Pseudomona aeruginosa: ESTADO DEL ARTEmatar es una posibilidad muy real para el siglo 21....
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1 Pseudomona aeruginosa: ESTADO DEL ARTE Autores: Luis Carlos Fragozo Mendoza Carlos Alexis Villalobos Caballero UNIVERSIDAD LIBRE FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD ESPECIALIDAD DE MEDICINA INTERNA BARRANQUILLA 2016
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Pseudomona aeruginosa: ESTADO DEL ARTE
Autores:
Luis Carlos Fragozo Mendoza
Carlos Alexis Villalobos Caballero
UNIVERSIDAD LIBRE
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ESPECIALIDAD DE MEDICINA INTERNA
BARRANQUILLA
2016
2
Pseudomona aeruginosa: ESTADO DEL ARTE
Autores:
Luis Carlos Fragozo Mendoza
Carlos Alexis Villalobos Caballero
MONOGRAFIA PARA OPTAR AL TITULO DE LA ESPECIALIDAD DE MEDICINA INTERNA
Asesor metodológico Jesús Iglesias Acosta MD, M.Sc. Fisiología
UNIVERSIDAD LIBRE
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ESPECIALIDAD DE MEDICINA INTERNA
BARRANQUILLA
2016
3
Nota de Aceptación
Presidente del Jurado
Jurado
Jurado
Barranquilla 30 de junio de 2016
4
Dedicatoria
A Dios, a mi familia y en especial a mi esposa
L.C.F.M.
A Dios, a mis padres y a la vida
C.A.V.C.
5
AGRADECIMIENTOS
Los autores agradecen a la Universidad Libre por permitirnos avanzar en la
formación como médicos especialistas y aquellos docentes que fomentaron el
crecimiento personal a través de la autoformación y la autocritica y a todo
aquel que haya contribuido en la finalización de este trabajo
6
CONTENIDO
pág
INTRODUCCIÓN 11
1. MARCO TEORICO 13
1.1 ASPECTOS GENERALES 13
1.2 MICROBIOLOGÍA 19
1.3 GENOMA BACTERIANO 20
1.4 FACTORES DE VIRULENCIA 24
1.4.1 Pili y flagelo 25
1.4.2 Sistema de Moléculas de secreción (T1SS, T2SS,
T3SS) 25
1.4.3 Moléculas de detección de Quorum 26
1.4.4. Otros factores de virulencia 26
1.5 MECANISMO DE RESISTENCIA 27
1.5.1 Alteración de la permeabilidad 28
1.5.1.1 Perdida de porinas 28
1.5.1.2 Producción de bombas de expulsión 29
1.5.2. Enzimas inactivadoras de antimicrobianos 32
1.5.2.1 Betalactamasas 32
1.5.2.2 Enzimas modificadoras de Aminoglucosidos 39
1.5.3 Alteración de la diana 41
1.5.3.1 Mutaciones en las topoisomerasas 41
7
1.5.3.2 Metilación ribosomal 41
1.6 FACTORES DE RIESGO EN LA INFECCIÓN DEL TORRENTE SANGUÍNEO POR PSEUDOMONA AERUGINOSA.
42
1.7 TRATAMIENTO 43
1.7.1 Elección de la terapia combinada 47
1.7.1.1 Polimixinas. 49
1.7.1.2 Droga adyuvante en terapia combinada basada en Polimixinas.
59
CONCLUSIONES 62
RECOMENDACIONES 64
BIBLIOGRAFÍA 65
8
LISTA DE TABLAS
pag
Tabla 1. Mecanismo de resistencia en Pseudomona aeruginosa 28
Tabla 2 Bombas de expulsión y sus sustratos 32
Tabla 3 Carbapenemasas detectadas en el género Pseudomonas 40
Tabla 4 Espectro de actividad de las polimixinas 50
9
LISTA DE FIGURAS
pag
Figura 1 Bomba de expulsión de tres componentes 30
Figura 2 Elección de la terapia combinada 61
10
RESUMEN
Pseudomona aeruginosa: ESTADO DEL ARTE
La Pseudomona aeruginosa es una bacteria gramnegativa con gran
capacidad de adaptación a ambientes hostiles, uno de ellos, el medio
hospitalario, donde ha surgido como germen a temer por el papel
preponderante que ha tenido en los pacientes que cursan con infecciones del
torrente sanguíneo, dado por el desarrollo de mecanismo de resistencia a
diferentes antimicrobianos que hace complejo el manejo terapéutico,
incrementando de esta manera la morbimortalidad, la estancia hospitalaria y
los gastos en atención sanitaria de estos paciente.
Se realizó una revisión sistemática de la literatura disponible para establecer
el estado actual del manejo antimicrobiano de la infección del torrente
sanguíneo por Pseudomona aeruginosa.
Palabras claves: Pseudomona aeruginosa, antimicrobial, resistance,
carbapenems, polymyxin, combination therapy, synergy.
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INTRODUCCIÓN
En la última década, la resistencia antimicrobiana ha emergido como un tema
de vital importancia, declarada de manera alarmante como una situación que
"amenaza el alcance de la medicina moderna”.
Sin embargo dicha amenaza parece ser le punta del iceberg, al verse
influenciada esta por muchos aspectos de un mundo globalizado. La cruel
explotación del agro, el uso irracional de antibióticos, la pobre inversión en la
investigación de nuevas terapias antimicrobianas y el avance evolutivo
inexorable de los microorganismos ponen el jaque la supervivencia humana y
extiende la preocupación a un ámbito más allá del meramente científico.
Cada día resulta más costosa la atención en salud, los países destinan más
rubros al tratamiento y control de las infecciones asociadas a cuidados
sanitarios, las tasas de mortalidad son más importantes. El viraje a los
microorganismos Gram negativos de las patologías infecciosas de la
actualidad, con la participación especial de microorganismos no
fermentadores como Pseudomona aeruginosa en la infecciones de los
cuidados sanitarios, el papel del mismo en producción adaptación y extensión
de mecanismos de resistencias, los mayores índices de mortalidad asociados
a su aislamiento, han motivado la intención de investigar y detectar el real
panorama local y mundial de una condición muy preocupante.
Es sabido que la infección del torrente sanguíneo representa la complicación
de mayor fatalidad en la atención en salud, que Pseudomona aeruginosa figura
dentro de los tres principales agentes etiológicos, que se agotan las opciones
terapéuticas por la emergencia voraz de mecanismos de resistencia y la
12
expresión fenotípica de los mismos. Por lo que el objetivo principal de este
trabajo está enfocado en describir las opciones de tratamiento en la infección
del torrente sanguíneo por Pseudomona aeruginosa con resistencia a
carbapenemicos. Por otro lado describir los nuevos aspectos descritos del
renaciente grupo de antibióticos de las Polimixinas y su papel como terapia
pivote en esta problemática. Con tal fin, se realizó una búsqueda en las
principales bases de datos, Pubmed, Clinicalkey, Cochrane, EMBASE sin
límite temporal, empleando los siguientes términos MeSH en inglés y español:
Pseudomona aeruginosa, antimicrobial, resistance, carbapenems, polymyxin,
combination therapy, synergy.
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1. MARCO TEÓRICO
1.1 ASPECTOS GENERALES
En diciembre 11, 1945, el mismo ALEXANDER FLEMING en su lectura del
premio nobel, entre líneas elevo las primeras alarmas acerca de la resistencia
antibiótica. Este extracto sucinto tomado de dicha lectura ejemplifica tal
distinción que al sol de hoy enmarca una preocupación global y una amenaza
a la especie humana.
"Después de haber conseguido el moho en cultivo puro planté en otra placa
de cultivo y después este creció a temperatura ambiente durante 4 o 5 días.
Yo rayé diferentes microbios radialmente a través de la placa. Algunos de ellos
crecieron hasta el moho – otros fueron inhibidos por una distancia de varios
centímetros. Esto demostró que el moho produce una sustancia antibacteriana
que afectó a algunos microbios y otros no" (1).
Desde el justo momento de la llamada “the golden era of antibiotic Discovery”,
en los años de 1930 – 1960, los avances en la ciencia no han sido capaces de
seguir el ritmo de la capacidad de muchos patógenos para desarrollar
resistencia a los antibióticos. Es por ello que esa primera alarma de amenaza
de nuestra especie hoy día es una realidad palpable y que apenas hace pocos
años hizo coincidir esfuerzos mundiales para su control como aquel instinto
primitivo reconocido de “preservación de la especie animal”.
En la última década, varias organizaciones clave, incluyendo The Infectious
Diseases Society of America, The Centers for Disease Control and Prevention,
The World Health Organization (WHO), y The World Economic Forum, han
14
hecho de la resistencia a antibióticos un tema de vital importancia en informes
de alta visibilidad, conferencias y acciones (2).
En abril de 2014, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró que el
problema "amenaza el alcance de la medicina moderna”. Una era post-
antibiótico en el que las infecciones comunes y lesiones menores pueden
matar es una posibilidad muy real para el siglo 21. Considerando necesario
iniciar esfuerzos en mantener y desarrolar aspectos claves, resumidos
especialmente en el reconocimiento de la problemática, el retiro de la mayoría
de las principales compañías farmacéuticas de la investigación antibiótica al
desarrollo de nuevas moléculas, prevención de infecciones, vigilancia y control
de la infección, renovados esfuerzos en la vacunación, mayor atención a las
deficiencias en el saneamiento y organización y administración de un fondo
global que recompensa a los antibióticos, en donde se desvincule la
compensación de la industria por el desarrollado de nuevas moléculas a la
simple ecuación de ganancias por ventas y por el contrario se oriente su
retribución en proporción a años de vida salvados, calidad de vida, acceso,
conservación antibiótica a través de la priorización de uso médico,
conservación antibiótica a través de receta adaptada al diagnóstico,
conservación antibiótica mediante el acceso controlado (2).
Junto a la resistencia bacteriana, las Infecciones Asociadas a la Atención de
la Salud (IAAS) se han considerado como un problema de interés en salud
pública dado al alto impacto en la morbimortalidad, aumento de la estancia
hospitalaria y a su vez el aumento de los costos derivados de la prestación de
los servicios de salud.
Datos de la organización mundial de la salud (OMS) muestran que más de 1,4
millones de personas en el mundo contraen infecciones en el hospital, entre el
5% y el 10% de los pacientes que ingresan a los hospitales de países
desarrollados contraerán una o más infecciones y en países en desarrollo el
15
riesgo de adquirir una infección asociada a la atención hospitalaria es 2 a 20
veces mayor que en los países desarrollados (3).
En países desarrollados la prevalencia de pacientes hospitalizados que
adquieren al menos una IAAS se encuentra entre un 3,5% y 12%, mientras
que en países en vía de desarrollo varía entre un 5,7% y 19,1%, alcanzando
en estos últimos una proporción incluso mayor al 25% de pacientes
afectados (4). En los servicios de Unidades de Cuidado Intensivo (UCI) de
adultos en países de altos ingresos se han documentado tasas acumuladas
de infecciones relacionadas con el uso de ventilación mecánica, catéteres
centrales y catéteres urinarios de 7,9, 3,5, 4,1 por 1.000 días dispositivo (4).
En Europa, datos del Programa de Seguimiento de Bacteriemias muestran que
las IAAS afectan en promedio 1 de cada 20 pacientes hospitalizados, es decir
4,1 millones de pacientes, de estos, se estima que unos 37.000 fallecen cada
año por estas infecciones (5).
Para el 2014 se evidencio que en un total de 11.0945 pacientes, un 5,3%
adquirió neumonía en su estancia en UCI y de estos el 92% estuvo asociada
al uso de ventilador mecánico con una tasa de incidencia de neumonía
asociada a ventilación (NAV) de 6,4 casos por 1.000 días dispositivo; entre
estos, Pseudomona aeruginosa, Staphylococcus aureus, Klebsiella
pneumoniae, Escherichia coli y Candida spp, fueron los microorganismos más
frecuentes en los aislamientos (6).
En cuanto a las infecciones del torrente sanguíneo en pacientes hospitalizados
en UCI, se encontró una tasa de incidencia media de 3,3 casos por 1.000 días
paciente, de las cuales el 43,3% de los casos estuvo relacionada con uso de
catéter central. En las infecciones del torrente sanguíneo asociada a catéter
(ITSAC) los aislamientos más frecuentes fueron los Staphylococcus cuagulasa
negativos, Enterococcus spp, Staphylococcus aureus, Klebsiella spp,
Pseudomona spp, Candida spp (7).
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En las Américas, datos de Canadá indican que se contraen unas 220.000
infecciones hospitalarias anuales, que dan lugar a 8.000 muertes relacionadas
con esa causa (8). En Estados Unidos las IAAS se encuentran entre las
principales causas de muerte en el país, se estima que ocasionan 1,7 millones
de infecciones y hasta 99.000 muertes al año (6).
En América Latina, a pesar que las IAAS son una causa importante de
morbilidad y mortalidad, se desconoce la carga de enfermedad producida por
estas infecciones (6).
Adicional al impacto que las IAAS causan en la calidad de vida de los
pacientes, se tiene la carga económica atribuible a las mismas. Estudios
estadounidenses han estimado que las IAAS tienen un costo de atención que
oscila entre 28 y 33 billones de dólares al año. Otros han logrado evidenciar
que las bacteriemias asociadas a dispositivos son el tipo de infección que
demanda más recursos, llegando a costar un episodio hasta 36.441
dólares (6).
Algunas estimaciones de los efectos económicos de resistencia
antimicrobiana se han intentado, y los resultados son inquietantes. Por
ejemplo, el coste anual para el sistema de salud de Estados Unidos se ha
estimado en 21 a 34 billones de dólares, acompañados por más de 8 millones
de días adicionales en el hospital. Lo anterior proyectado a una década
alcanzaría una caída en el producto interno bruto (PIB) de 0,4% a 1,6%, lo que
se traduce en miles de millones de dólares actuales a nivel mundial (7).
En América latina, la situación no es diferente, las IAAS generan un aumento
cuantioso de los costos de la atención médica. Por ejemplo, los costos de la
atención en UCI por concepto de día cama atribuibles a infecciones
nosocomiales se estimaron oscilaron entre los distintos países entre 500.000
y 1.750.000 dólares en análisis de datos anuales del 2005 y 2006 (6).
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En Colombia, tomando necesario el poder contar con información local que
permita el análisis real a esta problemática y generar acciones para su
contención, desde el 2012 mediante la circular 045 de 2012 del Ministerio de
salud y de la Protección Social (MSPS), se dio inicio a la implementación de la
vigilancia de las IAAS en el país, priorizando la monitorización de las
infecciones asociadas a dispositivos (IAD) (6).
En el caso puntual de Pseudomona aeruginosa los datos considerados ilustran
de mejor manera la compleja relación infecciones asociada a cuidados
sanitarios, multidrogoresistencia, morbi mortalidad y costos sanitarios son los
esbozados en “Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2014
surveillance report”, (7) los cuales dejan ver que la resistencia antimicrobiana
en P. aeruginosa es común en Europa con reportes de resistencia en la
mayoría de países superiores al 10% para los grupos de antibióticos
analizados. También demuestra que la resistencia a carbapenemicos es
común, con porcentajes que oscilaron en rango entre el 4,4 % y 58,5 % en el
2014. El porcentaje medio de la población estudiada para resistencia a
carbapenemicos incrementó significativamente de 16,8% en 2011 a 18,3 % en
2014. Así mismo la resistencia combinada fue común en P. aeruginosa, en
donde 14,9% de los aislamientos fueron resistentes a al menos 3 grupos de
antimicrobianos y 5,5% fueron resistente a todos los 5 grupos de antibióticos
bajo regular cuidado de la Red de Vigilancia de Resistencia Antimicrobiana en
Europa (EARS-Net, por sus siglas en ingles).
Con respecto a tasas de resistencias de los grupos terapéuticos
antipseudomonicos de vigilancia, la situación es como sigue:
Piperacilina + tazobactam. El porcentaje de resistencia fue del rango
de 4,4% (Dinamarca) a 62,2% (Rumania), con una tendencia
significativa al alza de 16% en 2011 a 16,9% en 2014.
Fluoroquinolonas. El porcentaje de resistencia (ciprofloxacino o
levofloxacino) fue del rango de cero (Islandia) a 55,4% (Rumania), con
18
una tendencia significativa a la disminución de 22.1% en 2011 a 19,4%
en 2014.
Ceftazidima. El porcentaje de resistencia fue del rango de 2,4%
(Luxemburgo) a 59.1% (Rumania). El porcentaje medio ponderado en
13,1% en el 2014.
Aminoglucosidos. El porcentaje de resistencia (gentamicina,
netilmicina o tobramicina) fue del rango de cero (Islandia) a 63,4%
(Rumania), con una tendencia significativa a la disminución de 16,7 %
en 2011 a 14,8% en 2014.
Carbapenemicos. El porcentaje de resistencia (imipenem o
meropenem) fue del rango de 4,4% (Holanda) a 58,5% (Rumania), con
una tendencia significativa al alza de 16,8% en 2011 a 18,3% en 2014.
Resistencia combinada. (resistencia al menos tres grupos de
antimicrobianos susceptibles). El porcentaje informado fue del rango
de cero (Estonia e Islandia) a 59,6% (Rumania), con una media
poblacional de 13,3% en 2014.
De los aislamientos de P. aeruginosa testeados para antimicrobianos
bajo vigilancia por la EARS-Net (piperacilina + tazobactam, ceftazidima,
fluorquinolonas, aminoglucosidos y carbapenemicos) 65,5% fueron
susceptibles a todos los grupos de antimicrobianos, (5,5%) resistentes
a los cinco grupos seguido por resistencia a carbapenemicos solamente
(4,6%)
Dieciocho países reportaron datos de test de susceptibilidad antibiótica
(TSA) para Polimixinas, con un aislamiento total de 4.807, para los
cuales el 2% de los aislamientos de P. aeruginosa fueron resistente a
polimixinas.
De esta manera es fácil comprender que P. aeruginosa es reconocida como
una principal causa de infecciones asociada a cuidados de la salud. Debido a
su naturaleza ubicua y potencial virulencia P. aeruginosa es un patógeno
19
desafiante a controlar en escenario de cuidados de la salud. Sin embargo, y a
pesar de que el desarrollo de resistencia es un proceso evolutivo normal para
los microorganismos, es decisivo comprender que este es acelerado por la
presión selectiva ejercida por el uso ampliado de drogas antibacterianas. Las
cepas resistentes son capaces de propagar y extenderse donde no hay
cumplimiento de prevención de infección y medidas de control. Por lo tanto
todo intento considerando a aumentar el conocimiento concerniente a
Pseudomona aeruginosa es de poca cuantía dado su impacto y su principal
responsabilidad en estos dos fenómenos descritos resistencia antimicrobiana
e infecciones asociadas al cuidado de la salud. Es por tanto se describirá a
continuación los principales aspectos microbiológicos participantes en
mecanismos de resistencia, identificación practica fenotípica de los mismos,
opciones terapéuticas entre otras cuestiones de utilidad clínica.
1.2 MICROBIOLOGÍA
Las Pseudomonas son bastones gramnegativos, móviles, aerobia obligada,
que mide 0,5 - 1 mm de anchura y 1 - 3 mm de longitud, es oxidasa positiva y
crece a 37-42 °C. Se encuentran con mucha frecuencia en la tierra, el agua,
las plantas y los animales y desempeñan numerosos papeles ecológicos
importantes.
