy 2003;35:553–558.

5. Kleeff J, Friess H, Buchler MW. Endoscopic versus surgical treatment for chronic pancreatitis. N Engl J Med 2007;356:2103; author reply 2103–2104.

6. Elta GH. Is there a role for the endoscopic treatment of pain from chronic pancreatitis? N Engl J Med 2007;356:727–729.

7. Wong T. Endoscopic versus surgical treatment for chronic pancrea-titis. N Engl J Med 2007;356:2101; author reply 2103–2104.

8. Dumonceau JM. Endoscopic versus surgical treatment for chronic pan-creatitis. N Engl J Med 2007;356:2102; author reply 2103– 2104.

9. Siriwardena AK. Endoscopic versus surgical treatment for chronic pan-creatitis. N Engl J Med 2007;356:2102–2103; author reply 2103–2104.

10. Delhaye M, Deviere J. Endoscopic versus surgical treatment for chronic pancreatitis. N Engl J Med 2007;356:2101–2102; author reply 2103–2104.

11. Kozarek RA. Pancreatic endoscopy. Endoscopy 2008;40:55–60.12. Tringali A, Boskoski I, Costamagna G. The role of endoscopy in the

therapy of chronic pancreatitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008;22:145–165.

13. Attasaranya S, Abdel Aziz AM, Lehman GA. Endoscopic manage-ment of acute and chronic pancreatitis. Surg Clin North Am 2007; 87:1379–1402, viii.

14. Bachmann K, Kutup A, Mann O, et al. Surgical treatment in chro-nic pancreatitis timing and type of procedure. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010;24:299–310.

15. Hirota M, Asakura T, Kanno A, et al. Endoscopic treatment for chronic pancreatitis: indications, technique, results. J Hepatobi-liary Pancreat Sci 2010;17:770–775.

16. Bloechle C, Izbicki JR, Knoefel WT, et al. Quality of life in chronic pancreatitis—results after duodenum-preserving resection of the head of the pancreas. Pancreas 1995;11:77–85.

17. Ware JE, Jr. SF-36 health survey update. Spine 2000;25:3130– 3139.18. Rabin R, de Charro F. EQ-5D: a measure of health status from the

EuroQol Group. Ann Med 2001;33:337–343.19. National Health Service reference costs 2008-9. Department of

Health, United Kingdom, 2009.20. British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society

of Great Britain. British National Formulary. 59th ed. London, England: UK BMJ Group and RPS Publishing, 2010.

21. Doubilet P, Begg CB, Weinstein MC, et al. Probabilistic sensitivity analysis using Monte Carlo simulation. A practical approach. Med Decis Making 1985;5:157–177.

22. Ammann RW. The natural history of alcoholic chronic pancreatitis. Intern Med 2001;40:368–375.

23. Rutter K, Ferlitsch A, Sautner T, et al. Hospitalization, frequency of interventions, and quality of life after endoscopic, surgical, or con-servative treatment in patients with chronic pancreatitis. World J Surg 2010;34:2642–2647.

24. Dumonceau JM, Costamagna G, Tringali A, et al. Treatment for painful calcified chronic pancreatitis: extracorporeal shock wave ithotripsy versus endoscopic treatment: a randomised controlled trial. Gut 2007;56:545–552.

25. Costamagna G, Bulajic M, Tringali A, et al. Multiple stenting of re-fractory pancreatic duct strictures in severe chronic pancreatitis: long-term results. Endoscopy 2006;38:254–259.

26. Farnbacher MJ, Schoen C, Rabenstein T, et al. Pancreatic duct stones in chronic pancreatitis: criteria for treatment intensity and success. Gastrointest Endosc 2002;56:501–506.

27. Lamme B, Boermeester MA, Straatsburg IH, et al. Early versus late surgical drainage for obstructive pancreatitis in an experi-mental model. Br J Surg 2007;94:849–854.

28. OECD Stats Extracts. Purchasing Power Parities (PPPs) for OECD countries since 2001. Paris, France: Organisation for Economic Co-operation and Development, 2009.

recibido el 18 de febrero de 2001. aceptado el 18 de julio de 2011.

Solicitud de reimpresosEnviar las solicitudes de reimpresos a: djuna l. cahen, Md, phd, de-partment of gastroenterology and Hepatology, Erasmus Medical cen-ter, po Box 2040, 3000 ca, rotterdam, the netherlands. correo elec-trónico: [email protected]; fax: (31) 10-7034682.

Reconocimientosnúmero actual de estudios controlados isrctn04572410.


67

INSTRUCCIONES GENERALES

¿Cómo contestar el examen?

