Dr. Mario Zelada M.

Servicio Neonatología Hospital Padre Hurtado.

¿Qué es hipoglicemia en período

neonatal ?

Biblioteca Neonatal

(BBNN)

Adaptación metabólica al nacer En condiciones normales el feto no produce glucosa, existe una

transferencia continua de la glucosa materna a través de la placenta. El límite normal del nivel de glucosa es 3 mmol/L.

El glicógeno hepático fetal es de 3.4 mg/g a las 8 semanas , se estabiliza en 24.6 , y se duplica a las 36 semanas de EG .Estos depósitos se consume en primeras 24 horas de vida.

Al nacer la concentración de glucosa es alrededor del 80 % de los niveles de la sangre materna. Los niveles caen rápidamente alcanzando su nadir a la hora de vida , luego incrementan y se estabilizan alrededor de las 3 horas después del nacimiento.

Los niveles de insulina disminuyen, incrementan los del glucagón, y adrenalina.

Este proceso adaptativo estimula la glicogenolisis , y moviliza sustratos para la neo glucogénesis :ácidos grasos, glicerol, lactato.

Adaptación metabólica después del

nacimiento Promedio

Mg/dl

P5

Mg/dl

Cordón :

103

59

1 hora : 56 26

2 horas: 60 42

3 horas :70

12-24 horas:

66

46

44

Srinivasan et al,1986 J Pediatr

Adaptación metabólica al nacer : combustibles

La producción endógena de glucosa , y su consumo periférico se ha estimado

en 4-6 mg/kg/minuto en RNT, lo que duplica la del adulto, y se relaciona con cerebro proporcionalmente más grande ( 10-12 % de peso total). Los fetos y prematuros puede alcanzar hasta 8-9 mg/Kg/minuto. #

Glicogenolisis contribuye con un 1/3 de la producción de glucosa. Alrededor del 80% de las reservas de glicógeno se disipan en primeras 10 horas de vida.

A las 2 horas de vida la neoglucogénesis está activa, el lactato ,alanina y glicerol contribuyen con 30 %,5-10 %, y 5-7 % de la producción endógena de glucosa.

La oxidación de la glucosa constituye el 70 % de las necesidades energéticas de las neuronas en el RN. El lactato aumenta en primeras 2 horas ,lo que permite buen estado del RN en período nadir de glicemia, pero su pool es pequeño, luego los cuerpos cetónicos juegan un rol fundamental y proveen hasta 12 % de los requerimientos cerebrales del RN en primeros 3 días de vida.*

El cociente respiratorio cambia desde 1 al nacer a 0.7 primeras horas de vida, lo que refleja cambio desde oxidación casi exclusiva de glucosa (<lactato), y posterior uso de grasas.

# Hay WW Jr. Recent observations on the regulation of fetal metabolism by glucose. J

Physiol. 2006; 572:17-24.

* Platt M W, Deshpande S. Metabolic adaption al birth. Seminars in Fetal & Neonatal

Medicine.2005 ; 10, 341-350

.

Glicemias en RN alimentados al pecho

Los RN alimentados al pecho presentan menores niveles de

glicemia que los alimentados con formula, pero con mayor

niveles de cetonas en su plasma (12-22 mM/kg/minuto).

Estos niveles de cuerpos cetónicos pueden aportar alrededor

de un 25 % de requerimientos basales de energía.

Los niveles elevados de cetonas es un efecto directo de la

leche humana.

Alrededor de un 14 % de RN sanos ,con pecho exclusivo

tienen glicemia < de 45 mg/dl durante primeros 3 días.

Relación entre Glucosa y concentración de

cuerpos cetónicos RNT y Pt

Historia 1937: Hartmann y Jaudon, reportaron 286 RN con

manifestaciones clínicas asociadas a niveles bajos de glicemia( <50-20 mg/dl).

1959:M. Cornblath describe 8 RNT sintomáticos, incluyendo convulsiones con nivel < 25 mg/dl., con respuesta adecuada a corrección de nivel de glicemia >40 mg/dl. Triada de Whipple. Secuelas severa 2/8.