Crece en muchos tipos de medios de cultivo en los que forma colonias
redondeadas, lisas, con un olor característico a uva y color verde-azulado. El
color se debe a la producción de piocianina (azul) y pioverdina (verde),
Algunas otras cepas producen otros pigmentos, como piorrubina (rojo oscuro)
y piomelanina (negro).
Otra característica microbiológica es su capacidad de producir un polisacárido
extracelular, conocido como alginato. La producción excesiva de esta
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sustancia da lugar a la formación de una colonia de fenotipo mucoide, que
suele observarse en los aislados obtenidos de pacientes con fibrosis quística
y otras infecciones crónicas.
Adicionalmente su crecimiento a 42 °C permite la diferenciación de otras
especies de Pseudomonas, como P. fluorescens y P. putida. De esta manera
se puede inferir que la identificación de P. aeruginosa se basa en la morfología
y el color de la colonia, el carácter oxidasa positivo y el crecimiento a 42 °C.
El botánico alemán Walter Migula empleó por primera vez el término
“Pseudomonas”, que deriva del griego pseudo (falsa) y monas (unidad). Por
otro lado su color habitual en las colonias explica el nombre “aeruginosa” de la
especie, un término que en latín significa “moho” (9).
Históricamente las primeras descripciones de infecciones por P. aeruginosa
en la literatura datan de la década de 1800, cuando los médicos comenzaron
a informar acerca de una “condición” que causaba coloración azul-verdosa de
los vendajes y se asociaba con un olor “peculiar”. La coloración fue
caracterizada inicialmente por Fordos en 1869, quien extrajo el pigmento azul
cristalino denominado piocianina. Sin emabrgo, a pesar de que el
conocimiento de esta especie está llena de hechos históricos peculiares, con
algunos científicamente anecdóticos sin duda alguna el tópico más fascinante
en el estudio de Pseudomonas es descubrir los medios que brindan su
capacidad adaptativa, lo cual se refleja en su versátil capacidad metabólica y
amplio potencial de supervivencia a condiciones ambientales fluctuantes.
1.3 GENOMA BACTERIANO
De manera general un gran número de diferencias alélicas de genes comunes
confieren flexibilidad metabólica y regulatoria, además el análisis de su
21
genoma sugiere que muchos otros factores contribuyen a la diversidad y
adaptabilidad de Pseudomonas spp. Empero algunos conceptos básicos son
necesario conocer para entender el sustrato genómico que explica tal
versatilidad.
En el año 2000 Pseudomonas aeruginosa PAO1 fue el 25th genoma
bacteriano secuenciado completo. (Stover et al. 2000). Secuencias de
genomas de cepas de Pseudomonas syringae (Buell et al. 2003),
Pseudomonas putida (Nelson et al. 2002), Pseudomonas fluorescens (Paulsen
et al. 2005), Pseudomonas entomophila (Vodovar et al. 2006), Pseudomonas
mendocina (datos no publicados) y Pseudomonas stutzeri (Yan et al. 2008)
fueron seguidas, y desde entonces ha sido aumentado por secuencias
adicionales de varias cepas de esta especia bacteriana (10). Con 6,3 millones
de pares de base (Mbp), el genoma de P. aeruginosa es marcadamente más
grande que la mayoría de los 25 genomas bacterianos secuenciados. Algunos
otros grandes genomas bacterianos secuenciados para tener una medida
comparativa corresponden a Bacillus subtilis, 4,2 Mbp; Escherichia coli, 4.6
Mbp; y Mycobacterium tuberculosis, 4,4 Mbp. Además, con 5.570 predichos
“open reading frames” (ORFs), la complejidad genética de P aeruginosa se
aproxima al de un eucariota simple, Saccharomyces cerevisiae, cuyo genoma
codifica cerca de 6.200 proteinas (11).
Pseudomonas no contiene gran cantidad de sucesos de duplicación genética,
sino que contiene numerosas familias de genes diferentes. Este hallazgo
explica la gran diversidad genética y funcional de este patógeno. De esta
manera la secuenciación es de interés debido a las luces que esta provee
dentro del rol bacteriano como patógeno y debido a que esta ofrece nueva
información sobre la relación entre tamaño de genoma, complejidad genética
y versatilidad ecológica en la bacteria.
De manera conceptual La distribución genómica se compone de un núcleo
relativamente invariable que contiene el 90% del total del genoma e incluye las
22
secuencias de genes conservados que codifican los factores metabólicos y
patogénicos presentes en la mayoría de las cepas de P. aeruginosa. El
genoma accesorio es muy variable e incluye genes que se encuentran sólo en
algunas cepas de P. aeruginosa. Los elementos genéticos del genoma
accesorio producen los distintos fenotipos de P. aeruginosa, lo cual ofrece la
adaptación a nichos específicos. Entre estos elementos genéticos se
encuentran factores de virulencia, genes de resistencia y genes que codifican
vías catabólicas específicas que permiten la persistencia en ambientes
hostiles como lo serian aquellos que contienen sustancias contaminantes y
pesticidas.
Este genoma accesorio contiene un gran número de Islas Genómicas, las
cuales corresponden a segmentos de DNA adquiridos por transferencia
horizontal (Dobrindt et al., 2004; Lawrence, 2005). Estos son frecuentemente
integrados adyacentes a genes de ARNt, tienen contenido guanina - citosina
(G+C) distinto del cromosoma nuclear del huésped, y contiene componentes
de elementos génicos móviles (Reiter et al., 1989; Cheetham & Katz, 1995).
En P. aeruginosa, las islas genómicas constituye un genoma accesorio que
podría constituir el 10% de un material genético aislado individual (Spencer et
al.,2003; Shen et al., 2006) (12).
Elementos genéticos móviles (EGM) tales como fagos, plasmidos,
transposones, islas genéticas son frecuentemente identificados en genomas
microbianos, y puede jugar un papel significante en procesos tales como
patogénesis y resistencia antibiótica. En Pseudomonas spp. los EGM han sido
identificados en todas las especies en las cuales han sido buscadas. Mientras
estos a menudo siguen el patrón establecido (ejemplo integración dentro de
genes ARNt) hay considerable variabilidad en la identidad, ubicación y
contenido genético funcional aun dentro de cepas de una especie dada. La
mayoría de las especies tienen al menos un elemento prophage-like (algunos
podrían ser funcional mientras que otros son remanentes degradados). La
23
influencia de EGM sobre el genoma de Pseudomonas es considerable en
algunos casos, pero parece ser menos prominente en P. entomophila y P.
stutzeri (10).
De mejor forma caracterizado, la principal parte del genoma de P. aeruginosa,
el genoma nuclear, es encontrado en todas las cepas y, con la excepción de
unos pocos locus, es altamente conservado con solamente 0,5 – 0,7 % de
diversidad en su secuencia. De igual forma se tiene conocimiento que genes
de flagelina, antígeno O, genes de biosíntesis de pioverdina y el principal gen
PIL – pilA están presentes en todos los genomas nucleares.
Por otro lado La presencia de islas genómicas en el genoma accesorio de P.
aeruginosa corre junto con la adquisición de adicional rasgos funcionales, lo
cual condiciona un potencial extenso de adaptabilidad por no decir inagotable,
más aun cuando existe evidencia clara de homología de este material génico
entre especies probablemente adquirida por transferencia génica
horizontal (13).
El estudio de Sarah Pohl y col. donde analizaban la expresión del genoma
accesorio en 150 aislamientos clínicos de P. aeruginosa, se encontraron
nuevas composiciones específicas de cepas, de elementos genómicos
accesorios y una alta proporción (10–20%) de genes sin homología en P.
aeruginosa (13). Su función y el posible origen del DNA fué extenso entre las
cepas testeadas. En general de los 1.058 genes transcritos, lo cuales fueron
agrupados dentro de categorías funcionales proteicas predichas, 40%
codificaron proteínas hipotéticas o no caracterizadas, seguido por proteínas
relacionadas a transposición e integración de DNA (10%) regulación
transcripcional (6%) resistencia a metales (35 proteinas) y resistencia
antibiótica (38 proteinas).
Las proteínas de resistencia a metales, a menudo descritas como proteínas
de resistencia a cobre, fueron originadas de especies tales como
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Pseudomonas mendocina y Pseudomonas stutzeri, pero también de Ralstonia
metallidurans, Achromobacter xylosoxidans y Stenotrophomonas maltophilia.
Las proteínas de resistencia antibiótica por otro lado fueron originadas de
varias especies tales como Acinetobacter baumannii, Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae y Salmonella enterica.
De los 1.058 genes transcritos, fueron anotados en 98 especies donadoras
potenciales distintas de P. aeruginosa. Predominando otras Pseudomonas
tales como P. stutzeri y Pseudomonas putida, de los cuales 114 y 69 genes
fueron encontrados respectivamente, pero también K. pneumoniae proveo
muchos genes al igual q otras proteobacteria tales como Ralstonia
metallidurans, S. entérica, E. coli y Stenotrophomonas maltophilia (13).
Todo lo anterior representa el escollo magno que motiva esta descripción con
el fin de aminorar el desconocimiento de una problemática de ámbito global y
de una realidad en la actualidad palpable. Por tanto, partiendo del marco
conceptual previamente descrito se verán algunas características
genéticamente fundamentadas como sigue.
1.4 FACTORES DE VIRULENCIA
En la actualidad se han identificado distintos factores de virulencias a nivel de
líneas celulares o modelos animales, datos que limitan el conocimiento en
cuanto al rol de este patógeno en el desarrollo de enfermedades humanas (9).
Sin embargo a la luz del conocimiento se ha descubierto que la Pseudomona
aeruginosa tiene la capacidad de modular su potencial de virulencia en medios
hostiles, por medio de transferencia horizontal de grupos de genes conocidos
25
como islas de patogenicidad (14). A continuación se describen los factores de
virulencia presentes en esta bacteria.
1.4.1 Pili y el flagelo. Son unas de las principales adhesinas que están
involucrada en la unión a las células del huésped. El Pili es una estructura que
le proporciona motilidad, adherencia a superficies celulares y formación de
biopelicula. A nivel genómico se han identificado cinco alelos PIL A (grupo I-
V), el más conocido es el perteneciente al grupo IV (T4P) cuya expresión se
incrementa principalmente en la fase temprana de la infección aguda, dado
su papel en la adherencia, formación de película y la exploración de
superficies. Otra adhesina es el flagelo el cual contribuye a la colonización y
formación de biopelicula (9,15).
1.4.2 Sistema de Moléculas de secreción (T1SS, T2SS, T3SS). Otro factor
de virulencia desarrollado por la Pseudomona aeruginosa es la capacidad de
liberar sustancias al medio que le permite la diseminarse y colonizar al
huésped. Este mecanismo lo lleva a cabo a través de sistemas de secreción
como el sistema de Moléculas de secreción tipo I (T1SS) encargado de liberar
toxinas tipo proteasa alcalina en los espacios extracelulares la cual inhibe la
formación de fibrina; el sistema de moléculas de secreción tipo II (T1SS)
encargado de secretar proteínas precursoras con efecto citotóxicos y mediador
de la inflamación como la fosfolipasa C, exotoxina A, elastasa, proteasa tipo
IV, y el sistemas de secreción tipo 3 (T3SS) el cual, es un mecanismo que
introduce directamente al citoplasma celular del huésped una exotoxina. De
este sistema se han identificado cuatro tipos de exotoxinas, la EXO-U
inductora de apoptosis y necrosis a nivel de fagocitos y parenquimatosos, la
EXO-Y que es una adenilato ciclasa que genera una alteración a nivel de las
membrana de las células endoteliales y pulmonares, y finalmente la EXO-T y
la EXO-S que a nivel nuclear inhiben la síntesis de ADN además afectan la
adherencia celular por cambios a nivel del citoesqueleto. Estos sistemas de
proteínas efectoras no se encuentran en todas las cepas de Pseudomona. La
26
presencia de estas en infecciones humanas son marcadores de mal
pronóstico (9).
1.4.3 Moléculas de detección de Quorum. Las Moléculas de detección de
Quorum es un mecanismo de virulencia que le permite a la Pseudomona
activar la expresión de genes cuando se ha alcanzado una densidad de
población (es decir, Quorum) al interior del huésped. Esto le confiere control
colectivo de los comportamientos de grupos. Este sistema controla la
expresión de otros factores de virulencia (como la elastasa, proteasas,
exotoxinas y formación de biopelicula) en respuesta a diferentes estímulos
externos concibiéndole capacidad de adaptación a diferentes nichos (16,17).
En la actualidad se han descubierto tres sistemas: el QS de Lux1/LuxR y el
sistema de señales de quinolonas de Pseudomona. La importancia de este
sistema radica en la capacidad de inducir la formación de biopelicula, la cual
le confiere un modo de crecimiento que resulta en colonias de bacterias
revestidas por una matriz de biopolímeros que se unen a la superficie de
dispositivos implantables (sondas catéter, tubos) o están presentes en
infecciones crónicas (osteomielitis, fibrosis quística), teniendo como principal
función reducir la eficacia de los antimicrobianos al impedir alcanzar su blanco
la bacteria. (17,18)
1.4.4 Otros factores de virulencia. Existen otros factores de virulencia
desarrollados en la Pseudomona aeruginosa, como las endotoxinas o
lipopolisacaridos a nivel de la membrana externa que le confieren resistencia
a las defensas del huésped; la Pioverdina un pigmento fluorescente,
sideroforo que compiten con los sistemas proteicos del huésped en la
quelación del hierro, este último es materia prima para su respiración y para la
formación de biopelículas. Produce compuestos fenazina redox-activo para
27
convertir el hierro férrico (Fe 3+) insoluble a su forma soluble o ferrosa (Fe2+).
Por otra parte, la disponibilidad de hierro regula la producción de factores de
virulencia tales como piocianina, AprA y exotoxina A (19). La Piocianina es
otro pigmento secretado por la Pseudomona aeruginosa, este en presencia de
oxigeno actúa como radiales libres provocando daño a nivel tisular.
Finalmente, el Alginato de exopolisacarido, es un polímero sintetizado por
Pseudomona aeruginosa al colonizar el aparato respiratorio, dándole la
caracteristica fenotipica mucoide, ejerciendo una función inhibitoria de la
fagocitosis, quimiotaxis de los neutrófilos y promoviendo resistencia a la
opsonizacion, así como a la activación del complemento.(9,20)
1.5 MECANISMOS DE RESISTENCIA
La Pseudomona aeruginosa ha demostrado su gran capacidad de adaptación
para sobrevivir a medios hostiles, mediante diferentes mecanismo genéticos,
ensambla la maquinaria necesaria para tal fin, como ocurre con la presión
selectiva por múltiples antimicrobianos, los cuales han inducido el desarrollo
de diferentes mecanismo a nivel genético que van desde mutaciones
puntuales expresadas en modificación de sitios específicos de sustratos
enzimáticos hasta transformaciones en fragmentos extensos del ADN
bacteriano, este último mediado por la intervención de elementos genéticos
como los integrones o transposones, elementos capaces de reordenar el
genoma bacteriano. Otro mecanismo ocurre a través de la adquisición de
material genético foráneo denominados elementos de integración y
conjugación (9). Esta modificaciones se ven expresadas en diferentes
fenotipos de resistencia (Tabla 1) como son: la alteración en la permeabilidad
(por medio de cierre de porinas o producción de bombas de expulsión),
28
alteración en el sitio diana (mutaciones en las topoisomerasas o en el ARN
ribosomal) y producción de enzimas modificadoras de antimicroabiano
(betalactamasas, enzimas modificadoras de Aminoglucosidos), patrones que
pueden expresarse de manera individual o de forma simultanea confiriéndole
resistencia combinada que limitan el arsenal terapéutico disponible. A
continuación se describen con mayor detalle los mecanismos de resistencia
en Pseudomona aeruginosa.
Tabla 1.mecanismo de resistencia en Pseudomona aeruginosa 1. Alteración de la permeabilidad de la membrana
a. Perdida de porinas
b. Producción de bombas de expulsión
2. Enzimas inactivadoras de antimicrobianos
a. Producción de betalactamasas
b. Enzimas modificadoras de aminoglucósidos.
3. Alteración de la diana
a. Mutaciones en las topoisomerasas
b. Metilación ribosomal Fuente: elaboración propia de los autores
1.5.1 Alteración de la permeabilidad de la membrana.
1.5.1.1 Pérdida de porinas. Este mecanismo de resistencia se da
principalmente contra los betalactamicos, sin embargo, puede presentarse
también contra los aminoglucosidos (21,22). En relación a la resistencia contra
los betalactamicos esta se caracteriza por modificaciones cuantitativas o
cualitativas de la porina OprD, la cual, es un canal que permite el ingreso de
ciertos aminoácidos y carbapenemicos hidrófilicos como imipenem y en cierta
medida meropenem (23). Al modificar este canal, se limita el ingreso de
Imipenem, esto se ve reflejado en u aumento en los rangos de la concentración
inhibitoria minima de rangos de 8-32mg/l y en el caso de meropenem de
2-4mg/l (22,24). La resistencia por perdida de la porina OprD a
carbapenemicos es condicionada por la expresión de la betalactamasa
cromosómica AmpC, que solo es activa, si esta ultima se expresa, esto
29
demuestra la cooperación de estos dos mecanismos (25). En cuanto a los
aminoglucosidos, aun no esta totalmente esclarecido el modo de acción de
este mecanismo, sin embargo, constituye un mecanismo de resistencia de
grupo, donde se observa una disminución de la absorción, debido a una
reducción en la permeabilidad de la membrana exterior (22). Este tipo de
resistencia se ha observado a con frecuencia en cepas aisladas de pacientes
con fibrosis quística y se cree que la impermeabilidad podria estar en relación
a nuevas enzimas modificadoras de amplio espectro, alteraciones en el
lipopolisacárido, alteraciones en proteínas de la membrana externa,
producción de bombas de expulsión, o una combinación de estos (26).
1.5.1.2 Producción de bombas de expulsión. Este es un mecanismo
dependiente de energía en la Pseudomona aeruginosa, le confiere la
capacidad de expulsar diversos sustancias (disolventes orgánicos,
detergentes, colorantes, antimicroabianos) desde el interior de la célula hacía
exterior (27). Se conocen cinco superfamilias, de las cuales la má conocida
es la familia de resistencia-nodulación-división (RND) y esta a su vez, está
constituida por cuatro sistemas de bombas (tabla 2) de tres componente
genéticamente distintos: MexA-MexB-OprM (MexAB-OprM), MexC–MexD–
OprJ (MexCD-OprJ), MexE–MexF–OprN (MexEF-OprN) and MexX–MexY–
OprM (MexXY-OprM) (27,28). Su conformación dado por el primer
componente (MexB, MexD, MexF y MexY) corresponde a una proteína situada
en la membrana citoplasmática dependiente de energía que funciona como
bomba con extensa especificidad de sustrato. El segundo componente (MexA,
MexC, MexE y MexX) se trata de una proteína localizada en el espacio
periplasmatico que actua como puente entre el primer componente y el tercer
componente ( OprM, OprJ, OprN), este último, es una proteína de la membrana
externa (28). (Figura 1)
30
Fig. 1 Bomba de expulsión de tres componentes
Tomado: de Livermore D(29)
Los sistemas de bombas de expulsión MexAB OprM y MexXY OprM actúan
simultáneamente en los mecanismos de resistencia innatos y adquiridos a
diferencia de los sistemas MexCD OprJ y MexEF OprN que solo se presentan
como mecanismo adquiridos en la Pseudomona aeruginosa (30).
