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PUNTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN Estos puntos destacados no incluyen toda la información necesaria para utilizar TYVASO de manera segura y eficaz. Consulte la Información de prescripción completa de TYVASO. Tyvaso® (treprostinil) solución para inhalar, para inhalación oral únicamente Aprobación inicial en los EE. UU.: 2002

------------------------------- INDICACIONES Y USO ------------------------------- Tyvaso es un vasodilatador de la prostaciclina indicado para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (HAP) (Grupo 1 de la OMS) para mejorar la capacidad de ejercicio. Los estudios que establecen la eficacia incluyeron, predominantemente, pacientes con síntomas de la Clase funcional III de la Asociación Cardiológica de Nueva York (New York Heart Association, NYHA) y etiologías de HAP idiopática o hereditaria (56 %) o HAP asociada con enfermedades del tejido conectivo (33 %). (1)

-------------- POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN ------------- • Solo debe utilizarse con el Sistema de inhalación Tyvaso. (2.1) • Se debe administrar sin diluir, tal como se proporciona. Una sola

inhalación de Tyvaso administra, aproximadamente, 6 mcg de treprostinil. (2.1)

• Se debe administrar en 4 sesiones de tratamiento diarias, separadas con un intervalo de, aproximadamente, 4 horas entre sí, durante las horas de vigilia. (2.1)

• Dosis inicial: 3 inhalaciones (18 mcg) por sesión de tratamiento. Si no se toleran 3 inhalaciones, reducir a 1 o 2 inhalaciones. (2.1)

• La dosis debe aumentarse en 3 inhalaciones adicionales por sesión a intervalos de, aproximadamente, 1 a 2 semanas, si se tolera. (2.1)

• Se debe ajustar la dosis para alcanzar la dosis de mantenimiento objetivo de 9 inhalaciones o 54 mcg por sesión de tratamiento según la tolerancia. (2.1)

--------- FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES --------- Solución estéril para inhalación oral: ampolla de 2.9 ml que contiene 1.74 mg de treprostinil (0.6 mg por ml). (3)

----------------------------- CONTRAINDICACIONES ----------------------------- Ninguna (4)

--------------------- ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES --------------------- • No se ha establecido la eficacia en pacientes con enfermedad pulmonar

subyacente significativa (por ejemplo, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica). (5.1)

• Tyvaso puede causar hipotensión sintomática. (5.2) • Tyvaso inhibe la agregación plaquetaria y aumenta el riesgo de

sangrado. (5.4) • Puede ser necesario ajustar la dosis de Tyvaso si se agregan o retiran

inhibidores o inductores de CYP2C8. (5.5, 7.3) • La insuficiencia hepática o renal puede aumentar la exposición y

disminuir la tolerabilidad. (2.2, 2.3, 5.3)

-----------------------------REACCIONES ADVERSAS ---------------------------- Las reacciones adversas más comunes (≥10 %) son tos, dolor de cabeza, náuseas, mareos, enrojecimiento, irritación de garganta, dolor laringofaríngeo y diarrea. (6) Para informar sobre la SOSPECHA DE REACCIONES ADVERSAS, comuníquese con United Therapeutics Corp. al 1-866-458-6479 o con la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) al 1-800-FDA-1088 o visite www.fda.gov/medwatch. Para obtener INFORMACIÓN SOBRE ASESORAMIENTO PARA PACIENTES y Etiquetas para pacientes aprobadas por la FDA, consulte la sección 17.

Revisado: 10/2017

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INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: CONTENIDO*

1 INDICACIONES Y USO 2 POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

2.1 Posología usual en adultos 2.2 Pacientes con insuficiencia hepática 2.3 Pacientes con insuficiencia renal 2.4 Administración

3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES 4 CONTRAINDICACIONES 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Pacientes con enfermedad pulmonar o infecciones pulmonares 5.2 Riesgo de hipotensión sintomática 5.3 Pacientes con insuficiencia hepática o renal 5.4 Riesgo de sangrado 5.5 Efectos de otros medicamentos en treprostinil

6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Reacciones adversas identificadas en ensayos clínicos 6.2 Reacciones adversas identificadas en la experiencia

poscomercialización 7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

7.1 Bosentán 7.2 Sildenafil 7.3 Efecto de inhibidores e inductores del citocromo P450 7.4 Efectos de otros medicamentos en treprostinil

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo 8.2 Lactancia 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico 8.6 Pacientes con insuficiencia hepática 8.7 Pacientes con insuficiencia renal

10 SOBREDOSIS 11 DESCRIPCIÓN 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1 Mecanismo de acción 12.2 Farmacodinámica 12.3 Farmacocinética

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad 13.4 Toxicidad por inhalación

14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1 Hipertensión arterial pulmonar (Grupo I de la OMS) 14.2 Tratamiento a largo plazo de HAP

16 PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN 17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA PACIENTES * No se incluyen las secciones ni las subsecciones que se omiten en la información de prescripción completa.

INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA Tyvaso® (treprostinil) solución para inhalar

Para inhalación oral únicamente

1 INDICACIONES Y USO

Tyvaso está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) (Grupo 1 de la OMS) para mejorar la capacidad de ejercicio. Los estudios que establecen la eficacia incluyeron, predominantemente, pacientes con síntomas de la Clase funcional III de la Asociación Cardiológica de Nueva York (New York Heart Association, NYHA) y etiologías de HAP idiopática o hereditaria (56 %) o HAP asociada con enfermedades del tejido conectivo (33 %).

Los efectos disminuyen durante el intervalo de administración mínimo recomendado de 4 horas; el cronograma de tratamiento puede ajustarse para las actividades planificadas.

Si bien hay datos a largo plazo sobre el uso de treprostinil por medio de otras vías de administración, casi toda la experiencia clínica controlada con treprostinil inhalado ha sido en un entorno de bosentán (un antagonista del receptor de la endotelina) o sildenafil (un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5). La experiencia clínica controlada se limitó a 12 semanas de duración [consulte Estudios clínicos (14)].

2 POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

2.1 Posología usual en adultos

Tyvaso está destinado para la inhalación oral utilizando el Sistema de inhalación Tyvaso, que consiste en un dispositivo ultrasónico de aplicación por pulso y sus accesorios.

Tyvaso se administra en 4 sesiones de tratamiento por día, separadas e igualmente espaciadas, durante las horas de vigilia. Cada sesión de tratamiento durará de 2 a 3 minutos. Las sesiones de tratamiento deben realizarse con un intervalo de, aproximadamente, 4 horas entre sí.

Dosis inicial:

El tratamiento debe iniciarse con 3 inhalaciones de Tyvaso (18 mcg de treprostinil), por sesión de tratamiento, 4 veces al día. Si no se toleran 3 inhalaciones, reducir a 1 o 2 inhalaciones y, posteriormente, aumentar a 3 inhalaciones, según la tolerancia.

Dosis de mantenimiento:

La dosis debe aumentarse en 3 inhalaciones adicionales por sesión de tratamiento a intervalos de, aproximadamente, 1 a 2 semanas, si son toleradas, hasta alcanzar la dosis objetivo de 9 inhalaciones (54 mcg de treprostinil), 4 veces al día. Si los efectos adversos impiden el ajuste a la dosis objetivo, debe continuarse la administración de Tyvaso a la dosis máxima tolerada.

Si se omite o interrumpe una sesión de tratamiento programada, el tratamiento debe reanudarse lo antes posible a la dosis usual.

La dosis máxima recomendada es de 9 inhalaciones por sesión de tratamiento, 4 veces al día.

2.2 Pacientes con insuficiencia hepática

La depuración plasmática de treprostinil se reduce en pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes con insuficiencia hepática pueden, por lo tanto, tener un mayor riesgo de reacciones adversas dependientes de la dosis debido a un aumento en la exposición sistémica [consulte Advertencias y precauciones (5.3), Uso en poblaciones específicas (8.6) y Farmacología clínica (12.3)].

2.3 Pacientes con insuficiencia renal

La depuración plasmática de treprostinil puede reducirse en pacientes con insuficiencia renal, ya que treprostinil y sus metabolitos se excretan, principalmente, por vía urinaria. Los pacientes con insuficiencia renal pueden, por lo tanto, tener un mayor riesgo de reacciones adversas dependientes de la dosis [consulte Advertencias y precauciones (5.3), Uso en poblaciones específicas (8.7) y Farmacología clínica (12.3)].

2.4 Administración

Tyvaso solo debe utilizarse con el Sistema de inhalación Tyvaso. Los pacientes deben seguir las instrucciones de uso para ejecutar el Sistema de inhalación Tyvaso y para la limpieza diaria de los componentes del dispositivo después de la última sesión de tratamiento del día. Para evitar posibles interrupciones en la administración del medicamento debido a un malfuncionamiento del equipo, los pacientes deben tener acceso a un dispositivo de Sistema de inhalación Tyvaso de respaldo.

No mezcle Tyvaso con otros medicamentos en el Sistema de inhalación Tyvaso. No se ha estudiado la compatibilidad de Tyvaso con otros medicamentos.

El Sistema de inhalación Tyvaso debe prepararse para su uso todos los días según las instrucciones de uso. Una ampolla de Tyvaso contiene un volumen suficiente de medicamento para las 4 sesiones de tratamiento de un solo día. Antes de la primera sesión de tratamiento, el paciente debe girar y retirar la tapa de una sola ampolla de Tyvaso y exprimir todo el contenido en el recipiente para el medicamento. Entre cada una de las 4 sesiones de tratamiento diario, el dispositivo debe taparse y almacenarse en posición vertical con el medicamento restante en su interior.

Al final de cada día, se debe desechar el recipiente para el medicamento y el medicamento restante. El dispositivo debe limpiarse cada día según las instrucciones de uso.

Se debe evitar el contacto de la solución Tyvaso con la piel o los ojos. No ingiera oralmente la solución Tyvaso.

3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES

Solución estéril para inhalación oral: ampolla de 2.9 ml que contiene 1.74 mg de treprostinil (0.6 mg por ml).

4 CONTRAINDICACIONES

Ninguna.

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Pacientes con enfermedad pulmonar o infecciones pulmonares

No se ha establecido la eficacia de Tyvaso en pacientes con enfermedad pulmonar subyacente significativa (por ejemplo, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica). Los pacientes con infecciones pulmonares agudas deben ser controlados cuidadosamente para detectar cualquier empeoramiento de la enfermedad pulmonar y la pérdida de efecto del medicamento.

5.2 Riesgo de hipotensión sintomática

Treprostinil es un vasodilatador pulmonar y sistémico. En pacientes con baja presión arterial sistémica, el tratamiento con Tyvaso puede producir hipotensión sintomática.

5.3 Pacientes con insuficiencia hepática o renal

En pacientes con insuficiencia hepática o renal, la dosis se debe ajustar lentamente, ya que tales pacientes probablemente estarán expuestos a mayores concentraciones sistémicas en comparación con pacientes con función hepática o renal normal [consulte Posología y forma de administración (2.2, 2.3), Uso en poblaciones específicas (8.6, 8.7) y Farmacología clínica (12.3)].

5.4 Riesgo de sangrado

Tyvaso inhibe la agregación plaquetaria y aumenta el riesgo de sangrado.

5.5 Efectos de otros medicamentos en treprostinil

La administración conjunta de un inhibidor de enzimas del citocromo P450 (CYP) 2C8 (por ejemplo, gemfibrozil) puede aumentar la exposición (tanto la Cmáx. como el ABC) a treprostinil. La administración conjunta de un inductor de enzimas CYP2C8 (por ejemplo, rifampina) puede disminuir la exposición a treprostinil. Es probable que el aumento de exposición incremente los eventos adversos asociados con la administración de treprostinil, mientras que la disminución de exposición probablemente reduzca la eficacia clínica [consulte Interacciones farmacológicas (7.3) y Farmacología clínica (12.3)].

6 REACCIONES ADVERSAS

Las siguientes posibles reacciones adversas se describen en Advertencias y precauciones (5): - Disminución en la presión arterial sistémica [consulte Advertencias y precauciones (5.2)]. - Sangrado [consulte Advertencias y precauciones (5.4)].

6.1 Reacciones adversas identificadas en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo una gran variedad de condiciones, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro medicamento y quizás no reflejen las tasas observadas en la práctica.

En un estudio de 12 semanas controlado con placebo (TRIUMPH I) de 235 pacientes con HAP (Grupo 1 de la OMS y casi todos los síntomas de la Clase funcional III de la NYHA), las reacciones adversas más comunes informadas con Tyvaso incluyeron las siguientes: tos e irritación de garganta; dolor de cabeza;

efectos gastrointestinales; dolor muscular, de mandíbula u óseo; mareos; enrojecimiento y síncope. La Tabla 1 enumera las reacciones adversas que ocurrieron a una tasa de, al menos, el 4 % y fueron más frecuentes en pacientes tratados con Tyvaso que con placebo.

Tabla 1: Eventos adversos en ≥ 4 % de los pacientes con HAP que reciben Tyvaso y más frecuentes* que con placebo

Evento adverso

Tratamiento n (%)

Tyvaso n = 115

Placebo n = 120

Tos 62 (54) 35 (29)

Dolor de cabeza 47 (41) 27 (23) Irritación de garganta / dolor

laringofaríngeo 29 (25) 17 (14)

Náuseas 22 (19) 13 (11) Enrojecimiento 17 (15) 1 (<1)

Síncope 7 (6) 1 (<1) *Más del 3 % mayor que con placebo

La seguridad de Tyvaso también se analizó en un estudio de extensión sin ocultación a largo plazo en el que 206 pacientes fueron tratados con una duración media de 2.3 años, con una exposición máxima de 5.4 años. El ochenta y nueve por ciento (89 %) de los pacientes alcanzaron la dosis objetivo de nueve inhalaciones, cuatro veces al día. El cuarenta y dos por ciento (42 %) de los pacientes alcanzaron una dosis de 12 inhalaciones, cuatro veces al día. Los eventos adversos durante este estudio de administración crónica fueron cualitativamente similares a los observados en el ensayo de 12 semanas controlado con placebo.

En un estudio observacional y prospectivo que compara pacientes que toman Tyvaso (958 años-paciente de exposición) y un grupo de control (tratamiento con otras terapias aprobadas para HAP; 1094 años-paciente), Tyvaso fue relacionado con una tasa mayor de tos (16.2 en comparación con 10.9 por 100 años-paciente), irritación de garganta (4.5 en comparación con 1.2 por 100 años-paciente), molestia nasal (2.6 en comparación con 1.3 por 100 años-paciente) y hemoptisis (2.5 en comparación con 1.3 por 100 años-paciente) en comparación con el grupo de control.

Eventos adversos asociados con la vía de administración

Los eventos adversos en el grupo tratado durante la fase sin ocultación y doble ciego que reflejaron irritación en el tracto respiratorio incluyeron los siguientes: tos, irritación de garganta, dolor faríngeo, epistaxis, hemoptisis y respiración sibilante. Los eventos adversos graves durante la fase sin ocultación del estudio incluyeron neumonía en quince pacientes. Se produjeron tres episodios graves de hemoptisis (uno mortal) informados durante la experiencia sin ocultación.

6.2 Reacciones adversas identificadas en la experiencia poscomercialización

La siguiente reacción adversa se identificó durante el uso de Tyvaso después de su aprobación. Debido a que esta reacción es informada de manera voluntaria por una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar de manera confiable la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento: Angioedema.

7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

7.1 Bosentán

En un estudio de farmacocinética en humanos realizado con bosentán (250 mg/día) y una formulación oral de treprostinil (treprostinil diolamina), no se observaron interacciones farmacocinéticas entre treprostinil y bosentán.

7.2 Sildenafil

En un estudio de farmacocinética en humanos realizado con sildenafil (60 mg/día) y una formulación oral de treprostinil (treprostinil diolamina), no se observaron interacciones farmacocinéticas entre treprostinil y sildenafil.

7.3 Efecto de inhibidores e inductores del citocromo P450

Los estudios in vitro de microsomas hepáticos humanos demostraron que treprostinil no inhibe las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A. Además, treprostinil no induce las isoenzimas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A.

Estudios farmacocinéticos en humanos con una formulación oral de treprostinil (treprostinil diolamina) indicaron que la administración conjunta de gemfibrozil, un inhibidor de enzimas del citocromo P450 (CYP) 2C8, aumenta la exposición (tanto de la Cmáx. como del ABC) a treprostinil. La administración conjunta de rifampina, un inductor de enzimas CYP2C8, disminuye la exposición a treprostinil. No está claro si los inhibidores o inductores de CYP2C8 alteran la seguridad y eficacia de treprostinil vía inhalación [consulte Advertencias y precauciones (5.5)].

7.4 Efectos de otros medicamentos en treprostinil

Se han realizado estudios de interacción farmacológica con treprostinil (oral o subcutáneo) administrado en conjunto con acetaminofén (4 g/día), warfarina (25 mg/día) y fluconazol (200 mg/día), respectivamente, en voluntarios sanos. Estos estudios no demostraron un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de treprostinil. Treprostinil no afecta la farmacocinética ni la farmacodinámica de warfarina. La farmacocinética de warfarina R y S, y la relación normalizada internacional (INR) en pacientes sanos que recibieron una dosis única de 25 mg de warfarina no se vieron afectadas por la infusión subcutánea continua de treprostinil a una tasa de infusión de 10 ng/kg por minuto.

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo Resumen de riesgos

Los informes de caso limitados sobre el uso de treprostinil en mujeres embarazadas no son suficientes para informar un riesgo asociado con el medicamento de resultados adversos del desarrollo. Sin embargo, existen riesgos para la madre y el feto asociados con la hipertensión arterial pulmonar (consulte Consideraciones clínicas). En estudios de animales, no se observaron efectos en la reproducción ni en el desarrollo para el tratamiento con treprostinil en ≥9 y ≥145 veces la exposición en humanos cuando se basó en la Cmáx. y el ABC después de una dosis única de treprostinil de 54 mcg, respectivamente. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de malformaciones congénitas importantes y aborto espontáneo para las poblaciones indicadas. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de malformaciones congénitas, aborto espontáneo u otros resultados adversos. En la población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de malformaciones congénitas importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es de 2 a 4 % y 15 a 20 %, respectivamente. Consideraciones clínicas Riesgo materno y embriofetal asociado con la enfermedad La hipertensión arterial pulmonar está asociada con un aumento del riesgo de mortalidad materna y fetal. Datos Se han realizado estudios de reproducción animal con treprostinil por vía subcutánea continua y con treprostinil diolamina vía oral. En ratas preñadas, las infusiones subcutáneas continuas de treprostinil durante la organogénesis y el desarrollo gestacional tardío, con dosis tan altas como 900 ng de treprostinil/kg por minuto (cerca de 117 veces la tasa de infusión subcutánea inicial en humanos, expresada en ng/m2, y cerca de 16 veces la tasa promedio alcanzada en ensayos clínicos), no mostraron evidencia de daño al feto. En conejas preñadas, los efectos de infusiones subcutáneas continuas de treprostinil durante la organogénesis se limitaron a un aumento de incidencia de variaciones esqueléticas fetales (costilla bilateral completa o costilla derecha rudimentaria en la primera vértebra lumbar) asociadas con toxicidad materna (reducción del peso corporal y del consumo de alimento) con una dosis de 150 ng de treprostinil/kg por minuto (cerca de 41 veces la tasa de infusión subcutánea inicial en humanos, expresada en ng/m2, y 5 veces la tasa promedio usada en ensayos clínicos). En ratas, la infusión subcutánea continua de treprostinil desde la implantación hasta el final de la lactancia, con dosis de hasta 450 ng de treprostinil/kg por minuto, no afectó el crecimiento ni el desarrollo de las crías. En estudios con treprostinil diolamina vía oral, no se determinaron dosis con efectos adversos para la viabilidad/el crecimiento fetal, el desarrollo fetal (teratogenicidad) y el desarrollo posnatal en ratas. En ratas preñadas, no se observó evidencia de daño en el feto después de la administración oral de treprostinil diolamina a la dosis más alta probada (20 mg/kg por día), lo que representa cerca de 154 y 1479 veces la exposición en humanos, cuando se basó en la Cmáx. y el ABC después de una dosis única de Tyvaso de 54 mcg, respectivamente. En conejas preñadas, se produjeron malformaciones fetales externas y del tejido blando, y malformaciones esqueléticas fetales. La dosis a la que no se observaron efectos adversos (0.5 mg/kg por día) representa cerca de 9 y 145 veces la exposición en humanos cuando se basó en la Cmáx. y el ABC después de una dosis única de Tyvaso de 54 mcg, respectivamente. No se observaron efectos relacionados con el tratamiento con treprostinil en el trabajo de parto y el parto en estudios con animales. Los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta humana.