1965 :Cornblath y Guberlet publican niveles de glicemia en RN sanos, con criterio estadístico y se definió como Hipoglucemia un nivel glucosa -2 DS del Promedio en RNT (30 mg), y BPN (20 mg) en primeras 48 horas de vida y de <40-50 mg en período posterior.

Historia 2 1986.-Srinivasan (J. Pediatr) Niveles de glicemia en RNT sanos

en el cordón primeras horas y días de vida. Se define Hipoglucemia <35 mg <3 horas;< 40mg primeras 24 horas y <45 mg > 24 hrs.(Alimentados con Formula 85% RN).

1988.-Koh( Arch Dis Child) ¿controversia en hipoglucemia ? RNT Textos : <30 mg /dl Consultores Pediatría < 36 mg ; PT y PEG Textos <20 mg Consultores :< 20 mg/dl.

1992.- Hawdon (Arch Dis Child) RNT y Pt alimentados al pecho < nivel glicemia pero >Ketonemia que RN con L F.

2000.-Cornblath y col(Pediatrics) Umbrales Operacionales para RNT y Pt, para Intervención clínica ,en un rango de seguridad ,de acuerdo a evidencia.

Umbrales Operacionales

El umbral operacional es una concentración de glucosa plasmática, que los clínicos deben considerar intervenir, basado en la evidencia disponible en la literatura.

Hipoglicemia significativa :no se puede definir por una sola cifra que pueda ser aplicada universalmente a cada individuo , por el contrario es un valor(es) que es único para cada individuo, y depende de su madurez fisiológica o presencia de patología.

…no existe la información que defina un nivel de glucosa y el tiempo de exposición que cause daño. ..los niveles de intervención proveen un margen de seguridad …Este corresponde al objetivo terapéutico .

Marvin Cornblath &col Pediatrics

2000;105:1141-45

Evidencias para definir umbral

Umbral .- Dado la ausencia de estudios prospectivos ,

randomizados que evalúen los niveles de intervención,

considerar < P 5 de población normal.

Margen Seguridad: estudios RN alto riesgo se ha

sugerido asociación entre niveles < 2.6 mmol/l ( 46

mg/dl) con anomalías neurológicas corto y largo

plazo.(Nivel 4).

¿Definición de Hipoglicemia ? Hipoglicemia basada en evidencia P<5 población

Guías Clínicas Canadá: 2004 2 hrs : <36 mg/dl); 6-24hrs:

* < 45 mg/dl.

Alcalay meta análisis 2006: P5 :1-2 horas : 28 mg/dl, 3 -

48 horas : 40 mg/dl , después de 72 horas : 48 mg/dl #

Auditoría GCC 2009 : selecciona 7 trabajos y define P5 ;1

hora: 25 mg/dl ;2-3 hrs : 36 mg/dl; .& Este valor

normativo se aplica a Pt, PEG y GEG.

AAP 2011: Guías Clínicas : 0-4 horas :<25 mg/dl; 4-24

horas < 35 mg/dl.

* Paediatr Child Health 2004; 9: 733-40 # Am J Perinatol 2006; 23: 115-9 &Paediatr Child Health 2009;14:238-44

Ana Carceller MD, pédiatre

CHU Sainte-Justine. Université de Montréal

¿Definición clínica de Hipoglicemia ? Definición clínica : Triada de Whipple *

1. Un nivel bajo de glicemia confiable.

2. Manifestaciones clínicas consistente con hipoglicemia.

3. Resolución de signos clínicos después de restaurar los niveles de glucosa a un nivel normal.

* Whipple AO et al. Ann Surg 1935; 101: 1299-310

Evidencias para definir umbral

Hipoglicemia sintomática complicaciones y secuelas

La secuelas neurológicas severas se han reportado en rangos de 12-20 % de los

afectados.

En 89 niños con secuelas neurológicas severas y permanente , el 95 % de ellos

tenían nivel de glucosa < 25 mg/dl.*

La presencia de convulsiones se asocia hasta un 50 % secuelas.

En 35 RNHS la RMI cerebral revela anormalidades severas en sustancia blanca

en 15 niños(43%), y en 7/9 que tuvieron convulsión. Neuro desarrollo

anormal a los 18 meses ( moderado, severo) 9 /15.&

Hay y Rozance –revisión de literatura- concluyen que la injuria neurológica

se asocia a niveles <20 mg/dl, períodos > 2-3 horas, asociado a síntomas

moderados que regresan con terapia, o síntomas severos, refractarios a

terapia inicial.

