UNIVERSIDAD DE EL SALVADOR

FACULTAD DE MEDICINA

POSGRADO EN ESPECIALIDADES MEDICAS

REVISION SISTEMATICA EFECTO DE LOS MACROLIDOS ENDOVENOSOS COMO

INMUNOMODULADOR EN SEPSIS.

Informe Final de Tesis de Grado presentado por:

DRA. KAREN ELIZABETH MARTINEZ CHICHIQUE DRA. GLENDA IVONNE GARCIA CHACON

Para Optar al Título de Especialista en:

MEDICINA INTERNA

Asesor de tema y metodológico:

DR. CARLOS ENRIQUE CRIOLLO

San Salvador, El Salvador. Noviembre de 2011.

INDICE

RESUMEN…………………………………………………………..………………....1

I. INTRODUCCION

Descripción de la condición…………………………………………………………....4

Descripción de la intervención…………………………………………………………5

Como podría funcionar la intervención…………………………………………….…7

Porque es importante realizar la intervención ………………………………...……12

Objetivos ……………………………………………………………………………....13

II.METODOS

Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión …………………….13

Tipos de estudios………………………………………………………………………..13

Tipos de participantes ………………………………………………………………….13

Tipos de intervenciones…………………………………………………………………13

Tipos de medidas de resultado

Resultados primarios……………………………………………………………………13

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios ……………………….14

Búsqueda electrónica…………………………………………………………………...14

Búsqueda de otros recursos……………………………………………………………..14

Recopilación y análisis de datos………………………………………………………14

Selección de los estudios………………………………………………………………..14

Extracción y gestión de datos…………………………………………………………...15

Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos………………………………15

Medidas del efecto del tratamiento……………………………………………………..15

Manejo de los datos faltantes………………….………………………………………..15

Evaluación de la heterogeneidad……………………………………………………….15

Síntesis de los datos…………………………………………………………………......15

III.RESULTADOS

Descripción de los estudios …………………………………………………………...16

Resultados de la búsqueda……………………………………………………………...16

Estudios incluidos……………………………………………………………………….16

Estudios excluidos………………………………………………………………………18

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos ………………………………………….....18

Resultados encontrados………………………...……………………………………...19

IV.DISCUSION………………………………………………………………………..21

V. AGRADECIMIENTOS…………………………………………………………….23

VI. DECLARACIONES DE INTERESES…………………………………………..23

VII. REFERENCIAS DE LOS ESTUDIOS………………………………………….24

VIII. FUENTES DE APOYO…………………………………………………………24

IX. REFERENCIAS……………………………………………………………..…….25

1

Titulo de la Tesis: Revisión sistemática

Efecto de los Macrólidos endovenosos como inmunomodulador en sepsis.

Presentado por:

Dra. Karen E Martínez, Residente Tercer Año de Medicina Interna

Dra. Glenda I García, Residente Tercer Año de Medicina Interna

RESUMEN.

Introducción.

La sepsis grave y shock séptico se encuentran entre las principales causas de muerte. Se

estima que casi 3 millones de casos ocurren cada año en América del Norte y Europa, un

35-50% de los cuales mueren. Esta incidencia y su alta tasa de mortalidad ha llevado a

los médicos a investigar otras alternativas de tratamiento. En experimento animal, los

macrolidos han mostrado inhibir diversas funciones de los neutrófilos (quimiotaxis,

mecanismos microbicidas intracelulares) y tener un importante potencial de aplicaciones

clínicas en la prevención de complicaciones infecciosas y como antinflamatorio.

Objetivos

Determinar la eficacia del uso de los macrolidos endovenosa como inmunomodulador en

sepsis a través de una búsqueda de la literatura.

2

Materiales y métodos

Métodos de búsqueda.

Busqueda electronic en PubMed/Medline, Cochrane Library plus, Clinical trials.gov

En PubMed se utilizo el filtro Clinical Queries, Therapy, narrow and broad search.

Descriptores usados: "clarithromycin AND sepsis", "macrolide AND sepsis"

Criterios de selección.

Tipos de estudios : Ensayos clínicos controlados que reporten un adecuada

aleatorización de los pacientes, o ensayos clínicos controlados que reporten ser

aleatorizados.

Tipos de participantes: Adultos, con sepsis severa de cualquier etiología clínica,

Sepsis asociada a ventilación mecánica

Tipos de intervenciones: Uso de cualquier macrolido endovenoso como

inmunomodulador

Análisis y recolección de datos.

Se evaluaron los estudios con la escala de Jadad para ser incluidos y solo los que

cumplían con el requisito de ser ensayos clínicos fueron incluidos.

Los datos fueron extraídos por dos revisores de forma independiente y si había

diferencia en la evaluación de la calidad y su inclusión en la revisión, este disenso se

resolvió por consenso

Se realizó análisis de sesgo de publicación a través de la elaboración del análisis con

funnel plot.