8.2 Lactancia Resumen de riesgos No existen datos sobre la presencia de treprostinil en la leche materna, los efectos en el lactante o los efectos en la producción de leche.

8.4 Uso pediátrico

No se ha determinado la seguridad y eficacia del producto en pacientes pediátricos. Los estudios clínicos de Tyvaso no incluyeron pacientes menores de 18 años para determinar si responden de manera diferente a los pacientes de mayor edad.

8.5 Uso geriátrico

Los estudios clínicos de Tyvaso no incluyeron una cantidad suficiente de pacientes mayores de 65 años para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente de edad avanzada debe ser prudente, dada una mayor frecuencia de disfunción hepática, renal o cardíaca y de enfermedades concomitantes o tratamientos con otros medicamentos.

8.6 Pacientes con insuficiencia hepática

La depuración plasmática de treprostinil, vía subcutánea, se redujo hasta un 80 % en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. La dosis para tratar a pacientes con insuficiencia hepática se debe elevar lentamente debido al riesgo de un aumento en la exposición sistémica que puede ocasionar un aumento de los efectos adversos dependientes de la dosis. No se ha estudiado treprostinil en pacientes con insuficiencia hepática grave [consulte Farmacología clínica (12.3), Posología y forma de administración (2.2) y Advertencias y precauciones (5.3)].

8.7 Pacientes con insuficiencia renal

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que treprostinil y sus metabolitos se excretan, principalmente, por vía urinaria, los pacientes con insuficiencia renal pueden haber disminuido la depuración del medicamento y sus metabolitos y, en consecuencia, los resultados adversos relacionados con la dosis pueden ser más frecuentes [consulte Farmacología clínica (12.3), Posología y forma de administración (2.3) y Advertencias y precauciones (5.3)].

10 SOBREDOSIS

En general, los síntomas de sobredosis con Tyvaso incluyen enrojecimiento, dolor de cabeza, hipotensión, náuseas, vómitos y diarrea. Se debe brindar atención de apoyo general hasta que los síntomas de sobredosis desaparezcan.

11 DESCRIPCIÓN

Tyvaso es una formulación estéril de treprostinil para administrar vía inhalación oral usando el Sistema de inhalación Tyvaso. Tyvaso viene en ampollas de polietileno de baja densidad (PEBD) de 2.9 ml, que contienen 1.74 mg de treprostinil (0.6 mg/ml). Cada ampolla también contiene 18.9 mg de cloruro de sodio, 18.3 mg de citrato de sodio, 0.58 mg de hidróxido de sodio, 11.7 mg de ácido clorhídrico 1 N y agua para inyección. El hidróxido de sodio y el ácido clorhídrico pueden añadirse para ajustar el pH entre 6.0 y 7.2.

Treprostinil es un ácido acético (1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-2-hidroxi-1-[(3S)-3-hidroxioctil]-1H-benz[f]inden-5-ilo]oxi]. Treprostinil tiene un peso molecular de 390.52 y una fórmula molecular de C23H34O5.

La fórmula estructural de treprostinil es:

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1 Mecanismo de acción

Treprostinil es un análogo de la prostaciclina. Las acciones farmacológicas principales de treprostinil son vasodilatación directa de los lechos vasculares arteriales pulmonares y sistémicos, y la inhibición de la agregación plaquetaria.

12.2 Farmacodinámica

En un estudio clínico de 240 voluntarios sanos, las dosis únicas de Tyvaso de 54 mcg (la dosis de mantenimiento objetivo por sesión) y 84 mcg (la dosis de inhalación supraterapéutica) prolongaron el intervalo QTc corregido por, aproximadamente, 10 ms. El efecto QTc se disipó rápidamente a medida que disminuyó la concentración de treprostinil.

12.3 Farmacocinética

La información de farmacocinética para dosis únicas de treprostinil inhalado se obtuvo de voluntarios sanos en tres estudios separados. Se demostró que la exposición sistémica a treprostinil (ABC y Cmáx.) posterior a la inhalación es proporcional a las dosis administradas (18 mcg – 90 mcg).

Absorción y distribución

En un estudio de tres períodos con grupos cruzados, se comparó la biodisponibilidad de dos dosis únicas de Tyvaso (18 mcg y 36 mcg) con la de treprostinil intravenoso en 18 voluntarios sanos. Los valores medios estimados de la biodisponibilidad sistémica absoluta de treprostinil después de la inhalación fueron de, aproximadamente, 64 % (18 mcg) y 72 % (36 mcg).

Los datos de la exposición plasmática a treprostinil se obtuvieron de dos estudios con la dosis de mantenimiento objetivo, 54 mcg. La Cmáx. media con la dosis objetivo fue 0.91 y 1.32 ng/ml con un Tmáx. medio correspondiente de 0.25 y 0.12 h, respectivamente. El ABC media para la dosis de 54 mcg fue 0.81 y 0.97 h·ng/ml, respectivamente.

Después de la infusión parenteral, el volumen de distribución aparente en estado estacionario (Vss) de treprostinil es, aproximadamente, 14 l/70 kg de peso corporal ideal.

Treprostinil se une in vitro en un 91 % a las proteínas plasmáticas humanas en el rango de concentración de 330 a 10,000 mcg/l.

Metabolismo y excreción

Del treprostinil administrado subcutáneamente, solo el 4 % se excreta sin cambios en la orina. Treprostinil es metabolizado, básicamente, por el hígado, sobre todo por CYP2C8. Los metabolitos se

excretan en la orina (79 %) y las heces (13 %) durante 10 días. Se detectaron cinco metabolitos aparentemente inactivos en la orina; cada uno representa el 10 a 15 % de la dosis administrada. Cuatro de los metabolitos son producto de la oxidación de la cadena lateral de 3-hidroxiloctil y uno es un derivado glucuroconjugado (treprostinil glucurónido).

La eliminación de treprostinil (después de la administración subcutánea de treprostinil) es bifásica, con una vida media de eliminación terminal de, aproximadamente, 4 horas, usando un modelo de dos compartimentos.

Poblaciones específicas

Insuficiencia hepática

La depuración plasmática de treprostinil, vía subcutánea, se redujo hasta un 80 % en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No se ha estudiado treprostinil en pacientes con insuficiencia hepática grave [consulte Posología y forma de administración (2.2), Advertencias y precauciones (5.3) y Uso en poblaciones específicas (8.6)].

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal; por lo tanto, debido a que treprostinil y sus metabolitos se excretan principalmente por vía urinaria, existe la posibilidad de un aumento en el medicamento original y sus metabolitos y un aumento en la exposición sistémica [consulte Posología y forma de administración (2.3), Advertencias y precauciones (5.3) y Uso en poblaciones específicas (8.7)].

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Se realizó un estudio de carcinogénesis de dos años en ratas con treprostinil por inhalación con dosis objetivo de 5.26, 10.6 y 34.1 mcg/kg por día. No hubo evidencia de potencial carcinógeno asociado con treprostinil por inhalación en ratas con niveles de exposición sistémica de hasta 35 veces la exposición clínica con la dosis de mantenimiento objetivo de 54 mcg. Los estudios de toxicología genética in vitro e in vivo no demostraron efectos mutagénicos o clastogénicos de treprostinil. Treprostinil sódico no afectó la fertilidad ni el rendimiento de apareamiento de ratas machos o hembras que recibieron infusiones subcutáneas (sc) continuas a tasas de hasta 450 ng de treprostinil/kg por minuto [cerca de 59 veces la tasa de infusión subcutánea inicial recomendada en humanos (1.25 ng/kg por minuto) y 8 veces la tasa promedio (9.3 ng/kg por minuto) alcanzada en ensayos clínicos, expresada en ng/m2]. En este estudio, las ratas machos recibieron tratamiento 10 semanas antes del apareamiento y durante el período de apareamiento de 2 semanas. Las ratas hembras recibieron tratamiento 2 semanas antes del apareamiento hasta el día 6 de gestación.

La administración oral de treprostinil diolamina en ratas Tg.rasH2 con dosis de 0, 5, 10 y 20 mg/kg por día en machos y 0, 3, 7.5 y 15 mg/kg por día en hembras todos los días durante 26 semanas no aumentó significativamente la incidencia de tumores. Las exposiciones, cuando se basaron en el ABC obtenida con los niveles de dosis más altos usados en machos y hembras, son cerca de 208 y 460 veces, respectivamente, la exposición en humanos después de una dosis única inhalada de 54 mcg. Treprostinil diolamina se evaluó in vivo en un ensayo de micronúcleos en ratas y no indujo un aumento de incidencia de eritrocitos policromáticos micronucleados.

13.4 Toxicidad por inhalación

Las ratas y los perros que recibieron administraciones diarias de treprostinil por inhalación durante 3 meses desarrollaron lesiones en el tracto respiratorio (degeneración epitelial respiratoria, hiperplasia/hipertrofia de células caliciformes, ulceración epitelial, degeneración y necrosis epitelial escamosa y hemorragia pulmonar). Algunas de las mismas lesiones vistas en animales sacrificados al final del tratamiento (lesiones en la laringe, el pulmón y la cavidad nasal en ratas, y lesiones en la laringe en perros) también se observaron en animales sacrificados después de un período de recuperación de 4 semanas. Las ratas también desarrollaron cambios cardíacos (degeneración/fibrosis). No se demostró un nivel de dosis sin efecto para estas manifestaciones en ratas (se administraron dosis tan bajas como 7 µg/kg por día), mientras que 107 µg/kg por día fue el nivel de dosis sin efecto en perros.

En un estudio de 2 años en ratas con treprostinil por inhalación con dosis objetivo de 5.26, 10.6 y 34.1 mcg/kg por día, hubo más muertes (11) en los grupos de dosis de treprostinil medias y altas durante las primeras 9 semanas del estudio, en comparación con 1 en los grupos de control. En el nivel de dosis alta, los machos mostraron una incidencia mayor de inflamación en los dientes y la glándula prepucial, y las hembras mostraron mayores incidencias de inflamación e hiperplasia urotelial en la vejiga urinaria. Las exposiciones en ratas con niveles de dosis medias y altas fueron de cerca de 15 y 35 veces, respectivamente, la exposición clínica con la dosis de mantenimiento objetivo de 54 mcg.

14 ESTUDIOS CLÍNICOS

14.1 Hipertensión arterial pulmonar (Grupo I de la OMS)

TRIUMPH I fue un estudio aleatorizado, multicéntrico y doble ciego de 12 semanas controlado con placebo de pacientes con HAP. La población del estudio incluyó a 235 pacientes clínicamente estables con hipertensión arterial pulmonar (Grupo 1 de la OMS), casi todos con síntomas de Clase III de la NYHA (98 %) que estaban recibiendo bosentán (un antagonista del receptor de la endotelina) o sildenafil (un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5) durante, al menos, tres meses antes del inicio del estudio. El tratamiento concomitante también podría haber incluido anticoagulantes, otros vasodilatadores (por ejemplo, bloqueadores del canal de calcio), diuréticos, oxígeno y digitálicos, pero no una prostaciclina. Estos pacientes recibieron placebo o Tyvaso en cuatro sesiones de tratamiento diario, con una dosis objetivo de 9 inhalaciones (54 mcg) por sesión durante el transcurso del estudio de 12 semanas. Los pacientes eran predominantemente mujeres (82 %), el origen de la HAP era idiopática/hereditaria (56 %), secundaria a enfermedades del tejido conectivo (33 %), por VIH o uso previo de anorexígenos (12 %); bosentán fue el medicamento oral concomitante en el 70 % de los pacientes inscritos y sildenafil en el 30 %.

El criterio principal de valoración de eficacia del ensayo fue el cambio en la distancia de la prueba de marcha de seis minutos (PM6M) en relación con el valor inicial a las 12 semanas. La distancia en la PM6M se midió en la exposición máxima (entre 10 y 60 minutos después de la administración de la dosis), y de 3 a 5 horas después de bosentán o 0.5 a 2 horas después de sildenafil. Los pacientes que recibieron Tyvaso tuvieron una mediana de cambio corregida por placebo desde el valor inicial en la distancia en la PM6M máxima de 20 metros en la Semana 12 (p<0.001). La distribución de estos cambios de la distancia en la PM6M del valor inicial en la Semana 12 se graficó en el rango de valores observados (Figura 1). La distancia en la PM6M medida en la exposición mínima (definida como medición de distancia en la PM6M, al menos, 4 horas después de la administración de la dosis) mejoró por 14 metros. No hubo evaluaciones de distancia en la PM6M controladas con placebo después de las 12 semanas.

Figura 1. Distribuciones de cambios de distancia en la PM6M desde el valor inicial en la Semana 12 durante la concentración máxima en plasma de Tyvaso

El efecto medio del tratamiento corregido con placebo sobre la distancia en la PM6M se calculó (usando el estimador de Hodges-Lehmann) dentro de diversas subpoblaciones definidas por cuartil de edad, sexo, región geográfica del sitio del estudio, etiología de la enfermedad, cuartil de la distancia en la PM6M inicial y tipo de tratamiento de base (Figura 2).

Figura 2. Efecto medio del tratamiento corregido con placebo (estimación de Hodges-Lehmann con IC del 95 %) en el cambio de la distancia en la PM6M desde el valor inicial en la Semana 12 durante la concentración máxima en plasma de Tyvaso para diversos subgrupos

14.2 Tratamiento a largo plazo de HAP

En el seguimiento a largo plazo de pacientes que fueron tratados con Tyvaso en el estudio central y la extensión sin ocultación (N=206), las estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia a los 1, 2 y 3 años fueron 97 %, 91 % y 82 %, respectivamente. Estas observaciones no controladas no permiten la comparación con un grupo de control que no recibió Tyvaso y no pueden usarse para determinar el efecto a largo plazo de Tyvaso en la mortalidad.

16 PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN

Tyvaso (treprostinil) solución para inhalar viene en ampollas de PEBD transparentes de 2.9 ml en envases de cuatro ampollas en una bolsa de papel de aluminio. Tyvaso es una solución transparente incolora a levemente amarillenta que contiene 1.74 mg de treprostinil por ampolla con una concentración de 0.6 mg/ml.

Las ampollas de Tyvaso son estables hasta la fecha indicada cuando se almacenan en la bolsa de papel de aluminio sin abrir a 25 °C (77 °F), con oscilaciones permitidas a 15-30 °C (59-86 °F) [consulte Temperatura ambiente controlada de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP)]. Una vez que se abre la bolsa de papel de aluminio, las ampollas deben usarse dentro de los 7 días. Debido a que Tyvaso es sensible a la luz, las ampollas no abiertas deben almacenarse en la bolsa de papel de aluminio.

Todos los días se debe usar una ampolla de Tyvaso en el Sistema de inhalación Tyvaso. Después de abrir una ampolla de Tyvaso y traspasarla al recipiente para el medicamento, la solución debe permanecer en el dispositivo no más de un día (24 horas). Toda la solución remanente debe desecharse al final del día.

El Kit de inicio del Sistema de inhalación Tyvaso contiene una caja de 28 ampollas de Tyvaso [siete bolsas de papel de aluminio, cada una con cuatro ampollas de 2.9 ml. Cada ampolla contiene 1.74 mg de treprostinil (0.6 mg por ml)] y el Sistema de inhalación Tyvaso. (NDC 66302-206-01)

El Kit de resurtido del Sistema de inhalación Tyvaso contiene una caja de 28 ampollas de Tyvaso [siete bolsas de papel de aluminio, cada una con cuatro ampollas de 2.9 ml. Cada ampolla contiene 1.74 mg de treprostinil (0.6 mg por ml)] y accesorios. (NDC 66302-206-02)

La caja de 4 envases de Tyvaso tiene una bolsa de papel aluminio con cuatro ampollas de 2.9 ml. Cada ampolla contiene 1.74 mg de treprostinil (0.6 mg por ml). (NDC 66302-206-03)

El Kit de inicio institucional del Sistema de inhalación Tyvaso contiene una caja de 4 ampollas de Tyvaso [una bolsa de papel de aluminio con cuatro ampollas de 2.9 ml. Cada ampolla contiene 1.74 mg de treprostinil (0.6 mg por ml)] y el Sistema de inhalación Tyvaso. (NDC 66302-206-04)

17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA PACIENTES

Indíquele al paciente que lea la sección Etiquetas para pacientes aprobadas por la FDA (Información del paciente e Instrucciones de uso).

Capacite a los pacientes en el proceso de administración de Tyvaso, incluidos la administración, el montaje, el funcionamiento, la limpieza y el mantenimiento del Sistema de inhalación Tyvaso, según las instrucciones de uso [consulte Posología y forma de administración (2.1)].

Para evitar posibles interrupciones en la administración del medicamento debido a un malfuncionamiento del equipo, los pacientes deben tener acceso a un dispositivo de Sistema de inhalación Tyvaso de respaldo [consulte Posología y forma de administración (2.4)].

Si se omite o interrumpe una sesión de tratamiento programada, reanude el tratamiento lo antes posible [consulte Posología y forma de administración (2.1)].

Si Tyvaso entra en contacto con la piel o los ojos, indíqueles a los pacientes que se enjuaguen de inmediato con agua [consulte Posología y forma de administración (2.4)].

ãCopyright 2017 United Therapeutics Corp. Todos los derechos reservados. Tyvaso fabricado para:

United Therapeutics Corp. Research Triangle Park, NC 27709

INFORMACIÓN DEL PACIENTE

Tyvaso (Tī-vāsō) (treprostinil)

solución para inhalar ¿Qué es Tyvaso? Tyvaso es un medicamento de venta con receta médica usado en adultos para tratar la hipertensión arterial pulmonar (HAP), que es presión arterial elevada en las arterias de los pulmones. Tyvaso puede mejorar la capacidad de ejercicio. Su capacidad de ejercicio disminuye 4 horas después del tratamiento con Tyvaso. Se desconoce si Tyvaso es seguro y efectivo en niños menores de 18 años. Antes de administrarse Tyvaso, infórmele al proveedor de atención médica todas sus afecciones médicas, incluido lo siguiente: • si tiene enfermedad pulmonar, como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) • si tiene una infección pulmonar • si tiene problemas hepáticos o renales • si tiene presión arterial baja • si tiene problemas de sangrado • si está embarazada o si piensa quedar embarazada. Se desconoce si Tyvaso afectará la salud del feto. • si está lactando o piensa lactar. Se desconoce si Tyvaso pasa a la leche materna. Consulte a su proveedor de

atención médica sobre la mejor manera de alimentar a su bebé durante el tratamiento con Tyvaso. Informe a su proveedor de atención médica sobre todos los medicamentos que está tomando, incluidos los medicamentos de venta con receta médica y de venta libre, las vitaminas y los suplementos herbarios. Tyvaso y otros medicamentos pueden interactuar entre sí. Infórmele a su proveedor de atención médica especialmente si toma: • medicamentos usados para tratar la presión arterial elevada o enfermedades cardíacas • medicamentos que disminuyen la coagulación de la sangre (anticoagulantes) • píldoras de agua (diuréticos) • gemfibrozil (Lopid) • rifampina (Rimactane, Rifadin, Rifamate, Rifater) Conozca los medicamentos que toma. Conserve una lista con los nombres de los medicamentos que toma y muéstresela a su proveedor de atención médica y farmacéutico especializado cuando compre un nuevo medicamento. ¿Cómo debo tomar Tyvaso? • Consulte el “Manual de instrucciones de uso” detallado que viene con su Sistema de inhalación Tyvaso para

conocer las instrucciones sobre cómo administrar Tyvaso de manera correcta. • Tyvaso solo debe utilizarse con el Sistema de inhalación Tyvaso. • No mezcle Tyvaso con otros medicamentos en el Sistema de inhalación Tyvaso. • Tome Tyvaso exactamente según las indicaciones de su proveedor de atención médica. Su proveedor de atención

médica puede cambiar su dosis si es necesario. • No trague la solución para inhalar de Tyvaso. • Tyvaso se aspira (inhala) por la boca para que llegue directo a los pulmones. Tyvaso se administra en 4 sesiones de

tratamiento por día, separadas, durante las horas de vigilia. Las sesiones deben realizarse con un intervalo de, aproximadamente, 4 horas entre sí.