MexAB-OprM. Este sistema es el principal mecanismo de resistencia
antimicrobiana de forma intrínseca y su sobrexpresión es responsable de la
resistencia a múltiples antibióticos (31). Se conocen ciertas cepas mutante
como las nalB, nalC y nalD las cuales difieren del gen mutado (el loci MexR,
el gen PA3721 y el gen PA3574 respectivamente), sin embargo, a pesar de
presentar estas diferencia, presentan un aumento en la transcripción del
operon MexA-MexB-OprM que finalmente se refleja como una sobreexpresión
de esta bomba. Se caracteriza por un incremento en las concentraciones
inhibitorias minima y resistencia clínica a la mayoría de betalactamicos
(penicilinas, cefalosporinas, monobactamicos, meropenem, pero no
Imipenem), quinolonas, tetraciclinicas, cloranfenicol y trimetropim (23). La
selectividad de resistencia de esta bomba por meropenem se basa en la
Lipopolisacaridos
Puerta de salida de membrana externa
Fosfolípido
Proteína periplasmatica puente
Bomba en membrana citoplasmatica
Proteína
Porina
31
estructura molecular de este, que contiene una cadena lateral anfipática que
le confieren la capacidad de desorganizar membrana citoplasmática, por lo
que es blanco de este sistema, a diferencia de otros carbapenemicos como el
imipenem que su cadena lateral carece de este componente fenil-lipofilico o
heterocíclico (31,32).
MexXY- OprM. Esta bomba se expresa de forma constitutiva debido a
mutaciones fuera o dentro del gen represor mexZ, el cual se encuentra
contiguo al transcrito operon mexXY (30,33). La inactivación de este gen
represor conlleva la sobreexpresión de la bomba mexXY, de esta forma
participa al igual que la bomba MexAB –OprM, en la resistencia intriseca a
antimicroabianos como los aminoglucosidos, quinolonas, tetraciclinas y
eritromicina (34,35).
MexCD-OprJ. Este sistema no se expresa de forma constitutiva en la
pseudomona aeruginosa, se expresa como una mutación en el gen nfxB (36).
Los mutantes de este gen tiene predilección para expulsar cefalosporina de
espectro extendido como cefepimen y cefpiroma, asi como ha macrolidos,
cloranfenicol, quinolonas y tetraciclinas (31,37).
MexEF-OprN. Esta se expresa en mutantes de Pseudomona aeruginosa
nfxC, estas presentan una mutacion en el locus mexT, que les confiere
resistencia a quinolonas, cloranfenicol y trimetropin (38). También presentan
resistencia cruzada a Carbapenemicos (Imipenen principalmente), debido a
que presentan reducción en la expresión de proteínas OprD de la membrana
externa. Esta bomba esta sujeta a la regulación positiva por la proteína mexT,
que pertence a la familia de activadores de transcripción LysR (31,39).
32
Tabla 2. Bombas de expulsión y sus sustratos Bomba de membrana citoplasmática
Enlazador periplásmico
Canal de membrana externa
Sustrato
MexB MexA OprM Quinolonas, macrólidos, tetraciclinas, cloranfenicol, lincomicina, novobiocina, ß -lactámicos, excepto imipenem
MexD MexC OprJ Quinolonas, macrólidos, tetraciclinas, lincomicina, cloranfenicol, novobiocina, penicilinas, excepto carbenicilina y sulbenicilina, cefepima, cefpiroma, Meropenem
MexF mexE OprN Fluoroquinolonas, Carbapenems MexY MexX OprM Quinolonas, macrólidos, tetraciclinas,
lincomicina, cloranfenicol, aminoglicósidos, penicilinas, excepto carbenicilina y sulbenicilina, cefepima, cefpiroma, meropenem
Tomado y modificado de Yordanov D Strateva T. (38)
1.5.2 Enzimas inactivadoras de antimicrobianos.
1.5.2.1 Producción de betalactamasas. Este el principal mecanismo de
resistencia de la Pseudomona aeruginosa contra los antibióticos
betalactamicos, es de carácter adquirido. Se caracteriza por la inactivación del
antimicrobiano por medio de la ruptura del enlace amida del anillo
betalactamico, proceso ejecutado por la enzima transferasa peniciniloil serina
(betalactamasa) (38). En la actualidad se describen cuatro clases moleculares
(A, B, C y D), clasificadas según la secuencia de aminoácidos (40). Esta
clasificación se correlaciona con una clasificación funcional de acuerdo al
perfil inhibidor y el sustrato de la enzima (41). Las clases A, C y D actúan a
través de un mecanismo basado en serina, mientras que la clase B o
metalobetalactamasas (MBL) necesitan zinc para su acción.
Betalactamasa AmpC. Esta enzima pertenece a la clase molecular C
según Ambler, se encuentra de forma natural en cierta enterobacterias,
(Enterobacter spp., Providencia spp., Morganella morganii, Serratia
33
marcescens) del mismo modo que en bacilos gramnegativos no fermentadores
como es el caso de la Pseudomona aeruginosa en la que se encuentra de
forma constitutiva inducible, su producción a baja concentración le confiere
resistencia natural a aminopenicilinas con o sin inhibidores (amoxicilina,
ampicilina, ácido clavulanico, sulbactam y tazobactam) (42), cefalosporinas de
primera generación (43), cefamicina (cefoxitin, cefotetan) sin afectar las
cefalosporinas de cuarta generación o carbapenemicos. Sin embargo, la
hiperproducción de esta cefalosporinasa en la Pseudomona aeruginosa
puede aumentar de 100 a 1.000 veces en presencia de un inductor
(principalmente Imipenem, clavulanato, sulbactam, cefalosporinas de tercera
generación y ciprofloxacina) (44).
En el proceso de inducción de la betalactamasa AmpC estan involucrados
ciertos genes que regulan su producción. El proceso inicia con el ingreso de
residuos de péptidosglicanos (1,6-anhidromurapeptido) que atraviesan la
membrana a través de una permeasa denominada AmpG, (codificada por el
gen ampG) estos residuos actúan como inductores o promotores del factor
transcripcional AmpR.(45) Posteriormente el AmpR se une a los residuos de
peptidoglicanos induciendo la producción de la AmpC. El sistema represor de
la expresión de la betalactamasa AmpC esta mediado por la enzima N-
acetilanhidromuramil- L- alanina amidasa (codificada por el gen ampD), esta
hidroliza el 1,6-anhidromurapeptidos hasta la formación del precursor de la
pared celular UDP-N-acetilmuramilpentapéptido, este, al unirse con el
activador transcripcional AmpR lo bloquea, interrupiendo asi, la transcripción
del gen ampC. La Inactivación mutacional de ampD en Pseudomona
aeruginosa PAO1 conduce a desrepresion parcial y expresión de la
betalactamasa AmpC (43,46). Otro gen involucrado en la inducción de AmpC
es el gen ampE, que conforma el operon ampDE que codifica una proteína de
membrana que actua como transductor sensorial para la inducción (47). La
AmpC también puede ser reprimida a través de tres homologos de la ampD
34
(ampD, ampDh2 y ampDh3) en relación a la de tipo salvaje (48).
Penicilinasas de amplio espectro. Estas enzimas pertenecen a la clase A
molecular y 2c del grupo funcional (41), de este grupo, cuatro betalactamasas
están presentes en Pseudomonas aeruginosa: la PSE-1 (CARB-2), la PSE-4
(CARB-1), la CARB-3 y la CARB-4 (49). El perfil de resistencia hacia
carboxipenicilinas, ureidopenicilinas y cefsulodine, mientras que muestran
susceptibilidad variable para cefepime, cefpiroma, aztreonam y es del 100%
hacia la ceftazidima y carbapenemicos.
Betalactamasas de Espectro Extendido (BLEE). A diferencia de las
penicilinasas, las BLEE muestran resistencia no sólo a carboxipenicilina y
ureidopenicilinas, si no también, incluyen las cefalosporinas de espectro
extendido (ceftazidima, cefepima) y aztreonam (50). In vitro tienen afinidad
baja a los carbapenemicos, al ácido clavulánico y son inhibidas por
tazobactam (42). Hacia la década de los noventa surgieron los primeros
aislamiento clínicos de BLEE en Pseudomona aeruginosa, además de los tipos
en común con otras bacterias gramnegativas (TEM y SHV), rfueron
identificadas otras betalactamasas de espectro extendido como la tipo PER
(Turquía), la tipo VEB (en el sudeste de Asia, Francia y Bulgaria) y la tipo
GES/IBC (en Francia, Grecia y Sudáfrica). Estas seis tipos de BLEE son
genéticamente diferente, sin embargo, sus perfiles de hidrolisis son muy
similares. La enzima SHV-2a fue detectada primeramente en Francia(51), su
distribución geográfica se da a principalmente nivel de Europa y Asia, su
capacidad de hidrolisis es contra cefalosporina de cuarta generación.
Recientemente se han aislado en P. aeruginosa otras enzimas como la
SHV-5 y SHV-12, de ellas la SHV-5 presenta una alta resistencia a ceftazidima
y monobactamicos(52,53).
En Francia, durante la década de los noventas se realizaron aislamientos
consecutivos de enzimas TEM (TEM-4, TEM-21, TEM-24 y TEM-42) de
Pseudomona aeruginosa (54–57). Estas hidrolizan penicilinas de espectro
35
estrecho, cefalosporinas de amplio espectro y aztreonam (50).
Se ha considerado que es probable que los genes para las BLEE de tipo TEM
y SHV provengan de Enterobacteriaceae, por mecanismo de transferencia de
genes. Esto se ha demostrado en la secuenciación ADN cromosómico, que
resultaron ser idénticos a los reportados en plásmido aislados de Enterobacter
arogenes, E. coli y Klebsiella pneumoniae (51,57).
En 1991 la enzima PER-1 fue la primera BLEE identificada y caracterizada de
P. aeruginosa (58). Esta enzima presenta el perfil de sustratos clásicos de las
BLEE. Es inhibida moderadamente por los inhibidores de betalactamasas e
Imipenem (50).
Otro tipo de BLEE de la clase molecular A son las enzimas VEB. En la
actualidad se encuentran identificadas dos tipos la VEB-1 y VEB-2 la cuales
difieren en un aminoácido fuera del centro activo enzimático. Los aislamiento
de P. aeruginosa con esta BLEE presentan el perfil de hidrolisis idéntico a la
BLEE de tipo PER-1(50).
A finales de la década de los noventa se describió una nueva familia de BLEE,
la GES (del inglés, Guiana Extend Spectrum) GES-1, GES-2,GES-5, GES-8 Y
GES-9.(56,59,60) La GES-1 tiene un nivel bajo de actividad catalítica, de baja
afinidad para la mayoría de los sustratos, excepto para cefoxitin (50), y un perfil
de inhibición para el ácido clavulánico e imipenem. La GES-2 tiene actividad
carbapenemasa debido a la formación puentes de disulfuro a través de
residuos de serina, sin embargo, es una actividad menor en comparación a las
metaloenzimas de la clase B (51,60). Nuevas variantes se han identificados
de GES-1: la GES-5, la GES-8 y la GES-9 (61,62),cuya diferencias se dan en
cambios de aminoaciodos en su estructura. La GES-5 es una enzima
codificada por el gen blaGES-5, localizado en un integron de tipo 1, la variacion
del aminoácido se da por Gly242Ser, hidroliza penicilinas, cefalosporinas de
espectro extendido, aztreonam y es inhibida por el ácido clavulánico,
tazobactam e imipenem. La variante GES-9 se diferencia de GES-1 por la
sustitución de aminoácidos Gly243Ser, al igual que la anterior es codificada
36
por el gen blaGES-9 el cual hace parte de un integron de clase 1, es inactivada
por el ácido clavulánico e imipenem y es resistente a aztreonam. La GES-8
varia con la GES-1 por la sustitución de Ala125Leu, esta modificación le
confiere resistencia al ceftazidime y otras oxyiminocefalosporinas, y es inhibida
por imipenem, ácido clavulánico y tazobactam.
En Bélgica, se identificó una cepa de P. aeruginosa con capacidad de para
cefalosporinas de amplio espectro y aztreonam, as u vez era suceptible al
acido clavulanico, tazobactam, cefoxitina, molaxactam e imipenem,
descubriéndose que esta cepa expresaba una nueva BLEE, la BEL-1, enzima
codificada en un transposón cromosómico (63).
La carbapenemasas de tipo KPC, descrita inicialmente en cepas de Klepsiella
pneumoniae, de ahí su nombre, y su agente vector. Es una enzima
plasmidica, obtenida a traves de elementos moviles, como secuencias de
insercion o trasposasas. Se han identificados diferentes variantes alrededor
del mundo de la KPC-1 a la KPC-10 , sin emabrgo su presencia en Pseudomna
aeruginosa solo se ha observado en 2 aislamiento, uno en colombia (KPC-2)
y el otro en puerto rico (KPC.5), su perfil de hidrolisis es hacia todo los
betalactmicos (con una eficacia de 10 veces mayor en penicilinas y
cefalosporinas que en carbapenemicos y monobactamicos).(64) (Tabla 3)
La transmisión de genes que codifican BLEE juega un papel importante en la
propagación de la resistencia antimicrobiana. Los plásmidos e integrones son
elemento fundamentales para esta mision. En los plásmidos se localizan la
mayoría de los genes que codifican las enzimas TEM y SHV (53,54), en los
integrones de tipo 1 se localizan los genes que codifican las betalactamasas
de la clase B, y los genes que codifican las enzimas de tipo VEB y GES (65).
Finalmente los genes en transposones son elementos genéticos móviles de
resistencia antimicrobiana para expresión de BLEE plasmidico o
cromosómico (50).
Metalobetalactamasas (MLB). Estas BLEE pertenecen al grupo molecular
37
B, se caracteriza por contener en su centro activo Zn2+ lo que le confiere
actividad hidrolitica frente a todos los betalactamicos en especial los
Carbapenemicos (42). Sólo aztreonam no es hidrolizado por esta enzima. La
actividad de las metalobetalactamasas no es inhibida por el clavulanato y
tazobactam, pero es suprimida por los quelantes iónicos bivalentes, como el
EDTA (60).
Las carbapenemasas aisladas en P. aeruginosa son IMP, VIM, SPM y GIM.
(Tabla 3) De las anteriores la primera carbapenemasa descrita en P.
aeruginosa fue la IMP-1 (66), localizada en un plásmido grande (de 36
kilobases). Desde 2000 hasta 2001 otras variantes de IMP han sido
identificadas en diferentes latitudes, la IMP-7 en Canadá y Singapur, la IMP-9
en China, la IMP-13 en Italia, en el 2002 la IMP-16 en Brasil y la más reciente
descrita es la IMP-18 hallada en estados unidos (29,67–72).
La carbapenemasa VIM-1 fue descubierta en 1997 en una cepa de P.
aeruginosa nosocomial en Italia (73). Tiene el mismo espectro extendido de
hidrólisis de la IMP (65). Desde el punto de vista genómico la VIM-1 hace
parte de un integron que lleva en conjunto los genes que codifican la VIM-1 y
resistencia a aminoglucosidos (74). La VIM-2 fue identificado en una P.
aeruginosa aislada del torrente sanguíneo en paciente con neutropenia (75).
La VIM-2 se relaciona estrechamente con VIM-1 con una correlacion del 90%
aminoácidos idénticos, el gen que la codifica se encuentra en un plásmido de
45kb, además, contiene genes que le confieren resitencia a aminoglucosidos
y sulfonamidas. Otra cabapenemas aislada es la VIM-3 (76), esta
metalobetalactamas difiere de la VIM-2 por dos sustituciones de aminoácidos
y además por estar en un gen cromosómico. En el trasncurrir del tiempo se ha
seguido identificando en todo el mundo nuevas VIM: VIM-4, VIM-5, VIM-7,
VIM-8, VIM-11, VIM-13 y VIM-16 (77–86).
Para el 2002 fueron identificada nuevas metaloproteasas, en Brasil la
SMP-1, (87,88). La SPM-1 es mas afin a los carbapenemicos y a las
cefalosporinas que a las penicilinas (89); en Alemania fue aislada otra
38
subclase de metaloproteasas, la GIM-1, la cual están localizada en un
plásmido de 22kb (82), esta enzima hidroliza aztreonam y los inhibidores de
betalactamasas.
Oxacillinasas (OXA). pertenecen a la clase molecular D, están constituida
por las enzimas OXA (OXA-1, OXA-2, OXA-10) estas tienen actividad contra
carboxipenicilina y ureidopenicilinas pero no contra ceftazidima. La resistencia
presente frente a ticarcilina y piperacilina por OXA-2 es menor frente a la
generada por OXA-10 y OXA-1. Las oxacilinasas de espectro extendido
hidrolizan ceftazidima cefotaxima, cefepima, cefpiroma, aztreonam y
moxalactama (90), A excepción de la OXA-18, la actividad hidrolitica no se ve
suprimida por inhibidores de betalactamasa (ácido clavulánico y tazobactam),
este hecho dificulta su identificación por las prácticas de laboratorio de
rutina (51). Sanschagrin et al describen cinco grupos diferentes de
oxacillinasas en P. aeruginosa, Grupo OXA I, lo integra OXA-5, OXA-7, OXA-
10 y sus variantes (OXA-11, OXA-14, OXA-16 y OXA-17); y OXA-13 y sus
variantes (OXA-19 y OXA-28) (91–93). En los últimos años la enzima OXA-13
y sus variantes (OXA-19 y OXA-28) se definen como un subgrupo relacionado
con OXA-10 (49). Las oxacilinasas OXA-11, OXA-14 y OXA-19 en su mayoría
afectan la actividad de ceftazidime, mientras que OXA-17 hidroliza
principalmente Cefotaxima (93). Generalmente, las variantes de espectro
extendido de OXA-10 determinan bajo nivel de resistencia a las cefalosporinas
de cuarta generación, en contraste con las cefalosporinas de tercera
generación (93). El grupo OXA II incluye OXA-2, OXA-3, OXA-15 y OXA-20
(94). Recientemente fue identificado un derivado más de OXA-2 (OXA-32) que
es una BLEE (65). El grupo OXA III incluye OXA-1 y sus variantes OXA-4,
OXA-30 y OXA-31 (93). El grupo OXA IV lo comprende una sola enzima, OXA-
9 y el grupo OXA V tiene como integrante LCR-1 (91). Aparte de OXA-15 y
OXA-32, el resto de los oxacillinasas de espectro extendido se derivan de la
OXA-10. Se sabe que todas las variantes de espectro extendido de OXA-10
tienen una de las siguientes sustituciones de dos aminoácidos: Ser73Asn o
39
Gly157Asp. Esta última determina la resistencia de alto nivel a la
ceftazidima (90).