3

Resultados.

Solo un estudio cumplió los criterios de inclusión. Incluía 200 pacientes. Los resultados

fueron para resolución de la neumonía: OR de 1.33 (076-2.34) p= 0.32, Tiempo de

destete de la ventilación mecanica DM 1.78 (0.34-3.90) p< 0.05, mortalidad OR de 0.91

(0.47-1.79) p= 0.79, tiempo de progresión a la FOM DM 2.40 (1.68-3.12) p < 0.00001.

Conclusiones. Al momento todavía no se encuentra evidencia científica fuerte que

muestre la eficacia de los macrólidos (claritromicina) como inmunomodulador para

sepsis.

4

I. INTRODUCCION.

Descripción de la condición.

La sepsis grave y shock séptico se encuentran entre las principales causas de muerte. Se

estima que casi 3 millones de casos ocurren cada año en América del Norte y Europa, un

35-50% de los cuales mueren, en sus formas de sepsis grave, shock séptico y síndrome

de disfunción multiorgánica. La sepsis constituye en la actualidad la primera causa de

mortalidad en las unidades de terapia intensiva produciendo más del 60% de las muertes

en estos servicios. (1)

Dos o más de las siguientes condiciones o criterios deben estar presentes para el

diagnóstico de SIRS o sepsis:

1. Temperatura corporal mayor de 38°C ó menor de 36°C.

2. Frecuencia cardíaca mayor de 90 latidos por minuto.

3. Frecuencia respiratoria superior a 20 por minuto ó PaCO2 menor de 32 mmHg.

4. Recuento de leucocitos mayor de 12.000 por mm3

ó menor a 4.000 por mm3

ó más de

10% de formas inmaduras. (1)

La infección es el mayor estímulo para la liberación de citoquinas por la acción de

moléculas bacterianas como la endotoxina (LPS) que son reconocidas por las células del

sistema inmune innato. Otros estímulos no infecciosos pueden de igual manera inducir

su síntesis y liberación desencadenando la reacción inflamatoria. (1)

Es indudable que las citoquinas participan directa o indirectamente en la patogenia de

numerosas enfermedades, sobre todo aquellas asociadas con inflamación o proliferación

celular. Algunas de estas enfermedades son el Síndrome de Respuesta Inflamatoria

(SIRS)/Sepsis. (1)

5

Los pacientes con sepsis tienen hallazgos consistentes con inmunosupresión, incluyendo

pérdida de la hipersensibilidad retardada, incapacidad para eliminar la infección y una

predisposición para desarrollar infecciones nosocomiales.

Descripción de la intervención.

Esta alta tasa de mortalidad ha llevado a los médicos a darse cuenta de que los

antibióticos por si mismos no puede alterar dicha evolución y que otros factores aparte

de los microbios impactan en ella. Uno de los factores más importantes parece ser la

interacción patógeno-huésped. La reacción séptica del huésped se inicia cuando

estructuras microbianas conocidas como patógeno con patrones moleculares asociados

(PAMP) se unen a los receptores integrados, ya sea en la membrana celular o en el

interior del citoplasma celular de las células del sistema inmune innato, es decir, los

monocitos de sangre y los macrófagos del tejido. Estos receptores son conocidos como

receptores de reconocimiento de patrones (RRP). Toll-like receptores (TLRs), de los

cuales once TLRs han sido reconocidos. Los monómeros del peptidoglicano de la pared

celular de las bacterias Gram-positivas se unen a TLR2, y lipopolisacárido (LPS) de la

membrana externa de bacterias Gram-negativas se unen a TLR4. La interacción de TLRs

con PAMPs conduce a la activación de una serie de vías intracelulares que termina con

la producción de citoquinas pro-inflamatorias tales como factor de necrosis tumoral alfa

(TNFa), la interleucina 1β (IL), IL-6 e IL-8. Estos mediadores pro-inflamatorios

orquestan la reacción séptica de la sede principal de la sepsis grave y síndrome de

disfunción multiorgánica (SDMO). ( 2,3,4)

El aumento de los conocimientos actuales sobre la patogenia de la sepsis creó el

concepto de desarrollo de agentes terapéuticos que pueden modular la interacción

microbiana. Varios agentes han sido probados en ensayos clínicos.