• Cada sesión de tratamiento durará de 2 a 3 minutos. • Evite el contacto de la solución de Tyvaso con los ojos o la piel. Si Tyvaso entra en contacto con los ojos o la piel,

enjuague de inmediato con agua. • Si omite una dosis de Tyvaso, tome la dosis usual lo antes posible. • Si toma demasiada cantidad de Tyvaso, comuníquese inmediatamente con su proveedor de atención médica o diríjase

a la sala de urgencias del hospital más cercano. • Para evitar un posible retraso en el tratamiento con Tyvaso, siempre debe tener acceso a un dispositivo de Sistema de

inhalación Tyvaso de respaldo. ¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de Tyvaso? Tyvaso puede provocar efectos secundarios serios, incluidos los siguientes: • Presión arterial baja (hipotensión sintomática). Si tiene presión arterial baja, Tyvaso puede disminuir su presión

arterial aún más. • Problemas de sangrado. Tyvaso puede aumentar el riesgo de sangrado en personas que toman diluyentes de la

sangre (anticoagulantes).

Los efectos secundarios más comunes de Tyvaso incluyen los siguientes:

• tos • dolor de cabeza• náuseas• mareos

• enrojecimiento del rostro y el cuello• diarrea

• irritación y dolor de garganta • desmayos o pérdida de la concienciaEstos no son todos los posibles efectos secundarios de Tyvaso. Llame a su médico para recibir asesoramiento médico sobre los efectos secundarios. Usted puede informar los efectos secundarios a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) al 1-800-FDA-1088. ¿Cómo debo guardar el Tyvaso? • Almacene a 25 °C (77 °F), con oscilaciones permitidas de 15 °C a 30 °C (59 °F a 86 °F) [consulte Temperatura

ambiente controlada de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP)].• Almacene las ampollas de Tyvaso en la bolsa de papel de aluminio sin abrir y lejos de la luz hasta que esté listo para

usarlas.• Si no se las abre y se las almacena en la bolsa de papel de aluminio, las ampollas de Tyvaso pueden usarse hasta la

fecha de vencimiento impresa en la bolsa. No use las ampollas de Tyvaso pasada la fecha de vencimiento impresa enla bolsa.

• Las ampollas de Tyvaso deben usarse dentro de los 7 días de abierta la bolsa de papel de aluminio.• Tyvaso puede guardarse en el recipiente para el medicamento del Sistema de inhalación Tyvaso por no más de 1 día.

Deseche cualquier remanente de Tyvaso que quede en el recipiente para el medicamento al final del día.Mantenga el Tyvaso y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños. Información general sobre el uso seguro y eficaz de Tyvaso. A veces los medicamentos se recetan para otros fines que no son los indicados en los prospectos de información para el paciente. No utilice Tyvaso para tratar una afección para la cual no le fue recetado. No les dé Tyvaso a otras personas, aunque tengan los mismos síntomas que usted. Eso puede hacerles daño. Puede pedirle al proveedor de atención médica o al farmacéutico especializado la información sobre Tyvaso destinada a los profesionales de atención médica.¿Cuáles son los ingredientes de Tyvaso? Ingrediente activo: treprostinil Ingredientes inactivos: cloruro de sodio, citrato de sodio, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico y agua para inyección Fabricado por: United Therapeutics Corp., Research Triangle Park, NC 27709 USA Tyvaso es una marca comercial registrada de United Therapeutics Corporation. Copyright© 2017, United Therapeutics Corp. Todos los derechos reservados. Para obtener más información, visite www.tyvaso.com o llame al 1-877-864-8437.

Esta información para el paciente ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.US/TYV/0263

Revisado: 10/2017

English Source Spanish Translation Back Translation Tyvaso (Tī-vāsō) Tyvaso (Tī-vāsō) Tyvaso (Tī-vāsō) (treprostinil) (treprostinil) (treprostinil) inhalation solution solución para inhalar solution for inhalation Tyvaso (Tī-vāsō) Tyvaso (Tī-vāsō) Tyvaso (Tī-vāsō) (treprostinil) (treprostinil) (treprostinil) inhalation solution solución para inhalar solution for inhalation HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION PUNTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN

DE PRESCRIPCIÓN HIGHLIGHTS OF THE PRESCRIBING INFORMATION

These highlights do not include all the information needed to use TYVASO safely and effectively.

Estos puntos destacados no incluyen toda la información necesaria para utilizar TYVASO de manera segura y eficaz.

These highlights do not include all the necessary information to use TYVASO safely and effectively.

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Review complete Prescribing information for TYVASO.

Tyvaso® (treprostinil) inhalation solution, for oral inhalation only Initial U.S. Approval:

Tyvaso® (treprostinil) solución para inhalar, para inhalación oral únicamente Aprobación inicial en los EE. UU.:

Tyvaso® (treprostinil) solution for inhalation, for oral inhalation only Initial approval in the U.S.:

2002 2002 2002 -----------------INDICATIONS AND USAGE------------------

-----------------INDICACIONES Y USO------------------

-----------------INDICATIONS AND USE------------------

Tyvaso is a prostacyclin vasodilator indicated for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH; WHO Group 1) to improve exercise ability.

Tyvaso es un vasodilatador de la prostaciclina indicado para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (HAP) (Grupo 1 de la OMS) para mejorar la capacidad de ejercicio.

Tyvaso is a prostacyclin vasodilator indicated for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH) (WHO Group 1) to improve the capacity to exercise.

Studies establishing effectiveness included predominately patients with NYHA Functional Class III symptoms and etiologies of idiopathic or heritable PAH (56%) or PAH associated with connective tissue diseases (33%).

Los estudios que establecen la eficacia incluyeron, predominantemente, pacientes con síntomas de la Clase funcional III de la Asociación Cardiológica de Nueva York (New York Heart Association, NYHA) y etiologías de HAP idiopática o hereditaria (56 %) o HAP asociada con enfermedades del tejido conectivo (33 %).

Studies that established the efficacy included, predominately, patients with New York Cardiological Association (New York Heart Association, NYHA) Functional class III symptoms and etiologies of idiopathic or hereditary PAH (56%) or PAH associated with connective tissue diseases (33%).

(1) (1) (1) -------------DOSAGE AND ADMINISTRATION---------------

-------------POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN---------------

-------------DOSAGE AND FORM OF ADMINISTRATION---------------

• Use only with the Tyvaso Inhalation System.

• Solo debe utilizarse con el Sistema de inhalación Tyvaso.

• Should only be used with the Tyvaso Inhalation system.

(2.1) (2.1) (2.1)

• Administer undiluted, as supplied. • Se debe administrar sin diluir, tal como se proporciona.

• Should be administered undiluted, as provided.

A single breath of Tyvaso delivers approximately 6 mcg of treprostinil.

Una sola inhalación de Tyvaso administra, aproximadamente, 6 mcg de treprostinil.

A single inhalation of Tyvaso administers approximately 6 mcg of treprostinil.

(2.1) (2.1) (2.1) • Administer in 4 separate treatment sessions each day approximately four hours apart, during waking hours.

• Se debe administrar en 4 sesiones de tratamiento diarias, separadas con un intervalo de, aproximadamente, 4 horas entre sí, durante las horas de vigilia.

• Should be administered in 4 daily treatment sessions, separated from one another by an interval of approximately 4 hours, during waking hours.

(2.1) (2.1) (2.1) • Initial dosage: • Dosis inicial: • Initial dose: 3 breaths (18 mcg) per treatment session. 3 inhalaciones (18 mcg) por sesión de

tratamiento. 3 inhalations (18 mcg) per treatment session.

If 3 breaths are not tolerated, reduce to 1 or 2 breaths.

Si no se toleran 3 inhalaciones, reducir a 1 o 2 inhalaciones.

If 3 inhalations are not tolerated, reduce to 1 or 2 inhalations.

(2.1) (2.1) (2.1) • Dosage should be increased by an additional 3 breaths per session at approximately 1-2 week intervals, if tolerated.

• La dosis debe aumentarse en 3 inhalaciones adicionales por sesión a intervalos de, aproximadamente, 1 a 2 semanas, si se tolera.

• The dose should be increased by 3 additional inhalations per session at intervals of, approximately, 1 to 2 weeks, if it is tolerated

(2.1) (2.1) (2.1) • Titrate to target maintenance dosage of 9 breaths or 54 mcg per treatment session as tolerated.

• Se debe ajustar la dosis para alcanzar la dosis de mantenimiento objetivo de 9 inhalaciones o 54 mcg por sesión de tratamiento según la tolerancia.

The dose should be adjusted to reach the target maintenance dose of 9 inhalations or 54 mcg per treatment session depending on how it is tolerated.

(2.1) (2.1) (2.1) ------------DOSAGE FORMS AND STRENGTHS-------------

------------FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES-------------

------------DOSAGE FORMS AND STRENGTHS-------------

Sterile solution for oral inhalation: Solución estéril para inhalación oral: Sterile solution for oral inhalation: 2.9 mL ampule containing 1.74 mg treprostinil (0.6 mg per mL).

ampolla de 2.9 ml que contiene 1.74 mg de treprostinil (0.6 mg por ml).

2.9 ml ampule containing 1.74 mg of treprostinil (0.6 mg per ml)

(3) (3) (3) -------------------CONTRAINDICATIONS---------------------

-------------------CONTRAINDICACIONES---------------------

-------------------CONTRAINDICATIONS---------------------

None (4) Ninguna (4) None (4) -------------WARNINGS AND PRECAUTIONS---------------

-------------ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES---------------

-------------WARNINGS AND PRECAUTIONS---------------

• Efficacy has not been established in patients with significant underlying lung disease

• No se ha establecido la eficacia en pacientes con enfermedad pulmonar

• The efficacy has not been established in patients with significant underlying

(such as asthma or chronic obstructive pulmonary disease).

subyacente significativa (por ejemplo, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica).

pulmonary disease (for example, asthma or chronic obstructive pulmonary disease).

(5.1) (5.1) (5.1) • Tyvaso may cause symptomatic hypotension.

• Tyvaso puede causar hipotensión sintomática.

• Tyvaso may cause symptomatic hypotension.

(5.2) (5.2) (5.2) • Tyvaso inhibits platelet aggregation and increases the risk of bleeding.

• Tyvaso inhibe la agregación plaquetaria y aumenta el riesgo de sangrado.

• Tyvaso inhibits platelet aggregation and increases the risk of bleeding.

(5.4) (5.4) (5.4) • Tyvaso dosage adjustments may be necessary if inhibitors or inducers of CYP2C8 are added or withdrawn.

• Puede ser necesario ajustar la dosis de Tyvaso si se agregan o retiran inhibidores o inductores de CYP2C8.

• It may be necessary to adjust the dose of Tyvaso if inhibitors or inducers of CYP2C8 are added or removed.

(5.5, 7.3) (5.5, 7.3) (5.5, 7.3) • Hepatic or renal insufficiency may increase exposure and decrease tolerability.

• La insuficiencia hepática o renal puede aumentar la exposición y disminuir la tolerabilidad.

• Hepatic or renal insufficiency may increase exposure and decrease tolerability.

(2.2, 2.3, 5.3) (2.2, 2.3, 5.3) (2.2, 2.3, 5.3) -------------------ADVERSE REACTIONS---------------------

-------------------REACCIONES ADVERSAS---------------------

-------------------ADVERSE REACTIONS---------------------

Most common adverse reactions (≥ 10%) are cough, headache, nausea, dizziness, flushing, throat irritation, pharyngolaryngeal pain and diarrhea.

Las reacciones adversas más comunes (≥10 %) son tos, dolor de cabeza, náuseas, mareos, enrojecimiento, irritación de garganta, dolor laringofaríngeo y diarrea.

The most common adverse reactions (≥ 10%) are cough, headache, nausea, dizziness, reddening, throat irritation, laryngopharyngeal pain and diarrhea.

(6) (6) (6) To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact United Therapeutics Corp. at 1-866-458-6479 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.

Para informar sobre la SOSPECHA DE REACCIONES ADVERSAS, comuníquese con United Therapeutics Corp. al 1-866-458-6479 o con la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) al 1-800-FDA-1088 o visite www.fda.gov/medwatch.

To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact United Therapeutics Corp. at 1-866-458-6479 or the Food and Drug Administration (FDA) at 1-800-FDA-1088 or visit www.fda.gov/medwatch.

See 17 for PATIENT COUNSELING INFORMATION and FDA-approved patient labeling.

Para obtener INFORMACIÓN SOBRE ASESORAMIENTO PARA PACIENTES y Etiquetas para pacientes aprobadas por la FDA, consulte la sección 17.

To receive PATIENT COUNSELING INFORMATION and Patient labels approved by the FDA, see section 17.

Revised: Revisado: Revised: 10/2017 10/2017 10/2017 FULL PRESCRIBING INFORMATION: INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: COMPLETE PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS* CONTENIDO* CONTENT* 1 INDICATIONS AND USAGE 1 INDICACIONES Y USO 1 INDICATIONS AND USE

2 DOSAGE AND ADMINISTRATION 2 POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

2 DOSAGE AND FORM OF ADMINISTRATION

2.1 Usual Dosage in Adults 2.1 Posología usual en adultos 2.1 Usual dosage in adults 2.2 Patients with Hepatic Insufficiency 2.2 Pacientes con insuficiencia hepática 2.2 Patients with hepatic insufficiency 2.3 Patients with Renal Insufficiency 2.3 Pacientes con insuficiencia renal 2.3 Patients with renal insufficiency 2.4 Administration 2.4 Administración 2.4 Administration 3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS 3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y

CONCENTRACIONES 3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS

4 CONTRAINDICATIONS 4 CONTRAINDICACIONES 4 CONTRAINDICATIONS 5 WARNINGS AND PRECAUTIONS 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5 WARNINGS AND PRECAUTIONS 5.1 Patients with Pulmonary Disease or Pulmonary Infections


5.1 Patients with pulmonary disease or pulmonary infections

5.2 Risk of Symptomatic Hypotension 5.2 Riesgo de hipotensión sintomática 5.2 Risk of symptomatic hypotension 5.3 Patients with Hepatic or Renal Insufficiency


5.3 Patients with hepatic or renal Insufficiency

5.4 Risk of Bleeding 5.4 Riesgo de sangrado 5.4 Risk of bleeding 5.5 Effect of Other Drugs on Treprostinil 5.5 Efectos de otros medicamentos en

treprostinil 5.5 Effect of other medications on treprostinil

6 ADVERSE REACTIONS 6 REACCIONES ADVERSAS 6 ADVERSE REACTIONS 6.1 Adverse Reactions Identified in Clinical Trials


6.1 Adverse reactions identified in clinical trials

6.2 Adverse Reactions Identified in Post-Marketing Experience


6.2 Adverse reactions identified in the post-marketing experience

7 DRUG INTERACTIONS 7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 7 PHARMACEUTICAL INTERACTIONS 7.1 Bosentan 7.1 Bosentán 7.1 Bosentan 7.2 Sildenafil 7.2 Sildenafil 7.2 Sildenafil 7.3 Effect of Cytochrome P450 Inhibitors and Inducers


7.3 Effect of cytochrome P450 inhibitors and inducers

7.4 Effect of Other Drugs on Treprostinil 7.4 Efectos de otros medicamentos en treprostinil

7.4 Effect of other medications on treprostinil

8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS 8.1 Pregnancy 8.1 Embarazo 8.1 Pregnancy 8.2 Lactation 8.2 Lactancia 8.2 Lactation 8.4 Pediatric Use 8.4 Uso pediátrico 8.4 Pediatric use 8.5 Geriatric Use 8.5 Uso geriátrico 8.5 Geriatric use 8.6 Patients with Hepatic Insufficiency 8.6 Pacientes con insuficiencia hepática 8.6 Patients with hepatic insufficiency 8.7 Patients with Renal Insufficiency 8.7 Pacientes con insuficiencia renal 8.7 Patients with renal insufficiency 10 OVERDOSAGE 10 SOBREDOSIS 10 OVERDOSAGE 11 DESCRIPTION 11 DESCRIPCIÓN 11 DESCRIPTION

12 CLINICAL PHARMACOLOGY 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12 CLINICAL PHARMACOLOGY 12.1 Mechanism of Action 12.1 Mecanismo de acción 12.1 Mechanism of Action 12.2 Pharmacodynamics 12.2 Farmacodinámica 12.2 Pharmacodynamics 12.3 Pharmacokinetics 12.3 Farmacocinética 12.3 Pharmacokinetics 13 NONCLINICAL TOXICOLOGY 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13 NON-CLINICAL TOXICOLOGY 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility


13.1 Carcinogenesis, mutagenesis, impairment of fertility

13.4 Inhalational Toxicity 13.4 Toxicidad por inhalación 13.4 Toxicity by inhalation 14 CLINICAL STUDIES 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14 CLINICAL STUDIES 14.1 Pulmonary Arterial Hypertension (WHO Group I)


14.1 Pulmonary arterial hypertension (WHO Group I)

14.2 Long-term Treatment of PAH 14.2 Tratamiento a largo plazo de HAP 14.2 Long-term treatment of PAH 16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING


16 PRESENTATION/STORAGE AND HANDLING

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION 17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA PACIENTES

17 COUNSELING INFORMATION FOR PATIENTS

* Sections or subsections omitted from the full prescribing information are not listed.

* No se incluyen las secciones ni las subsecciones que se omiten en la información de prescripción completa.

* Sections or subsections that are omitted from the complete Prescribing information are not included.

Full Prescribing information Información de prescripción completa: Complete prescribing information: Tyvaso® (treprostinil) inhalation solution Tyvaso® (treprostinil) solución para inhalar Tyvaso® (treprostinil) solution for inhalation For Oral Inhalation Only Para inhalación oral únicamente For oral inhalation only 1 INDICATIONS AND USAGE 1 INDICACIONES Y USO 1 INDICATIONS AND USE Tyvaso is indicated for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH) (WHO Group 1) to improve exercise ability.

Tyvaso está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) (Grupo 1 de la OMS) para mejorar la capacidad de ejercicio.

Tyvaso is indicated for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH) (WHO Group 1) to improve the capacity to exercise.

Studies establishing effectiveness included predominately patients with NYHA Functional Class III symptoms and etiologies of idiopathic or heritable PAH (56%) or PAH associated with connective tissue diseases (33%).

Los estudios que establecen la eficacia incluyeron, predominantemente, pacientes con síntomas de la Clase funcional III de la Asociación Cardiológica de Nueva York (New York Heart Association, NYHA) y etiologías de HAP idiopática o hereditaria (56 %) o HAP asociada con enfermedades del tejido conectivo (33 %).

Studies that established the efficacy included, predominately, patients with New York Cardiological Association (New York Heart Association, NYHA) Functional class III symptoms and etiologies of idiopathic or hereditary PAH (56%) or PAH associated with connective tissue diseases (33%).

The effects diminish over the minimum recommended dosing interval of 4 hours; treatment timing can be adjusted for planned activities.

Los efectos disminuyen durante el intervalo de administración mínimo recomendado de 4 horas; el cronograma de tratamiento puede ajustarse para las actividades planificadas.

The effects diminish during the minimum recommended administration interval of 4 hours; treatment schedule may be adjusted for planned activities.

While there are long-term data on use of treprostinil by other routes of administration, nearly all controlled clinical experience with inhaled treprostinil has been on a background of bosentan (an endothelin receptor antagonist) or sildenafil (a phosphodiesterase type 5 inhibitor).

Si bien hay datos a largo plazo sobre el uso de treprostinil por medio de otras vías de administración, casi toda la experiencia clínica controlada con treprostinil inhalado ha sido en un entorno de bosentán (un antagonista del receptor de la endotelina) o sildenafil (un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5).

Although there are long-term data about the use of treprostinil by other routes of administration, nearly all controlled clinical experience with inhaled treprostinil has been in a bosentan environment (an endothelin receptor antagonist) or sildenafil (a phosphodiesterase type 5 inhibitor).

The controlled clinical experience was limited to 12 weeks in duration [see Clinical Studies (14)].

La experiencia clínica controlada se limitó a 12 semanas de duración [consulte Estudios clínicos (14)].

The controlled clinical experience was limited to 12 weeks in duration [see Clinical studies (14)].

2 DOSAGE AND ADMINISTRATION 2 POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

2 DOSAGE AND FORM OF ADMINISTRATION

2.1 Usual Dosage in Adults 2.1 Posología usual en adultos 2.1 Usual dosage in adults Tyvaso is intended for oral inhalation using the Tyvaso Inhalation System, which consists of an ultrasonic, pulsed delivery device and its accessories.

Tyvaso está destinado para la inhalación oral utilizando el Sistema de inhalación Tyvaso, que consiste en un dispositivo ultrasónico de aplicación por pulso y sus accesorios.

Tyvaso is destined for oral inhalation using the Tyvaso Inhalation system, which consists of an ultrasonic device with pulse application device and its accessories.

Tyvaso is dosed in 4 separate, equally spaced treatment sessions per day, during waking hours.