La propiedades hidrolitica de la OXA-18 son similares a la de las BLEE clase
molecular A, que afecta a la amoxicilina, ticarcilina, cefalotina, Imipenem,
ceftazidima, cefotaxima y aztreonam. En 2003, se identificó la OXA 45 en un
plásmido de 24kb, su perfil de sustrato es similar a la de la OXA-18, y es
inhibida por el ácido clavulánico (95). En Pseudomona aeruginosa de estas
variantes de OXA relevantes es la OXA-40, aislada en España, presenta
capaciadad de hidrolisis a carbapenemicos en especial mas para Imipenen
que para meropenem, sin emabrgo en termino generales la actividad
carbapenemasa de las betalactamas tipo OXA es bastante moderado. (Tabla
3)
1.5.2.2 Enzimas modificadoras de Aminoglucosidos. El principal
mecanismo de resistencia a Aminoglucosidos en cepas clínicas son las
enzimas modificadoras de Aminoglucosidos, la cuales son proteínas
codificadas por plásmidos, que se caracterizan por fijar un grupo fosfato, adenil
o un radical acetil a la molécula de antibióticos, esta modificación disminuye
la afinidad de unión del antibiótico a la diana bacteriana (la subunidad 30S)
(96). Se clasifican de acuerdo al radical transferido en tres grupos: la
aminoglucósidos fosforiltransferasa (APHs) que tienen como segundo sustrato
el ATP para fosforilar grupos hidroxilos, la adenililtransferasa (ANTs) que
utiliza el AMP como sustrato y la aminoglucósido acetiltransferasa (ACCs) que
utiliza la acetilCoA como sustrato para transferir el grupo acetil. Cada familia
de enzimas se divide en clases, de acuerdo al sitio de modificación, que se
indica entre paréntesis, ellas a su vez se subdividen en tipos de enzimas
(descrito en números romanos) que especifican el fenotipos de resistencia.
40
Tabla 3 Carbapenemasas detectadas en especies del género Pseudomonas
Clasea Grupo
funcionalb
Carbapenemasa Variante Año de la
primera
detección
Países en
que se ha
detectado
Especie Localización
A 2f KPC 2 2006 Colombia P. aeruginosa Plasmídica (no en
integrones)
5 2006 Puerto Rico
GES 2 2000 Sudáfrica P. aeruginosa Plasmídica, en
integrones de clase 1 5 2004 China, Brasil,
España
B 3 IMP 1, 2, 4, 6 a
16, 18 a
22, 25 y
26
1991 Mundial,
principalmente
extremo
Oriente-Pacífico
P. aeruginosa, P. mendocina, P. putida, P. fluorescens
Plasmídica, en
integrones de clases
1 y 3 (menos
frecuentes)
VIM 1 a 11, 13
a 18, y 20 1997 Mundial,
principalmente Europa
P. aeruginosa, P. putida, P.
pseudoalcaligenes
Plasmídica, en
integrones de clase 1 (también
cromosómica) SPM 1 1997 Brasil, Suiza P. aeruginosa Plasmídica
( no en integrones ) GIM 1 2002 Alemania P. aeruginosa Plasmídica, en
integrón de clase 1
AIM 1 2007c Australia P. aeruginosa NDd
DIM 1 2009c Holanda P. stutzeri Integrón de clase 1
D 2d OXA 40 2008c España P. aeruginosa Plasmídica (no en integrones )
50a a
50d
(PoxBe)
2004c Franciaf P. aeruginosa Cromosómica
aClase según la clasificación de Ambler22. bGrupo según la clasificación funcional de Bush et al36. cCorresponde al año de publicación, no de detección. dND: no
hay datos disponibles. eEn condiciones normales, PoxB no se expresa de manera significativa. fSe cita como país de detección, porque es donde se descubrió,
pero PoxB está presente de manera intrínseca en el genoma de P. aeruginosa. Tomado de Nicolau, CJ (64)
Por último, las enzimas de la misma clase y tipo con el mismo fenotipo, pero
codificadas por genes diferentes se designan con una letra minúscula. Por
ejemplo, el AAC(6')-I, AAC(6')-Ia, AAC(6')-Ib, AAC(6')-Ic, etc., son
aminoglucósido acetiltransferasas que modifican el antibiótico en la posición 6'
y producen el mismo fenotipo (inactivación de tobramicina, amikacina,
netilmicina, kanamicina, y dibekacina) pero son codificadas por diferentes
genes (a,b,c) (97). La Pseudomona aeruginosa expresa con mayor frecuencia
la enzima modificadora de aminoglucosidos ACC (6´)-II que muestra
resistencia a la Gentamicina, tobramicina y netilmicina, , la ACC (6´)-I que es
resistente a tobramicina, Netilmicina y amikacina, la ACC(3´)-II expresa
resistencia a gentamicina, tobramicina y netilmicina, y la ANT(2´)-I que es
41
resistente a gentamicina y tobramicina.(98) Y con menor frecuencia la
aminoglucósido fosforiltranferasa APH (3´)-II con patrón de resistencia para
Kanamicina, neomicina, butirosina, paromomicina, ribostamicina
1.5.3 Alteraciones de la diana.
1.5.3.1 Mutación en la topoisomerasas. Es unos de los principales
mecanismo de resistencia de la Pseudomona para las fluoroquinolona además
de las bombas de expulsión, se caracteriza por la modificación de la diana
principal (ADN girasa, también conocido como la topoisomerasa II) al
generarse mutaciones puntuales en los genes gyrA / gyrB dentro de la región
determinante de resistencia a quinolonas (QRDR), considerándose el sitio
activo de la enzima. Como resultado de estas mutaciones, la secuencia de
aminoácidos de las subunidades A y B se altera, lo que conduce a la
producción la topoisomerasa II con baja afinidad de unión a las quinolonas
(99,100). Existen mutaciones puntuales a nivel de los genes parC y parE que
codifican las subunidades de la toposiomerasa IV un objetivo secundario. Este
tipo de mutaciones elevan la concentración inhibitoria mínima de
ciprofloxacino de estos organismos de 4 a 16 veces, produciendo un nivel de
resistencia por encima de las concentraciones máximas del fármaco en suero,
proporcionando una oportunidad para que las cepas mutantes puedan
sobrevivir o aparecer espontáneamente cuando un paciente está expuesto a
las fluoroquinolonas (101).
1.5.3.2 Metilación ribosomal. Este mecanismo de resistencia fue observado
por primera vez en los actinomicetos de forma intrínseca como mecanismo
protector ribosomal a través de la metilación de nucleótidos específicos en el
ARNr 16s, debido a que son productoras de Aminoglucosidos. Estas metilasas
de 16S rRNA recientemente identificados en bacilos gram-negativos le
confieren resistencia a gentamicina, tobramicina y amikacina, pero no para
42
neomicina, paromomicina, o estreptomicina.(102) A la fecha se han
identificado cinco tipos de metilasas: RMTA, RMTB, RMTC, RMTD Y ARMA,
su adquisición se da a través de transposones, que en el caso de la
Pseudomona aeruginosa es el Tn4051. En Pseudomona aeruginosa se ha
registrado solo las metilasas RMTA y RMTD en Japón y Brasil
respectivamente (102–104).
1.6 FACTORES DE RIESGO EN LA INFECCIÓN DEL TORRENTE
SANGUÍNEO POR Pseudomona aeruginosa.
La Pseudomona aeruginosa es una de las bacterias nosocomiales mas
frecuentes, ocupando la quinta y séptima posición en aislamiento sanguíneo
en el servicio de UCI y otros servicios, respectivamente. Tiene una incidencia
de 2,1 casos por cada 10.000 ingresos en los hospiales de USA. Los datos
muestran que su participación en la infección del torrente sanguíneo es muy
letal alcanzado tasas de mortalidad hasta de 60%. Existen factores que
empobrecen el pronóstico como es la edad avanzada, una puntuación
APACHE II alta, deterioro funcional general, la bacteremia polimicrobiana y
tratamiento antimicrobiano inicial inadecuado y en particular para
Pseudomona aeruginosa, la resistencia a multiples fármacos incrementa
hasta 3 veces el riesgo de fallecer (6,9).
Los factores de riesgo para el desarrollo de infecciones del torrente sanguíneo
son afines a todos los microaorganismo como es el caso para Pseudomona
aeruginosa:
Edad avanzada
Inmunodeficiencia
Hospitalizacion previa
Antibioticoterapia reciente
Cirugía reciente
Dispositivos intravasculares
43
1.7 TRATAMIENTO
Pseudomona aeruginosa es el tercer patógeno Gram negativo más común en
infecciones del torrente sanguíneo (BSI, por sus siglas en inglés), (105)
posicionada séptima entre los microorganismos aislados de infecciones del
torrente sanguíneo en pacientes hospitalizados en unidades de cuidados
intensivos europeas en el año 2011.(106) Contando como principales fuentes
de BSI por gérmenes multidrogoresistentes (MDR) las de origen pulmonar
(44%), abdominal (20%) y urinaria (8%). (105) Con tasas de mortalidad
asociadas al desarrollo de bacteriemia superiores al 25 %. (107)
De manera general aunque la definición de MDR no requiere resistencia a
carbapenemicos, el fenotipo CR (carbapenemasa) en especial en
Pseudomona es muy común visto en aislamientos MDR y XDR. Es por ello
que la identificación fenotípica de resistencia a carbapenemicos es el tópico
pivote en este paradigma terapéutico al ser este ultimo de elección en
infecciones de alto inoculo en aislamientos que expresen BLEE y AmpC e
incluso útil en aislamientos con resistencia a carbapenemicos, donde
permanecen de utilidad en terapia conjugada en aislamientos con MIC menor
de 8 mg/dl. Es por tanto, que la detección fenotípica de resistencia a
carbapenemicos es la principal preocupación a la que se enfrenta el personal
clínico al decidir una conducta terapéutica con respecto a la terapia
antimicrobiana.
Varias consideraciones concernientes a su interpretación incluyen la
valoración de múltiples mecanismos de resistencia; mecanismos enzimáticos,
expresión de carbapenemasas, bombas de eflujo y cierre de porinas; como se
explicó en el segmento anterior.
Por lo tanto el concepto intrínseco radica en que la mejor elección del
tratamiento está en la adecuada identificación fenotípica de los mecanismos
de resistencia expresados.
44
En el paciente críticamente enfermo múltiples son los desafíos a considerar; a
saber, elección de tratamiento, monoterapia vs terapia conjugada, elección de
la mejor terapia combinada basada en la mejor opción sinérgica, optimización
de farmacocinética/ farmacodinamia (PK/PD), los de mayor relevancia.
Con esta preocupación en mente el primer cuestionamiento clínico seria ¿cuál
es arsenal terapéutico anti - Pseudomonico con que contamos en la
práctica actual?
La respuesta de manera concisa es como sigue:
a. Ureidopenicilinas (piperacilina tazobactam)
b. Monobactan - Aztreonam
c. Fluorquinolonas
d. Aminoglucosidos
e. Cefalosporinas: cefepime - ceftazidima
f. Carbapenemicos
g. Polimixinas
Ahora bien, en infección del torrente sanguíneo. ¿Por cuál opción debe optar
el clínico? ¿Terapia combinada Vs monoterapia en BSI?
A pesar de que la interpretación de la evidencia es conflictiva y no concluyente,
la terapia combinada representa el standard de cuidado para muchos clínicos
con infecciones por bacilos Gram negativos resistentes a carbapenemicos
(BGN-RC). (108) Casi q los primeros estudios q soportaron terapia combinada
en BGN datan de la década de los años 80-90 donde Hilf M et al. con su
análisis de 200 pacientes permitió objetivar una reducción de la mortalidad del
20 % con terapia combinada (27 vs 47%, respectivamente; p < 0.02). (109)
Luego Safdar N et al. dejaron ver en el 2005 con su publicación en Lancet
Infectius Disease el análisis de 17 estudios en pacientes con bacteremia por
bacilos Gram negativos ningún beneficio en cuanto a mortalidad a pesar de
45
que el subgrupo de Pseudomona si tuvo un significante beneficio en la misma
(OR: 0,50; 95% CI: 0,30–0,79). (110)
Sin embargo, toda la información proviene de estudios observacionales con
resultados disimiles, lo cual, a la vista de la floreciente y desenfrenada
emergencia de resistencia y el poco avance en terapia antimicrobiana el uso
de terapia combinada coge auge y está fundamentada por sus proponentes y
defensores en varios argumentos: expansión de la eficacia de la cobertura de
amplio espectro provista por dos agentes antimicrobianos con diferentes
espectros de actividad, prevención de resistencia emergente, sinergismo in
vitro y mejoría en cuanto a mortalidad.
En cuanto a la evidencia, ciertamente confusa; algunos análisis son
categóricos en informar sesgos en la gran mayoría de estudios, lo cual impide
una adecuada interpretación de las variables en análisis. Sesgos de selección
son claramente descritos en especial en incluir en las valoraciones de
monoterapia vs terapia combinada la inclusión de cepas tanto sensibles como
resistentes a carbapenemicos. (108) Otro ejemplo de esto sería a que
obedece terapia combinada?, ¿Obedece al uso de dos antibióticos con
cobertura in vitro, a uno con cobertura in vitro y otro que no, a ambos sin
cobertura in vitro, a elecciones con o sin análisis de sinergismo in vitro?
Al final; mejores estudios, de mejor calidad son necesarios para dictar
conclusiones certeras y la esperanza en aclarar este vacío intelectual están
puesta en estudios en cursos (NCT01732250, NCT01597973) en las cuales
las dos agencias de financiación de la investigación más grandes (The
National Institutes of Health de EU y la Comisión Europea) apoyan ensayos
clínicos rabdomizados (RCT) comparando la terapia combinada de colistina /
carbapenem frente a la monoterapia con colistina para las infecciones
invasivas causadas por bacilos Gram negativos.(108) Mientras tanto el
enfoque más práctico y el más ampliamente usado en la práctica es descalar
46
la cobertura antibiótica tan pronto como un organismo susceptible crezca en
los cultivos.
Algunas sinergias han sido probadas in vitro. En el estudio de Zuravleff J J et
al. la triple combinación ticarcilina – tobramicina – rifampicina exhibió
interacción sinérgica para todas las 33 cepas aisladas de Pseudomonas
aeruginosa. En este estudio 29 de 33 cepas fueron afectadas sinérgicamente
por la combinación de ticarcilina – tobramicina sin alcanzar en algunas cepas
las concentraciones necesarias de inhibición las cuales fueron logradas al
adicionar rifampicina constituyendo la triple terapia a la final valorada. (111) En
otro estudio, 25 cepas de P. aeruginosa 12 de ellas MDR y 13 cepas
susceptibles fueron analizadas in vitro para valorar la eficacia sinérgica de las
combinaciones ceftazidima – tobramicina, piperacilina/tazobactam –
tobramicina, imipenem – tobramicina, imipenem – isepamicina, imipenem –
ciprofloxacina y ciprofloxacina –tobramicina. Las combinaciones ceftazidima –
tobramicina y piperacilina/tazobactam – tobramicina mostraron las mayores
tasas sinérgicas (67 Y 50%, respectivamente).(112)
En el estudio de Dubois et al. cefepima y amikacina fueron encontradas ser
altamente sinérgicas in vitro en 64 pacientes con cepas resistentes a colistina.
(113) Finalmente, la combinación de colistina y ceftazidima fue sinérgica para
MDR P. aeruginosa en un modelo farmacodinamico in vitro.(114) De la misma
forma sinergismo con fosfomicina fue observado en 53.5% de aislamientos
MDR P. aeruginosa cuando se combinó con B-lactamicos, aminoglucósidos y
quinolonas. (115) Sin embargo, aunque estudios in vitro pueden identificar
combinaciones antibióticas sinérgicas no hay estudios clínicos que muestren
que las sinergias se correlacionan con mejores resultados. De este modo
ensayos clínicos son necesitados para guiar la práctica clínica.(108)
Otros fenómenos a considerar además del previamente descrito, lo
constituyen hallazgos muy llamativos, aun no esclarecidos en su totalidad, de
estudios sinérgicos de cefepime o ceftazidima en combinación con quinolonas
(ciprofloxacina, levofloxacina, gatifloxacina o moxifloxacina) en donde se
47
encontró sinergismo solo si los aislamientos clínicos fueron resistentes a uno
o más agentes usados y no sinergismo fue detectado en cepas susceptibles.
(116)
Adicionalmente la resistencia adaptativa y hetero-resistencia son de principal
importancia y lideran las preocupaciones concernientes a la optimización de la
terapia conjugada.
De esta manera, resistencia adaptativa (tolerancia): se refiere al cambio
transitorio de resistencia bacteriana en respuesta a la terapia antibiótica.
Mientras que hetero-resistencia: se refiere al escenario donde subpoblaciones
bacterianas están presentes al inicio de la terapia. (117) Esta fue descrita por
primera vez en aislamientos clínicos de Acinetobacter baumannii – MDR por
Li et al. quienes encontraron un significante recrecimiento de una subpoblación
heteroresistente en valoraciones time-kill a las 24 horas.(118) En adición a
esto, la preocupación surgida de estudios similares que demuestran que el
grado de heteroresistencia son significantemente mayores en pacientes
previamente tratados con colistin y que entre las bacterias resistentes a colistin
luego de A. baumannii los más comunes son K. pneumoniae and P.
aeruginosa. (119)(120)
Por lo tanto, la terapia combinada es a menudo empleada con la esperanza
de mejorar la actividad de los agentes antimicrobianos disponibles cuando las
opciones terapéuticas son limitadas.
1.7.1 Elección de la terapia combinada. La terapia combinada ha sido
sugerida como un posible camino para incrementar la actividad antimicrobiana
y reducir la emergencia de resistencia. Las combinaciones podrían proveer un
efecto farmacodinamico (PD) aumentado a través del efecto sinérgico en el
cual una droga elimina la subpoblación resistente de la otra droga y viceversa;
por lo tanto los fundamentos microbiológicos para su uso se resumen en:
48
a. Maximizar la tasa y extensión de eliminación bacteriana
b. Prevenir recrecimiento (subpoblación resistente)
c. Minimizar resistencia.
La terapia combinada es usualmente basada sobre un antibiótico principal
(conerstone) para el cual el organismo presenta suceptibilidad in vitro (excepto
para aislamientos PDR), en adición a una droga adyuvante (adjunta) a la cual
el microorganismo puede presentar susceptibilidad in vitro o no.
En la actualidad para Pseudomona MDR, las polimixinas representan la clase
de antibióticos con mayor suceptibilidad in vitro, y cepas suceptibles
únicamente a polimixinas (POS) cuentan para una significante proporción. En
Colombia, la vigilancia de los fenómenos de resistencia bacteriana, se realiza
a nivel de centros regionales. De esta manera en datos publicados por el
Grupo para el Control de la Resistencia Bacteriana de Bogotá (GREBO)
muestran que del año 2012 al 2014 la frecuencia de aislamientos en unidad
de cuidados intensivos de adultos para P. aeruginosa no supera el 10% para
la totalidad de gérmenes Gram negativos aislados que en promedio fueron
13246; con un porcentaje de resistencia a antibióticos para el 2012, mostrados
de menor a mayor, como sigue: amikacina 18,1%, ciprofloxacina 19,4 %,
piperacilina-tazobactam 21,9, cefepime 22,9%, ceftazidima 26,8%,
meropenem 28,3%, imipenem 29,9%, aztreonam 32,7%. De igual manera para
el 2014, amikacina 17,1%, ciprofloxacina 19,1 %, piperacilina-tazobactam
27,1, cefepime 23,3%, ceftazidima 29,8%, meropenem 30%, aztreonam
32,9%, imipenem 34,9%. (121–123) Por otro lado, se reportaron resistencias
a colistina de 2,4% en 2012; 4,2% en el 2013 y 4,7% en el año 2014, (121–
123) disímil de la reportada en general del 2% en el Antimicrobial resistance
surveillance in Europe 2014.(115)
Por lo tanto, polimixina (ya sea polimixina E- colistin o polimixina B) son el
antibiótico principal más comúnmente usado en esquemas combinados. Sin
49
desconocer que en algunas situaciones esta categoría puede ser constituida
por los carbapenemicos. Siendo de valorar además que en la mayoría de
estudios contemporáneos que incluyen P. aeruginosa con diferentes fenotipos
de resistencia han sido encaminados sobre combinaciones basadas en
polimixinas y últimamente modelos de infecciones dinámicos proveen fuerte
evidencia para colistin mas doripenem previniendo emergencia de resistencia
y alcanzando eliminación bacteriana sustancial contra aislamientos de muy
alto inoculo colistin resistente y otros. De esta manera el antibiótico principal
mejor propuesto es hasta la actualidad las polimixinas, de la cual hablaremos
un poco en profundidad a continuación.