Los agentes inmunomoduladores se conocen como agentes de muy diverso origen que

actúan de forma no específica sobre células implicadas en la inmunidad, con efecto de

6

inmunomodulación: potenciación o supresión de mecanismos inmunitarios. Un mismo

agente inmunomodulador puede actuar en un sentido y otro dependiendo de los

mecanismos inmunitarios afectados (por ej. un agente puede potenciar la respuesta de

anticuerpos y suprimir la inmunidad celular o viceversa) y de factores externos como

son dosis, vía de administración y pauta del agente. En 1998 se distinguieron los agentes

inmunomoduladores y endógenos que serían las propias citoquinas, moléculas que

comunican entre si a las células del sistema inmune, intercambiando señales de

activación e inhibición, y los agentes inmunomoduladores exógenos, que actúan

modulando la producción de los endógenos.(5)

La inmunomodulación endógena desencadena respuestas coordinadas del sistema

inmune, hay transferencia de comunicación entre ellas ya sea por contacto de célula a

célula, ubicadas en las respectivas superficies celulares y que actúan como ligandos y

receptores con el fin de activar factores de transcripción que penetran en el núcleo y

activan dicho proceso en determinados genes. (5).

Las citoquinas pueden agruparse en 4 familias estructurales: hematopoyetinas,

interferones, quimioquinas y familia del factor de necrosis tumoral (TNF) en un quinto

grupo se incluirían citoquinas no asignadas a ninguna de las anteriores. (5).

En algunos casos la modificación de la relación patógeno hospedador por agentes

antimicrobianos puede contribuir a los efectos antimicrobianos; por otra parte, hay que

considerar las condiciones previas del hospedador especialmente, de su sistema inmune,

que puede resultar determinante a la hora de elegir agentes que aparte de sus acciones

antimicrobianas tengan repercusiones sobre los mecanismos inmunitarios.(5).

Entre las sustancias que se probaron para conocer si tenían efecto inmunomodulador se

encuentran los Anticuerpos dirigidos a LPS y los receptores de TNF soluble con objetivo

en TNFa eIL-1β, proteína C recombinante humana activada, la infusión continua de

7

insulina, y el reemplazo con hidrocortisona pero todos han mostrado resultados

contradictorios.

MACROLIDOS

La estructura química que caracteriza a los macrólidos es un anillo macrolactónico de

catorce átomos de carbono (eritromicina, claritromicina), quince átomos de carbono

(azitromicina) o dieciséis átomos de carbono (espiromicina, josamicina) unido a dos

azucares. Esta estructura es un caso particular dentro de las moléculas conocidas como

poliketidos, sintetizados por actinomicetos y hongos mediante condensación de ácidos

carboxílicos pequeños como el acético, siendo característica de ellas la presencia de

múltiples grupos carbonilos o hidroxilos separados por un átomo de carbono.(5)

Las macrólidos son antimicrobianos de amplio espectro de acción generalmente

bacteriostática, aunque a dosis altas pueden ser bactericidas; actúan inhibiendo la

síntesis proteica porque se unen reversiblemente al componente 23 S de la subunidad 50

S del ribosoma bacteriano, bloqueando la translocación de la cadena polipéptica

naciente. Es interesante resaltar que los macrólidos son concentrados por los fagocitos

alcanzando concentraciones intracelulares entre 10 y 150 veces mayores que las

extracelulares, según el agente del que se trate; esta acumulación intracelular es

importante en lo que se refiere a la acción antimicrobiana sobre microorganismos

intracelulares, pero también es considerada como un componente principal de la

capacidad de estos agentes para modificar la capacidad de respuestas de células

implicadas en la inmunidad.(5).

Como podría funcionar la intervención.

Aunque se reportaron algunos resultados contradictorios al respecto en 1997, se ha

venido acumulando numerosa evidencia sobre los efectos inhibidores de los macrólidos

sobre diversas funciones de los fagocitos, resaltando su efecto inhibidor en la producción

de radicales oxidantes por células estimuladas y en la producción de citocinas

8

proinflamatorias. Los macrólidos interfieren en la producción de citocinas in vitro

generalmente disminuyendo la producción de citocinas proinflamatorias por fagocitos

estimulados, mientras que se incrementa la producción de la citocina antiinflamatoria

IL-10.(5).

La modulación en la producción de citocinas proinflamatorias ha sido también

observada en eosinófilos. En términos generales la supresión de la liberación de

citocinas proinflamatorias va acompañada por una disminución paralela de la expresión

del ARN mensajero (5).

Se ha demostrado que la claritromicina inhibe diversas funciones de los neutrófilos

(quimiotaxis, mecanismos microbicidas intracelulares) y tienen un importante potencial

de aplicaciones clínicas ya que modula las primeras reacciones inflamatorias locales y

sistémicas debidas al trauma quirúrgico, por lo que puede utilizarse tempranamente para

prevenir complicaciones infecciosas y como antiinflamatorio (5).

Esta acción inhibidora de la claritromicina se extiende a la producción de citocinas por

las células TH1 (5).

Estas propiedades de los macrólidos han promovido investigaciones sobre su posible uso

como agentes antiinflamatorios, especialmente en estados inflamatorios de la mucosa

respiratoria (2,3).