Tyvaso se administra en 4 sesiones de tratamiento por día, separadas e igualmente espaciadas, durante las horas de vigilia.

Tyvaso is administered in 4 daily treatment sessions, separated and equally spaced, during waking hours.

Each treatment session will take 2 to 3 minutes. Cada sesión de tratamiento durará de 2 a 3 minutos.

Each treatment session will last between 2 and 3 minutes.

The treatment sessions should be approximately 4 hours apart.

Las sesiones de tratamiento deben realizarse con un intervalo de, aproximadamente, 4 horas entre sí.

The treatment sessions should take place with an interval of, approximately, 4 hours from one another.

Initial Dosage: Dosis inicial: Initial dose: Therapy should begin with 3 breaths of Tyvaso (18 mcg of treprostinil), per treatment session, 4 times daily.

El tratamiento debe iniciarse con 3 inhalaciones de Tyvaso (18 mcg de treprostinil), por sesión de tratamiento, 4 veces al día.

Treatment should begin with 3 inhalations of Tyvaso (18 mcg of treprostinil), per treatment session, 4 times a day.

If 3 breaths are not tolerated, reduce to 1 or 2 breaths and subsequently increase to 3 breaths, as tolerated.

Si no se toleran 3 inhalaciones, reducir a 1 o 2 inhalaciones y, posteriormente, aumentar a 3 inhalaciones, según la tolerancia.

If 3 inhalations are not tolerated, reduce to 1 or 2 inhalations and, later, increase to 3 inhalations, depending on how it is tolerated.

Maintenance Dosage: Dosis de mantenimiento: Maintenance dose: Dosage should be increased by an additional 3 breaths per treatment session at approximately 1- to 2-week intervals, if tolerated, until the

La dosis debe aumentarse en 3 inhalaciones adicionales por sesión de tratamiento a intervalos de, aproximadamente, 1 a 2 semanas, si son toleradas, hasta alcanzar

The dose should be increased by an additional 3 inhalations per treatment session by intervals of, approximately, 1 to 2 weeks, if they are tolerated, until reaching the target

target dose of 9 breaths (54 mcg of treprostinil) is reached, 4 times daily.

la dosis objetivo de 9 inhalaciones (54 mcg de treprostinil), 4 veces al día.

dose of 9 inhalations (54 mcg of treprostinil), 4 times a day.

If adverse effects preclude titration to target dose, Tyvaso should be continued at the highest tolerated dose.

Si los efectos adversos impiden el ajuste a la dosis objetivo, debe continuarse la administración de Tyvaso a la dosis máxima tolerada.

If adverse effects prevent the adjustment to the target dose, administration of Tyvaso should be continued at the highest tolerated dose.

If a scheduled treatment session is missed or interrupted, therapy should be resumed as soon as possible at the usual dose.

Si se omite o interrumpe una sesión de tratamiento programada, el tratamiento debe reanudarse lo antes posible a la dosis usual.

If a scheduled treatment session is omitted or interrupted, treatment should be resumed as soon as possible at the usual dose.

The maximum recommended dosage is 9 breaths per treatment session, 4 times daily.

La dosis máxima recomendada es de 9 inhalaciones por sesión de tratamiento, 4 veces al día.

The maximum recommended dose is 9 inhalations per treatment session, 4 times a day.

2.2 Patients with Hepatic Insufficiency 2.2 Pacientes con insuficiencia hepática 2.2 Patients with hepatic insufficiency Plasma clearance of treprostinil is reduced in patients with hepatic insufficiency.

La depuración plasmática de treprostinil se reduce en pacientes con insuficiencia hepática.

Plasma clearance of treprostinil is reduced in patients with hepatic insufficiency.

Patients with hepatic insufficiency may therefore be at increased risk of dose-dependent adverse reactions because of an increase in systemic exposure [see Warnings and Precautions (5.3), Use in Specific Populations (8.6) and Clinical Pharmacology (12.3)].

Los pacientes con insuficiencia hepática pueden, por lo tanto, tener un mayor riesgo de reacciones adversas dependientes de la dosis debido a un aumento en la exposición sistémica [consulte Advertencias y precauciones (5.3), Uso en poblaciones específicas (8.6) y Farmacología clínica (12.3)].

Patients with hepatic insufficiency, therefore, may have a greater risk of adverse reactions dependent on the dose due to an increase in systemic exposure [see Warnings and precautions (5.3), Use in specific populations (8.6) and Clinical pharmacology (12.3)].

2.3 Patients with Renal Insufficiency 2.3 Pacientes con insuficiencia renal 2.3 Patients with renal insufficiency Plasma clearance of treprostinil may be reduced in patients with renal insufficiency, since treprostinil and its metabolites are excreted mainly through the urinary route.

La depuración plasmática de treprostinil puede reducirse en pacientes con insuficiencia renal, ya que treprostinil y sus metabolitos se excretan, principalmente, por vía urinaria.

Plasma clearance of treprostinil may be reduced in patients with renal insufficiency, since treprostinil and its metabolites are excreted, mainly, via urinary route.

Patients with renal insufficiency may therefore be at increased risk of dose-dependent adverse reactions [see Warnings and Precautions (5.3), Use in Specific Populations (8.7) and Clinical Pharmacology (12.3)].

Los pacientes con insuficiencia renal pueden, por lo tanto, tener un mayor riesgo de reacciones adversas dependientes de la dosis [consulte Advertencias y precauciones (5.3), Uso en poblaciones específicas (8.7) y Farmacología clínica (12.3)].

Patients with renal insufficiency, therefore, may have a greater risk of adverse reactions dependent on the dose [see Warnings and precautions (5.3), Use in specific populations (8.7) and Clinical pharmacology (12.3)].

2.4 Administration 2.4 Administración 2.4 Administration Tyvaso must be used only with the Tyvaso Inhalation System.

Tyvaso solo debe utilizarse con el Sistema de inhalación Tyvaso.

Tyvaso should only be used with the Tyvaso Inhalation system.

Patients should follow the instructions for use for operation of the Tyvaso Inhalation System

Los pacientes deben seguir las instrucciones de uso para ejecutar el Sistema de inhalación

Patients should follow the instructions for use to run the Tyvaso Inhalation system and for

and for daily cleaning of the device components after the last treatment session of the day.

Tyvaso y para la limpieza diaria de los componentes del dispositivo después de la última sesión de tratamiento del día.

the daily cleaning of the device components after the last treatment session of the day.

To avoid potential interruptions in drug delivery because of equipment malfunction, patients should have access to a back-up Tyvaso Inhalation System device.

Para evitar posibles interrupciones en la administración del medicamento debido a un malfuncionamiento del equipo, los pacientes deben tener acceso a un dispositivo de Sistema de inhalación Tyvaso de respaldo.

To avoid possible interruptions in the administration of the medication due to an equipment malfunction, patients should have access to a back-up Tyvaso Inhalation system device.

Do not mix Tyvaso with other medications in the Tyvaso Inhalation System.

No mezcle Tyvaso con otros medicamentos en el Sistema de inhalación Tyvaso.

Do not mix Tyvaso with other medications in the Tyvaso Inhalation system.

Compatibility of Tyvaso with other medications has not been studied.

No se ha estudiado la compatibilidad de Tyvaso con otros medicamentos.

The compatibility of Tyvaso with other medications has not been studied.

The Tyvaso Inhalation System should be prepared for use each day according to the instructions for use.

El Sistema de inhalación Tyvaso debe prepararse para su uso todos los días según las instrucciones de uso.

The Tyvaso Inhalation system should be prepared for use every day according to the instructions for use.

One ampule of Tyvaso contains a sufficient volume of medication for all 4 treatment sessions in a single day.

Una ampolla de Tyvaso contiene un volumen suficiente de medicamento para las 4 sesiones de tratamiento de un solo día.

One ampule of Tyvaso contains a sufficient volume of medication for the 4 treatment sessions for one day only.

Prior to the first treatment session, the patient should twist the top off a single Tyvaso ampule and squeeze the entire contents into the medicine cup.

Antes de la primera sesión de tratamiento, el paciente debe girar y retirar la tapa de una sola ampolla de Tyvaso y exprimir todo el contenido en el recipiente para el medicamento.

Before the first treatment session, the patient should twist and remove the lid from only one ampule of Tyvaso and squeeze the entire contents into the medication container.

Between each of the 4 daily treatment sessions, the device should be capped and stored upright with the remaining medication inside.

Entre cada una de las 4 sesiones de tratamiento diario, el dispositivo debe taparse y almacenarse en posición vertical con el medicamento restante en su interior.

Between each one of the 4 daily treatment sessions, the device should be covered and stored in a vertical position with the remaining medication inside it.

At the end of each day, the medicine cup and any remaining medication must be discarded.

Al final de cada día, se debe desechar el recipiente para el medicamento y el medicamento restante.

At the end of each day, the medication container and any remaining medication must be discarded.

The device must be cleaned each day according to the instructions for use.

El dispositivo debe limpiarse cada día según las instrucciones de uso.

The device must be cleaned every day according to the instructions for use.

Avoid skin or eye contact with Tyvaso solution. Se debe evitar el contacto de la solución Tyvaso con la piel o los ojos.

Contact of the Tyvaso solution with the skin or the eyes should be avoided.

Do not orally ingest the Tyvaso solution. No ingiera oralmente la solución Tyvaso. Do not orally ingest the Tyvaso solution. 3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS 3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y

CONCENTRACIONES 3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS

Sterile solution for oral inhalation: Solución estéril para inhalación oral: Sterile solution for oral inhalation:

2.9 mL ampule containing 1.74 mg of treprostinil (0.6 mg per mL).

ampolla de 2.9 ml que contiene 1.74 mg de treprostinil (0.6 mg por ml).

2.9 ml ampule containing 1.74 mg of treprostinil (0.6 mg per ml)

4 CONTRAINDICATIONS 4 CONTRAINDICACIONES 4 CONTRAINDICATIONS None. Ninguna. None. 5 WARNINGS AND PRECAUTIONS 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5 WARNINGS AND PRECAUTIONS 5.1 Patients with Pulmonary Disease or Pulmonary Infections


5.1 Patients with pulmonary disease or pulmonary infections

The efficacy of Tyvaso has not been established in patients with significant underlying lung disease (e.g., asthma or chronic obstructive pulmonary disease).

No se ha establecido la eficacia de Tyvaso en pacientes con enfermedad pulmonar subyacente significativa (por ejemplo, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica).

The efficacy of Tyvaso has not been established in patients with significant underlying pulmonary disease (for example, asthma or chronic obstructive pulmonary disease).

Patients with acute pulmonary infections should be carefully monitored to detect any worsening of lung disease and loss of drug effect.

Los pacientes con infecciones pulmonares agudas deben ser controlados cuidadosamente para detectar cualquier empeoramiento de la enfermedad pulmonar y la pérdida de efecto del medicamento.

Patients with acute pulmonary infections should be carefully monitored to detect any worsening of the pulmonary disease and loss of effect of the medication.

5.2 Risk of Symptomatic Hypotension 5.2 Riesgo de hipotensión sintomática 5.2 Risk of symptomatic hypotension Treprostinil is a pulmonary and systemic vasodilator.

Treprostinil es un vasodilatador pulmonar y sistémico.

Treprostinil is a pulmonary and systemic vasodilator.

In patients with low systemic arterial pressure, treatment with Tyvaso may produce symptomatic hypotension.

En pacientes con baja presión arterial sistémica, el tratamiento con Tyvaso puede producir hipotensión sintomática.

In patients with low systemic arterial pressure, treatment with Tyvaso may produce symptomatic hypotension.

5.3 Patients with Hepatic or Renal Insufficiency


5.3 Patients with hepatic or renal insufficiency

Titrate slowly in patients with hepatic or renal insufficiency, because such patients will likely be exposed to greater systemic concentrations relative to patients with normal hepatic or renal function [see Dosage and Administration (2.2, 2.3), Use in Specific Populations (8.6, 8.7) and Clinical Pharmacology (12.3)].

En pacientes con insuficiencia hepática o renal, la dosis se debe ajustar lentamente, ya que tales pacientes probablemente estarán expuestos a mayores concentraciones sistémicas en comparación con pacientes con función hepática o renal normal [consulte Posología y forma de administración (2.2, 2.3), Uso en poblaciones específicas (8.6, 8.7) y Farmacología clínica (12.3)].

In patients with hepatic or renal insufficiency, the dose must be adjusted slowly, since such patients will probably be exposed to greater systemic concentrations compared to patients with normal hepatic or renal function [see Dosage and form of administration (2.2, 2.3), Use in specific populations (8.6, 8.7) and Clinical pharmacology (12.3)].

5.4 Risk of Bleeding 5.4 Riesgo de sangrado 5.4 Risk of bleeding Tyvaso inhibits platelet aggregation and increases the risk of bleeding.

Tyvaso inhibe la agregación plaquetaria y aumenta el riesgo de sangrado.

Tyvaso inhibits platelet aggregation and increases the risk of bleeding.



Co-administration of a cytochrome P450 (CYP) 2C8 enzyme inhibitor (e.g., gemfibrozil) may increase exposure (both Cmax and AUC) to treprostinil.

La administración conjunta de un inhibidor de enzimas del citocromo P450 (CYP) 2C8 (por ejemplo, gemfibrozil) puede aumentar la exposición (tanto la Cmáx. como el ABC) a treprostinil.

The combined administration of a cytochrome P450 (CYP) 2C8 enzyme inhibitor (for example, gemfibrozil) may increase exposure (both the Cmáx. and the AUC) to treprostinil.

Co-administration of a CYP2C8 enzyme inducer (e.g., rifampin) may decrease exposure to treprostinil.

La administración conjunta de un inductor de enzimas CYP2C8 (por ejemplo, rifampina) puede disminuir la exposición a treprostinil.

The combined administration of a CYP2C8 enzyme inducer (for example, rifampin) may decrease the exposure to treprostinil.

Increased exposure is likely to increase adverse events associated with treprostinil administration, whereas decreased exposure is likely to reduce clinical effectiveness [see Drug Interactions (7.3) and Clinical Pharmacology (12.3)].

Es probable que el aumento de exposición incremente los eventos adversos asociados con la administración de treprostinil, mientras que la disminución de exposición probablemente reduzca la eficacia clínica [consulte Interacciones farmacológicas (7.3) y Farmacología clínica (12.3)].

The increase in exposure will probably increase adverse events associated with the administration of treprostinil, while the decrease in exposure will probably reduce clinical effectiveness [see Pharmaceutical interactions (7.3) and Clinical pharmacology (12.3)].

6 ADVERSE REACTIONS 6 REACCIONES ADVERSAS 6 ADVERSE REACTIONS The following potential adverse reactions are described in Warnings and Precautions (5):

Las siguientes posibles reacciones adversas se describen en Advertencias y precauciones (5):

The following possible adverse reactions are described in Warnings and precautions (5):

- Decrease in systemic blood pressure [see Warnings and Precautions (5.2)].

- Disminución en la presión arterial sistémica [consulte Advertencias y precauciones (5.2)].

Decrease in systemic arterial pressure [see Warnings and precautions (5.2)].

- Bleeding [see Warnings and Precautions (5.4)].

- Sangrado [consulte Advertencias y precauciones (5.4)].

Bleeding [see Warnings and precautions (5.4)].

6.1 Adverse Reactions Identified in Clinical Trials


6.1 Adverse reactions identified in clinical trials

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo una gran variedad de condiciones, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro medicamento y quizás no reflejen las tasas observadas en la práctica.

Since clinical trials are performed under a wide variety of conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials for a medication cannot be directly compared to the rates in the clinical trials of another medication, and may not reflect the rates observed in practice.

In a 12-week placebo-controlled study (TRIUMPH I) of 235 patients with PAH (WHO Group 1 and nearly all NYHA Functional Class III), the most commonly reported adverse reactions on Tyvaso included:

En un estudio de 12 semanas controlado con placebo (TRIUMPH I) de 235 pacientes con HAP (Grupo 1 de la OMS y casi todos los síntomas de la Clase funcional III de la NYHA), las reacciones adversas más comunes

In a 12-week study controlled with placebo (TRIUMPH I) of 235 patients with PAH (WHO Group 1 and almost all NYHA functional class III symptoms), the most common reported adverse reactions with Tyvaso included the following:

informadas con Tyvaso incluyeron las siguientes:

cough and throat irritation, headache, gastrointestinal effects, muscle, jaw or bone pain, dizziness, flushing and syncope.

tos e irritación de garganta; dolor de cabeza; efectos gastrointestinales; dolor muscular, de mandíbula u óseo; mareos; enrojecimiento y síncope.

cough and throat irritation; headache; gastrointestinal effects; muscular, jaw or bone pain; dizziness; reddening and syncope.

Table 1 lists the adverse reactions that occurred at a rate of at least 4% and were more frequent in patients treated with Tyvaso than with placebo.

La Tabla 1 enumera las reacciones adversas que ocurrieron a una tasa de, al menos, el 4 % y fueron más frecuentes en pacientes tratados con Tyvaso que con placebo.

Table 1 lists the adverse reactions that occurred at a rate of, at least, 4% and were more frequent in patients treated with Tyvaso than with placebo.

Table 1: Tabla 1: Table 1: Adverse Events in ≥ 4% of PAH Patients Receiving Tyvaso and More Frequent* than Placebo

Eventos adversos en ≥ 4 % de los pacientes con HAP que reciben Tyvaso y más frecuentes* que con placebo

Adverse events in ≥ 4% of PAH patients who are receiving Tyvaso and more frequent* than with placebo

Adverse Event Evento adverso Adverse event Treatment n (%)

Tratamiento n (%)

Treatment n (%)

Tyvaso n = 115

Tyvaso n = 115

Tyvaso n = 115

Placebo n = 120

Placebo n = 120

Placebo n = 120

Cough Tos Cough 62 (54) 62 (54) 62 (54) 35 (29) 35 (29) 35 (29) Headache Dolor de cabeza Headache 47 (41) 47 (41) 47 (41) 27 (23) 27 (23) 27 (23) Throat Irritation / Pharyngolaryngeal Pain Irritación de garganta / dolor laringofaríngeo Throat irritation / laryngopharyngeal pain 29 (25) 29 (25) 29 (25) 17 (14) 17 (14) 17 (14) Nausea Náuseas Nausea 22 (19) 22 (19) 22 (19) 13 (11) 13 (11) 13 (11) Flushing Enrojecimiento Reddening 17 (15) 17 (15) 17 (15) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) Syncope Síncope Syncope 7 (6) 7 (6) 7 (6) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1)

*More than 3% greater than placebo *Más del 3 % mayor que con placebo *More than 3 % greater than with placebo The safety of Tyvaso was also studied in a long-term, open-label extension study in which 206 patients were dosed for a mean duration of 2.3 years, with a maximum exposure of 5.4 years.

La seguridad de Tyvaso también se analizó en un estudio de extensión sin ocultación a largo plazo en el que 206 pacientes fueron tratados con una duración media de 2.3 años, con una exposición máxima de 5.4 años.

The safety of Tyvaso was also analyzed in an unblinded long-term extension study in which 206 patients were treated for an average duration of 2.3 years, with a maximum exposure of 5.4 years.

Eighty-nine percent (89%) of patients achieved the target dose of nine breaths, four times daily.

El ochenta y nueve por ciento (89 %) de los pacientes alcanzaron la dosis objetivo de nueve inhalaciones, cuatro veces al día.

Eighty-nine percent (89%) of the patients reached the target dose of nine inhalations, four times a day.

Forty-two percent (42%) achieved a dose of 12 breaths four times daily.

El cuarenta y dos por ciento (42 %) de los pacientes alcanzaron una dosis de 12 inhalaciones, cuatro veces al día.

Forty-two percent (42 %) of the patients reached a dose of 12 inhalations, four times a day.

The adverse events during this chronic dosing study were qualitatively similar to those observed in the 12-week placebo controlled trial.

Los eventos adversos durante este estudio de administración crónica fueron cualitativamente similares a los observados en el ensayo de 12 semanas controlado con placebo.

The adverse events during this chronic administration study were qualitatively similar to those observed in the 12-week trial controlled with placebo.

In a prospective, observational study comparing patients taking Tyvaso (958 patient-years of exposure) and a control group (treatment with other approved therapies for PAH; 1094 patient-years), Tyvaso was associated with a higher rate of cough (16.2 vs. 10.9 per 100 patient-years), throat irritation (4.5 vs. 1.2 per 100 pt-years), nasal discomfort (2.6 vs. 1.3 per 100 pt-years), and hemoptysis (2.5 vs. 1.3 per 100 pt-years) compared to the control group.