*Alcalay &col Clin Pediatr(Phila) 2006;45 :550-8.

& Bourns &col Pediatrics 2008:122:54-74

** Rozance PJ, Hay WW Jr. Hypoglycemia in newborn infants: features associated with adverse outcomes. Biology of the Neonate. 2006; 90:74–86.

Posterior WM abnormality (T2-weighted MRI scan in the transverse plane obtained 14

days after birth; GA: 39.71 weeks). There is severely abnormally high SI with loss of gray

matter/WM differentiation bilaterally in the posterior parietal and occipital lobes (arrows).

Appearances within the BGT and PLIC are normal. This child developed cognitive

delay, epilepsy, and impaired vision.

¿Cuál es el nivel de intervención en

Hipoglicemia clínica ?

RN con manifestaciones clínicas y nivel de glucosa en plasma < 45 mg/dl, intervenir .(tríada de Whipple) :

Cornblath 2000.

Guías Sociedad Canadiense Pediatría 2004.

Deshpande Sanjeev,Martin Ward Platt. 2006

RN Sintomático con nivel de glucosa en Plasma < 40 mg/dl: AAP 2011.

El Objetivo terapéutico es alcanzar un nivel > de 45 mg/dl. En hiperinsulinismo > 60 mg/dl.

Evidencias para definir umbral

Hipoglicemia : Complicaciones en neuro-desarrollo.

Estudios con grupo reducido de RN se intentó asociar, anomalías

transitorias con niveles variables de glucosa plasmática (<45 mg).

Prematuros PN < 1850 con glicemia <45 mg/dl durante 5

días (no consecutivos con o sin síntomas), a los 18 meses 3.5 >

riesgo de parálisis cerebral, y retraso mental/motor < 70, que

grupo Pt con glicemia normal. Seguimiento a 7 años sólo reveló

deficiencias en matemáticas y examen motor.&

RN pt PEG: hipoglicemia recurrente <46 mg/dl, 18 meses <

CC y < puntaje psicométrico a los 5 años. *

& Lucas A, Morley R, Cole TJ. Adverse neurodevelopmental outcome of

moderate neonatal hypoglycemia. BMJ. 1988; 297:1304–1308

* Duvanel CB, Fawer CL, Cotting J, Hohlfeld P, Matthieu JM. Long-term effects of neonatal

hypoglycemia on brain growth and psychomotor development in small-for-gestational- age

preterm infants. J Pediatr. 1999; 134:492–498.

Nivel confiable de Glicemia

El método adecuado es medir glucosa plasmática, evitar

glicolisis que ocurre en GR neonatales, transportar a

laboratorio en forma rápida.

Los niveles en sangre total son inferiores y se deben corregir

por factor 1.135. Existen actualmente biosensores que miden

directamente en sangre niveles plasmáticos utilizan 0.1 ml, y

vienen adosados a equipos de gases o electrolitos.

Las tiras reactivas son poco confiables, si se utilizan valores

< 45 mg/dl en RN sintomáticos no deben retrasar terapia,

previa toma de muestra para laboratorio.

Niveles < 25 mg/dl se asocian a Hipoglicemia Sintomática

en literatura

Marvin Cornblath et col, Hypoglycemia in the

Neonate,Seminars in Perinatology,24.2000.

Manifestaciones clínicas asociadas a

hipoglicemia

Cambio en nivel de conciencia :

Irritabilidad

Letargo

Estupor

Temblores , sudoración.

Apnea y crisis de cianosis

Rechazo alimentación.

Hipotermia

Hipotonía

Convulsiones

¿Quiénes deben ser evaluados ? 1. RN con manifestaciones clínicas asociadas a hipoglicemia.

2. RN asintomáticos con alto riesgo de mala adaptación metabólica :

Prematuros ( >33-37 semanas, permanecen con su madre)

PEG <P10 ; Índice ponderal < P<10

Hijo de madre diabética

GEG P > P 90

3. RN con patologías asociada a < nivel glicemia :

Asfixia perinatal.