Una observación crucial al respecto ha sido el de que los macrólidos y en concreto la

claritromicina reprimen en las células de la mucosa bronquial humana, la transcripción

del gen que codifica para interleucina 8, impidiendo la unión de la proteína activadora

AP-1 aq su sitio en la región del promotor del dicho gen. En el mismo sentido,

Taamaoki en el año 2004 recogió varias publicaciones que demuestran un efecto

inhibidor de macrólidos como la claritromicina sobre la activación del factor de

transcripción NF-Eb, lo que significa que estos agentes son capaces de modular

9

negativamente una vía de transducción de señales de activación muy importante e h las

células inflamatorias (5).

La capacidad de macrólidos como claritromicina para inhibir la producción de citocinas

proinflamatorias, la quimiotaxis e infiltración de neutrófilos en la mucosa de las vías

respiratorias y la secreción de moco hace que se haya propuesto su uso en la terapia de

enfermedades como panbronquiolitis difusa, fibrosis quística, asma y bronquiolitis

crónica (5).

La liberación de interleucina 8 tras la estimulación con lisados de células de E. coli y P.

aeuriginosa se reduce posterior a la administración de claritromicina en concentración de

1 gr IV (5).

Los fosfolípidos bioactivos, factor de activación plaquetaria, factor de activación sobre

lisis plaquetaria y la lisofosfatidilcolina pueden dañar al epitelio ciliado humano con o

sin oxidantes reactivos derivados de fagocitos. La claritromicina protege al epitelio

ciliado de estos oxidantes reactivos derivados de fagocitos. (5)

Las bacterias gram negativas como pseudomonas, forman biopelículas a través de varios

estadios secuenciales. Las bacterias que se localizan en el interior de una biopelícula

tienen un metabolismo disminuido y están protegidas del efecto de los antibióticos; por

lo tanto, los antibióticos a concentraciones normalmente eficaces no lo son vs. Una

biopelícula (5).

La mayor parte de los microorganismos gram negativos suelen considerarse resistentes a

los macrólidos, sin embargo en el modelo animal de biopelícula concomitante con una

infección respiratoria crónica por pseudomona aeuriginosa la claritromicina fue capaz de

disminuir la cantidad de bacterias viables. (5)

Es asi como se identifico que una opción de tratamiento podira ser la administración de

claritromicina por vía intravenosa (iv), que fue probado inicialmente en un modelo de la

10

pielonefritis aguda y sepsis en los conejos. Este modelo representa un tipo mono

microbiano de sepsis experimental. Bacterias Gram-negativas, susceptibles o resistentes

a múltiples fármacos antimicrobianos, se aplicaron como un desafío. La co-

administración de claritromicina y la supervivencia de los antimicrobianos prolongo y

atenuó la respuesta inflamatoria sistémica. Sin embargo, el efecto de la claritromicina en

la función de los monocitos no se ha estudiado aun.

La infección intra-abdominal aguda (IAI) es reconocida como la tercera causa más

común de sepsis. Es de origen poli microbiana y genera una alta carga bacteriana que se

disemina rápidamente a través del peritoneo y se absorbe rápidamente en todo el cuerpo.

Las infecciones poli microbianas crean complejas interacciones huésped/microbio en

comparación con las infecciones mono microbiana, por lo que la eficacia del tratamiento

inmunomodulador es cuestionable. (3)

En un estudio de experimentación en modelo animal de sepsis intraabdominal con alta

carga bacteriana se administro claritromicina por vía intravenosa y se vigilo

estrechamente la función inmune del huésped. Se observo que la liberación de TNF se

redujo en el grupo que utilizo Claritromicina endovenosa 2 hs posterior al uso de este.

Los autores concluyeron que la claritromicina modula la función de la respuesta inmune

en modelos experimentales de peritonitis por la disminución de la tasa de apoptosis

temprana de los linfocitos y monocitos y al disminuir la liberación de TNF por los

monocitos de sangre.

Ademas ha mostrado que cuando se administra conjuntamente con antibióticos, la

supervivencia se prolongó en un modelo animal, asi como disminuye el riesgo relativo

de muerte por shock séptico y MODS. (3)

La Claritromicina por vía intravenosa se ha aplicado como pre-tratamiento en

pielonefritis experimental por tuberculosis multirresistente. En infección por

Pseudomona aeruginosa, conduce a una supervivencia prolongada y atenuación de la

11

respuesta inflamatoria sistémica. El efecto de la claritromicina se atribuyó a la

elaboración de las concentraciones séricas de cerca de 10 mg / ml, donde el factor

nuclear kB (NF-kB), el factor de transcripción de citoquinas pro-inflamatorias, se inhibe.