En un estudio observacional y prospectivo que compara pacientes que toman Tyvaso (958 años-paciente de exposición) y un grupo de control (tratamiento con otras terapias aprobadas para HAP; 1094 años-paciente), Tyvaso fue relacionado con una tasa mayor de tos (16.2 en comparación con 10.9 por 100 años-paciente), irritación de garganta (4.5 en comparación con 1.2 por 100 años-paciente), molestia nasal (2.6 en comparación con 1.3 por 100 años-paciente) y hemoptisis (2.5 en comparación con 1.3 por 100 años-paciente) en comparación con el grupo de control.

In a prospective and observational study that compares patients who take Tyvaso (958 patient-years of exposure) and a control group (treatment with other approved therapies for PAH; 1094 patient-years), Tyvaso was associated with a higher rate of cough (16.2 compared with 10.9 per 100 patient-years), throat irritation (4.5 compared with 1.2 per 100 patient-years), nasal discomfort (2.6 compared with 1.3 per 100 patients-year) and hemoptysis (2.5 compared with 1.3 per 100 patient-years) in comparison compared to the control group.

Adverse Events Associated with Route of Administration

Eventos adversos asociados con la vía de administración

Adverse events associated with the administration route

Adverse events in the treated group during the double-blind and open-label phase reflecting irritation to the respiratory tract included:

Los eventos adversos en el grupo tratado durante la fase sin ocultación y doble ciego que reflejaron irritación en el tracto respiratorio incluyeron los siguientes:

Adverse events in the group treated during the unblinded and double-blind phase that reflected irritation in the respiratory tract included the following:

cough, throat irritation, pharyngeal pain, epistaxis, hemoptysis and wheezing.

tos, irritación de garganta, dolor faríngeo, epistaxis, hemoptisis y respiración sibilante.

cough, throat irritation, pharyngeal pain, epistaxis, hemoptysis and wheezing.

Serious adverse events during the open-label portion of the study included pneumonia in fifteen subjects.

Los eventos adversos graves durante la fase sin ocultación del estudio incluyeron neumonía en quince pacientes.

Serious adverse events during the unblinded phase of the study included pneumonia in fifteen patients.

There were three serious episodes of hemoptysis (one fatal) noted during the open-label experience.

Se produjeron tres episodios graves de hemoptisis (uno mortal) informados durante la experiencia sin ocultación.

Three serious episodes of hemoptysis (one fatal) reported during the unblinded experience.

6.2 Adverse Reactions Identified in Post-Marketing Experience


6.2 Adverse reactions identified in the post-marketing experience

The following adverse reaction has been identified during the post-approval use of Tyvaso.

La siguiente reacción adversa se identificó durante el uso de Tyvaso después de su aprobación.

The following adverse reaction was identified during the use of Tyvaso after its approval.

Because this reaction is reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate the frequency or establish a causal relationship to drug exposure:

Debido a que esta reacción es informada de manera voluntaria por una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar de manera confiable la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento:

Since this reaction is reported voluntarily by a population of unknown size, it is not always possible to estimate in a reliable manner the frequency or establish a causal relationship with exposure to the medication:

Angioedema. Angioedema. Angioedema. 7 DRUG INTERACTIONS 7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 7 PHARMACEUTICAL INTERACTIONS 7.1 Bosentan 7.1 Bosentán 7.1 Bosentan In a human pharmacokinetic study conducted with bosentan (250 mg/day) and an oral formulation of treprostinil (treprostinil diolamine), no pharmacokinetic interactions between treprostinil and bosentan were observed.

En un estudio de farmacocinética en humanos realizado con bosentán (250 mg/día) y una formulación oral de treprostinil (treprostinil diolamina), no se observaron interacciones farmacocinéticas entre treprostinil y bosentán.

In a pharmacokinetic study in humans performed with bosentan (250 mg/day) and an oral formulation of treprostinil (treprostinil diolamine), no pharmacokinetic interactions were observed between treprostinil and bosentan.

7.2 Sildenafil 7.2 Sildenafil 7.2 Sildenafil In a human pharmacokinetic study conducted with sildenafil (60 mg/day) and an oral formulation of treprostinil (treprostinil diolamine), no pharmacokinetic interactions between treprostinil and sildenafil were observed.

En un estudio de farmacocinética en humanos realizado con sildenafil (60 mg/día) y una formulación oral de treprostinil (treprostinil diolamina), no se observaron interacciones farmacocinéticas entre treprostinil y sildenafil.

In a pharmacokinetic study in humans performed with sildenafil (60 mg/day) and an oral formulation of treprostinil (treprostinil diolamine), no pharmacokinetic interactions were observed between treprostinil and sildenafil.

7.3 Effect of Cytochrome P450 Inhibitors and Inducers


7.3 Effect of cytochrome P450 inhibitors and inducers

In vitro studies of human hepatic microsomes showed that treprostinil does not inhibit cytochrome P450 (CYP) isoenzymes CYP1A2,

Los estudios in vitro de microsomas hepáticos humanos demostraron que treprostinil no inhibe las isoenzimas del citocromo P450 (CYP)

In vitro studies of human hepatic microsomes demonstrated that treprostinil does not inhibit cytochrome P450 (CYP) isoenzymes CYP1A2,

CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 and CYP3A.

CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A.

CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 and CYP3A.

Additionally, treprostinil does not induce cytochrome P450 isoenzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A.

Además, treprostinil no induce las isoenzimas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A.

Additionally, treprostinil does not induce cytochrome P450 isoenzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A.

Human pharmacokinetic studies with an oral formulation of treprostinil (treprostinil diolamine) indicated that co-administration of the cytochrome P450 (CYP) 2C8 enzyme inhibitor gemfibrozil increases exposure (both Cmax and AUC) to treprostinil.

Estudios farmacocinéticos en humanos con una formulación oral de treprostinil (treprostinil diolamina) indicaron que la administración conjunta de gemfibrozil, un inhibidor de enzimas del citocromo P450 (CYP) 2C8, aumenta la exposición (tanto de la Cmáx. como del ABC) a treprostinil.

Pharmacokinetic studies in humans with an oral formulation of treprostinil (treprostinil diolamine) indicated that the combined administration of gemfibrozil, a cytochrome P450 (CYP) 2C8 enzyme inhibitor, increases exposure (both of the Cmáx and the AUC) to treprostinil.

Co-administration of the CYP2C8 enzyme inducer rifampin decreases exposure to treprostinil.

La administración conjunta de rifampina, un inductor de enzimas CYP2C8, disminuye la exposición a treprostinil.

The combined administration of rifampin, a CYP2C8 enzyme inducer, decreases the exposure to treprostinil.

It is unclear if the safety and efficacy of treprostinil by the inhalation route are altered by inhibitors or inducers of CYP2C8 [see Warnings and Precautions (5.5)].

No está claro si los inhibidores o inductores de CYP2C8 alteran la seguridad y eficacia de treprostinil vía inhalación [consulte Advertencias y precauciones (5.5)].

It is not clear whether the CYPC28 inhibitors or inducers alter the safety and efficacy of treprostinil via inhalation [see Warnings and precautions (5.5)].



Drug interaction studies have been carried out with treprostinil (oral or subcutaneous) co-administered with acetaminophen (4 g/day), warfarin (25 mg/day), and fluconazole (200 mg/day), respectively in healthy volunteers.

Se han realizado estudios de interacción farmacológica con treprostinil (oral o subcutáneo) administrado en conjunto con acetaminofén (4 g/día), warfarina (25 mg/día) y fluconazol (200 mg/día), respectivamente, en voluntarios sanos.

Pharmacological interaction studies have been performed with treprostinil (oral or subcutaneous) administered in conjunction with acetaminophen (4 g/day), warfarin (25 mg/day) and fluconazole (200 mg/day), respectively in healthy volunteers.

These studies did not show a clinically significant effect on the pharmacokinetics of treprostinil.

Estos estudios no demostraron un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de treprostinil.

These studies did not demonstrate a clinically significant effect on the pharmacokinetics of treprostinil.

Treprostinil does not affect the pharmacokinetics or pharmacodynamics of warfarin.

Treprostinil no afecta la farmacocinética ni la farmacodinámica de warfarina.

Treprostinil does not affect the pharmacokinetics or the pharmacodynamics of warfarin.

The pharmacokinetics of R- and S- warfarin and the INR in healthy subjects given a single 25 mg dose of warfarin were unaffected by continuous subcutaneous infusion of treprostinil at an infusion rate of 10 ng/kg/min.

La farmacocinética de warfarina R y S, y la relación normalizada internacional (INR) en pacientes sanos que recibieron una dosis única de 25 mg de warfarina no se vieron afectadas por la infusión subcutánea continua de

The pharmacokinetics of R and S warfarin, and the international normalized relationship (INR) in healthy patients who received a single dose of 25 mg of warfarin were not affected by the continuous subcutaneous infusion of

treprostinil a una tasa de infusión de 10 ng/kg por minuto.

treprostinil at an infusion rate of 10 ng/kg per minute.

8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS 8.1 Pregnancy 8.1 Embarazo 8.1 Pregnancy Risk Summary Resumen de riesgos Summary of risks Limited case reports of treprostinil use in pregnant women are insufficient to inform a drug-associated risk of adverse developmental outcomes.

Los informes de caso limitados sobre el uso de treprostinil en mujeres embarazadas no son suficientes para informar un riesgo asociado con el medicamento de resultados adversos del desarrollo.

Limited case reports about the use of treprostinil in pregnant women are insufficient to inform a risk associated with the medication of adverse results in the development.

However, there are risks to the mother and the fetus associated with pulmonary arterial hypertension (see Clinical Considerations).

Sin embargo, existen riesgos para la madre y el feto asociados con la hipertensión arterial pulmonar (consulte Consideraciones clínicas).

However, there are risks to the mother and the fetus associated with pulmonary arterial hypertension (see Clinical considerations).

In animal studies, no adverse reproductive and developmental effects were seen for treprostinil at ≥9 and ≥145 times the human exposure when based on Cmax and AUC following a single treprostinil dose of 54 mcg, respectively.

En estudios de animales, no se observaron efectos en la reproducción ni en el desarrollo para el tratamiento con treprostinil en ≥9 y ≥145 veces la exposición en humanos cuando se basó en la Cmáx. y el ABC después de una dosis única de treprostinil de 54 mcg, respectivamente.

In animal studies, no adverse effects were observed in the reproduction and development for treatment with treprostinil at ≥9 and ≥145 times the exposure in humans when based on the Cmáx.and the AUC after a single dose of treprostinil of 54 mcg, respectively.

The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations is unknown.

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de malformaciones congénitas importantes y aborto espontáneo para las poblaciones indicadas.

The estimated background risk of important congenital malformations and miscarriage for the indicated populations is unknown.

All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes.

Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de malformaciones congénitas, aborto espontáneo u otros resultados adversos.

All pregnancies have a background risk of congenital malformations, miscarriage or other adverse results.

In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively.

En la población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de malformaciones congénitas importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es de 2 a 4 % y 15 a 20 %, respectivamente.

In the general population of the U.S., the estimated background risk of important congenital malformations and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively.

Clinical Considerations Consideraciones clínicas Clinical considerations Disease-associated maternal and embryo-fetal risk

Riesgo materno y embriofetal asociado con la enfermedad

Maternal and embryo-fetal risk associated with the disease

Pulmonary arterial hypertension is associated with an increased risk of maternal and fetal mortality.

La hipertensión arterial pulmonar está asociada con un aumento del riesgo de mortalidad materna y fetal.

Pulmonary arterial hypertension is associated with an increased risk of maternal and fetal mortality.

Data Datos Data

Animal reproduction studies have been conducted with treprostinil via continuous subcutaneous administration and with treprostinil diolamine administered orally.

Se han realizado estudios de reproducción animal con treprostinil por vía subcutánea continua y con treprostinil diolamina vía oral.

Animal reproduction studies have been performed with treprostinil via continuous subcutaneous route and with treprostinil diolamine via oral route.

In pregnant rats, continuous subcutaneous infusions of treprostinil during organogenesis and late gestational development, at doses as high as 900 ng treprostinil/kg/min (about 117 times the starting human subcutaneous infusion rate, on a ng/m2 basis and about 16 times the average rate achieved in clinical trials), resulted in no evidence of harm to the fetus.

En ratas preñadas, las infusiones subcutáneas continuas de treprostinil durante la organogénesis y el desarrollo gestacional tardío, con dosis tan altas como 900 ng de treprostinil/kg por minuto (cerca de 117 veces la tasa de infusión subcutánea inicial en humanos, expresada en ng/m2, y cerca de 16 veces la tasa promedio alcanzada en ensayos clínicos), no mostraron evidencia de daño al feto.

In pregnant rats, continuous subcutaneous infusions of treprostinil during organogenesis and late gestational development, at doses as high as 900 ng of treprostinil/kg per minute (approximately 117 times the starting human subcutaneous infusion rate, expressed in ng/m2 basis and approximately 16 times the average rate reached in clinical trials), did not show evidence of harm to the fetus.

In pregnant rabbits, effects of continuous subcutaneous infusions of treprostinil during organogenesis were limited to an increased incidence of fetal skeletal variations (bilateral full rib or right rudimentary rib on lumbar 1) associated with maternal toxicity (reduction in body weight and food consumption) at a dose of 150 ng treprostinil/kg/min (about 41 times the starting human subcutaneous infusion rate, on a ng/m2 basis, and 5 times the average rate used in clinical trials).

En conejas preñadas, los efectos de infusiones subcutáneas continuas de treprostinil durante la organogénesis se limitaron a un aumento de incidencia de variaciones esqueléticas fetales (costilla bilateral completa o costilla derecha rudimentaria en la primera vértebra lumbar) asociadas con toxicidad materna (reducción del peso corporal y del consumo de alimento) con una dosis de 150 ng de treprostinil/kg por minuto (cerca de 41 veces la tasa de infusión subcutánea inicial en humanos, expresada en ng/m2, y 5 veces la tasa promedio usada en ensayos clínicos).

In pregnant rabbits, the effects of continuous subcutaneous infusions of treprostinil during organogenesis were limited to an increase in the incidence of fetal skeletal variations (bilateral complete rib or right rudimentary rib on the first lumbar vertebra) associated with maternal toxicity (reduction in body weight and in food consumption) at a dose of 150 ng treprostinil/kg per minute (about 41 times the starting subcutaneous infusion rate in humans, expressed as ng/m2, and 5 times the average rate used in clinical trials).

In rats, continuous subcutaneous infusion of treprostinil from implantation to the end of lactation, at doses of up to 450 ng treprostinil/kg/min, did not affect the growth and development of offspring.

En ratas, la infusión subcutánea continua de treprostinil desde la implantación hasta el final de la lactancia, con dosis de hasta 450 ng de treprostinil/kg por minuto, no afectó el crecimiento ni el desarrollo de las crías.

In rats, continuous subcutaneous infusion of treprostinil from implantation to the end of lactation, with doses of up to 450 ng of treprostinil/kg per minute, did not affect the growth and development of the offspring.

In studies with orally administered treprostinil diolamine, no adverse effect doses for fetal viability / growth, fetal development (teratogenicity), and postnatal development were determined in rats.

En estudios con treprostinil diolamina vía oral, no se determinaron dosis con efectos adversos para la viabilidad/el crecimiento fetal, el desarrollo fetal (teratogenicidad) y el desarrollo posnatal en ratas.

In studies with treprostinil diolamine via oral route, no doses with adverse effects were determined for fetal viability/growth, fetal development (teratogenicity) and postnatal development in rats.

In pregnant rats, no evidence of harm to the fetus was observed following oral

En ratas preñadas, no se observó evidencia de daño en el feto después de la administración

In pregnant rats, no evidence of harm to the fetus was observed after oral administration

administration of treprostinil diolamine at the highest dose tested (20 mg/kg/day), which represents about 154 and 1479 times the human exposure, when based on Cmax and AUC following a single Tyvaso dose of 54 mcg, respectively.

oral de treprostinil diolamina a la dosis más alta probada (20 mg/kg por día), lo que representa cerca de 154 y 1479 veces la exposición en humanos, cuando se basó en la Cmáx. y el ABC después de una dosis única de Tyvaso de 54 mcg, respectivamente.

of treprostinil diolamine at the highest dose tried (20 mg/kg per day), which represents approximately 154 and 1479 times the exposure in humans, when based on the Cmáx and the AUC after a single dose of Tyvaso of 54 mcg, respectively.

In pregnant rabbits, external fetal and soft tissue malformations and fetal skeletal malformation occurred.

En conejas preñadas, se produjeron malformaciones fetales externas y del tejido blando, y malformaciones esqueléticas fetales.

In pregnant rabbits, external fetal and soft tissue malformations, and fetal skeletal malformation took place.

The dose at which no adverse effects were seen (0.5 mg/kg/day) represents about 9 and 145 times the human exposure, when based on Cmax and AUC following a single Tyvaso dose of 54 mcg, respectively.

La dosis a la que no se observaron efectos adversos (0.5 mg/kg por día) representa cerca de 9 y 145 veces la exposición en humanos cuando se basó en la Cmáx. y el ABC después de una dosis única de Tyvaso de 54 mcg, respectivamente.

The dose at which no adverse effects were observed (0.5 mg/kg per day) represents approximately 9 and 145 times the exposure to humans, when based on the Cmáx. and the AUC after a single Tyvaso dose of 54 mcg, respectively.

No treprostinil treatment-related effects on labor and delivery were seen in animal studies.

No se observaron efectos relacionados con el tratamiento con treprostinil en el trabajo de parto y el parto en estudios con animales.

No effects associated with the treatment with treprostinil were observed on labor and delivery in animal studies.

Animal reproduction studies are not always predictive of human response.

Los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta humana.

Animal reproduction studies do not always predict human response.

8.2 Lactation 8.2 Lactancia 8.2 Lactation Risk Summary Resumen de riesgos Summary of risks There are no data on the presence of treprostinil in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production.

No existen datos sobre la presencia de treprostinil en la leche materna, los efectos en el lactante o los efectos en la producción de leche.

There is no information about the presence of treprostinil in maternal milk, the effects on the breastfed baby or the effects on milk production.

8.4 Pediatric Use 8.4 Uso pediátrico 8.4 Pediatric use Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established.

No se ha determinado la seguridad y eficacia del producto en pacientes pediátricos.

The safety and efficacy of the product have not been established in pediatric patients.

Clinical studies of Tyvaso did not include patients younger than 18 years to determine whether they respond differently from older patients.

Los estudios clínicos de Tyvaso no incluyeron pacientes menores de 18 años para determinar si responden de manera diferente a los pacientes de mayor edad.

Clinical studies of Tyvaso did not include patients younger than 18 years to determine if they respond in a different way from older patients.

8.5 Geriatric Use 8.5 Uso geriátrico 8.5 Geriatric use Clinical studies of Tyvaso did not include sufficient numbers of patients aged 65 years and over to determine whether they respond differently from younger patients.

Los estudios clínicos de Tyvaso no incluyeron una cantidad suficiente de pacientes mayores de 65 años para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.

Clinical studies of Tyvaso did not include sufficient amount of patients over 65 years to determine whether they respond differently from younger patients.

In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, reflecting the greater frequency of hepatic, renal, or cardiac dysfunction, and of concomitant diseases or other drug therapy.

En general, la selección de dosis para un paciente de edad avanzada debe ser prudente, dada una mayor frecuencia de disfunción hepática, renal o cardíaca y de enfermedades concomitantes o tratamientos con otros medicamentos.

In general, dose selection for patients of advanced age should be careful, given a greater frequency of hepatic, renal, or cardiac dysfunction, and of concomitant diseases or treatment with other medications.

8.6 Patients with Hepatic Insufficiency 8.6 Pacientes con insuficiencia hepática 8.6 Patients with hepatic insufficiency Plasma clearance of treprostinil, delivered subcutaneously, was reduced up to 80% in subjects with mild-to-moderate hepatic insufficiency.

La depuración plasmática de treprostinil, vía subcutánea, se redujo hasta un 80 % en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada.

Plasma clearance of treprostinil, via subcutaneous route, was reduced up to 80% in patients with mild to moderate hepatic insufficiency.

Uptitrate slowly when treating patients with hepatic insufficiency because of the risk of an increase in systemic exposure which may lead to an increase in dose-dependent adverse effects.

La dosis para tratar a pacientes con insuficiencia hepática se debe elevar lentamente debido al riesgo de un aumento en la exposición sistémica que puede ocasionar un aumento de los efectos adversos dependientes de la dosis.

The dose for treating patients with hepatic insufficiency should be raised slowly due to the risk of an increase in systemic exposure which may cause an increase in adverse effects dependent on the dose.