Hipotermia

Policitemia

Infección Clínica.

TABLA 1 CONDICIONES PERINATALES ASOCIADAS A HIPOGLICEMIA

NEONATAL TRANSITORIA

MATERNAS

Diabetes –pre gestacional y gestacional-Test anormal de tolerancia a glucosa.

Preeclampsia, hipertensión esencial.

Fármacos: tocolíticos beta agonista, hipoglicemiantes orales.

Administración glucosa IV durante el parto.

NEONATALES

Prematurez.

RCIU/ PEG < p10.

Grande para Edad Gestacional (GEG).

Asfixia perinatal.

Hipotermia.

Sepsis.

Policitemia.

Eritroblastosis fetal.

Hipo alimentación.

¿Cuándo y como deben ser evaluados? Todo RN alto riesgo debe ser alimentado durante primeras 2 hora

de vida, y evaluado 30 minutos después(Recomendación OMS).

La primera muestra debe ser tomada entre 2-3 horas

S i la glicemia es normal, evaluar antes de alimentar, cada 6-8 durante primeras 36 horas - si glucosa en exámenes sucesivos es > 45 mg/dl, y la alimentación materna es adecuada suspender evaluación en RN PEG y prematuros . Los RN GEG e hijo de madre diabética con glicemia > 45 se deben controlar hasta las 12 horas.

Si no es posible contar con glicemia plasmática, utilizar tira con lectura por equipo, si es <45 tomar muestra laboratorio.

Los hijos de madre diabética confirmados, la muestra puede ser tomada a la hora de vida.

¿Qué tipo de Intervención debe ser ofrecida si se

sospecha hipoglucemia ?

Hipoglicemia Sintomática

Si se utilizado tira reactiva que revela < 45 mg /dl iniciar , terapia, previa toma

muestra para confirmar .

Objetivo terapéutico glicemia : >45 -50mg/dl.

Administrar 2ml/Kg de SG 10 %( 200 mg/kg) sobre 1 minuto.

Iniciar carga de glucosa 5-8 mg/kg/ minuto. Evaluar 30 minutos. Objetivo

glicemia > 45 <55 mg/dl(evitar estimulación de insulina). AAP.

Si no se corrige incrementar carga ya sea aumentando concentración al 12.5%(

25 % carga), o aumentando volumen hasta 100 ml/kg.

La alimentación al pecho debe ser continuada, dado el poco volumen del

calostro, no influirá en sobrecarga de volumen. La leche en formula se inicia

con estabilización de la glicemia, para aportar sustratos para neo glucogénesis.

Si requiere carga > 12 mg/dl, considere estudios adicionales,

¿Qué tipo de Intervención debe ser ofrecida si se

sospecha hipoglucemia ?

RN asintomático :

Todo RN con glicemia > 30 y < 36 mg/dl a las 2 horas de vida, y >36 y<45 posteriormente debe recibir aporte de 10 ml/kg de formula o SG al 5%. Se debe evaluar resultados en 1 hora.

Si glicemia post intervención es > de 45 mg/dl, RN con su madre pecho libre demanda, y evaluar en 4 horas si es normal, seguir cada 12 horas hasta las 48 horas en Pt y PEG ,y hasta 12 horas GEG.

Si Glicemia < 30 mg/dl a las 2-3 horas de vida, o < 36 mg posteriormente : infusión de glucosa con carga de 5 mg/kg/minuto : 72 ml/Kg/día S.G. 10 %. Evaluar nivel de glucosa en 30 minutos. Ajustar terapia: aumentar carga con >volumen o > concentración(12.5%).

Mantener alimentación al pecho. Nivel de glicemia estables 12 horas : iniciar descenso carga.

¿Quienes requieren estudios

adicionales ?

Aquellos RN que requieren cargas elevadas >

12mg/kg/minuto para mantener glicemia en rango

terapéutico ( hiperinsulinsimo), por períodos > de 7

días(persistente).

RN con hipoglicemia recurrente, y/o RN con hipoglicemia

sintomática sin factores de riesgo.

Hipoglicemia asociada a defecto línea media, micro falo.

Hipoglicemia asociada a convulsiones o compromiso de

conciencia.