(4)

El modo de acción de la claritromicina podría implicar un efecto directo en la prueba de

aislamiento o de su intervención en la cascada inflamatoria. Ya se ha reportado en

modelos animales de infección crónica de las vías respiratorias por P. aeruginosa, que

claritromicina administrada antes de la inducción de la infección inhibe el crecimiento

bacteriano. (4)

Los pacientes con sepsis tienen hallazgos consistentes con inmunosupresión, incluyendo

pérdida de la hipersensibilidad retardada, incapacidad para eliminar la infección y una

predisposición para desarrollar infecciones nosocomiales. (5)

El efecto inmunomodulador de claritromicina se empezó a estudiar en Japón desde 1990

con estudios poco concluyentes en el tratamiento de panbronquiolitis difusa y sinusitis.

(7)

En 1999 se realizó un estudio al azar, doble ciego placebo controlado efectuado en

individuos con bronquitis crónica, bronquiectasias o panbronquiolitis difusa, la

claritromicina disminuyo el volumen de esputo expectorado e incremento el porcentaje

de la composición sólida y la capacidad sin cambiar su viscosidad dinámica. También se

ha demostrado que la claritromicina inhibe la secreción de moco y la expresión de ARN

m de MUC5AC en células NCI-H292 y en células epiteliales nasales humanas.(9)

En otro estudio, la claritromicina se administró por 2 meses a 55 personas con otitis

media el porcentaje de curación fue significativamente mayor (66%) en los que

recibieron claritromicina vs. 16% en el grupo control; los que recibieron claritromicina y

tenían otitis media concomitante con sinusitis crónica tuvieron un porcentaje mayor de

curación.(10)

12

Se ha iniciado estudios experimentales con claritromicina endovenosa en pielonefritis

causada por K. pneumoniae multiresistente, pielonefritis aguda fue inducida en 80

conejos Cuatro días después de la exposición de bacterias, los animales fueron

sacrificados para cultivos cuantitativos y las biopsias de los órganos obteniendo como

resultado que la claritromicina administrada por vía intravenosa en la infección

experimental causada por la pan-resistentes K. pneumoniae atenúa la respuesta

inflamatoria sistémica y el daño tisular local. Este efecto es probablemente atribuido a la

intervención inmunomoduladora. (6)

Otro estudio de la claritromicina por vía intravenosa en conejos machos blancos a

quienes se les ocasiono peritonitis la claritromicina demostrò que es un

inmunomodulador con éxito en la sepsis. (3)

Se ha mencionado que los efectos de los macrólidos como inmunomodulador consiste en

reducir la formación de biopelículas inhibiendo el ciclo de producción de la

deshidrogenasa de guanosina –difosfato-d-manosa. (5), o previniendo la movilidad a

través de la contracción espasmódica dependiente de fimbrias (5).

Otro mecanismo mencionado es que los macrólidos son capaces de suprimir el exceso de

neutrófilos (PMN) en los pulmones. Esto se efectúa mediante la reducción de la

quimiotaxis de los pulmones por la disminución de las citocinas responsables, es decir,

la interleucina (IL) -8. (2)

Porque es importante realizar esta intervención.

Para conocer el estado actual de la evidencia científica en humanos con respecto al uso

de macrolidos por via endovenosa como inmunomodulador en sepsis.

13

Objetivos.

Determinar la eficacia del uso de los macrólidos por via endovenosa como

inmunomodulador en sepsis a través de una revisión de la literatura.

II. MÉTODOS.

Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión.

TIPOS DE ESTUDIOS.

Para realizar esta revisión las autoras establecieron como criterio de inclusión a los

Ensayos clínicos controlados que reporten un adecuada aleatorización de los pacientes, o

ensayos clínicos controlados que reporten ser aleatorizados.

TIPOS DE PARTICIPANTES.

Además que los estudios hubieran sido realizados en pacientes Adultos, Pacientes con

sepsis severa de cualquier etiología clínica.

TIPOS DE INTERVENCIONES.

Que fueran estudios que hubieran comparado el uso de cualquier macrolido por vía

endovenosa como efecto de inmunomodulador y no de antibiótico.

Tipos de medidas de resultado.

RESULTADOS PRIMARIOS.

Se busco que los artículos que se encontraran tuvieran como resultados primarios los

siguientes:

Mortalidad

14

Resolución de la patología de base

Resolución de la sepsis

Tiempo de resolución de la sepsis

Tiempo de ventilación mecánica en caso de falla pulmonar

Tiempo de estancia en unidad de cuidados intensivos

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios.

BÚSQUEDA ELECTRÓNICA.

Se hizo busqueda en los motores de la literatura biomédica disponible de forma gratuita:

PubMed/Medline, Cochrane Library plus, Clinical trials.gov

En el motor PubMed se utilizo el filtro Clinical Queries, con el categorizador Therapy, y

ambos espectros de búsqueda: narrow and broad search.

Descriptores usados: "clarithromycin AND sepsis", "macrolide AND sepsis"

BÚSQUEDA DE OTROS RECURSOS.

Se envió correspondencia a los autores que han escrito revisiones narrativas, pero no

hubo respuesta.