1.7.1.1 Polimixinas. Existe en general un desconocimiento de cómo
administrar estos agentes y dado que su uso está en aumento, los clínicos
deberían entender el fino balance entre seguridad y eficacia necesarias para
optimizar su manejo terapéutico. Esta revisión intenta proveer un enfoque
práctico en la aplicación clínica de polimixinas con un particular foco en el
índice terapéutico de estas en el escenario de pacientes críticamente
enfermos.
Las polimixinas con antibióticos polipeptidicos comprendidos por 5
compuestos diferentes químicamente, desde Polimixina A-E; de las cuales
polimixina A, C y D ya no son usadas en la actualidad por toxicidad, mientras
que las polimixina B y E han resurgido luego de ser relegadas en la década de
los años 70.
La polimixina B fue primeramente aislada en Japón, en 1949, derivado del
Bacillus polymyxa. Asi mismo la polimixina E también conocida como colistin
es obtenida del Bacillus polymyxa subspecies Colistinus. (124)
De manera histórica la polimixina E fue usada inicialmente en formulaciones
intravenosas e intramuscular para infecciones por Gram negativos, con
abandono de su uso para los años de 1970 dado la aparición de los
50
aminoglucosidos lo cuales ofrecían menor toxicidad.(120) Sin embargo un
resurgimiento en la práctica clínica ha ocurrido en las últimas décadas dado el
repute prevalente de infecciones causadas por bacterias Gram negativas
multidrogro resistentes (MDR) primordialmente en Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter baumannii y Klebsiella pneumoniae.(125) Lo anterior, sumado
al poco avance en el desarrollo de nuevos antibióticos dirigidos a Gram
negativos ha permitido despertar un interés en las polimixinas como terapia de
última línea o de rescate.
Mecanismo de acción. Las polimixinas son agentes amfipaticos que
actúan en la superficie. Cada molecula de polimixina tiene un anillo
polipeptidico catiónico con una lipofilica cadena lateral de acidos grasos. Esta
estructura decapeptidica cíclica catiónica unida a través de un enlace alfa
amida a la cadena de ácidos grasos, se une con las moléculas de
lipopolisacaridos (LPS) anionicos por desplazamiento del calcio y el magnesio
de la membrana celular externa de bacterias Gram negativas, condicionando
cambios en la permeabilidad de la envoltura celular, fuga del contenido celular
y por consiguiente la muerte del microorganismo. (126)
También es conocido la actividad anti – endotoxina de las polimixinas por
unión y neutralización de la porción de lípido A de los LPS, la cual es
responsable del shock toxico, hallazgos corroborados en estudios
farmacocineticos más actuales de liberación lenta de colistin y su asociación
con niveles reducidos de citocinas y endotoxinas.(127)
Una cualidad adicional radica en la condición dada por la destrucción de la
membrana celular externa la cual teóricamente incrementa la penetración
intracelular de antibióticos hidrofilicos, lo cual además podría justificar la
estrategia antimicrobiana combinada.
Espectro de actividad. Las polimixinas tienen un espectro relativamente
estrecho (tabla 3), son efectivas contra bacterias Gram negativas aerobias y
anaerobias incluyendo Acinetobacter spp., Klebsiella spp.,Enterobacter spp.
51
Aunque experimenta susceptibilidad variable a bacilos Gram negativos
oxidativos, conserva susceptibilidad a casi todas las cepas de Pseudomonas;
presenta resistencia natural para cocos Gram negativos, anaerobios y
organismo Gram positivos.
Tabla 4. Espectro de actividad de las polimixinas
Susceptible Resistente Variable
BACILLOS GRAM-NEGATIVOS (GNB): PSEUDOMONAS AERUGINOSA ACINETOBACTER SPP ESCHERICHIA COLI KLEBSIELLA SPP ENTEROBACTER SPP SALMONELLA SPP SHIGELLA SPP HAEMOPHILUS INFLUENZAE BORDETELLA PERTUSSIS GNB ANAEROBIOS: PREVOTELLA SPP FUSOBACTERIUM SPP
Todos los organismos Gram positivos Cocos Gram negativos: Neisseria gonorrheae Neisseria meningitides Moraxella catarrhalis Bacillos Gram-negativos (GNB): Proteus spp Providencia spp Morganella morgani Serratia spp Edwardsiella tarda Burkholderia spp Brucella spp Otros GNB anaerobios
Bacillos Gram-negativos: Stenotrophomonas maltophilia Aeromonas spp Vibrio spp
Tomado de: V Balaji, SS Jeremiah, PR Baliga (120)
Polimixina E / colistin. Se encuentra disponible en dos formas, colistin
sulfato y colistimetato de sodio (CMS) también conocido como sulfato de
colistimetano.
CMS es una prodroga inestable que es hidrolizada a colistina (su forma activa)
a concentraciones bajas pero clínicamente relevantes en plasma y orina. Se
hidroliza a través de aclaramiento no renal de los derivados parcialmente
sulfometilados, y en última instancia, se metaboliza por el riñón. Los niveles
plasmáticos de su forma activa son incrementados por la alteración del
clearance renal de CMS, por lo tanto las dosis deberían ser modificadas
conmensurablemente a función renal para mejores resultados clínicos.
52
Aunque es de anotar que las dosis recomendadas no deberían ser reducidas
para pacientes sometidos a hemodiafiltracion. (128,129)
La vida media de colistina es alrededor de 14,4 horas, opuesto a la de CMS la
cual es de 2,3 horas. (130) Tiene efecto post antibiótico (PAE) según los
informes de 3 horas,(131) con reportes de modelos in vivos más cortos en
infecciones por biofilm, para los que además se ha demostrado requerir dosis
de tratamientos altas no alcanzables con administración intravenosa debido a
toxicidad, (132) lo que evidentemente lo hace no elegible en infecciones por
biofilm.
Es bactericida en estudios Time-kill en una manera concentración
dependiente, lo cual es de mayor interés dado la principal preocupación clínica
de su uso, la nefrotoxicidad, por lo tanto acercarse a una dosis eficaz incluye
mayor riesgo de acercarse a una dosis toxica.
Basado en estudios farmacodinamicos en animales, se conoce que el modelo
mejor correlacionado con eliminación bacteriana (bacterial killing) es
fAUC/MIC; a su vez se ha permitido conocer que el porcentaje de unión a
proteínas es de aproximadamente 60% con la característica de ser altamente
dosis dependiente, lo que hace complejo predecir una fAUC objetivo (target
fAUC). (133) Por lo tanto el valor target de fAUC/MIC varía ampliamente
dependiendo del grado deseable de eliminación bacteriana (bacterial killing) y
del patógeno infeccioso.
Para Pseudomona con MIC de 2 mg/l estandarizada por CLSI, los valores de
fAUC/MIC requeridos van del rango de ~50 a 150 mg*l/h en modelos
infecciosos pulmonares y tejidos blandos. Así para que sea alcanzada una
actividad bacterial killing suficiente es necesaria un valor fAUC alrededor de
100–300 mg*l/h; lo cual para alcanzar el extremo inferior de este rango podría
requerirse una concentración en estado estacionario (steady-state) promedio
de 10 mg/l, un valor 3 a 5 veces mayor que aquellos valorados por Garonzik
et al. en pacientes críticamente enfermos quienes considerando seguridad y
53
eficacia propusieron concentraciones séricas de colistin target de 2.5 mg/l.
(129)
Desafortunadamente, en la actualidad no hay evidencia analizando las
concentraciones y eficacia in vivo, por lo que una declaración definitiva con
respecto a qué target está asociados con resultados clínicos positivos no se
pueden hacer. A pesar de que se conoce que la mejor erradicación microbiana
se logra a dosis de 6-12 mg/kg/día y que modelos conservadores a target PD
de 1 log 10 kill, concentraciónes target steady-state de 2.5 mg/l lograrán el
target PD solo si la MIC de colistin es 1.0 mg/l o inferior.(130)
Por tanto, cualquier intento para minimizar nefrotoxicidad podría comprometer
la habilidad de alcanzar una concentración sérica que de por sí ya es probable
sea insuficiente sin la adición de un segundo agente terapéutico por
consiguiente la adherencia a las dosis target recomendadas es primordial.
Dosis. Una anotación inicial es pertinente. Los viales del producto pueden
ser etiquetados como unidades internaciones (UI) del profarmaco, miligramos
(mg) del profarmaco o miligramos de actividad de base de colistina (CBA, por
sus siglas en ingles), el fármaco activo.
De esta manera conversiones son necesarias considerar para adecuar
eficazmente la prescripción y son como sigue a continuación:
1mg de actividad de base de colistina (CBA) = 30.000 UI
1mg de actividad de base de colistina (CBA) = 2,4 mg de colistimetato
de sodio (CMS)
1 mg de colistimetato de sodio (CMS) = 12.500 UI
Concentraciones séricas de colistin contra P. aeruginosa deberían ser
teóricamente mayor que el punto de corte de su Concentracion Inhibitoria
Minima (MIC breakpoint) de 4 mg/L y los regímenes de dosis determinados
acorde a esto. Las dosis optimas son por lo tanto estimadas alrededor de 9
millones UI / 24 horas (720 mg/24 horas) en el paciente críticamente enfermo.
54
Dosis de carga inicial debería ser considerada a fin de lograr rápidamente una
concentración steady-state sérica efectiva.(130) Basado en estudios
adicionales, una dosis de carga recomendada ha sido establecida en 6-9
millones UI (480 – 720 mg) en pacientes críticamente enfermos con un peso
promedio de 60 kg.(133)
Cada dosis intravenosa de colistin debe ser administrada en una hora;
fraccionamiento de la totalidad de la dosis es decidida acorde a la severidad
de la infección, pudiéndose administrar en 3 inyecciones y reducida a 2 para
condiciones más severas.
Los fabricantes recomiendan que la dosis sea adaptada a la función renal. Con
reducción de la misma a 30 – 50.000 UI/kg (2,5 - 4 mg/kg) por dosis en
pacientes con un clearance de creatinina de menos de 30 ml/min.
Un régimen de dos dosis por día debería ser administrado para clearance de
creatinina mayores de 10 ml/min pero debería der reducida para valores
inferiores. Monitorización de la función renal y potenciales efectos adversos es
esencial. Ajustes deberían ser personalizados en concordancia con las
características del paciente y evolución clínica. Las dosis deberían ser
mantenidas a los valores recomendados para pacientes sometidos a
hemofiltración. (128)
Factores de riesgo para nefrotoxicidad asociada a colistin. Constituye
una preocupación significante que limita su utilidad clínica, incluso en tasas
mayores a vancomicina y aminoglucósidos. En la ponderación de las tasas de
este evento los resultados son variables debido a la heterogeneidad de la
población en los estudios, resultados publicados, definiciones de
nefrotoxicidad, y regímenes de dosis utilizados. Empero a pesar de ello las
tasas de nefrotoxicidad varían ampliamente en rango de 0 a 57%. (131)
En general, aproximadamente la mitad de la literatura publicada concluye que
colistina es asociada con mayores tasas de nefrotoxicidad cuando se compara
con beta lactamicos, fluorquinolonas, y aminoglucosidos. La otra mitad de los
datos publicados no reportan diferencias en tasas de nefrotoxicidad con los
55
comparadores. Sin embargo estos datos son limitados por tamaño muestral,
grupo de controles no pareados y recepción de colistina en combinación con
agentes comparadores. (132)
Factores de riesgo pueden ser clasificados en características específicas del
paciente y características específicas del tratamiento. Entre los primeros:
Edad, con significante incremento de riesgo en > 50 años, aunque sin relación
lineal en los estudios, Obesidad: un IMC > 31,5 kg/m2 fue
independientemente asociado con el incremento de nefrotoxicidad (odds ratio
[OR]: 3,1; 95% IC: 1,15 – 8,35). Asociación recientemente aclarada compartida
por polimixina B, (134)(135) y presencia de condiciones coomorbidas, con
un índice de coomorbilidad de Charlson medio en pacientes que
experimentaron nefrotoxicidad de 5,4 ± 2,3 versus 3,6 ± 2,4 en pacientes sin
nefrotoxicidad (OR: 1,3; 95% IC: 1,01–1,57). (136)
Entre las características específicas de tratamiento, confluyen aquellos
relacionados a la droga, niveles de albumina sérica y medicación
concomitante, entre otros. Así, los factores relacionados a la droga no están
bien descritos, modificaciones químicas ocurren de CMS a colistin y viceversa.
Además estudios en ratas han demostrado la existencias de productos parcial
o completamente sulfometilados de la molécula de colistin, cuyo papel en la
participación en cuanto a toxicidad o eficacia son desconocidos, pero
inevitablemente su participación en la variabilidad de las concentraciones
alcanzadas son innegables.(137) También en un estudio retrospectivo de
casos y controles de 94 pacientes que recibieron colistina con niveles de
albumina sérica < 3,2 g/dl estuvo asociada con nefrotoxicidad (OR: 14,7; 95%
IC: 1,3 – 165,8).(138) Por otro lado, entre los factores de riesgo asociados a la
medicación concomitante de agentes nefrotóxicos, destacan los inhibidores
de calcineurina con un hazard ratio = 6,74; 95% IC: 2,49-18,24),(139)
administración endovenosa de contraste donde el (33% vs 0%, p=0,002) de
49 adultos admitidos en unidad de cuidados intensivos y que habían recibido
colistina por al menos 48 horas desarrollaron nefrotoxicidad medida por
56
criterios RIFLE,(140) diuréticos de asa al final del tratamiento asociado con un
odds ratio de 1,97; IC 95% : (0,61 - 6,38), p = 0,25,(136) administración de
antiinflamatorios no esteroideos con OR de 40,105; IC 95%: (1,097–1466,117)
y valor p = 0,044 (138) y terapia concomitante con vancomicina con un odds
ratio ajustado de 2,84; IC: 95% (1,21-6,69), p = 0,02 (141)
Una pregunta interesante radica en relación al significado de toxicidad basado
en niveles séricos de colistin, aún más cuando algunos análisis multivariables
mostraron que la dosis diaria de colistin >= 5 mg/kg/ día de CBA fueron
asociadas con riesgo incrementado de nefrotoxicidad (OR: 23,41; IC 95%:
5,30–103,55). (139) Para su análisis el ensayo de Garonzik et al. reportó la
concentración steady-state de colistin en 105 pacientes a través de amplio
rango de clearance de creatinina. Las dosis administradas aquí variaron en
promedio 6 veces obteniéndose desviaciones en la concentración steady –
state de casi 20 veces y en pacientes con el mismo clearance de creatinina
hasta de 10 veces.(129) Así una vez CMS es administrado puede ocurrir por
un lado la conversión a colistina y por otro lado eliminación renal de la misma.
Entre más rápido ocurre esta última menor disponibilidad de conversión a la
forma activa estará disponible. Por lo tanto una misma dosis a pacientes
similares las concentraciones séricas serán disimiles según su clearance de
creatinina y según las repercusiones de factores humanos y factores
relacionados a la droga previamente descritos.
Polimixina B. Con respecto a Polimixina B aunque muy similar en
propiedades químicas y microbiológicas a polimixina E, difieren
sustancialmente desde el punto de vista farmacocinética, aspectos que son
necesarias conocer para elegir y así optimizar el tratamiento basado en
polimixinas.
La farmacocinética y farmacodinamia (PK/PD) de los antibióticos es crítica
para optimizar sus regímenes de dosis, maximizar su eficacia, minimizar
toxicidad y resistencia. Casi todos los estudios modernos PK sobre polimixinas
57
son para colistin que es administrada como una prodroga inactiva. En
contraste, polimixina B es disponible para administración parenteral directa, la
cual constituye su forma antibacteriana propiamente.
Recientes estudios PK han puesto de manifiesto que la conversión de CMS a
colistin ocurre de una manera muy lenta e incompleta in vivo por lo cual los
hallazgos actuales PK no pueden ser extrapolados a polimixina B. Así, por
ejemplo es sabido que decrementada dosis diaria de polimixina para pacientes
con pobre función renal podrían llevar a exposición plasmática suboptima, con
potencial consecuencias adversas sobre resultados clínicos y microbiológicos
y desarrollo de resistencia.
El estudio de Sandri et al. evaluó propiedades farmacocinéticas en 24
pacientes adultos críticamente enfermos hospitalizados en unidad de cuidados
intensivos, en rango de edad de 21–87 años con oscilaciones del clearance
renal en rango de 10–143 mL/min y dos pacientes en hemodiálisis continua;
constituyendo sus hallazgos en el primer estudio que demuestra que el peso
corporal del paciente es una característica que influye en el PK de polimixina
B y que el clearance corporal total y por lo tanto la dosis diaria requerida no es
afectada por la función renal. (142)
Los médicos deberían balancear el riesgo de nefrotoxicidad inducida por
polimixina contra el beneficio de mantener las dosis adecuadas de polimixina
B en especial en pacientes con declinamiento de la función renal. Debe
destacarse que el beneficio de mayores regímenes de dosis de polimixina B,
igual o mayor de 200 mg día (2 millones de UI), sobre mortalidad general
hospitalaria permaneció aun para pacientes quienes desarrollan moderado a
severo deterioro renal durante la terapia. (143) También algunos estudios han
comparado regímenes de dosis y mortalidad, encontrando que la mortalidad
intrahospitalaria fue de 66,4% en pacientes que recibieron < 150 mg/día,
66,2% con regímenes de dosis entre 150 – 199 mg/día y 47,9 % con dosis
igual o mayor a 200 mg /día. (117) De igual forma, similar a colistin, la
administración de dosis de carga permite alcanzar exposición plasmática
58
óptima de polimixina B lo más rápido posible. Los regímenes de dosis
evaluados permitieron conocer una clara ventaja farmacocinética, logrando
mayor exposición al antimicrobiano que persistió al día 4 de la terapia en
comparación con la exposición sustancialmente menor en quienes no
recibieron dosis de carga. Por tanto las dosis recomendadas corresponden a
dosis de carga de 2,5 mg/kg en infusión de dos horas, con dosis de
mantenimiento 1,5 mg/kg en infusión de 1 horas cada 12 horas.
Aunque CMS y polimixina B no pueden ser directamente comparados,
decrementos de dosis de cualquiera de estos agentes podría llevar a
decrementos en la incidencia de AKI ya que mayores dosis de ambas
polimixinas han sido encontradas asociada con mayor riesgo de
nefrotoxicidad, dejando claro que polimixina B no debe recibir ajuste de dosis
acorde a función renal.
En resumen los pacientes tratados con CMS presentaron mayores tasas de
falla renal que los pacientes tratados con polimixina B. Su explicación es
relacionada al perfil farmacocinetico / toxicodinamico de CMS/colistin para la
cual, incrementos en toxicidad podrían estar relacionados a la curva de
concentración más plana de colistin determinada por la lenta conversión de
CMS a colistin cuando se comparó con los picos de concentración después de
1 hora de infusión de polimixina B.