Treprostinil has not been studied in patients with severe hepatic insufficiency [see Clinical Pharmacology (12.3), Dosage and Administration (2.2) and Warnings and Precautions (5.3)].

No se ha estudiado treprostinil en pacientes con insuficiencia hepática grave [consulte Farmacología clínica (12.3), Posología y forma de administración (2.2) y Advertencias y precauciones (5.3)].

Treprostinil has not been studied in patients with severe hepatic insufficiency [see Clinical pharmacology (12.3), Dosage and form of administration (2.2) and Warnings and precautions (5.3)].

8.7 Patients with Renal Insufficiency 8.7 Pacientes con insuficiencia renal 8.7 Patients with renal insufficiency No studies have been performed in patients with renal insufficiency.

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal.

No studies have been performed in patients with renal insufficiency.

Since treprostinil and its metabolites are excreted mainly through the urinary route, patients with renal insufficiency may have decreased clearance of the drug and its metabolites and consequently, dose-related adverse outcomes may be more frequent [see Clinical Pharmacology (12.3), Dosage and Administration (2.3) and Warnings and Precautions (5.3)].

Debido a que treprostinil y sus metabolitos se excretan, principalmente, por vía urinaria, los pacientes con insuficiencia renal pueden haber disminuido la depuración del medicamento y sus metabolitos y, en consecuencia, los resultados adversos relacionados con la dosis pueden ser más frecuentes [consulte Farmacología clínica (12.3), Posología y forma de administración (2.3) y Advertencias y precauciones (5.3)].

Since treprostinil and its metabolites are excreted, primarily, via the urinary route, patients with renal insufficiency may have decreased the clearance of the drug and its metabolites and, consequently, adverse results related to the dose may be more frequent [see Clinical pharmacology (12.3), Dosage and form of administration (2.3) and Warnings and precautions (5.3)]

10 OVERDOSAGE 10 SOBREDOSIS 10 OVERDOSAGE In general, symptoms of overdose with Tyvaso include flushing, headache, hypotension, nausea, vomiting, and diarrhea.

En general, los síntomas de sobredosis con Tyvaso incluyen enrojecimiento, dolor de

In general, symptoms of overdose with Tyvaso include reddening, headache, hypotension, nausea, vomiting and diarrhea.

cabeza, hipotensión, náuseas, vómitos y diarrea.

Provide general supportive care until the symptoms of overdose have resolved.

Se debe brindar atención de apoyo general hasta que los síntomas de sobredosis desaparezcan.

General supportive care should be provided until the symptoms of overdose disappear.

11 DESCRIPTION 11 DESCRIPCIÓN 11 DESCRIPTION Tyvaso is a sterile formulation of treprostinil intended for administration by oral inhalation using the Tyvaso Inhalation System.

Tyvaso es una formulación estéril de treprostinil para administrar vía inhalación oral usando el Sistema de inhalación Tyvaso.

Tyvaso is a sterile formulation of treprostinil for administration via oral inhalation using the Tyvaso Inhalation system.

Tyvaso is supplied in 2.9 mL low density polyethylene (LDPE) ampules, containing 1.74 mg treprostinil (0.6 mg/mL).

Tyvaso viene en ampollas de polietileno de baja densidad (PEBD) de 2.9 ml, que contienen 1.74 mg de treprostinil (0.6 mg/ml).

Tyvaso comes in 2.9 ml low density polyethylene (LDPE) ampules, that contain 1.74 mg of treprostinil (0.6 mg/ml).

Each ampule also contains 18.9 mg sodium chloride, 18.3 mg sodium citrate, 0.58 mg sodium hydroxide, 11.7 mg 1 N hydrochloric acid, and water for injection.

Cada ampolla también contiene 18.9 mg de cloruro de sodio, 18.3 mg de citrato de sodio, 0.58 mg de hidróxido de sodio, 11.7 mg de ácido clorhídrico 1 N y agua para inyección.

Each ampule also contains 18.9 mg pf sodium chloride, 18.3 mg of sodium citrate, 0.58 mg of sodium hydroxide, 11.7 mg of 1 N hydrochloric acid and water for injection.

Sodium hydroxide and hydrochloric acid may be added to adjust pH between 6.0 and 7.2.

El hidróxido de sodio y el ácido clorhídrico pueden añadirse para ajustar el pH entre 6.0 y 7.2.

Sodium hydroxide and hydrochloric acid may be added to adjust the pH between 6.0 and 7.2.

Treprostinil is (1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-2-hydroxy-1-[(3S)-3-hydroxyoctyl]-1H-benz[f]inden-5-yl]oxy]acetic acid.

Treprostinil es un ácido acético (1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-2-hidroxi-1-[(3S)-3-hidroxioctil]-1H-benz[f]inden-5-ilo]oxi].

Treprostinil is an acetic acid (1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-2-hydroxy-1-[(3S)-3-hydroxyoctyl]-1H-benz[f]inden-5-yl]oxy].

Treprostinil has a molecular weight of 390.52 and a molecular formula of C23H34O5.

Treprostinil tiene un peso molecular de 390.52 y una fórmula molecular de C23H34O5.

Treprostinil has a molecular weight of 390.52 and a molecular formula of C23H34O5.

The structural formula of treprostinil is: La fórmula estructural de treprostinil es: The structural formula of treprostinil is:

12 CLINICAL PHARMACOLOGY 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12 CLINICAL PHARMACOLOGY 12.1 Mechanism of Action 12.1 Mecanismo de acción 12.1 Mechanism of Action Treprostinil is a prostacyclin analogue. Treprostinil es un análogo de la prostaciclina. Treprostinil is a prostacyclin analogue. The major pharmacologic actions of treprostinil are direct vasodilation of pulmonary and

Las acciones farmacológicas principales de treprostinil son vasodilatación directa de los lechos vasculares arteriales pulmonares y

The major pharmacological actions of treprostinil are direct vasodilation of

systemic arterial vascular beds and inhibition of platelet aggregation.

sistémicos, y la inhibición de la agregación plaquetaria.

pulmonary and systemic arterial vascular beds, and inhibition of platelet aggregation.

12.2 Pharmacodynamics 12.2 Farmacodinámica 12.2 Pharmacodynamics In a clinical trial of 240 healthy volunteers, single doses of Tyvaso 54 mcg (the target maintenance dose per session) and 84 mcg (supratherapeutic inhalation dose) prolonged the corrected QTc interval by approximately 10 ms.

En un estudio clínico de 240 voluntarios sanos, las dosis únicas de Tyvaso de 54 mcg (la dosis de mantenimiento objetivo por sesión) y 84 mcg (la dosis de inhalación supraterapéutica) prolongaron el intervalo QTc corregido por, aproximadamente, 10 ms.

In a clinical study of 240 healthy volunteers, single doses of Tyvaso of 54 mcg (the target maintenance dose per session) and 84 mcg (the supratherapeutic inhalation dose) prolonged the corrected QTc interval by approximately 10 ms.

The QTc effect dissipated rapidly as the concentration of treprostinil decreased.

El efecto QTc se disipó rápidamente a medida que disminuyó la concentración de treprostinil.

The QTc effect dissipated rapidly as the concentration of treprostinil decreased.

12.3 Pharmacokinetics 12.3 Farmacocinética 12.3 Pharmacokinetics Pharmacokinetic information for single doses of inhaled treprostinil was obtained in healthy volunteers in three separate studies.

La información de farmacocinética para dosis únicas de treprostinil inhalado se obtuvo de voluntarios sanos en tres estudios separados.

Pharmacokinetic information for single doses of inhaled treprostinil was obtained from healthy volunteers in three separate studies.

Treprostinil systemic exposure (AUC and Cmax) post-inhalation was shown to be proportional to the doses administered (18 mcg – 90 mcg).

Se demostró que la exposición sistémica a treprostinil (ABC y Cmáx.) posterior a la inhalación es proporcional a las dosis administradas (18 mcg – 90 mcg).

Systemic exposure to treprostinil (AUC and Cmáx) after inhalation is proportional to the doses administered (18 mcg – 90 mcg).

Absorption and Distribution Absorción y distribución Absorption and distribution In a three-period crossover study, the bioavailability of two single doses of Tyvaso (18 mcg and 36 mcg) was compared with that of intravenous treprostinil in 18 healthy volunteers.

En un estudio de tres períodos con grupos cruzados, se comparó la biodisponibilidad de dos dosis únicas de Tyvaso (18 mcg y 36 mcg) con la de treprostinil intravenoso en 18 voluntarios sanos.

In a three-period cross-group study, the bioavailability of two single doses of Tyvaso (18 mcg and 36 mcg) was compared with that of intravenous treprostinil in 18 healthy volunteers.

Mean estimates of the absolute systemic bioavailability of treprostinil after inhalation were approximately 64% (18 mcg) and 72% (36 mcg).

Los valores medios estimados de la biodisponibilidad sistémica absoluta de treprostinil después de la inhalación fueron de, aproximadamente, 64 % (18 mcg) y 72 % (36 mcg).

The average estimated values of the absolute systemic bioavailability of treprostinil after inhalation were of, approximately, 64% (18 mcg) and 72% (36 mcg).

Treprostinil plasma exposure data were obtained from two studies at the target maintenance dose, 54 mcg.

Los datos de la exposición plasmática a treprostinil se obtuvieron de dos estudios con la dosis de mantenimiento objetivo, 54 mcg.

Plasma exposure to treprostinil data was obtained from two studies with the target maintenance dose, 54 mcg.

The mean Cmax at the target dose was 0.91 and 1.32 ng/mL with corresponding mean Tmax of 0.25 and 0.12 hr, respectively.

La Cmáx. media con la dosis objetivo fue 0.91 y 1.32 ng/ml con un Tmáx. medio correspondiente de 0.25 y 0.12 h, respectivamente.

The average Cmáx. at the target dose was 0.91 and 1.32 ng/ml with a corresponding average Tmáx. of 0.25 and 0.12 hr, respectively.

The mean AUC for the 54 mcg dose was 0.81 and 0.97 hr·ng/mL, respectively.

El ABC media para la dosis de 54 mcg fue 0.81 y 0.97 h·ng/ml, respectivamente.

The average AUC for the dose of 54 mcg was 0.81 and 0.97 hr·ng/ml, respectively.

Following parenteral infusion, the apparent steady state volume of distribution (Vss) of treprostinil is approximately 14 L/70 kg ideal body weight.

Después de la infusión parenteral, el volumen de distribución aparente en estado estacionario (Vss) de treprostinil es, aproximadamente, 14 l/70 kg de peso corporal ideal.

After parenteral infusion, the apparent steady state volume of distribution (Vss) of treprostinil is, approximately, 14 l/70 kg of ideal body weight.

In vitro treprostinil is 91% bound to human plasma proteins over the 330-10,000 mcg/L concentration range.

Treprostinil se une in vitro en un 91 % a las proteínas plasmáticas humanas en el rango de concentración de 330 a 10,000 mcg/l.

Treprostinil is 91% bound in vitro to human plasmatic proteins in the 330-10,000 mcg/l concentration range.

Metabolism and Excretion Metabolismo y excreción Metabolism and excretion Of subcutaneously administered treprostinil, only 4% is excreted unchanged in urine.

Del treprostinil administrado subcutáneamente, solo el 4 % se excreta sin cambios en la orina.

Of the treprostinil that is subcutaneously administered, only 4% is excreted without changes in the urine.

Treprostinil is substantially metabolized by the liver, primarily by CYP2C8.

Treprostinil es metabolizado, básicamente, por el hígado, sobre todo por CYP2C8.

Treprostinil is metabolized, basically, by the liver, mostly by CYP2C8.

Metabolites are excreted in urine (79%) and feces (13%) over 10 days.

Los metabolitos se excretan en la orina (79 %) y las heces (13 %) durante 10 días.

Metabolites are excreted in the urine (79%) and the feces (13%) for 10 days.

Five apparently inactive metabolites were detected in the urine, each accounting for 10-15% of the dose administered.

Se detectaron cinco metabolitos aparentemente inactivos en la orina; cada uno representa el 10 a 15 % de la dosis administrada.

Five apparently inactive metabolites were detected in the urine, each one representing 10 to 15% of the administered dose.

Four of the metabolites are products of oxidation of the 3-hydroxyloctyl side chain and one is a glucuroconjugated derivative (treprostinil glucuronide).

Cuatro de los metabolitos son producto de la oxidación de la cadena lateral de 3-hidroxiloctil y uno es un derivado glucuroconjugado (treprostinil glucurónido).

Four of the metabolites are a product of oxidation of the 3-hydroxyloctyl side chain and one is a glucuroconjugated derivative (treprostinil glucuronide).

The elimination of treprostinil (following subcutaneous administration of treprostinil) is biphasic, with a terminal elimination half-life of approximately 4 hours using a two compartment model.

La eliminación de treprostinil (después de la administración subcutánea de treprostinil) es bifásica, con una vida media de eliminación terminal de, aproximadamente, 4 horas, usando un modelo de dos compartimentos.

The elimination of treprostinil (after the subcutaneous administration of treprostinil) is biphasic, with a terminal elimination half-life of, approximately, 4 hours using a two compartment model.

Specific Populations Poblaciones específicas Specific populations Hepatic Insufficiency Insuficiencia hepática Hepatic insufficiency Plasma clearance of treprostinil, delivered subcutaneously, was reduced up to 80% in subjects presenting with mild-to-moderate hepatic insufficiency.

La depuración plasmática de treprostinil, vía subcutánea, se redujo hasta un 80 % en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada.

Plasma clearance of treprostinil, via subcutaneous route, was reduced up to 80% in patients with mild to moderate hepatic insufficiency.

Treprostinil has not been studied in patients with severe hepatic insufficiency [see Dosage

No se ha estudiado treprostinil en pacientes con insuficiencia hepática grave [consulte

Treprostinil has not been studied in patients with severe hepatic insufficiency [see Dosage

and Administration (2.2), Warnings and Precautions (5.3) and Use in Specific Populations (8.6)].

Posología y forma de administración (2.2), Advertencias y precauciones (5.3) y Uso en poblaciones específicas (8.6)].

and form of administration (2.2), Warnings and precautions (5.3) and Use in specific populations 8.6)].

Renal Insufficiency Insuficiencia renal Renal insufficiency No studies have been performed in patients with renal insufficiency; therefore, since treprostinil and its metabolites are excreted mainly through the urinary route, there is the potential for an increase in both parent drug and its metabolites and an increase in systemic exposure [see Dosage and Administration (2.3), Warnings and Precautions (5.3) and Use in Specific Populations (8.7)].

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal; por lo tanto, debido a que treprostinil y sus metabolitos se excretan principalmente por vía urinaria, existe la posibilidad de un aumento en el medicamento original y sus metabolitos y un aumento en la exposición sistémica [consulte Posología y forma de administración (2.3), Advertencias y precauciones (5.3) y Uso en poblaciones específicas (8.7)].

No studies have been performed in patients with renal insufficiency; therefore, since treprostinil and its metabolites are excreted primarily via urinary route, the possibility exists for an increase in the original medication and its metabolites and an increase in systemic exposure [see Dosage and form of administration (2.3), Warnings and precautions (5.3) and Use in specific populations (8.7)].

13 NONCLINICAL TOXICOLOGY 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13 NON-CLINICAL TOXICOLOGY 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility


13.1 Carcinogenesis, mutagenesis, impairment of fertility

A two-year rat carcinogenicity study was performed with treprostinil inhalation at target doses of 5.26, 10.6, and 34.1 mcg/kg/day.

Se realizó un estudio de carcinogénesis de dos años en ratas con treprostinil por inhalación con dosis objetivo de 5.26, 10.6 y 34.1 mcg/kg por día.

A two-year carcinogenicity study was performed in rats with treprostinil by inhalation with target doses of 5.26, 10.6, and 34.1 mcg/kg per day.

There was no evidence for carcinogenic potential associated with treprostinil inhalation in rats at systemic exposure levels up to 35 times the clinical exposure at the target maintenance dose of 54 mcg.

No hubo evidencia de potencial carcinógeno asociado con treprostinil por inhalación en ratas con niveles de exposición sistémica de hasta 35 veces la exposición clínica con la dosis de mantenimiento objetivo de 54 mcg.

There was no evidence of carcinogenic potential with treprostinil by inhalation in rats with systemic exposure levels of up to 35 times the clinical exposure at the target maintenance dose of 54 mcg.

In vitro and in vivo genetic toxicology studies did not demonstrate any mutagenic or clastogenic effects of treprostinil.

Los estudios de toxicología genética in vitro e in vivo no demostraron efectos mutagénicos o clastogénicos de treprostinil.

In vitro and in vivo genetic toxicology studies did not demonstrate mutagenic or clastogenic effects of treprostinil.

Treprostinil sodium did not affect fertility or mating performance of male or female rats given continuous subcutaneous (sc) infusions at rates of up to 450 ng treprostinil/kg/min [about 59 times the recommended starting human sc infusion rate (1.25 ng/kg/min) and 8 times the average rate (9.3 ng/kg/min) achieved in clinical trials, on a ng/m2 basis].

Treprostinil sódico no afectó la fertilidad ni el rendimiento de apareamiento de ratas machos o hembras que recibieron infusiones subcutáneas (sc) continuas a tasas de hasta 450 ng de treprostinil/kg por minuto [cerca de 59 veces la tasa de infusión subcutánea inicial recomendada en humanos (1.25 ng/kg por minuto) y 8 veces la tasa promedio (9.3 ng/kg por minuto) alcanzada en ensayos clínicos, expresada en ng/m2].

Treprostinil sodium did not affect the fertility or mating performance of male or female rats that received continuous subcutaneous (sc) infusions at rates of up to 450 ng of treprostinil/kg per minute [approximately 59 times the recommended starting human subcutaneous infusion rate (1.25 ng/kg per minute) and 8 times the average rate (9.3 ng/kg per minute) reached in clinical trials, expressed in ng/m2].

In this study, males were dosed from 10 weeks prior to mating and through the 2-week mating period.

En este estudio, las ratas machos recibieron tratamiento 10 semanas antes del apareamiento y durante el período de apareamiento de 2 semanas.

In this study, male rats received treatment 10 weeks before mating and during the 2-week mating period.

Females were dosed from 2 weeks prior to mating until gestational day 6.

Las ratas hembras recibieron tratamiento 2 semanas antes del apareamiento hasta el día 6 de gestación.

Female rats received treatment 2 weeks before mating until day 6 of gestation.

Oral administration of treprostinil diolamine to Tg.rasH2 mice at 0, 5, 10 and 20 mg/kg/day in males and 0, 3, 7.5 and 15 mg/kg/day in females daily for 26 weeks did not significantly increase the incidence of tumors.

La administración oral de treprostinil diolamina en ratas Tg.rasH2 con dosis de 0, 5, 10 y 20 mg/kg por día en machos y 0, 3, 7.5 y 15 mg/kg por día en hembras todos los días durante 26 semanas no aumentó significativamente la incidencia de tumores.

Oral administration of treprostinil diolamine in Tg.rasH2 rats with doses of 0, 5, 10 and 20 mg/kg per day in males and 0, 3, 7.5 and 15 mg/kg per day in females every day for 26 weeks did not significantly increase the incidence of tumors.

The exposures, when based on AUC, obtained at the highest dose levels used in males and females are about 208- and 460-fold, respectively, the human exposure following a single inhaled dose of 54 mcg.

Las exposiciones, cuando se basaron en el ABC obtenida con los niveles de dosis más altos usados en machos y hembras, son cerca de 208 y 460 veces, respectivamente, la exposición en humanos después de una dosis única inhalada de 54 mcg.

The exposures, when based on AUC obtained with the highest dose levels used in males and females, are about 208 and 460 times, respectively, the exposure in humans after a single inhaled dose of 54 mcg.

Treprostinil diolamine was tested in vivo in a rat micronucleus assay and did not induce an increased incidence of micronucleated polychromatic erythrocytes.

Treprostinil diolamina se evaluó in vivo en un ensayo de micronúcleos en ratas y no indujo un aumento de incidencia de eritrocitos policromáticos micronucleados.

Treprostinil diolamine was evaluated in vivo in a micronucleus trial in rats and did not induce an increased incidence of micronucleated polychromatic erythrocytes.

13.4 Inhalational Toxicity 13.4 Toxicidad por inhalación 13.4 Toxicity by inhalation Rats and dogs that received daily administrations of treprostinil by inhalation for 3 months developed respiratory tract lesions (respiratory epithelial degeneration, goblet cell hyperplasia/hypertrophy, epithelial ulceration, squamous epithelial degeneration and necrosis, and lung hemorrhage).