Recopilación y análisis de datos.

SELECCIÓN DE LOS ESTUDIOS.

Se evaluaron los estudios con la escala de Jadad para ser incluidos solo estudios de alta

calidad y buen nivel de evidencia y solo los que cumplieron con el requisito de ser

ensayos clínicos y tener una buena puntuación de calidad fueron incluidos.

15

EXTRACCION Y GESTION DE DATOS.

Los datos fueron extraídos por dos revisores de forma independiente y si había

diferencia en la evaluación de la calidad y su inclusión en la revisión, este disenso se

resolvió por consenso. Los datos fueron introducidos en el software libre de la

Colaboración Cochrane, RevMan 5.1 versión no Revision Cochrane, siguiendo las

instrucción del Manual de Uso.

EVALUACION DEL RIESGO DE SESGO EN LOS ESTUDIOS INCLUIDOS.

Se realizo análisis de sesgo de publicación a través de la elaboración del análisis con

funnel plot y de sesgo de diseño a través del RevMan®.

MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTO

Mortalidad: en riesgos relativos, por lo que se puede obtener OR para su analisis

Tiempos: en días, para la obtención de diferencia de medias.

MANEJO DE LOS DATOS FALTANTES.

Los datos no reportados se presentan según el artículo que los tuviera.

EVALUACION DE LA HETEROGENEIDAD.

Se evaluara la heterogeneidad a través de test de chi cuadrado para homogeneidad (I²)

que viene incluido dentro del Software RevMan 5.1®.

SINTESIS DE LOS DATOS.

Se elaboro un cuadro descriptivo de los resultados de cada uno de los estudios incluidos

en el análisis, los estudios excluidos y los estudios en proceso, según lo solicita el

software RevMan 5.1®.

16

III. RESULTADOS

Descripcion de los estudios

RESULTADOS DE LA BUSQUEDA.

En los motores de búsqueda de estudios publicados se encontraron dos estudios:

- Restrepo MI, Mortensen EM, Waterer GW, Wunderinke RG, Coalson JJ, Anzueto A.

Impact of macrolide therapy on mortality for patients with severe sepsis due to

pneumonia. Eur Respir J 2009; 33: 153–159.

- Giamarellos-Bourboulis EJ, Pechère JC, Plachouras CRD, Kollias S,

Raftogiannis M, Zervakis D, Baziaka F, Koronaios A, Antonopoulou A, Markaki

V, Koutoukas P, Papadomichelakis E, Tsaganos T, Armaganidis A, Koussoulas

V, Kotanidou A, Roussos C, Giamarellou H. Effect of Clarithromycin in Patients

with Sepsis and Ventilator-Associated Pneumonia. Clinical Infectious Diseases

2008; 46:1157–64.

Y en el motor de registro de estudios se encontró:

- Giamarellos-Bourboulis E. A double blind randomized placebo-controlled

clinical trial of the safety and efficacy of intravenous Claritrhomycin as

immunomodulatory therapy for the management of sepsis. NCT01223690

ESTUDIOS INCLUIDOS

Se incluyo solo el estudio de Evangelos J. Giamarellos-Bourbolis. Se trata de un estudio

prospectivo doble ciego, randomizado controlado contra placebo, multicentrico que

incluía 200 pacientes quedando distribuidos 100 pacientes a placebo y 100 a

claritromicina. La randomización fue confiable, todos los pacientes incluidos fueron

analizados. Los pacientes recibían una vez al día en un lapso de una hora durante 3 días

consecutivos 1 gr de claritromicina diluido en 20 ml de agua para inyección y 250 cc de

17

dextrosa 5% y el grupo control recibía 250 ml de dextrosa 5%. La infusión se

administraba a una velocidad de 4.16 ml/min a través de un catéter de vena central en la

vena subclavia permitiendo en los que recibían claritromicina alcanzar concentraciones

séricas de 2 mcg/ ml en el suero. Todos los pacientes incluidos recibieron antibióticos

concomitantes para el tratamiento de la neumonía. Los pacientes fueron observados por

28 días dándole el siguiente seguimiento: medición de signos vitales, evaluación del

score de apache 2, exámenes de laboratorio, gases sanguíneos, relación pO2/FiO2,

hallazgos pulmonares radiológicos, apariencia morfológica del esputo, agentes

antimicrobianos administrados, vasopresores, hidrocortisona e insulina; y cultivos

sanguíneos positivos. Además se tomaba electrocardiograma de 12 derivaciones

estimando el QTc. Las visitas eran diarias a la misma hora.

El resultado primario a evaluar era número de días hasta la resolución de la neumonía

asociada al ventilador, número de días que recibieron ventilación mecánica y mortalidad

de por sepsis. Los parámetros cuantitativos se expresaron en medias. Ver cuadro 1.