En estudios en ratas, la recaptación de polimixina B por la célula tubular
proximal renal es saturable, por lo tanto mayores concentraciones exceden la
capacidad de reabsorción de polimixina B por estas celular sin permitir
incrementos en la acumulación renal de la droga. (144) Administración
fraccionada de la misma dosis resultó en repetida exposición de la célula renal
a concentraciones no saturables de la droga con la subsecuente mayor
recaptación de la misma con mayor concentración renal de la droga y
toxicidad.
De manera práctica, mayores picos de la drogas no incrementan la
acumulación de la misma a nivel renal, mientras que concentraciones
59
inferiores de polimixinas continuamente estables, lo cual ocurre con CMS
independiente del esquema de dosificación, condiciona una recaptación
continua mayor y mayor acumulación renal lo que probablemente explicaría la
mayor toxicidad renal de polimixina E.
1.7.1.2 Droga adyuvante en terapia combinada basada en polimixina. El
principal aspecto teórico que posiciona las polimixinas como el antibiótico
principal en terapia combinada en adiciona a las facultades previamente
descritas (menores tasas de resistencia, mayor información de análisis de
modelos in vitro) lo constituye la propiedad microbiológica de permitir dado su
mecanismo de acción una incrementada permeabilidad de membrana lo cual
proveería una mejor actividad bactericida al antimicrobiano en este caso con
espectro antipseudomonico seleccionado como agente adjunto. Sin embargo,
aunque los estudios preclínicos orientan racionalmente el uso combinado de
drogas en la práctica, el valor real de la terapia combinada con polimixina
debe ser en definitiva determinada a través de estudios clínicos bien
diseñados. Desafortunadamente los datos clínicos concernientes a terapia
combinada con Polimixinas son generalmente limitados a análisis
retrospectivos no rabdomizados y pequeños ensayos de bajo poder
estadístico. Los estudios también frecuentemente agrupan pacientes con
muchos tipos y sitios de infección con varios grados de severidad y emplean
una variedad de definiciones, limitando así el poder de los resultados
obtenidos.
En la elección de terapia adjunta, las combinaciones con carbapenemicos
(imipenem, meropenem o doripenem) son mostrados incrementan el efecto
bactericida contra aislamientos multidrogoresistente y CR, el análisis de series
de casos y estudios de cohorte revelan menores tasas de mortalidad entre
pacientes tratados con un régimen que contienen carbapenemicos para
infecciones causadas por K. pneumoniae – CR con MIC menores de 8 mg/l, y
60
mejores resultados con MIC 4 mg/l.(145)(146) En Pseudomona la
interpretación es más cautelosa por valores de MIC mayores en cepas que
expresan carbapenemasas aunado a mecanismo de resistencia
concomitantes los cuales influyen en la susceptibilidad a carbapenemicos. Sin
embargo, han sido informados beneficios en mortalidad a 30 días en
esquemas combinados con carbapenemicos, (147) así mismo sinergismo y
erradicación completa fue lograda en estudios al alcanzar concentraciones de
polimixinas > 4 mg/L y doripenem 8 mg/L para cepas silvestres y con
mutaciones en mutS, mutL, mutM, mutT Y mutY en las cuales ocurren
mayores tasas de recrecimiento y subpoblaciones heteroresistentes. (148)
La elección depende de su disponibilidad, mecanismos de resistencia de las
cepas y MIC locales. De manera interesante Balaji et al. aconsejan optar por
meropenem por su menor peso molecular el cual teóricamente permite
alcanzar su concentración target más fácilmente. (120) También tratamientos
con doripenem produjeron eliminación microbiana sinérgica de uno a dos
tercios de las cepas después de 12 y 24 horas por lo tanto han sido
considerados una combinación eficaz. (149)(150)
Por ultimo regímenes con rifampicina también han mostrado mayor sinergia y
utilidad en situaciones tales como infecciones propias o extensivas a nivel
óseo, las cuales que necesitan una más efectiva penetración antimicrobiana.
85. Asociaciones como colistin con un aminoglucósido las cuales han
mostrado resultados favorables empíricamente en infecciones de torrente
sanguíneo y mejor efecto post antibiótico se ha desaconsejado en terapia
combinada por su toxicidad renal,(151)(152) al igual que se mantienen las
asociaciones con una fluorquinolona antipseudomonica dependiendo de la
susceptibilidad de la cepa. Por tanto todas estas puedes ser considerada en
terapia doble o triple. A continuación se esquematiza algunas consideraciones
al respecto.
61
Figura 2. Elección de la terapia combinada
CONCLUSIONES
Infección del torrente sanguíneo por Pseudomonas MDR
Carbapenem - S
P.aeruginosa Carbapenem - R
P.aeruginosa
Polimixina - S
P.aeruginosa Polimixina - R
P.aeruginosa
Polimixina B + 2 ATB
de diferentes clases
Terapia triconjuda
acorde a MIC
Polimixina B + 1 ATB
Carbapenemico
Fluorquinolona
Rifampicina
Polimixina B + 2 ATB
de diferentes clases
Terapia triconjuda
acorde a MIC
Carbapenemico
Trate la fuente
En ausencia de P.aeruginosa – MDR trate según susceptibilidad local
62
CONCLUSIONES
Luego de realizar una revisión y análisis exhaustivo de la literatura médica
disponible en relación al tratamiento de la infección del torrente sanguíneo por
Pseudomona aeruginosa con resistencia a carbapenemicos, se expresan las
siguientes conclusiones:
La infección del torrente sanguíneo es una de las entidades frecuente
en el medio hospitalario con una carga alta de morbilidad, mortalidad y
costos sanitarios.
Pseudomona aeruginosa es el tercer patógeno Gram negativo más
frecuente en infecciones del torrente sanguíneo.
La capacidad de adaptación a medios hostiles y capacidad de
adquisición de mecanismos resistencia, hacen de la Pseudomona
aeruginosa una bacteria susceptible a la selección de cepas
multidrogoresistentes a los fármacos disponibles.
La terapia combinada incrementa la actividad antimicrobiana a través
del efecto sinérgico farmacodinamico maximiza la tasa y extensión de
eliminación, previene el crecimiento de subpoblación resistente y
minimiza la presión selectiva.
A pesar de las limitaciones metodológicas de los ensayos clínicos, la
terapia de manejo contra Pseudomona aeruginosa
multidrogoresistentes en infecciones del torrente sanguíneo, la piedra
angular son las Polimixinas en combinación a un segundo
antimicrobiano antipseudomona.
En la terapia combinada los estudios clínicos y las series de casos
evidencia que el uso de Carbapenems como segundo antibiótico junto
a Polimixinas han demostrados incrementar el efecto bactericida contra
63
aislamientos multidrogoresistentes lo que se ve reflejado, en menores
tasas de mortalidad entre pacientes tratados con este régimen.
64
RECOMENDACIONES
Implementar programa de vigilancia y administración de antibiótico a
nivel hospitalario, con el fin de dirigir las políticas de suministro
antimicrobiano institucional, haciendo de esta forma un frente contra el
uso irracional de antimicrobianos.
Realizar ensayos clínicos aleatorizados para evaluar resultados in vivo
y corroborar los hallazgos de modelos in vitro los cuales representan
pero con variabilidad una mayor inclinación a la terapia combinada.
Es evidente el resurgir clinico de la polimixinas, ademas los principales
modelos in vitro la estudian como droga principal en las combinaciones
sinergicas lo que hace necesario conocer todos los aspectos
concernientes a dicho antimicrobiano para tomar orientar de forma
racional su uso en la practica clinica.
Adherirse a las recomendaciones de estudios recientes para lograr
una mejor sinergia desde el punto de vista farmacocinetico y
farmacodinamico.
65
BIBLIOGRAFÍA
1. Fleming A. Penicilin [Internet]. 1945 [citado 30 May 2016]. Disponible
en:http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1945/fleming-lecture.pdf
2. Nathan C, Cars O. Antibiotic Resistance — Problems, Progress, and Prospects. N Engl
J Med [Internet]. 2014 Nov 6 [citado 30 May 2016];371(19):1761–3. Disponible en:
http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJMp1408040
3. OMS | Una atención limpia es una atención más segura. WHO [Internet]. World
Health Organization; 2016 [citado 30 May 2016]; Disponible en:
http://www.who.int/gpsc/es/
4. WHO Report on the Burden of Endemic Health Care-Associated Infection Worldwide.
2011 [citado 30 May 2016]; Disponible en:
http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/80135/1/9789241501507_eng.pdf
5. Iii M. Vigilancia epidemiológica de las infecciones asociadas a la atención de la salud.
2012 [citado 30 May 2016]; Disponible en:
http://www.paho.org/hq/index.php?option=com_docman&task=doc_view&gid=19272&Ite
mid=
6. Lucía M, Martínez O, Enrique M, Duran M, Vigilancia D, Del Riesgo En A, et al.
Vigilancia y analisis del riesgo en salud pública protocolo de vigilancia en salud publica
infecciones asociadas a dispositivos Protocolo de Vigilancia en Salud Pública infecciones
asociadas a dispositivos. 2016 [citado 30 May 2016]; Disponible en:
http://www.ins.gov.co/lineas-de-accion/Subdireccion-Vigilancia/sivigila/Protocolos
SIVIGILA/PRO Infecciones asociadas a dispositivos.pdf
7. Diaz Högberg L, Weist K, Suetens C, Griskeviciene J, Monnet D, Heuer O. Antimicrobial
resistance surveillance in Europe Annual epidemiological report 2014. 2014 [citado 30 May
2016]; Disponible en: http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/antimicrobial-
resistance-annual-epidemiological-report.pdf
8. Dudeck MA, Horan TC, Peterson KD, Allen-Bridson K, Pollock DA, Edwards JR. National
Healthcare Safety Network (NHSN) Report, Data Summary for 2011, Device-associated
Module. 2013 [citado 30 May 2016]; Disponible en:
http://www.cdc.gov/nhsn/pdfs/datastat/nhsn-report-2011-data-summary.pdf
9. Bennett J, Dolin R, Blaser M. Mandell, Douglas, and Bennett’s principles and practice
of infectious diseases [Internet]. Principles and Practice of Infectious Diseases. Elsevier; 2014.
3463-3480 p. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-443-06839-3.00276-
9\nhttp://books.google.com/books?hl=en&lr=&id=73pYBAAAQBAJ&oi=fnd&pg=PP1&dq=M
andell,+Douglas,+and+Bennett%27s+Principles+and+Practice+of+Infectious+Diseases&ots=
UYfmdEZvk9&sig=WBuIXsVZfpXIE0k5Eqa3_lkKoZQ
66
10. Silby MW, Winstanley C, Godfrey SAC, Levy SB, Jackson RW. Pseudomonas genomes:
Diverse and adaptable. FEMS Microbiol Rev. 2011;35(4):652–80.
11. Stover C, Pham X, Erwin a, Mizoguchi S. Complete genome sequence of Pseudomonas
aeruginosa PAO1, an opportunistic pathogen. Nature [Internet]. 2000;406(August):959–64.
Disponible en: http://www.nature.com/nature/journal/v406/n6799/abs/406959a0.html
12. Battle SE, Rello J, Hauser AR. Genomic islands of Pseudomonas aeruginosa. FEMS
Microbiol Lett [Internet]. 2009;290(1):70–8. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation
&list_uids=19025565
13. Pohl S, Klockgether J, Eckweiler D, Khaledi A, Schniederjans M, Chouvarine P, et al.
The extensive set of accessory Pseudomonas aeruginosa genomic components. FEMS
Microbiol Lett. 2014;356(2):235–41.
14. Lee DG, Urbach JM, Wu G, Liberati NT, Feinbaum RL, Miyata S, et al. Genomic analysis
reveals that Pseudomonas aeruginosa virulence is combinatorial. Genome Biol [Internet].
2006;7(10):R90. Disponible en:
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1794565&tool=pmcentrez&re
ndertype=abstract
15. Bucior I, Pielage JF, Engel JN. Pseudomonas aeruginosa pili and flagella mediate
distinct binding and signaling events at the apical and basolateral surface of airway
epithelium. PLoS Pathog [Internet]. 2012 [citado 30 May 2016];8(4):e1002616. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22496644
16. Hentzer M, Wu H, Andersen JB, Riedel K, Rasmussen TB, Bagge N, et al. Attenuation
of Pseudomonas aeruginosa virulence by quorum sensing inhibitors. EMBO J [Internet]. EMBO
Press; 2003 Aug 1 [citado 30 May 2016];22(15):3803–15. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12881415
17. García-Lara B, Saucedo-Mora MÁ, Roldán-Sánchez JA, Pérez-Eretza B, Ramasamy M,
Lee J, et al. Inhibition of quorum-sensing-dependent virulence factors and biofilm formation
of clinical and environmental Pseudomonas aeruginosa strains by ZnO nanoparticles. Lett
Appl Microbiol [Internet]. 2015 Sep [citado 30 May 2016];61(3):299–305. Disponible en:
http://doi.wiley.com/10.1111/lam.12456
18. O’Loughlin CT, Miller LC, Siryaporn A, Drescher K, Semmelhack MF, Bassler BL. A
quorum-sensing inhibitor blocks Pseudomonas aeruginosa virulence and biofilm formation.
Proc Natl Acad Sci [Internet]. National Acad Sciences; 2013 Oct 29 [citado 30 May
2016];110(44):17981–6. Disponible en:
http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1316981110
19. van ’t Wout EFA, van Schadewijk A, van Boxtel R, Dalton LE, Clarke HJ, Tommassen J,
et al. Virulence Factors of Pseudomonas aeruginosa Induce Both the Unfolded Protein and
Integrated Stress Responses in Airway Epithelial Cells. PLoS Pathog [Internet]. 2015 Jun
67
[citado 30 May 2016];11(6):e1004946. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26083346
20. Rehman ZU, Wang Y, Moradali MF, Hay ID, Rehm BHA. Insights into the assembly of
the alginate biosynthesis machinery in Pseudomonas aeruginosa. Appl Environ Microbiol
[Internet]. 2013 May [citado 30 May 2016];79(10):3264–72. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23503314
21. Pechère J-C, Köhler T, Nikaido H, Hancock R, Nordmann P, Guibert M, et al. Patterns
and modes of β-lactam resistance in Pseudomonas aeruginosa. Clin Microbiol Infect
[Internet]. Elsevier; 1999 Mar [citado 30 May 2016];5:S15–8. Disponible en:
http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1198743X1464386X
22. BRYAN LE, HARAPHONGSE R, ELZEN HM VAN DEN. Gentamicin resistance in clinical-
isolates of Pseudomonas aeruginosa associated with diminished gentamicin accumulation
and no detectable enzymatic modification. J Antibiot (Tokyo) [Internet]. 1976 [citado 30 May
2016];29(7):743–53. Disponible en:
http://joi.jlc.jst.go.jp/JST.Journalarchive/antibiotics1968/29.743?from=CrossRef
23. Livermore DM. Of Pseudomonas, porins, pumps and carbapenems. J Antimicrob
Chemother [Internet]. 2001 Mar 1 [citado 30 May 2016];47(3):247–50. Disponible en:
http://www.jac.oupjournals.org/cgi/doi/10.1093/jac/47.3.247
24. Pai H, Kim J-W, Kim J, Lee JH, Choe KW, Gotoh N. Carbapenem Resistance Mechanisms
in Pseudomonas aeruginosa Clinical Isolates. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2001
Feb 1 [citado 30 May 2016];45(2):480–4. Disponible en:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.45.2.480-484.2001
25. Livermore DM. Interplay of impermeability and chromosomal beta-lactamase activity
in imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother [Internet].
1992 Sep 1[citado 30 May 2016];36(9):2046–8. Disponible en:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.36.9.2046
26. MacLeod DL, Nelson LE, Shawar RM, Lin BB, Lockwood LG, Dirk JE, et al.
Aminoglycoside‐Resistance Mechanisms for Cystic Fibrosis Pseudomonas aeruginosa Isolates
Are Unchanged by Long‐Term, Intermittent, Inhaled Tobramycin Treatment. J Infect Dis
[Internet]. 2000 Mar [citado 30 May 2016];181(3):1180–4. A Disponible en:
http://jid.oxfordjournals.org/lookup/doi/10.1086/315312
27. Poole K. Multidrug efflux pumps and antimicrobial resistance in Pseudomonas
aeruginosa and related organisms. J Mol Microbiol Biotechnol [Internet]. 2001 Apr [citado 30
May 2016];3(2):255–64. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11321581
28. Livermore DM. Multiple Mechanisms of Antimicrobial Resistance in Pseudomonas
aeruginosa: Our Worst Nightmare? Clin Infect Dis [Internet]. 2002 Mar 1 [citado 30 May
2016];34(5):634–40. Disponible en:
http://cid.oxfordjournals.org/lookup/doi/10.1086/338782
68
29. Llanes C, Hocquet D, Vogne C, Benali-Baitich D, Neuwirth C, Plesiat P. Clinical Strains
of Pseudomonas aeruginosa Overproducing MexAB-OprM and MexXY Efflux Pumps
Simultaneously. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2004 May 1[citado 30 May
2016];48(5):1797–802. Disponible en: http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.48.5.1797-
1802.2004
30. Li X-Z, Zhang L, Poole K. Interplay between the MexA-MexB-OprM multidrug efflux
system and the outer membrane barrier in the multiple antibiotic resistance of Pseudomonas
aeruginosa. J Antimicrob Chemother [Internet]. 2000 Apr 1[citado 30 May 2016];45(4):433–
6. Disponible en: http://www.jac.oxfordjournals.org/cgi/doi/10.1093/jac/45.4.433
31. Poole K, Krebes K, McNally C, Neshat S. Multiple antibiotic resistance in Pseudomonas
aeruginosa: evidence for involvement of an efflux operon. J Bacteriol [Internet]. 1993 Nov
[citado 30 May 2016];175(22):7363–72. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8226684
32. Westbrock-Wadman S, Sherman DR, Hickey MJ, Coulter SN, Zhu YQ, Warrener P, et
al. Characterization of a Pseudomonas aeruginosa efflux pump contributing to
aminoglycoside impermeability. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 1999 Dec [citado
30 May 2016];43(12):2975–83. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10582892
33. Mao W, Warren MS, Lee A, Mistry A, Lomovskaya O. MexXY-OprM Efflux Pump Is
Required for Antagonism of Aminoglycosides by Divalent Cations in Pseudomonas
aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2001 Jul 1 [citado 30 May
2016];45(7):2001–7. Disponible en: http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.45.7.2001-
2007.2001
34. Masuda N, Sakagawa E, Ohya S, Gotoh N, Tsujimoto H, Nishino T. Contribution of the
MexX-MexY-OprM Efflux System to Intrinsic Resistance in Pseudomonas aeruginosa.
Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2000 Sep 1[citado 30 May 2016];44(9):2242–6.
Disponible en: http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.44.9.2242-2246.2000
35. Poole K, Gotoh N, Tsujimoto H, Zhao Q, Wada A, Yamasaki T, et al. Overexpression of
the mexC-mexD-oprJ efflux operon in nfxB-type multidrug-resistant strains of Pseudomonas
aeruginosa. Mol Microbiol [Internet]. 1996 Aug [citado 30 May 2016];21(4):713–24.
Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8878035
36. Hamzehpour MM, Pechere JC, Plesiat P, Köhler T. OprK and OprM define two
genetically distinct multidrug efflux systems in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents
Chemother [Internet]. 1995 Nov [citado 01 Jun 2016];39(11):2392–6. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8585714
37. Kohler T, Michea-Hamzehpour M, Henze U, Gotoh N, Kocjancic Curty L, Pechere J-C.
Characterization of MexE-MexF-OprN, a positively regulated multidrug efflux system of
Pseudomonas aeruginosa. Mol Microbiol [Internet]. Blackwell Science Ltd; 1997 Jan [citado
69
01 Jun 2016];23(2):345–54. Disponible en: http://doi.wiley.com/10.1046/j.1365-
2958.1997.2281594.x
38. Strateva T, Correspondence DY. Pseudomonas aeruginosa – a phenomenon of
bacterial resistance. 2016;
39. Yordanov D, Strateva T. Pseudomonas aeruginosa – a phenomenon of bacterial
resistance. J Med Microbiol [Internet]. Microbiology Society; 2009 Sep 1 [citado 01 Jun
2016];58(9):1133–48. Disponible en:
http://www.microbiologyresearch.org/content/journal/jmm/10.1099/jmm.0.009142-0
40. Ambler RP. The structure of beta-lactamases. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci
[Internet]. The Royal Society; 1980 May 16 [citado 01 Jun 2016];289(1036):321–31.
Disponible en : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6109327
41. Bush K, Jacoby GA, Medeiros AA. MINIREVIEW A Functional Classification Scheme for
-Lactamases and Its Correlation with Molecular Structure. Antimicrob Agents Chemother.
1995;39(6):1211–33.
42. Nordmann patrice, Guilbert Mi. Extended-spectrum B-lactamases in Pseudomonas
aeruginosa. J Antimicrob Chemother. 1998;42:125–8.
43. Langaee TY, Gagnon L, Huletsky A. Inactivation of the ampD Gene in Pseudomonas
aeruginosa Leads to Moderate-Basal-Level and Hyperinducible AmpC beta -Lactamase
Expression. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2000 Mar 1 [citado 01 Jun
2016];44(3):583–9. Disponible en: http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.44.3.583-
589.2000
44. Bagge N, Ciofu O, Hentzer M, Campbell JIA, Givskov M, Hoiby N. Constitutive High
Expression of Chromosomal -Lactamase in Pseudomonas aeruginosa Caused by a New
Insertion Sequence (IS1669) Located in ampD. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2002
Nov 1 [citado 01 Jun 2016];46(11):3406–11.Disponible en:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.46.11.3406-3411.2002
45. NORMARK S. β-Lactamase Induction in Gram-Negative Bacteria Is Intimately Linked
to Peptidoglycan Recycling. Microb Drug Resist [Internet]. 1995 Jan [citado 01 Jun
2016];1(2):111–4. Disponible en:
http://www.liebertonline.com/doi/abs/10.1089/mdr.1995.1.111
46. Höltje J V, Kopp U, Ursinus A, Wiedemann B, Normark S, Bartowsky E, et al. The
negative regulator of beta-lactamase induction AmpD is a N-acetyl-anhydromuramyl-L-
alanine amidase. FEMS Microbiol Lett [Internet]. The Oxford University Press; 1994 Sep 15
[citado 01 Jun 2016];122(1-2):159–64. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7958768
47. Honoré N, Nicolas M-H, Cole ST. Regulation of enterobacterial cephalosporinase
production: the role of a membrane-bound sensory transducer. Mol Microbiol [Internet].
70
Blackwell Publishing Ltd; 1989 Aug [citado 01 Jun 2016];3(8):1121–30.Disponible en:
http://doi.wiley.com/10.1111/j.1365-2958.1989.tb00262.x
48. Juan C, Moya B, Perez JL, Oliver A. Stepwise Upregulation of the Pseudomonas
aeruginosa Chromosomal Cephalosporinase Conferring High-Level -Lactam Resistance
Involves Three AmpD Homologues. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2006 May 1
[citado 01 Jun 2016];50(5):1780–7. Disponible en:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.50.5.1780-1787.2006
49. Bert F, Branger C, Lambert-Zechovsky N. Identification of PSE and OXA beta-lactamase
genes in Pseudomonas aeruginosa using PCR-restriction fragment length polymorphism. J
Antimicrob Chemother [Internet]. 2002 Jul [citado 01 Jun 2016];50(1):11–8. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12096001
50. Weldhagen GF, Poirel L, Nordmann P. Ambler Class A Extended-Spectrum -
Lactamases in Pseudomonas aeruginosa: Novel Developments and Clinical Impact.
Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2003 Aug 1 [citado 01 Jun 2016];47(8):2385–92.
Dsiponible en: http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.47.8.2385-2392.2003
51. Naas T, Philippon L, Poirel L, Ronco E, Nordmann P. An SHV-derived extended-
spectrum beta-lactamase in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother
[Internet]. 1999 May [citado 01 Jun 2016];43(5):1281–4. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10223953
52. Neonakis IK, Scoulica E V., Dimitriou SK, Gikas AI, Tselentis YJ. Molecular Epidemiology
of Extended-Spectrum β -Lactamases Produced by Clinical Isolates in a University Hospital in
Greece: Detection of SHV-5 in Pseudomonas aeruginosa and Prevalence of SHV-12. Microb
Drug Resist [Internet]. 2003 Jun [citado 02 Jun 2016];9(2):161–5. Disponible en:
http://www.liebertonline.com/doi/abs/10.1089/107662903765826750
53. Chanawong A, M’Zali FH, Heritage J, Lulitanond A, Hawkey PM. SHV-12, SHV-5, SHV-
2a and VEB-1 extended-spectrum beta-lactamases in Gram-negative bacteria isolated in a
university hospital in Thailand. J Antimicrob Chemother [Internet]. 2001 Dec 1 [citado 02 Jun
2016];48(6):839–52. Disponible en:
http://www.jac.oupjournals.org/cgi/doi/10.1093/jac/48.6.839
54. Mugnier P, Dubrous P, Casin I, Arlet G, Collatz E. A TEM-derived extended-spectrum
beta-lactamase in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother.
1996;40(11):2488–93.
55. Poirel L, Ronco E, Naas T, Nordmann P, Bush K, Jacoby G, et al. Extended-spectrum β-
lactamase TEM-4 in Pseudomonas aeruginosa. Clin Microbiol Infect [Internet]. Elsevier; 1999
Oct [citado 02 Jun 2016];5(10):651–2. Disponible en:
http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1198743X14644748
56. Dubois V, Arpin C, Noury P, Quentin C. Clinical Strain of Pseudomonas aeruginosa
Carrying a blaTEM-21 Gene Located on a Chromosomal Interrupted TnA Type Transposon.
71
Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2002 Nov 1[citado 02 Jun 2016];46(11):3624–
6.Disponible en: http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.46.11.3624-3626.2002
57. Marchandin H, Jean-Pierre H, De Champs C, Sirot D, Darbas H, Perigault PF, et al.
Production of a TEM-24 Plasmid-Mediated Extended-Spectrum beta -Lactamase by a Clinical
Isolate of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2000 Jan 1
[citado 02 Jun 2016];44(1):213–6. Disponible en:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.44.1.213-216.2000
58. Nordmann P, Naas T. Sequence analysis of PER-1 extended-spectrum beta-lactamase
from Pseudomonas aeruginosa and comparison with class A beta-lactamases. Antimicrob
Agents Chemother [Internet]. 1994 Jan 1[citado 02 Jun 2016];38(1):104–14.Disponible en:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.38.1.104
59. Castanheira M, Mendes RE, Walsh TR, Gales AC, Jones RN. Emergence of the
Extended-Spectrum -Lactamase GES-1 in a Pseudomonas aeruginosa Strain from Brazil:
Report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Antimicrob Agents Chemother
[Internet]. 2004 Jun 1 [citado 02 Jun 2016];48(6):2344–5. Disponible en:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.48.6.2344-2345.2004
60. Poirel L, Weldhagen GF, Champs C De, Nordmann P. A nosocomial outbreak of
Pseudomonas aeruginosa isolates expressing the extended-spectrum beta-lactamase GES-2
in South Africa. J Antimicrob Chemother [Internet]. 2002 Mar 1 [citado 02 Jun
2016];49(3):561–5. Disponible en:
http://www.jac.oupjournals.org/cgi/doi/10.1093/jac/49.3.561
61. Mavroidi A, Tzelepi E, Tsakris A, Miriagou V, Sofianou D, Tzouvelekis LS. An integron-
associated beta-lactamase (IBC-2) from Pseudomonas aeruginosa is a variant of the extended-
spectrum beta-lactamase IBC-1. J Antimicrob Chemother [Internet]. 2001 Nov 1 [citado 02
Jun 2016];48(5):627–30. Disponible en:
http://www.jac.oupjournals.org/cgi/doi/10.1093/jac/48.5.627
62. Poirel L, Brinas L, Fortineau N, Nordmann P. Integron-Encoded GES-Type Extended-
Spectrum -Lactamase with Increased Activity toward Aztreonam in Pseudomonas
aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2005 Aug 1 [citado 02 Jun
2016];49(8):3593–7. Disponible en: http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.49.8.3593-
3597.2005
63. Bogaerts P, Bauraing C, Deplano A, Glupczynski Y. Emergence and Dissemination of
BEL-1-Producing Pseudomonas aeruginosa Isolates in Belgium. Antimicrob Agents Chemother
[Internet]. 2007 Apr 1[citado 02 Jun 2016];51(4):1584–5. Disponible en:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.01603-06
64. Girlich D, Naas T, Leelaporn A, Poirel L, Fennewald M, Nordmann P. Nosocomial
Spread of the Integron-Located veb-1--Like Cassette Encoding an Extended-Spectrum -
Lactamase in Pseudomonas aeruginosa in Thailand. Clin Infect Dis [Internet]. 2002 Mar 1
72
[citado 02 Jun 2016];34(5):603–11. Disponible en:
http://cid.oxfordjournals.org/lookup/doi/10.1086/338786
65. Senda K, Arakawa Y, Nakashima K, Ito H, Ichiyama S, Shimokata K, et al. Multifocal
outbreaks of metallo-beta-lactamase-producing Pseudomonas aeruginosa resistant to broad-
spectrum beta-lactams, including carbapenems. Antimicrob Agents Chemother [Internet].
1996;40(2):349–53. Disponible en:
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=163114&tool=pmcentrez&ren
dertype=abstract
66. Gibb AP, Tribuddharat C, Moore RA, Louie TJ, Krulicki W, Livermore DM, et al.
Nosocomial Outbreak of Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa with a New blaIMP
Allele, blaIMP-7. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2002 Jan 1[citado 02 Jun
2016];46(1):255–8.Disponible en: http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.46.1.255-
258.2002
67. Parkins MD, Pitout JDD, Church DL, Conly JM, Laupland KB, Jones R, et al. Treatment
of infections caused by metallo-β-lactamase-producing Pseudomonas aeruginosa in the
Calgary Health Region. Clin Microbiol Infect [Internet]. Elsevier; 2007 Feb [citado 02 Jun
2016];13(2):199–202. Disponible en:
http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1198743X14615871
68. Koh TH, Wang GCY, Sng L-H. Clonal Spread of IMP-1-Producing Pseudomonas
aeruginosa in Two Hospitals in Singapore. J Clin Microbiol [Internet]. 2004 Nov 1 [citado 02
Jun 2016];42(11):5378–80. Dsiponible en:
http://jcm.asm.org/cgi/doi/10.1128/JCM.42.11.5378-5380.2004
69. Xiong J, Hynes MF, Ye H, Chen H, Yang Y, M’Zali F, et al. blaIMP-9 and Its Association
with Large Plasmids Carried by Pseudomonas aeruginosa Isolates from the People’s Republic
of China. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2006 Jan 1 [citado 02 Jun 2016];50(1):355–
8. Disponible en: http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.50.1.355-358.2006
70. Pagani L, Colinon C, Migliavacca R, Labonia M, Docquier J-D, Nucleo E, et al.
Nosocomial Outbreak Caused by Multidrug-Resistant Pseudomonas aeruginosa Producing
IMP-13 Metallo- -Lactamase. J Clin Microbiol [Internet]. 2005 Aug 1 [citado 02 Jun
2016];43(8):3824–8. Disponible en: http://jcm.asm.org/cgi/doi/10.1128/JCM.43.8.3824-
3828.2005
71. Mendes RE, Toleman MA, Ribeiro J, Sader HS, Jones RN, Walsh TR. Integron Carrying
a Novel Metallo- -Lactamase Gene, blaIMP-16, and a Fused Form of Aminoglycoside-Resistant
Gene aac(6’)-30/aac(6')-Ib': Report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program.
Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2004 Dec 1 [citado 02 Jun 2016];48(12):4693–702.
Disponible en: http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.48.12.4693-4702.2004
72. Hanson ND, Hossain A, Buck L, Moland ES, Thomson KS. First Occurrence of a
Pseudomonas aeruginosa Isolate in the United States Producing an IMP Metallo- -Lactamase,
73
IMP-18. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2006 Jun 1[citado 02 Jun
2016];50(6):2272–3. Dsiponible en: http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.01440-05
73. Lauretti L, Riccio ML, Mazzariol A, Cornaglia G, Amicosante G, Fontana R, et al. Cloning
and Characterization of blaVIM, a New Integron-Borne Metallo-beta -Lactamase Gene from a
Pseudomonas aeruginosa Clinical Isolate. Antimicrob Agents Chemother [Internet].
1999;43(7):1584–90. Disponible en: http://aac.asm.org/cgi/content/abstract/43/7/1584
74. Riccio ML, Pallecchi L, Fontana R, Rossolini GM. In70 of Plasmid pAX22, a blaVIM-1-
Containing Integron Carrying a New Aminoglycoside Phosphotransferase Gene Cassette.
Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2001 Apr 1 [citado 02 Jun 2016];45(4):1249–53.
Disponible en: http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.45.4.1249-1253.2001
75. Poirel L, Naas T, Nicolas D, Collet L, Bellais S, Cavallo J-D, et al. Characterization of
VIM-2, a Carbapenem-Hydrolyzing Metallo-beta -Lactamase and Its Plasmid- and Integron-
Borne Gene from a Pseudomonas aeruginosa Clinical Isolate in France. Antimicrob Agents
Chemother [Internet]. 2000 Apr 1 [citado 02 Jun 2016];44(4):891–7. Disponible en:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.44.4.891-897.2000
76. Yan J-J, Hsueh P-R, Ko W-C, Luh K-T, Tsai S-H, Wu H-M, et al. Metallo- -Lactamases in
Clinical Pseudomonas Isolates in Taiwan and Identification of VIM-3, a Novel Variant of the
VIM-2 Enzyme. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2001 Aug 1 [citado 02 Jun
2016];45(8):2224–8. Disponible en: http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.45.8.2224-
2228.2001
77. Pournaras S, Tsakris A, Maniati M, Tzouvelekis LS, Maniatis AN. Novel Variant
(blaVIM-4) of the Metallo- -Lactamase Gene blaVIM-1 in a Clinical Strain of Pseudomonas
aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2002 Dec 1 [citado 02 Jun
2016];46(12):4026–8. Disponible en: http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.46.12.4026-
4028.2002
78. Libisch B, Gacs M, Csiszar K, Muzslay M, Rokusz L, Fuzi M. Isolation of an Integron-
Borne blaVIM-4 Type Metallo- -Lactamase Gene from a Carbapenem-Resistant Pseudomonas
aeruginosa Clinical Isolate in Hungary. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2004 Sep
1[citado 02 Jun 2016];48(9):3576–8. Disponible en:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.48.9.3576-3578.2004
79. Patzer J, Toleman MA, Deshpande LM, Kamińska W, Dzierzanowska D, Bennett PM,
et al. Pseudomonas aeruginosa strains harbouring an unusual blaVIM-4 gene cassette isolated
from hospitalized children in Poland (1998-2001). J Antimicrob Chemother [Internet]. 2004
Mar [citado 02 Jun 2016];53(3):451–6. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14749341
80. Giske CG, Rylander M, Kronvall G. VIM-4 in a Carbapenem-Resistant Strain of
Pseudomonas aeruginosa Isolated in Sweden. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2003
74
Sep 1[citado 02 Jun 2016];47(9):3034–5. Disponible en:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.47.9.3034-3035.2003
81. Bahar G, Mazzariol A, Koncan R, Mert A, Fontana R, Rossolini GM, et al. Detection of
VIM-5 metallo-beta-lactamase in a Pseudomonas aeruginosa clinical isolate from Turkey. J
Antimicrob Chemother [Internet]. 2004 Jul [citado 02 Jun 2016];54(1):282–3. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15190017
82. Castanheira M, Toleman MA, Jones RN, Schmidt FJ, Walsh TR. Molecular
Characterization of a -Lactamase Gene, blaGIM-1, Encoding a New Subclass of Metallo- -
Lactamase. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2004 Dec 1 [citado 02 Jun
2016];48(12):4654–61. Disponible en: http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.48.12.4654-
4661.2004
83. Crespo MP, Woodford N, Sinclair A, Kaufmann ME, Turton J, Glover J, et al. Outbreak
of Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa Producing VIM-8, a Novel Metallo- -
Lactamase, in a Tertiary Care Center in Cali, Colombia. J Clin Microbiol [Internet]. 2004 Nov
1[citado 02 Jun 2016];42(11):5094–101. Disponible en:
http://jcm.asm.org/cgi/doi/10.1128/JCM.42.11.5094-5101.2004
84. Pasteran F, Faccone D, Petroni A, Rapoport M, Galas M, Vazquez M, et al. Novel
Variant (blaVIM-11) of the Metallo- -Lactamase blaVIM Family in a GES-1 Extended-Spectrum-
-Lactamase-Producing Pseudomonas aeruginosa Clinical Isolate in Argentina. Antimicrob
Agents Chemother [Internet]. 2005 Jan 1 [citado 02 Jun 2016];49(1):474–5. Disponible en:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.49.1.474-475.2005
85. Juan C, Beceiro A, Gutierrez O, Alberti S, Garau M, Perez JL, et al. Characterization of
the New Metallo- -Lactamase VIM-13 and Its Integron-Borne Gene from a Pseudomonas
aeruginosa Clinical Isolate in Spain. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2008 Oct 1
[citado 02 Jun 2016];52(10):3589–96. Disponible en:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.00465-08
86. Schneider I, Keuleyan E, Rasshofer R, Markovska R, Queenan AM, Bauernfeind A. VIM-
15 and VIM-16, Two New VIM-2-Like Metallo- -Lactamases in Pseudomonas aeruginosa
Isolates from Bulgaria and Germany. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2008 Aug
1[citado 02 Jun 2016];52(8):2977–9. Disponible en:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.00175-08