Las ratas y los perros que recibieron administraciones diarias de treprostinil por inhalación durante 3 meses desarrollaron lesiones en el tracto respiratorio (degeneración epitelial respiratoria, hiperplasia/hipertrofia de células caliciformes, ulceración epitelial, degeneración y necrosis epitelial escamosa y hemorragia pulmonar).

The rats and dogs that received daily administrations of treprostinil by inhalation for 3 months developed respiratory tract lesions (respiratory epithelial degeneration, goblet cell hyperplasia/hypertrophy, epithelial ulceration, squamous epithelial degeneration and necrosis, and pulmonary hemorrhage).

Some of the same lesions seen in animals sacrificed at the end of treatment (larynx, lung and nasal cavity lesions in rats, and lesions of the larynx in dogs) were also observed in animals sacrificed after a 4-week recovery period.

Algunas de las mismas lesiones vistas en animales sacrificados al final del tratamiento (lesiones en la laringe, el pulmón y la cavidad nasal en ratas, y lesiones en la laringe en perros) también se observaron en animales sacrificados después de un período de recuperación de 4 semanas.

Some of the same lesions seen in animals sacrificed at the end of treatment (larynx, lung and nasal cavity lesions in rats, and larynx lesions in dogs) were also observed in animals sacrificed after a 4-week recovery period.

Rats also developed cardiac changes (degeneration/fibrosis).

Las ratas también desarrollaron cambios cardíacos (degeneración/fibrosis).

The rats also developed cardiac changes (degeneration/fibrosis).

A no-effect dose level for these effects was not demonstrated in rats (doses as low as 7 µg/kg/day were administered); whereas 107 µg/kg/day was a no-effect dose level in dogs.

No se demostró un nivel de dosis sin efecto para estas manifestaciones en ratas (se administraron dosis tan bajas como 7 µg/kg por día), mientras que 107 µg/kg por día fue el nivel de dosis sin efecto en perros.

A dose level with no effect for these manifestations was not demonstrated in rats (doses as low as 7 μg/kg per day were administered); whereas 107 μg/kg per day was the dose level with no effect in dogs.

In a 2-year rat study with treprostinil inhalation at target doses of 5.26, 10.6, and 34.1 mcg/kg/day, there were more deaths (11) in the mid and high dose treprostinil groups during the first 9 weeks of the study, compared to 1 in control groups.

En un estudio de 2 años en ratas con treprostinil por inhalación con dosis objetivo de 5.26, 10.6 y 34.1 mcg/kg por día, hubo más muertes (11) en los grupos de dosis de treprostinil medias y altas durante las primeras 9 semanas del estudio, en comparación con 1 en los grupos de control.

In a 2-year study in rats with treprostinil by inhalation with target doses of 5.26, 10.6, and 34.1 mcg/kg per day, there were more deaths (11) in the medium and high treprostinil dose groups during the first 9 weeks of the study, compared to 1 in the control groups.

At the high dose level, males showed a higher incidence of inflammation in teeth and preputial gland, and females showed higher incidences of inflammation and urothelial hyperplasia in the urinary bladder.

En el nivel de dosis alta, los machos mostraron una incidencia mayor de inflamación en los dientes y la glándula prepucial, y las hembras mostraron mayores incidencias de inflamación e hiperplasia urotelial en la vejiga urinaria.

At the high dose level, the males showed a higher incidence of inflammation in the teeth and the preputial gland, and the females showed higher incidences of inflammation and urothelial hyperplasia in the urinary bladder.

The exposures in rats at mid and high dose levels were about 15 and 35 times, respectively, the clinical exposure at the target maintenance dose of 54 mcg.

Las exposiciones en ratas con niveles de dosis medias y altas fueron de cerca de 15 y 35 veces, respectivamente, la exposición clínica con la dosis de mantenimiento objetivo de 54 mcg.

The exposures in rats at the medium and high dose levels were of approximately 15 and 35 times, respectively, the clinical exposure at the target maintenance dose of 54 mcg.

14 CLINICAL STUDIES 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14 CLINICAL STUDIES 14.1 Pulmonary Arterial Hypertension (WHO Group I)


14.1 Pulmonary arterial hypertension (WHO Group I)

TRIUMPH I, was a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled multi-center study of patients with PAH.

TRIUMPH I fue un estudio aleatorizado, multicéntrico y doble ciego de 12 semanas controlado con placebo de pacientes con HAP.

TRIUMPH I was a 12-week, randomized, double-blind multi-center study controlled with placebo of patients with PAH.

The study population included 235 clinically stable subjects with pulmonary arterial hypertension (WHO Group 1), nearly all with NYHA Class III (98%) symptoms who were receiving either bosentan (an endothelin receptor antagonist) or sildenafil (a phosphodiesterase-5 inhibitor) for at least three months prior to study initiation.

La población del estudio incluyó a 235 pacientes clínicamente estables con hipertensión arterial pulmonar (Grupo 1 de la OMS), casi todos con síntomas de Clase III de la NYHA (98 %) que estaban recibiendo bosentán (un antagonista del receptor de la endotelina) o sildenafil (un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5) durante, al menos, tres meses antes del inicio del estudio.

The study population included 235 clinically stable patients with pulmonary arterial hypertension (WHO Group 1), almost all of them with NYHA Class III symptoms (98%) who were receiving either bosentan (an endothelin receptor antagonist) or sildenafil (a phosphodiesterase type 5 inhibitor) for at least three months before the start of the study.

Concomitant therapy also could have included anticoagulants, other vasodilators (e.g., calcium channel blockers), diuretics, oxygen, and digitalis, but not a prostacyclin.

El tratamiento concomitante también podría haber incluido anticoagulantes, otros vasodilatadores (por ejemplo, bloqueadores del canal de calcio), diuréticos, oxígeno y digitálicos, pero no una prostaciclina.

Concomitant treatment might also have included anticoagulants, other vasodilators (for example, calcium channel blockers), diuretics, oxygen and digitalis, but not a prostacyclin.

These patients were administered either placebo or Tyvaso in four daily treatment sessions with a target dose of 9 breaths (54 mcg) per session over the course of the 12-week study.

Estos pacientes recibieron placebo o Tyvaso en cuatro sesiones de tratamiento diario, con una dosis objetivo de 9 inhalaciones (54 mcg) por sesión durante el transcurso del estudio de 12 semanas.

These patients received either placebo or Tyvaso in four daily treatment sessions with a target dose of 9 inhalations (54 mcg) per session during the course of the 12-week study.

Patients were predominantly female (82%), had the origin of PAH as idiopathic/heritable (56%), secondary to connective tissue diseases (33%) or secondary to HIV or previous use of anorexigens (12%); bosentan was the concomitant oral medication in 70% of those enrolled, sildenafil in 30%.

Los pacientes eran predominantemente mujeres (82 %), el origen de la HAP era idiopática/hereditaria (56 %), secundaria a enfermedades del tejido conectivo (33 %), por VIH o uso previo de anorexígenos (12 %); bosentán fue el medicamento oral concomitante en el 70 % de los pacientes inscritos y sildenafil en el 30 %.

The patients were predominantly female (82%), the origin of the PAH was idiopathic/heritable (56%), secondary to connective tissue diseases (33%) due to HIV or previous use of anorexigens (12%); bosentan was the concomitant oral medication in 70% of the enrolled patients, and sildenafil in 30%.

The primary efficacy endpoint of the trial was the change in six-minute walk distance (6MWD) relative to baseline at 12 weeks.

El criterio principal de valoración de eficacia del ensayo fue el cambio en la distancia de la prueba de marcha de seis minutos (PM6M) en relación con el valor inicial a las 12 semanas.

The primary efficacy evaluation criterion of the trial was the change in the distance of the six-minute walk (6MWD) in relation to the initial value at 12 weeks.

6MWD was measured at peak exposure (between 10 and 60 minutes after dosing), and 3-5 hours after bosentan or 0.5-2 hours after sildenafil.

La distancia en la PM6M se midió en la exposición máxima (entre 10 y 60 minutos después de la administración de la dosis), y de 3 a 5 horas después de bosentán o 0.5 a 2 horas después de sildenafil.

The distance of the 6MWD was measured at the maximum exposure (between 10 and 60 minutes after the administration of the dose), and between 3 and 5 hours after bosentan or 0.5 to 2 hours after sildenafil.

Patients receiving Tyvaso had a placebo-corrected median change from baseline in peak 6MWD of 20 meters at Week 12 (p<0.001).

Los pacientes que recibieron Tyvaso tuvieron una mediana de cambio corregida por placebo desde el valor inicial en la distancia en la PM6M máxima de 20 metros en la Semana 12 (p<0.001).

Patients who received Tyvaso had a median change corrected by placebo from the initial value in the distance at the maximum 6MWD of 20 meters at Week 12 (p<0.001).

The distribution of these 6MWD changes from baseline at Week 12 were plotted across the range of observed values (Figure 1).

La distribución de estos cambios de la distancia en la PM6M del valor inicial en la Semana 12 se graficó en el rango de valores observados (Figura 1).

The distribution of these changes in the distance during the 6MWD from the initial value at Week 12 was plotted in the range of observed values (Figure 1).

6MWD measured at trough exposure (defined as measurement of 6MWD at least 4 hours after dosing) improved by 14 meters.

La distancia en la PM6M medida en la exposición mínima (definida como medición de distancia en la PM6M, al menos, 4 horas

The distance of the 6MWD measured at the minimum exposure (defined as measurement of the distance of the 6MWD, at least, 4 hours

después de la administración de la dosis) mejoró por 14 metros.

after administering the dose) improved by 14 meters.

There were no placebo-controlled 6MWD assessments made after 12 weeks.

No hubo evaluaciones de distancia en la PM6M controladas con placebo después de las 12 semanas.

There were no distance evaluations in the 6MWD controlled by placebo after 12 weeks.

% of patients with a greater 6MWD change % de pacientes con un mayor cambio de la distancia en la PM6M

% of patients with a greater change in the distance of the PM6M

Tyvaso (N=115) Tyvaso (N=115) Tyvaso (N=115) Placebo (N=120) Placebo (N=120) Placebo (N=120) 52% 32%

52% 32%

52% 32%

6MWD change from baseline (m) Cambio de la distancia en la PM6M desde el valor inicial (m)

Change in the distance of the 6MWD from the initial value (m)

Figure 1. Figura 1. Figure 1. Distributions of 6MWD Changes from Baseline at Week 12 during Peak Plasma Concentration of Tyvaso

Distribuciones de cambios de distancia en la PM6M desde el valor inicial en la Semana 12 durante la concentración máxima en plasma de Tyvaso

Distributions of changes in distance of the 6MWD from the initial value at Week 12 during the maximum concentration in plasma of Tyvaso

The placebo-corrected median treatment effect on 6MWD was estimated (using the Hodges-Lehmann estimator) within various subpopulations defined by age quartile, gender, geographic region of the study site, disease etiology, baseline 6MWD quartile, and type of background therapy (Figure 2).

El efecto medio del tratamiento corregido con placebo sobre la distancia en la PM6M se calculó (usando el estimador de Hodges-Lehmann) dentro de diversas subpoblaciones definidas por cuartil de edad, sexo, región geográfica del sitio del estudio, etiología de la enfermedad, cuartil de la distancia en la PM6M inicial y tipo de tratamiento de base (Figura 2).

The median treatment effect corrected by placebo on the distance of the 6MWD was calculated (using the Hodges-Lehmann estimator) within various subpopulations defined by age quartile, sex, geographic region of the study site, disease etiology, quartile of the initial value of the distance of the 6MWD, and type of base therapy (Figure 2).

Sample Size Tamaño de muestra Size of the sample Placebo 120 39 25 27 29 98 22 72 48 67

Placebo 120 39 25 27 29 98 22 72 48 67

Placebo 120 39 25 27 29 98 22 72 48 67

37 16 30 29 25 36 88 32

37 16 30 29 25 36 88 32

37 16 30 29 25 36 88 32

Tyvaso 115 20 30 36 29 39 22 70 45 64 40 11 29 30 33 23 77 38

Tyvaso 115 20 30 36 29 39 22 70 45 64 40 11 29 30 33 23 77 38

Tyvaso 115 20 30 36 29 39 22 70 45 64 40 11 29 30 33 23 77 38

Overall General General Age (quartile) Edad (cuartil) Age (quartile) Gender Sexo Sex Geographic region Región geográfica Geographic region Etiology Etiología Etiology Baseline 6MWD (quartile) Distancia en la PM6M inicial (cuartil) Distance of the initial 6MWD (quartile) Background therapy Tratamiento de base Base treatment All Subjects Todos los pacientes All patients 18-45 yrs 18 a 45 años 18 to 45 years 46-54 yrs 46 a 54 años 46 to 54 years 55-63 yrs 55 a 63 años 55 to 63 years 64-75 yrs 64 a 75 años 64 to 75 years

Female Mujer Female Male Hombre Male North America Norteamérica North America Rest of World Resto del mundo Rest of the world Idiopathic/Heritable Idiopática/hereditaria Idiopathic/hereditary Connective tissue diseases Enfermedades de tejido conectivo Connective tissue diseases Other Otro Other 204-300 m 204-300 m 204-300 m 303-359 m 360-401 m 402-450 m

303-359 m 360-401 m 402-450 m

303-359 m 360-401 m 402-450 m

Bosentan Bosentán Bosentan Sildenafil Sildenafil Sildenafil Placebo-corrected median treatment effect (m)

Efecto medio del tratamiento corregido con placebo (m)

Median treatment effect corrected by placebo (m)

20 30 15 18 26 21 16 12 35 20 18 53 49 10 5 20 25 9

20 30 15 18 26 21 16 12 35 20 18 53 49 10 5 20 25 9

20 30 15 18 26 21 16 12 35 20 18 53 49 10 5 20 25 9

Figure 2. Figura 2. Figure 2. Placebo Corrected Median Treatment Effect (Hodges-Lehmann estimate with 95% CI) on 6MWD Change from Baseline at Week 12 During Peak Plasma Concentration of Tyvaso for Various Subgroups

Efecto medio del tratamiento corregido con placebo (estimación de Hodges-Lehmann con IC del 95 %) en el cambio de la distancia en la PM6M desde el valor inicial en la Semana 12

Median treatment effect corrected by placebo (Hodges-Lehmann estimate with 95% CI) on the change in distance of the 6MWD from the initial value at Week 12 during

durante la concentración máxima en plasma de Tyvaso para diversos subgrupos

maximum concentration in plasma of Tyvaso for various subgroups

14.2 Long-term Treatment of PAH 14.2 Tratamiento a largo plazo de HAP 14.2 Long-term treatment of PAH In long-term follow-up of patients who were treated with Tyvaso in the pivotal study and the open-label extension (N=206), Kaplan-Meier estimates of survival at 1, 2, and 3 years were 97%, 91%, and 82%, respectively.

En el seguimiento a largo plazo de pacientes que fueron tratados con Tyvaso en el estudio central y la extensión sin ocultación (N=206), las estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia a los 1, 2 y 3 años fueron 97 %, 91 % y 82 %, respectivamente.

In long-term follow-up of patients who were treated with Tyvaso in the central study and the unblinded extension (N=206), Kaplan-Meier estimates of survival at 1, 2, and 3 years were 97%, 91% and 82%, respectively.

These uncontrolled observations do not allow comparison with a control group not given Tyvaso and cannot be used to determine the long-term effect of Tyvaso on mortality.

Estas observaciones no controladas no permiten la comparación con un grupo de control que no recibió Tyvaso y no pueden usarse para determinar el efecto a largo plazo de Tyvaso en la mortalidad.

These uncontrolled observations do not allow comparison with a control group that did not receive Tyvaso and cannot be used to determine the long-term effect of Tyvaso on mortality.

16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING


16 PRESENTATION/STORAGE AND HANDLING

Tyvaso (treprostinil) inhalation solution is supplied in 2.9 mL clear LDPE ampules packaged as four ampules in a foil pouch.

Tyvaso (treprostinil) solución para inhalar viene en ampollas de PEBD transparentes de 2.9 ml en envases de cuatro ampollas en una bolsa de papel de aluminio.

Tyvaso (treprostinil) solution for inhalation comes in 2.9 ml clear LDPE ampules in packs of four ampules in an aluminum bag.

Tyvaso is a clear colorless to slightly yellow solution containing 1.74 mg treprostinil per ampule at a concentration of 0.6 mg/mL.

Tyvaso es una solución transparente incolora a levemente amarillenta que contiene 1.74 mg de treprostinil por ampolla con una concentración de 0.6 mg/ml.

Tyvaso is a transparent colorless to slightly yellowish solution that contains 1.74 mg of treprostinil per ampule with a concentration of 0.6 mg/ml.

Ampules of Tyvaso are stable until the date indicated when stored in the unopened foil pouch at 25°C (77°F), with excursions permitted to 15-30°C (59-86°F) [see USP Controlled Room Temperature].

Las ampollas de Tyvaso son estables hasta la fecha indicada cuando se almacenan en la bolsa de papel de aluminio sin abrir a 25 °C (77 °F), con oscilaciones permitidas a 15-30 °C (59-86 °F) [consulte Temperatura ambiente controlada de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP)].

Ampules of Tyvaso are stable until the date indicated when they are stored in the unopened aluminum bag at 25°C (77°F), with excursions permitted to 15-30°C (59-86°F) [see Controlled room temperature of the United States Pharmacopeia (USP)].

Once the foil pack is opened, ampules should be used within 7 days.

Una vez que se abre la bolsa de papel de aluminio, las ampollas deben usarse dentro de los 7 días.

Once the aluminum bag is opened, the ampules should be used within 7 days.

Because Tyvaso is light-sensitive, unopened ampules should be stored in the foil pouch.

Debido a que Tyvaso es sensible a la luz, las ampollas no abiertas deben almacenarse en la bolsa de papel de aluminio.

Since Tyvaso is sensitive to the light, the unopened ampules should be stored in the aluminum bag.

One ampule of Tyvaso should be used each day in the Tyvaso Inhalation System.

Todos los días se debe usar una ampolla de Tyvaso en el Sistema de inhalación Tyvaso.

One ampule of Tyvaso should be used every day in the Tyvaso Inhalation system.

After a Tyvaso ampule is opened and transferred to the medicine cup, the solution should remain in the device for no more than one day (24 hours).

Después de abrir una ampolla de Tyvaso y traspasarla al recipiente para el medicamento, la solución debe permanecer en el dispositivo no más de un día (24 horas).

After opening an ampule of Tyvaso and transferring it to the medication container, the solution should remain in the device for no more than one day (24 hours).

Any remaining solution should be discarded at the end of the day.

Toda la solución remanente debe desecharse al final del día.

All the remaining solution should be disposed of at the end of the day.

Tyvaso Inhalation System Starter Kit containing a 28 ampule carton of Tyvaso [seven foil pouches each containing four 2.9 mL ampules.

El Kit de inicio del Sistema de inhalación Tyvaso contiene una caja de 28 ampollas de Tyvaso [siete bolsas de papel de aluminio, cada una con cuatro ampollas de 2.9 ml.

The Tyvaso Inhalation system starter kit contains one 28-ampule box of Tyvaso [seven aluminum bags, each one with four 2.9 ml ampules.

Each ampule contains 1.74 mg treprostinil (0.6 mg per mL)] and the Tyvaso Inhalation System.

Cada ampolla contiene 1.74 mg de treprostinil (0.6 mg por ml)] y el Sistema de inhalación Tyvaso.

Each ampule contains 1.74 mg of treprostinil (0.6 mg per ml)] and the Tyvaso Inhalation system.

(NDC 6630220601) (NDC 6630220601) (NDC 6630220601) Tyvaso Inhalation System Refill Kit containing a 28 ampule carton of Tyvaso [seven foil pouches each containing four 2.9 mL ampules.

El Kit de resurtido del Sistema de inhalación Tyvaso contiene una caja de 28 ampollas de Tyvaso [siete bolsas de papel de aluminio, cada una con cuatro ampollas de 2.9 ml.

The Tyvaso Inhalation system refill kit contains one 28-ampule box of Tyvaso [seven aluminum bags, each one with four 2.9 ml ampules.

Each ampule contains 1.74 mg treprostinil (0.6 mg per mL)] and accessories.

Cada ampolla contiene 1.74 mg de treprostinil (0.6 mg por ml)] y accesorios.

Each ampule contains 1.74 mg of treprostinil (0.6 mg per ml)] and accessories.

(NDC 6630220602) (NDC 6630220602) (NDC 6630220602) Tyvaso 4 Pack Carton with one foil pouch containing four 2.9 mL ampules.

La caja de 4 envases de Tyvaso tiene una bolsa de papel aluminio con cuatro ampollas de 2.9 ml.