Métodos Ensayo Clinico, prospectivo, doble ciego, aleatoriado, controlado

con placebo, multicentrico

Participantes 1)Pacientes adultos > 18 años; 2) Intubación y ventilación

mecánica del paciente durante al menos 48 horas antes de la

inscripción; 3) Diagnostico asociado a NAVM y signos de sepsis;

4) consentimiento informado por escrito proporcionado por los

familiares

Intervenciones Claritromicina: 1 gramo diluido en 20 ml de agua para inyección y

luego se diluyo hasta un volumen final de 250 ml de dextrosa al

5% por bomba de infusión a una velocidad de 4,16 ml/min a través

de una vena sublcavia

Placebo: 20 ml de agua para inyección, diluido en 250 ml de Dw

5% e infundido a la misma velocidad que el tratamiento.

18

Resultados Resolución de la NAVM: 1) ausencia de material purulento en

aspirados bronquiales; 2) mejoría del infiltrado pulmonar en rayos

X; 3) aumento de la proporción parcial de oxigeno a la fracción de

oxigeno inspirado; 4) resolución de los signos de sepsis.

Cuadro 1. Caracteristicas del estudio incluido.

ESTUDIOS EXCLUIDOS

Se excluyo el estudio de MI Restrepo ya que es un estudio de cohortes retrospectiva por

lo tanto no tenia los criterios de inclusión. Incluyo 237 pacientes con sepsis agrupados

en macrolidos y no macrolidos. El resultado primario a evaluar fue muerte por sepsis.

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

1. De asignacion (sesgo de selección): Ninguno

2. Cegamiento (sesgo de realizacion y sesgo de deteccion):Buen cegamiento.

3. Datos incompletos de resultados (sesgo de desercion): No

4. Informacion selectiva (sesgo): No.

5. Otras fuentes potenciales de sesgo: No.

19

Resultados encontrados:

1. Resolución de la neumonía asociada a ventilador:

2. Mortalidad

20

3. Tiempo de progresión a Falla Orgánica Múltiple

4. Tiempo de resolución de la neumonía asociada a Ventilación mecánica

Se presento en medianas: grupo placebo 11.5 dias (intequartiles 2 a > 28 dias) y el grupo

claritromicina 7.0 dias (IQ 2-24), p= 0.006.

21

5. Tiempo en UCI:

IV. DISCUSION

Según las estadísticas mundiales en salud, la sepsis grave y shock séptico se

encuentran entre las principales causas de muerte. Se estima que casi 3 millones

de casos ocurren cada año en América del Norte y Europa, con una prevalencia

de muerte que oscila entre 35-50%. Esta tasa de mortalidad ha llevado a los

médicos a darse cuenta de que los antibióticos por si mismos no pueden alterar

la mortalidad y que otros factores aparte de los microbios impactan en la

evolución del paciente. Uno de los factores más importantes parece ser la

interacción patógeno-huésped. De acuerdo a lo anterior se ha hecho necesario

establecer alternativas en el tratamiento. El aumento de los conocimientos

actuales sobre la patogenia de la sepsis creó el concepto de desarrollo de agentes

terapéuticos que pueden modular la interacción microbiana. Varios agentes han

sido probados. Los agentes inmunomoduladores se conocen como agentes de

22

muy diverso origen que actúan de forma no específica sobre células implicadas

en la inmunidad, con efecto de inmunomodulación: potenciación o supresión de

mecanismos inmunitarios, actuando a través del Factor de Necrosis Tumoral y

diversas citoquinas implicadas en el proceso inflamatorio. Durante el estudio de

estas sustancias se ha realizado análisis de laboratorio para valorar los cambios

inmunológicos que el uso de dichas sustancias pueden presentar en el organismo.

Se han realizado además investigaciones experimentales en animales sobre los

efectos inmunomoduladores de los Macrólidos y especialmente de la

Claritromicina endovenosa sobre ciertos micro organismos específicos,

obteniendo resultados alentadores para pasar a la fase de estudio de la eficacia en

los seres humanos.

Es así como las autoras, decidimos realizar una revisión sistemática cuantitativa

de la literatura sobre inmunomodulación ya realizada en seres humanos y

observar la eficacia que reporta.

En la búsqueda sistemática de la literatura se identificaron dos estudios

publicados y dos estudios registrados en las bases de registros de ensayos

clínicos. De los dos estudios publicados, uno cumplía los criterios de inclusión

de nuestra revisión, que consistía en que tuviera un diseño de ensayo clínico

controlado. El otro estudio se trataba de una cohorte retrospectiva, lo cual limito

la realización de nuestra revisión.

Los datos obtenidos de la única fuente de información para nuestra revisión

mostro resultados de no asociación entre la aplicación de la Claritromicina como

inmunomodulador en sepsis asociada a neumonía por ventilación mecánica en

todas las variables de resultado final, tales como en mortalidad, mortalidad

relacionada a sepsis, evolución a falla multiorgánica, excepto en la variable de

tiempo de resolución de la neumonía donde si observaron una asociación.