TABLA 3 HIPOGLICEMIA PERSISTENTE

Hiperinsulinismo Congénito

Transitorio (semanas- meses; sensible a diazoxide): RCIU, asfixia perinatal,

Beckwith-Wiedeman.

Mutaciones de genes (ABCC8, KCNJ11) Canal de K ATP en células pancreáticas

Beta. Subtipo Difuso y Localizado.

Adenoma

Deficiencia hormonas contra reguladora

Pan hipopituitarismo

Deficiencia de hormona del crecimiento

Desordenes esteroides suprarrenales

Errores congénitos del metabolismo

Amino ácidos:

o Enfermedad con orina con olor jarabe de arce.

o Acidemias: propiónica, metil malónicas, glutárica, isovalérica.

o Déficit 3-OH-3 metilglutaril Co ALyasa.

Ácidos grasos

o Déficit de Acil CoA deshidrogenasas. Déficit para cadena media (MCAD) más

frecuente en RN.

o Alteración metabolismo carnitina

Hidratos de Carbonos

o Galactosemia.

o Enfermedad de depósito de glicógeno.

o Intolerancia congénita a fructosa.

o Déficit de la fructosa 1,6 di fosfatasa

¿Qué exámenes solicitar ? Muestra crítica : durante episodio de hipoglicemia ; medir en

plasma ( sangre sin anticoagulantes centrifugada , suero congelado a – 20 °C) y orina congelada a -20 ° C ( 15-20 ml)

I. Hormonas : Insulina, Cortisol , H C, TSH,T4.

II. Químicos : Ph y gases ; ElG; Amonio; Lacticidemia , Cetonemia.

Sangre en papel filtro : Espectrometría de masa en Tándem : Aminoácidos anormales, acidurias orgánicas, y defectos de la Beta-oxidación de ácidos grasos( .

Orina :Cetonuria ,Cuerpos reductores.

Respuesta al Glucagón en 30 minutos : 0.3 mg/kg/ incrementa en hiperinsulinismo ( máximo 1mg)glicemia > 30 mg/dl.

Exámenes de Laboratorio en Hipoglicemia Persistente.

PLASMA

HORMONAS

Insulina, Hormona crecimiento (H C), TSH, T4 libre, Cortisol.

BIOQUÍMICO GENERAL

Glicemia, Electrolitos, Gases y pH, Amonio, transaminasas, tiempo de protrombina.

METABOLITOS INTERMEDIARIOS

Ácido láctico, ácido pirúvico, ácidos grasos libres, cuerpos cetónicos

ESPECÍFICOS

Carnitina total, carnitina libre.

SANGRE EN PAPEL FILTRO

ESPECTROMETRÍA DE MASAS EN TANDEM

Anomalías de amino ácidos: 7 anomalías, incluye orina olor jarabe arce

Acidurias orgánica: 11, incluye Acidemia glutárica, isovalérica, propiónica, metil malónica, HMG

Defectos de Beta oxidación de ácidos orgánicos: ésteres de acilcarnitinas con perfil característico.

Incluye MCAD.

ORINA

Cuerpos cetónicos.

Ácidos orgánicos, acilglicinas (defecto β

oxidación a.grasos)

Sustancias reductores en orina, con glucosuria

negativa -Benedict-.(Galactosemia)

Aminoacidurias

Terapia en Hipoglicemia persistente Hiperinsulinismo

Elevar carga hasta 15- 20 mg/Kg/ día por vía central objetivo mantener glicemia > 60 mg/dl.

Glucagón : 0.025-0.3 mg/dl i.m. (máximo 1 mg) en caso de emergencia, moviliza glucosa por 2-3 horas.

Diaxozide: 10- 15 mg/kg/día ,eficaz en modalidad transitoria :PEG, asfixia. No responden anomalías genéticas SUR1 y Kir 6.2 Se asocia a hidroclorotiazida 7-10 mg/kg/día para evitar riesgo retención de líquidos.

Octreótido: Pacientes que no responden a Diazoxide y antes de considera terapia quirúrgica.10-50 microgramos/kg/día SC cada 6-8 horas o ev continuo.

Cirugía : Tomografía PET : modalidad local y difusa.

¿Cuál es el nivel de Glicemia normal de

un RNTAEG alimentado al pecho ?