The box with 4 packs of Tyvaso has one aluminum bag with four 2.9 ml ampules.

Each ampule contains 1.74 mg treprostinil (0.6 mg per mL).

Cada ampolla contiene 1.74 mg de treprostinil (0.6 mg por ml).

Each ampule contains 1.74 mg of treprostinil (0.6 mg per ml).

(NDC 66302-206-03) (NDC 66302-206-03) (NDC 66302-206-03) Tyvaso Inhalation System Institutional Starter Kit containing a 4 ampule carton of Tyvaso [one foil pouch containing four 2.9 mL ampules.

El Kit de inicio institucional del Sistema de inhalación Tyvaso contiene una caja de 4 ampollas de Tyvaso [una bolsa de papel de aluminio con cuatro ampollas de 2.9 ml.

The Tyvaso Inhalation system institutional starter kit contains one 4-ampule box of Tyvaso [one aluminum bag, each one with four 2.9 ml ampules.

Each ampule contains 1.74 mg treprostinil (0.6 mg per mL)] and the Tyvaso Inhalation System.

Cada ampolla contiene 1.74 mg de treprostinil (0.6 mg por ml)] y el Sistema de inhalación Tyvaso.

Each ampule contains 1.74 mg of treprostinil (0.6 mg per ml)] and the Tyvaso Inhalation system.

(NDC 6630220604) (NDC 6630220604) (NDC 6630220604) 17 PATIENT COUNSELING INFORMATION 17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO

PARA PACIENTES 17 COUNSELING INFORMATION FOR PATIENTS

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information and Instructions for Use).

Indíquele al paciente que lea la sección Etiquetas para pacientes aprobadas por la FDA (Información del paciente e Instrucciones de uso).

Instruct the patient to read the section Labels for patients approved by the FDA (Patient Information and Instructions for use).

Train patients in the administration process for Tyvaso, including dosing, Tyvaso Inhalation System set up, operation, cleaning, and maintenance, according to the instructions for use [see Dosage and Administration (2.1)].

Capacite a los pacientes en el proceso de administración de Tyvaso, incluidos la administración, el montaje, el funcionamiento, la limpieza y el mantenimiento del Sistema de inhalación Tyvaso, según las instrucciones de uso [consulte Posología y forma de administración (2.1)].

Train the patients in the administration process for Tyvaso, including the administration, set up, operation, cleaning and maintenance of the Tyvaso Inhalation system, according to the instructions for use [see Dosage and form of administration 2.1)].

To avoid potential interruptions in drug delivery because of equipment malfunction, patients should have access to a back-up Tyvaso Inhalation System device [see Dosage and Administration (2.4)].

Para evitar posibles interrupciones en la administración del medicamento debido a un malfuncionamiento del equipo, los pacientes deben tener acceso a un dispositivo de Sistema de inhalación Tyvaso de respaldo [consulte Posología y forma de administración (2.4)].

To avoid possible interruptions in the administration of the medication due to an equipment malfunction, the patients should have access to a back-up Tyvaso Inhalation system device.[see Dosage and form of administration (2.4].

In the event that a scheduled treatment session is missed or interrupted, resume therapy as soon as possible [see Dosage and Administration (2.1)].

Si se omite o interrumpe una sesión de tratamiento programada, reanude el tratamiento lo antes posible [consulte Posología y forma de administración (2.1)].

If a scheduled treatment session is missed or interrupted, resume the treatment as soon as possible [see Dosage and form of administration (2.1)].

If Tyvaso comes in contact with the skin or eyes, instruct patients to rinse immediately with water [see Dosage and Administration (2.4)].

Si Tyvaso entra en contacto con la piel o los ojos, indíqueles a los pacientes que se enjuaguen de inmediato con agua [consulte Posología y forma de administración (2.4)].

If Tyvaso comes in contact with the skin or the eyes, instruct the patients to rinse immediately with water [see Dosage and form of administration (2.4)].

©Copyright 2017 United Therapeutics Corp. All rights reserved.

©Copyright 2017 United Therapeutics Corp. Todos los derechos reservados.

©Copyright 2017 United Therapeutics Corp. All rights reserved.

Tyvaso manufactured for: Tyvaso fabricado para: Tyvaso manufactured for: United Therapeutics Corp. United Therapeutics Corp. United Therapeutics Corp. Research Triangle Park, NC 27709 Research Triangle Park, NC 27709 Research Triangle Park, NC 27709 PATIENT INFORMATION INFORMACIÓN DEL PACIENTE PATIENT INFORMATION Tyvaso (Tī-vāsō) Tyvaso (Tī-vāsō) Tyvaso (Tī-vāsō) (treprostinil) (treprostinil) (treprostinil) inhalation solution solución para inhalar solution for inhalation What is Tyvaso? ¿Qué es Tyvaso? What is Tyvaso? Tyvaso is a prescription medicine used in adults to treat pulmonary arterial hypertension (PAH),

Tyvaso es un medicamento de venta con receta médica usado en adultos para tratar la hipertensión arterial pulmonar (HAP), que es

Tyvaso is a prescription medication used in adults to treat pulmonary arterial

which is high blood pressure in the arteries of your lungs.

presión arterial elevada en las arterias de los pulmones.

hypertension (PAH), which is high arterial pressure in the lung arteries.

Tyvaso can improve the ability to exercise. Tyvaso puede mejorar la capacidad de ejercicio.

Tyvaso can improve the capacity to exercise.

Your ability to exercise decreases 4 hours after treatment with Tyvaso.

Su capacidad de ejercicio disminuye 4 horas después del tratamiento con Tyvaso.

Your capacity to exercise decreases 4 hours after treatment with Tyvaso.

It is not known if Tyvaso is safe and effective in children under 18 years of age.

Se desconoce si Tyvaso es seguro y efectivo en niños menores de 18 años.

It is not known if Tyvaso is safe and effective in children under 18 years.

Before taking Tyvaso, tell your healthcare provider about all of your medical conditions, including if you:

Antes de administrarse Tyvaso, infórmele al proveedor de atención médica todas sus afecciones médicas, incluido lo siguiente:

Before administering Tyvaso, inform your healthcare provider about all your medical conditions, including the following:

• have lung disease, such as asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD)

• si tiene enfermedad pulmonar, como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

• if you have pulmonary disease, such as asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD)

• have a lung infection • si tiene una infección pulmonar • if you have a pulmonary infection • have liver problems or kidney problems • si tiene problemas hepáticos o renales • if you have hepatic or renal problems • have low blood pressure • si tiene presión arterial baja • if you have low arterial pressure • have bleeding problems • si tiene problemas de sangrado • if you have bleeding problems • are pregnant or plan to become pregnant.

• si está embarazada o si piensa quedar embarazada.

• if you are pregnant or plan to become pregnant.

It is not known if Tyvaso will harm your unborn baby.

Se desconoce si Tyvaso afectará la salud del feto.

It is not known if Tyvaso will affect the health of the fetus.

• are breastfeeding or plan to breastfeed. • si está lactando o piensa lactar. • if you are breastfeeding or plan to breastfeed.

It is not known if Tyvaso passes into your breast milk.

Se desconoce si Tyvaso pasa a la leche materna.

It is not known if Tyvaso passes into the breast milk.

Talk to your healthcare provider about the best way to feed your baby during treatment with Tyvaso.

Consulte a su proveedor de atención médica sobre la mejor manera de alimentar a su bebé durante el tratamiento con Tyvaso.

Ask you your healthcare provider about the best way to feed your baby during the treatment with Tyvaso.

Tell your healthcare provider about all the medicines you take, including prescription and over-the-counter medicines, vitamins, and herbal supplements.

Informe a su proveedor de atención médica sobre todos los medicamentos que está tomando, incluidos los medicamentos de venta con receta médica y de venta libre, las vitaminas y los suplementos herbarios.

Inform your healthcare provider about all the medications you are taking, including prescription and over-the-counter medications, vitamins and herbal supplements.

Tyvaso and other medicines may affect each other.

Tyvaso y otros medicamentos pueden interactuar entre sí.

Tyvaso and other medications may interact with each other.

Especially tell your healthcare provider if you take:

Infórmele a su proveedor de atención médica especialmente si toma:

Inform your healthcare provider especially if you take:

• medicines used to treat high blood pressure or heart disease

• medicamentos usados para tratar la presión arterial elevada o enfermedades cardíacas

• medications used to treat high arterial pressure or cardiac diseases

• medicines that decrease blood clotting (anticoagulants)

• medicamentos que disminuyen la coagulación de la sangre (anticoagulantes)

• medications that decrease blood clotting (anticoagulants)

• water pills (diuretics) • píldoras de agua (diuréticos) • water pills (diuretics) • gemfibrozil (Lopid) • gemfibrozil (Lopid) • gemfibrozil (Lopid) • rifampin (Rimactane, Rifadin, Rifamate, Rifater)

• rifampina (Rimactane, Rifadin, Rifamate, Rifater)

• rifampin (Rimactane, Rifadin, Rifamate, Rifater)

Know the medicines you take. Conozca los medicamentos que toma. Know the medications you take. Keep a list of them and show it to your healthcare provider and specialty pharmacist when you get a new medicine.

Conserve una lista con los nombres de los medicamentos que toma y muéstresela a su proveedor de atención médica y farmacéutico especializado cuando compre un nuevo medicamento.

Keep a list with the names of the medications you take and show it to your healthcare provider and specialized pharmacist when you buy a new medication.

How should I take Tyvaso? ¿Cómo debo tomar Tyvaso? How should I take Tyvaso? • See the detailed “Instructions for Use Manual” that comes with your Tyvaso Inhalation System for instructions on how to take Tyvaso the right way.

• Consulte el “Manual de instrucciones de uso” detallado que viene con su Sistema de inhalación Tyvaso para conocer las instrucciones sobre cómo administrar Tyvaso de manera correcta.

• Consult the detailed “Instructions for use manual” that comes with your Tyvaso Inhalation system to know the instructions on how to administer Tyvaso correctly.

• Tyvaso must be used only with the Tyvaso Inhalation System.

• Tyvaso solo debe utilizarse con el Sistema de inhalación Tyvaso.

• Tyvaso should only be used with the Tyvaso Inhalation system.

• Do not mix Tyvaso with other medicines in the Tyvaso Inhalation System.

• No mezcle Tyvaso con otros medicamentos en el Sistema de inhalación Tyvaso.

• Do not mix Tyvaso with other medications in the Tyvaso Inhalation system.

• Take Tyvaso exactly as your healthcare provider tells you to.

• Tome Tyvaso exactamente según las indicaciones de su proveedor de atención médica.

• Take Tyvaso exactly as indicated by your healthcare provider.

Your healthcare provider may change your dose if needed.

Su proveedor de atención médica puede cambiar su dosis si es necesario.

Your healthcare provider may change your dose if it is necessary.

• Do not swallow Tyvaso inhalation solution.

• No trague la solución para inhalar de Tyvaso.

• Do not swallow the Tyvaso solution for inhalation.

• Tyvaso is breathed in (inhaled) through your mouth into your lungs.

• Tyvaso se aspira (inhala) por la boca para que llegue directo a los pulmones.

• Tyvaso is breathed (inhaled) through the mouth so that it reaches the lungs directly.

Tyvaso is taken in 4 separate treatment sessions every day during waking hours.

Tyvaso se administra en 4 sesiones de tratamiento por día, separadas, durante las horas de vigilia.

Tyvaso is administered in 4, separate, treatment sessions per day during waking hours.

The sessions should be at about 4 hours apart. Las sesiones deben realizarse con un intervalo de, aproximadamente, 4 horas entre sí.

The sessions should be performed with an interval of, approximately, 4 hours between each other.

• Each treatment session will take 2 to 3 minutes.

• Cada sesión de tratamiento durará de 2 a 3 minutos.

• Each treatment session will last between 2 and 3 minutes.

• Avoid getting Tyvaso solution in your eyes or onto your skin.

• Evite el contacto de la solución de Tyvaso con los ojos o la piel.

• Avoid contact of the Tyvaso solution with the eyes or the skin.

If you get Tyvaso in your eyes or on your skin, rinse your skin or eyes right away with water.

Si Tyvaso entra en contacto con los ojos o la piel, enjuague de inmediato con agua.

If Tyvaso comes in contact with the eyes or the skin, rinse immediately with water.

• If you miss a dose of Tyvaso, take your usual dose as soon as possible.

• Si omite una dosis de Tyvaso, tome la dosis usual lo antes posible.

• If you omit a dose of Tyvaso, take the usual dose as soon as possible.

• If you take too much Tyvaso, call your healthcare provider or go to the nearest hospital emergency room right away.

• Si toma demasiada cantidad de Tyvaso, comuníquese inmediatamente con su proveedor de atención médica o diríjase a la sala de urgencias del hospital más cercano.

• If you take too much Tyvaso, communicate immediately with your healthcare provider or go to the nearest hospital emergency room right away.

• To avoid a possible delay in your Tyvaso treatment, you should always have access to a back-up Tyvaso Inhalation System device.

• Para evitar un posible retraso en el tratamiento con Tyvaso, siempre debe tener acceso a un dispositivo de Sistema de inhalación Tyvaso de respaldo.

• To avoid a possible delay in treatment with Tyvaso, you should always have access to a back-up Tyvaso Inhalation system device.

What are the possible side effects of Tyvaso? ¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de Tyvaso?

What are the possible side effects of Tyvaso?

Tyvaso can cause serious side effects, including:

Tyvaso puede provocar efectos secundarios serios, incluidos los siguientes:

Tyvaso can provoke serious side effects, including the following:

• Low blood pressure (symptomatic hypotension).

• Presión arterial baja (hipotensión sintomática).

• Low arterial pressure (symptomatic hypotension).

If you have low blood pressure, Tyvaso may lower your blood pressure more.

Si tiene presión arterial baja, Tyvaso puede disminuir su presión arterial aún más.

If you have low arterial pressure, Tyvaso may lower your arterial pressure even more.

• Bleeding problems. • Problemas de sangrado. • Bleeding problems. Tyvaso may increase the risk of bleeding in people who take blood thinners (anticoagulants).

Tyvaso puede aumentar el riesgo de sangrado en personas que toman diluyentes de la sangre (anticoagulantes).

Tyvaso may increase the risk of bleeding in people who take blood thinners (anticoagulants).

The most common side effects of Tyvaso include:

Los efectos secundarios más comunes de Tyvaso incluyen los siguientes:

The most common side effects of Tyvaso include the following:

• cough • tos • cough • headache • dolor de cabeza • headache • nausea • náuseas • nausea • dizziness • mareos • dizziness • reddening of your face and neck (flushing)

• enrojecimiento del rostro y el cuello • reddening of the face and the neck

• throat irritation and pain • irritación y dolor de garganta • throat irritation and pain • diarrhea • diarrea • diarrhea • fainting or loss of consciousness • desmayos o pérdida de la conciencia • fainting or loss of consciousness These are not all the possible side effects of Tyvaso.

Estos no son todos los posibles efectos secundarios de Tyvaso.

These are not all the possible side effects of Tyvaso.

Call your doctor for medical advice about side effects.

Llame a su médico para recibir asesoramiento médico sobre los efectos secundarios.

Call your doctor to get medical advice about side effects.

You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088.

Usted puede informar los efectos secundarios a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) al 1-800-FDA-1088.

You may report side effects to the Food and Drug Administration (FDA) at (800) 1-800-FDA-1088.

How should I store Tyvaso? ¿Cómo debo guardar el Tyvaso? How should I store Tyvaso? • Store at 25°C (77°F), with excursions permitted to 15°C to 30°C (59°F to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].

• Almacene a 25 °C (77 °F), con oscilaciones permitidas de 15 °C a 30 °C (59 °F a 86 °F) [consulte Temperatura ambiente controlada de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP)].

• Store at 25°C (77°F), with excursions permitted from 15°C to 30°C (59°F to 86°F) [see Controlled room temperature of the United States Pharmacopeia (USP)].

• Store Tyvaso ampules in the unopened foil pouch and out of the light until you are ready to use them.

• Almacene las ampollas de Tyvaso en la bolsa de papel de aluminio sin abrir y lejos de la luz hasta que esté listo para usarlas.

• Store the Tyvaso ampules in the unopened aluminum bag and away from the light until you are ready to use them.

• If unopened and stored in the foil pouch, Tyvaso ampules can be used until the expiration date printed on the pouch.

• Si no se las abre y se las almacena en la bolsa de papel de aluminio, las ampollas de Tyvaso pueden usarse hasta la fecha de vencimiento impresa en la bolsa.

• If they are not opened and stored in the aluminum bag, the Tyvaso ampules can be used until the expiration date printed on the bag.

Do not use Tyvaso ampules past the expiration date printed on the pouch.

No use las ampollas de Tyvaso pasada la fecha de vencimiento impresa en la bolsa.

Do not use the Tyvaso ampules past the expiration date printed on the bag.

• Tyvaso ampules should be used within 7 days after opening the foil pouch.

• Las ampollas de Tyvaso deben usarse dentro de los 7 días de abierta la bolsa de papel de aluminio.

• Tyvaso ampules should be used within 7 days of opening the aluminum bag.

• Tyvaso can be kept in the Tyvaso Inhalation System medicine cup for no more than 1 day.

• Tyvaso puede guardarse en el recipiente para el medicamento del Sistema de inhalación Tyvaso por no más de 1 día.

• Tyvaso can be kept in the Tyvaso Inhalation system medication container for no more than 1 day.

Throw away any remaining Tyvaso that is left in the medicine cup at the end of the day.

Deseche cualquier remanente de Tyvaso que quede en el recipiente para el medicamento al final del día.

Dispose of any remaining Tyvaso that is left in the medication container at the end of the day.

Keep Tyvaso and all medicines out of the reach of children.

Mantenga el Tyvaso y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.

Keep Tyvaso and all medications out of the reach of children.

General information about the safe and effective use of Tyvaso.

Información general sobre el uso seguro y eficaz de Tyvaso.

General information about the safe and effective use of Tyvaso.

Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in a Patient Information leaflet.

A veces los medicamentos se recetan para otros fines que no son los indicados en los prospectos de información para el paciente.

Sometimes medications are prescribed for other purposes that are not indicated in the patient Information prospectuses.

Do not use Tyvaso for a condition for which it was not prescribed.

No utilice Tyvaso para tratar una afección para la cual no le fue recetado.

Do not use Tyvaso to treat a condition for which it was not prescribed.

Do not give Tyvaso to other people, even if they have the same symptoms you have.

No les dé Tyvaso a otras personas, aunque tengan los mismos síntomas que usted.

Do not give Tyvaso to other people, even if they have the same symptoms as you.

It may harm them. Eso puede hacerles daño. That may harm them. You can ask your healthcare provider or specialty pharmacist for information about Tyvaso that is written for health professionals.

Puede pedirle al proveedor de atención médica o al farmacéutico especializado la información sobre Tyvaso destinada a los profesionales de atención médica.

You can ask your healthcare provider or specialized pharmacist for information about Tyvaso intended for healthcare professionals.

What are the ingredients in Tyvaso? ¿Cuáles son los ingredientes de Tyvaso? What are the ingredients of Tyvaso? Active ingredient: treprostinil Ingrediente activo: treprostinil Active ingredient: treprostinil Inactive ingredients: sodium chloride, sodium citrate, sodium hydroxide, hydrochloric acid, and water for injection

Ingredientes inactivos: cloruro de sodio, citrato de sodio, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico y agua para inyección

Inactive ingredients: sodium chloride, sodium citrate, sodium hydroxide, hydrochloric acid and water for injection

Manufactured by: Fabricado por: Manufactured by: United Therapeutics Corp., United Therapeutics Corp., United Therapeutics Corp. Research Triangle Park, NC 27709 USA Research Triangle Park, NC 27709 USA Research Triangle Park, NC 27709 EE. UU.

Tyvaso is a registered trademark of United Therapeutics Corporation.

Tyvaso es una marca comercial registrada de United Therapeutics Corporation.

Tyvaso is a registered trademark of United Therapeutics Corporation.

Copyright© 2017, United Therapeutics Corp. Copyright© 2017, United Therapeutics Corp. Copyright© 2017, United Therapeutics Corp. All rights reserved. Todos los derechos reservados. All rights reserved. For more information, go to www.tyvaso.com or call 1-877-864-8437.

Para obtener más información, visite www.tyvaso.com o llame al 1-877-864-8437.

For more information, visit www.tyvaso.com or call 1-877-864-8437.

This Patient Information has been approved by the U.S. Food and Drug Administration.

Esta información para el paciente ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.

This patient information has been approved by the Food and Drug Administration of the United States.

Revised: Revisado: Revised: 10/2017 10/2017 10/2017

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