Estimado doctor, en cada número de la revista usted encontrará al fi nal de cada publicación las preguntas

que contiene el examen, mismo que deberá ser contestado vía Internet.

¿Cómo presentar el examen?

En el examen correspondiente a Gastroenterology®, usted cuenta con tres oportunidades para obtener

el mínimo de aciertos requerido (80% de respuestas correctas) para acreditarlo y así obtener el puntaje

para recertifi cación.

Para tener acceso a la versión electrónica de este examen usted deberá:

1. Ingresar en Internet al sitio Sistema Interactivo de Evaluación Médica (SIEM®) en la siguiente

dirección:

www.evaluacionmedica.com.mx

2. Acceder a la evaluación de Gastroenterology® haciendo doble clic sobre la imagen de la portada de

la revista.

3. Ingresar la siguiente clave: GSV1N1

4. Seguir las instrucciones subsecuentes. Este examen está integrado por reactivos de opción múltiple.

Lea cuidadosamente cada enunciado, seleccione la respuesta que considere correcta y márquela.

Con el fi n de mantener un control sobre el examen, la clave de acceso se ligará con su cédula profesional

por lo que es muy importante que escriba ambas correctamente a fi n de evitar problemas posteriores.

Por ningún motivo se activarán claves nuevas.

La Academia Mexicana de Gastroenterología, avala la edición mexicana de Gastroenterology® como

material de educación y actualización médica.

Oportunamente le avisaremos cuándo el Consejo Mexicano de Gastroenterología A.C. otorgue el puntaje,

así como el inicio y cierre de este examen de evaluación con el fi n de que no pierda la oportunidad de

obtener el puntaje.

Examen para obtener el puntaje para recertifi cación

AUTOEVALUACIÓN

GASTROENTEROLOGY • Volumen 1 • Núm. 168

1. La incidencia de adenocarcinoma de esófago en pacientes con esófago de Barrett de segmento largo y factores de riesgo tales como edad > 65 años, raza caucásica, tabaquismo y obesidad es de:a) 1% al añob) 5% al añoc) 10% al añod) 1 /1000 al añoe) 5/1000 al año

2. La incidencia de adenocarcinoma de esófago en pacientes con esofago de Barrett con displasia de bajo grado es de: a) 1% añob) 5% añoc) 10% añod) 1/1000 al añoe) 5/1000 al año

3. ¿Cuál es la incidencia de displasia de alto grado en pacientes con esófago de Barrett y displasia de bajo grado?a) 1% añob) 2% añoc) 10% añod) 1/1000 al añoe) 5/1000 al año

4. La incidencia de adenocarcinoma de esófago en 5 años en pacientes con esófago de Barret y displasia de alto grado es de:a) 1%b) 5%c) 10%d) 30%e) 50% al año

5. ¿Cuál de los siguientes factores no produce erosiones dentales en los niños?a) Reflujo gastroesofágicob) Bebidas edulcorantes c) Leched) Chocolatee) menta

6. En el mundo, el porcentaje de muertes en general asociado con el consumo exagerado de alcohol se ha informado en: a) 3.8%b) 12.1%c) 0.9%d) 2.3%

7. ¿Cuál es el factor de riesgo más importante para desarrollar enfermedad hepática alcohólica?a) El consumo episódico de grandes cantidades de alcoholb) Obesidad y síndrome metabólicoc) El consumo excesivo de alcohol en forma cotidiana por

largos periodosd) El género femeninoe) Coinfección por virus de la hepatitis b y/o c

8. ¿Cuál de los siguientes compuestos participa en prácticamente todos los mecanismos de daño hepático por alcohol?a) Acetaldehídob) Endocanabinoidesc) Lipopolisacáridosd) Endotoxinase) Factor de necrosis tumoral

9. ¿Cuál de los siguientes mecanismo participa en la fisiopatología del daño hepático inducido por el alcohol?a) Aumento en la lipogénesis hepáticab) Disminución en la oxidación de ácidos grasosc) Activación de inmunidad inducidad) Activación de la inmunidad innatae) Todos los anteriores

10. ¿En qué caso justificaría el uso de esteroides?a) Un enfermo alcohólico con alteraciones en las enzimas

hepáticasb) Un enfermo alcohólico con datos clínicos sugerentes de

encefalopatía hepáticac) Un enfermo alcohólico con índice de maddrey alto (> 32

puntos)d) Un enfermo alcohólico con puntuación del modelo de lille

> 0.45e) Un enfermo alcohólico con puntuación del modelo de lille

< 0.45

Códi

go d

e al

mac

én: 1

0724

0

Revista Gastroenterology 2012

Documents

Transcript of Revista Gastroenterology 2012