Las autoras consideramos que el momento de realizar una revisión sistemática

cuantitativa no era la más optima, lo cual se mostro con la identificación de solo

un ensayo clínico, pero con la publicación futura de dos ensayos clínicos mas, se

23

podrá observar la respuesta que estamos buscando. Podemos concluir al

momento que, la identificación de la eficacia de los macrólidos (claritromicina)

como inmunomodulador para sepsis está todavía en el curso natural de su

identificación, con reciente inicio de su evaluación en seres humanos, que solo

cuenta al momento con un estudio observacional y un ensayo clínico y que por lo

tanto debemos esperar a la publicación de futuros resultados para obtener nuestro

objetivo planteado con la presente revisión.

Conclusiones de las autoras.

Al momento todavía no se cuenta con evidencia científica fuerte que muestre la

eficacia de los macrólidos (claritromicina) como inmunomodulador para sepsis.

Implicaciones para la práctica.

Por el momento hay que esperar la publicación de la evidencia científica para

iniciar su uso en sepsis con seres humanos.

Implicaciones para la investigación.

Sugerimos se realicen ensayos clínicos controlados de alto poder para poder

identificar la eficacia de los macrólidos (claritromicina) como inmunomodulador

para sepsis.

V. AGRADECIMIENTOS

A la Unidad de investigación: Dra. Rodriguez Funes.

VI. DECLARACIONES DE INTERESES

Ninguno.

24

VII. REFERENCIAS DE LOS ESTUDIOS

Estudios incluidos

Giamarellos 2008

Solo datos publicados. (DOI: 10.1086/529436)

Estudios excluidos

Solo datos publicados. (No ensayo clínico).

VIII. FUENTES DE APOYO

Apoyo interno

Unidad de investigación de Hospital Nacional Rosales.

Apoyo externo

Ninguno

25

IX. REFERENCIAS.

1. Briceño I. Sepsis: Definiciones y Aspectos Fisiopatológicos. Medicrit 2005;

2(8):164-178.

2. Efectos anti-inflamatorios de los macrólidos, un beneficio poco apreciado en el

tratamiento de infecciones del tracto respiratorio adquiridas en la comunidad y

enfermedades crónicas pulmonares inflamatorias.

3. Atmatzidis S, Koutelidakis I, Chatzimavroudis G, Louis K, Pistii A, Roditis K,

Atmatidis K, Giamarellos-Bourboulis EJ. Clarithromicin modulates immune

responses in experimental peritonitis. Int J Antimicrob Agentes 2011 Apr; 37 (4):

347-51.

4. Giamarellos-Bourboulis EJ, Antonopoulou A, Raftogiannis M, Koutoukas P,

Tsaganos T, Tziortzioti V, Panagou C, Adamis T, Giamarellou H.

Clarithromycin is an effective immunomodulator when administered late in

experimental pyelonephritis by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa.

BMC Infect Dis. 2006 Feb 21;6:31.

5. http://hera.ugr.es/tesisugr/15380622.pdf. Hernandez MA. Inmunomodulacion por

agentes antimicrobianos en modelos experimentales de inmunocompromiso.

6. Giamarellos-Bourboulis EJ, Tziortzioti V, Koutoukas P, Baziaka F, Raftogiannis

M, Antonopoulou A, Adamis T, Sabracos L, Giamarellou H. Clarithromycin is

an effective immunomodulator in experimental pyelonephritis caused by pan-

resistant Klebsiella pneumoniae.J Antimicrob Chemother. 2006 May;57(5):937-

44. Epub 2006 Mar 20.

7. Kadota J. Mokae H. Ishii H. et al. Long term efficacy and safety of

clarithromycin tratment in patients with diffuse panbronchiolitis. Resper Med

2003; 97: 844-50.

8. Marcus J. Schultz. Macrolide activities beyond their antimicrobial effects:

macrolidos in diffuse panbronchiolitis and cystic fibrosis Journal of

Antimicrobial Chemotherapy (2004) 54, 21–28.

26

9. Lino. Clinical efficacy of macrolide therapy for otitis media with effusion in

children. Otorrhinolaryngology. Tokio 1999; 42: 585-90.

10. Giamarellos-Boubolis EJ, Plauchoras D, Kollias S, et al col. Effect of

claritromycinin patients with sepsis and ventilator-associated pneumonia. 2008;

46: 1157-64.

11. M.I. Restrepo, E.M. Mortensen, G.W. Waterer, R.G. Wunderinke, J.J. Coalson

and A. Anzueto. Impact of macrolide therapy on mortality for patients with

severe sepsis due to pneumonia. Eur Respir J 2009; 33: 153–159.