87. Toleman MA, Simm AM, Murphy TA, Gales AC, Biedenbach DJ, Jones RN, et al.
Molecular characterization of SPM-1, a novel metallo-beta-lactamase isolated in Latin
America: report from the SENTRY antimicrobial surveillance programme. J Antimicrob
Chemother [Internet]. 2002 Nov [citado 02 Jun 2016];50(5):673–9. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12407123
88. Poirel L, Magalhaes M, Lopes M, Nordmann P. Molecular Analysis of Metallo- -
Lactamase Gene blaSPM-1-Surrounding Sequences from Disseminated Pseudomonas
75
aeruginosa Isolates in Recife, Brazil. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2004 Apr
1[citado 02 Jun 2016];48(4):1406–9. Disponible en:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.48.4.1406-1409.2004
89. Zavascki AP, Gaspareto PB, Martins AF, Gonçalves AL, Barth AL. Outbreak of
carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa producing SPM-1 metallo-{beta}-lactamase
in a teaching hospital in southern Brazil. J Antimicrob Chemother [Internet]. 2005 Dec [citado
02 Jun 2016];56(6):1148–51. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16239284
90. Bradford PA. Extended-Spectrum -Lactamases in the 21st Century: Characterization,
Epidemiology, and Detection of This Important Resistance Threat. Clin Microbiol Rev
[Internet]. 2001 Oct 1[citado 02 Jun 2016];14(4):933–51. Disponible en:
http://cmr.asm.org/cgi/doi/10.1128/CMR.14.4.933-951.2001
91. Couture F, Lachapelle J, Levesque RC. Phylogeny of LCR-1 and OXA-5 with class A and
class D ?-lactamases. Mol Microbiol [Internet]. Blackwell Publishing Ltd; 1992 Jun[citado 02
Jun 2016];6(12):1693–705. Disponible en: http://doi.wiley.com/10.1111/j.1365-
2958.1992.tb00894.x
92. Scoulica E, Aransay A, Tselentis Y. Molecular characterization of the OXA-7 beta-
lactamase gene. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 1995 Jun 1 [citado 02 Jun
2016];39(6):1379–82. Disponible en: http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.39.6.1379
93. Aubert D, Poirel L, Chevalier J, Leotard S, Pages J-M, Nordmann P. Oxacillinase-
Mediated Resistance to Cefepime and Susceptibility to Ceftazidime in Pseudomonas
aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2001 Jun 1 [citado 02 Jun
2016];45(6):1615–20. Disponible en: http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.45.6.1615-
1620.2001
94. Dale JW, Godwin D, Mossakowska D, Stephenson P, Wall S. Sequence of the OXA2 β-
lactamase: comparison with other penicillin-reactive enzymes. FEBS Lett [Internet]. 1985 Oct
21 [citado 02 Jun 2016];191(1):39–44. Disponible en: http://doi.wiley.com/10.1016/0014-
5793%2885%2980989-3
95. Toleman MA, Rolston K, Jones RN, Walsh TR. Molecular and Biochemical
Characterization of OXA-45, an Extended-Spectrum Class 2d’ -Lactamase in Pseudomonas
aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2003 Sep 1 [citado 02 Jun
2016];47(9):2859–63. Disponible en: http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.47.9.2859-
2863.2003
96. Llano-Sotelo B, Azucena EF, Kotra LP, Mobashery S, Chow CS, Gale EF, et al.
Aminoglycosides Modified by Resistance Enzymes Display Diminished Binding to the Bacterial
Ribosomal Aminoacyl-tRNA Site. Chem Biol [Internet]. Elsevier; 2002 Apr [citado 02 Jun
2016];9(4):455–63. Disponible en:
http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1074552102001254
76
97. Vakulenko SB, Mobashery S. Versatility of Aminoglycosides and Prospects for Their
Future. Clin Microbiol Rev [Internet]. 2003 Jul 1 [citado 02 Jun 2016];16(3):430–50. Disponible
en: http://cmr.asm.org/cgi/doi/10.1128/CMR.16.3.430-450.2003
98. Miller GH, Sabatelli FJ, Hare RS, Glupczynski Y, Mackey P, Shlaes D, et al. The Most
Frequent Aminoglycoside Resistance Mechanisms--Changes with Time and Geographic Area:
A Reflection of Aminoglycoside Usage Patterns? Clin Infect Dis [Internet]. 1997 Jan 1 [citado
02 Jun 2016];24(Supplement 1):S46–62. Disponible en:
http://cid.oxfordjournals.org/lookup/doi/10.1093/clinids/24.Supplement_1.S46
99. Mouneimné H, Robert J, Jarlier V, Cambau E. Type II topoisomerase mutations in
ciprofloxacin-resistant strains of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother.
1999;43(1):62–6.
100. Jalal S, Ciofu O, Hoiby N, Gotoh N, Wretlind B. Molecular mechanisms of
fluoroquinolone resistance in Pseudomonas aeruginosa isolates from cystic fibrosis patients.
Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2000;44(3):710–2. Disponible en:
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=89751&tool=pmcentrez&rend
ertype=abstract
101. Hooper DC. Mechanisms of fluoroquinolone resistance. Drug Resist Updat [Internet].
1999 Feb [citado 02 Jun 2016];2(1):38–55. Disponible en:
http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1368764698900681
102. Yokoyama K, Doi Y, Yamane K, Kurokawa H, Shibata N, Shibayama K, et al. Acquisition
of 16S rRNA methylase gene in Pseudomonas aeruginosa. Lancet. 2003;362(9399):1888–93.
103. Doi Y, Arakawa Y. 16S Ribosomal RNA Methylation: Emerging Resistance Mechanism
against Aminoglycosides. Clin Infect Dis [Internet]. 2007;45(1):88–94. Disponible en:
http://cid.oxfordjournals.org/content/45/1/88.abstract\nhttp://cid.oxfordjournals.org/cont
ent/45/1/88.full.pdf
104. Doi Y, de Oliveira Garcia D, Adams J, Paterson DL. Coproduction of novel 16S rRNA
methylase RmtD and metallo-beta-lactamase SPM-1 in a panresistant Pseudomonas
aeruginosa isolate from Brazil. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2007 Mar [citado 02
Jun 2016];51(3):852–6. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17158944
105. Wisplinghoff H, Bischoff T, Tallent SM, Seifert H, Wenzel RP, Edmond MB. Nosocomial
bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24,179 cases from a prospective
nationwide surveillance study. Clin Infect Dis [Internet]. 2004 Aug 1[citado 02 Jun
2016];39(3):309–17. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15306996
106. Annual epidemiological report Reporting on 2011 surveillance data and 2012
epidemic intelligence data. [citado 02 Jun 2016]; Disponible en:
http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/annual-epidemiological-report-
2013.pdf
77
107. Al-Hasan MN, Wilson JW, Lahr BD, Eckel-Passow JE, Baddour LM. Incidence of
Pseudomonas aeruginosa bacteremia: a population-based study. Am J Med [Internet]. 2008
Aug [citado 02 Jun 2016];121(8):702–8. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18691484
108. Paul M, Carmeli Y, Durante-Mangoni E, Mouton JW, Tacconelli E, Theuretzbacher U,
et al. Combination therapy for carbapenem-resistant Gram-negative bacteria. J Antimicrob
Chemother. 2014;69(9):2305–9.
109. Kmeid JG, Youssef MM, Kanafani ZA, Kanj SS. Combination therapy for Gram-negative
bacteria: what is the evidence? Expert Rev Anti Infect Ther [Internet]. 2013 Dec [citado 02 Jun
2016];11(12):1355–62. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24168069
110. Safdar N, Handelsman J, Maki DG. Does combination antimicrobial therapy reduce
mortality in Gram-negative bacteraemia? A meta-analysis. Lancet Infect Dis [Internet]. 2004
Aug [citado 02 Jun 2016];4(8):519–27. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15288826
111. Zuravleff JJ, Yu VL, Yee RB. Ticarcillin-tobramycin-rifampin: in vitro synergy of the
triplet combination against Pseudomonas aeruginosa. J Lab Clin Med [Internet]. 1983
Jun[citado 02 Jun 2016];101(6):896–902. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6406628
112. Dundar D, Otkun M. In-vitro efficacy of synergistic antibiotic combinations in
multidrug resistant Pseudomonas aeruginosa strains. Yonsei Med J [Internet]. 2010 Jan
[citado 02 Jun 2016];51(1):111–6. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20046523
113. Dubois V, Arpin C, Melon M, Melon B, Andre C, Frigo C, et al. Nosocomial outbreak
due to a multiresistant strain of Pseudomonas aeruginosa P12: efficacy of cefepime-amikacin
therapy and analysis of beta-lactam resistance. J Clin Microbiol [Internet]. 2001 Jun [citado
02 Jun 2016];39(6):2072–8. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11376037
114. Gunderson BW, Ibrahim KH, Hovde LB, Fromm TL, Reed MD, Rotschafer JC. Synergistic
activity of colistin and ceftazidime against multiantibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa
in an in vitro pharmacodynamic model. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2003 Mar
[citado 02 Jun 2016];47(3):905–9. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12604520
115. Falagas ME, Kastoris AC, Karageorgopoulos DE, Rafailidis PI. Fosfomycin for the
treatment of infections caused by multidrug-resistant non-fermenting Gram-negative bacilli:
a systematic review of microbiological, animal and clinical studies. Int J Antimicrob Agents
[Internet]. 2009 Aug [citado 02 Jun 2016];34(2):111–20. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19403273
78
116. Fish DN, Choi MK, Jung R. Synergic activity of cephalosporins plus fluoroquinolones
against Pseudomonas aeruginosa with resistance to one or both drugs. J Antimicrob
Chemother. 2002;50(6):1045–9.
117. Zavascki AP, Bulitta JB, Landerdorfer CB. Combination therapy for Gram-negative
bacteria. Expert Rev Anti Infect Ther. 2013;11(12):1333–53.
118. Li J, Rayner CR, Nation RL, Owen RJ, Spelman D, Tan KE, et al. Heteroresistance to
colistin in multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother.
2006;50(9):2946–50.
119. Hawley JS, Murray CK, Jorgensen JH. Colistin heteroresistance in Acinetobacter and
its association with previous colistin therapy. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(1):351–
2.
120. Balaji V, Jeremiah SS, Baliga PR. Polymyxins: Antimicrobial susceptibility concerns and
therapeutic options. Indian J Med Microbiol [Internet]. [citado 02 Jun 2016];29(3):230–42.
Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21860102
121. Álvarez CA, Cortes JA, Victoria M, Colaboradores En Esta Edición O, Camacho G,
Escobar J, et al. Boletín Informativo " La carbapenemasa NDM ya está en Colombia. Es
la llegada de las " superbacterias " ? 2008 [citado 02 Jun 2016]; Disponible en:
http://www.grebo.org/grebo_site/jgrebo/documentos/Boletin_Grebo_2013.pdf
122. Álvarez CA, Alberto J, María C, Ovalle V. Infecciones micóticas en nuestros hospitales
Boletín informativo GREBO www.grebo.org. 2010;
123. Mayo 5 Día Mundial de lavado de manos dedicado a la contención de la resistencia
bacteriana. [citado 02 Jun 2016]; Disponible en:
http://www.grebo.org/documentos/Boletin_Grebo_2014.pdf
124. Falagas ME, Kasiakou SK. Colistin: the revival of polymyxins for the management of
multidrug-resistant gram-negative bacterial infections. Clin Infect Dis [Internet]. 2005 May
1[citado 02 Jun 2016];40(9):1333–41. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15825037
125. Kwa AL, Tam VH, Falagas ME. Polymyxins: a review of the current status including
recent developments. Ann Acad Med Singapore [Internet]. 2008 Oct [citado 02 Jun
2016];37(10):870–83. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19037522
126. Martis N, Leroy S, Blanc V. Colistin in multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa
blood-stream infections: a narrative review for the clinician. J Infect [Internet]. 2014 Jul
[citado 02 Jun 2016];69(1):1–12. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24631777
79
127. Gough M, Hancock RE, Kelly NM. Antiendotoxin activity of cationic peptide
antimicrobial agents. Infect Immun [Internet]. 1996 Dec [citado 02 Jun 2016];64(12):4922–7.
Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8945527
128. Karvanen M, Plachouras D, Friberg LE, Paramythiotou E, Papadomichelakis E,
Karaiskos I, et al. Colistin methanesulfonate and colistin pharmacokinetics in critically ill
patients receiving continuous venovenous hemodiafiltration. Antimicrob Agents Chemother
[Internet]. 2013 Jan [citado 02 Jun 2016];57(1):668–71. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23147733
129. Garonzik SM, Li J, Thamlikitkul V, Paterson DL, Shoham S, Jacob J, et al. Population
pharmacokinetics of colistin methanesulfonate and formed colistin in critically ill patients
from a multicenter study provide dosing suggestions for various categories of patients.
Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2011 Jul [citado 02 Jun 2016];55(7):3284–94.
Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21555763
130. Plachouras D, Karvanen M, Friberg LE, Papadomichelakis E, Antoniadou A, Tsangaris
I, et al. Population pharmacokinetic analysis of colistin methanesulfonate and colistin after
intravenous administration in critically ill patients with infections caused by gram-negative
bacteria. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2009 Aug [citado 02 Jun
2016];53(8):3430–6. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19433570
131. Gauthier TP, Lantz E, Frederick C, Masmouei H, Ruiz-Serrano L, Smith L, et al.
Variability within investigations of intravenous colistin: the scope of the problem. Clin Infect
Dis [Internet]. 2014 May [citado 02 Jun 2016];58(9):1340–2. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24470273
132. Ortwine JK, Sutton JD, Kaye KS, Pogue JM. Strategies for the safe use of colistin. Expert
Rev Anti Infect Ther [Internet]. 2015 [citado 02 Jun 2016];13(10):1237–47. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26182825
133. Mohamed AF, Karaiskos I, Plachouras D, Karvanen M, Pontikis K, Jansson B, et al.
Application of a loading dose of colistin methanesulfonate in critically ill patients: population
pharmacokinetics, protein binding, and prediction of bacterial kill. Antimicrob Agents
Chemother [Internet]. 2012 Aug [citado 02 Jun 2016];56(8):4241–9. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22615285
134. Gauthier TP, Wolowich WR, Reddy A, Cano E, Abbo L, Smith LB. Incidence and
predictors of nephrotoxicity associated with intravenous colistin in overweight and obese
patients. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2012 May [citado 02 Jun
2016];56(5):2392–6. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22371891
135. Rigatto MH, Behle TF, Falci DR, Freitas T, Lopes NT, Nunes M, et al. Risk factors for
acute kidney injury (AKI) in patients treated with polymyxin B and influence of AKI on
mortality: a multicentre prospective cohort study. J Antimicrob Chemother [Internet]. 2015
80
May [citado 02 Jun 2016];70(5):1552–7. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25604744
136. Sorlí L, Luque S, Grau S, Berenguer N, Segura C, Montero MM, et al. Trough colistin
plasma level is an independent risk factor for nephrotoxicity: a prospective observational
cohort study. BMC Infect Dis [Internet]. 2013 [citado 02 Jun 2016];13:380. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23957376
137. He H, Li J-C, Nation RL, Jacob J, Chen G, Lee HJ, et al. Pharmacokinetics of four
different brands of colistimethate and formed colistin in rats. J Antimicrob Chemother
[Internet]. 2013 Oct [citado 02 Jun 2016];68(10):2311–7. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23749953
138. Kim J, Lee K-H, Yoo S, Pai H. Clinical characteristics and risk factors of colistin-induced
nephrotoxicity. Int J Antimicrob Agents [Internet]. 2009 Nov[citado 02 Jun 2016];34(5):434–
8. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19726164
139. Pogue JM, Lee J, Marchaim D, Yee V, Zhao JJ, Chopra T, et al. Incidence of and risk
factors for colistin-associated nephrotoxicity in a large academic health system. Clin Infect Dis
[Internet]. 2011 Nov[citado 02 Jun 2016];53(9):879–84. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21900484
140. Doshi NM, Mount KL, Murphy C V. Nephrotoxicity associated with intravenous colistin
in critically ill patients. Pharmacotherapy [Internet]. 2011 Dec [citado 02 Jun
2016];31(12):1257–64. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22122186
141. Rattanaumpawan P, Ungprasert P, Thamlikitkul V. Risk factors for colistin-associated
nephrotoxicity. J Infect [Internet]. 2011 Feb [citado 02 Jun 2016];62(2):187–90. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21129401
142. Sandri AM, Landersdorfer CB, Jacob J, Boniatti MM, Dalarosa MG, Falci DR, et al.
Population pharmacokinetics of intravenous polymyxin B in critically ill patients: implications
for selection of dosage regimens. Clin Infect Dis [Internet]. 2013 Aug [citado 02 Jun
2016];57(4):524–31. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23697744
143. Elias LS, Konzen D, Krebs JM, Zavascki AP. The impact of polymyxin B dosage on in-
hospital mortality of patients treated with this antibiotic. J Antimicrob Chemother [Internet].
2010 Oct [citado 02 Jun 2016];65(10):2231–7. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20685752
144. Abdelraouf K, Braggs KH, Yin T, Truong LD, Hu M, Tam VH. Characterization of
polymyxin B-induced nephrotoxicity: implications for dosing regimen design. Antimicrob
Agents Chemother [Internet]. 2012 Sep[citado 02 Jun 2016];56(9):4625–9. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22687519
145. Tzouvelekis LS, Markogiannakis A, Psichogiou M, Tassios PT, Daikos GL.
Carbapenemases in Klebsiella pneumoniae and other Enterobacteriaceae: an evolving crisis
81
of global dimensions. Clin Microbiol Rev [Internet]. 2012 Oct [citado 02 Jun 2016];25(4):682–
707. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23034326
146. Lee GC, Burgess DS. Treatment of Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC)
infections: a review of published case series and case reports. Ann Clin Microbiol Antimicrob
[Internet]. 2012 [citado 02 Jun 2016];11:32. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23234297
147. Rigatto MH, Vieira FJ, Antochevis LC, Behle TF, Lopes NT, Zavascki AP. Polymyxin B in
Combination with Antimicrobials Lacking In Vitro Activity versus Polymyxin B in Monotherapy
in Critically Ill Patients with Acinetobacter baumannii or Pseudomonas aeruginosa Infections.
Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2015 Oct [citado 02 Jun 2016];59(10):6575–80.
Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26259799
148. Ly NS, Bulman ZP, Bulitta JB, Baron C, Rao GG, Holden PN, et al. Optimization of
Polymyxin B in Combination with Doripenem To Combat Mutator Pseudomonas aeruginosa.
Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2016 May [citado 02 Jun 2016];60(5):2870–80.
Disponible en: http://aac.asm.org/lookup/doi/10.1128/AAC.02377-15
149. Bergen PJ, Tsuji BT, Bulitta JB, Forrest A, Jacob J, Sidjabat HE, et al. Synergistic killing
of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa at multiple inocula by colistin combined with
doripenem in an in vitro pharmacokinetic/pharmacodynamic model. Antimicrob Agents
Chemother [Internet]. 2011 Dec [citado 02 Jun 2016];55(12):5685–95. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21911563
150. He W, Kaniga K, Lynch AS, Flamm RK, Davies TA. In vitro Etest synergy of doripenem
with amikacin, colistin, and levofloxacin against Pseudomonas aeruginosa with defined
carbapenem resistance mechanisms as determined by the Etest method. Diagn Microbiol
Infect Dis [Internet]. 2012 Dec [citado 02 Jun 2016];74(4):417–9. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22995366
151. Bozkurt-Guzel C, Gerceker AA. In vitro pharmacodynamic properties of colistin
methanesulfonate and amikacin against Pseudomonas aeruginosa. Indian J Med Microbiol
[Internet]. [citado 02 Jun 2016];30(1):34–8. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22361758
152. Morata L, Cobos-Trigueros N, Martínez JA, Soriano A, Almela M, Marco F, et al.
Influence of multidrug resistance and appropriate empirical therapy on the 30-day mortality
rate of Pseudomonas aeruginosa bacteremia. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2012
Sep [citado 02 Jun 2016];56(9):4833–7. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22751533
82
83
BIBLIOGRAFÍA
1. Fleming A. Penicilin [Internet]. 1945 [citado 13 de junio de 2016].
Recuperado a partir de:
http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1945/flemin
g-lecture.pdf
2. Nathan C, Cars O. Antibiotic Resistance — Problems, Progress, and
Prospects. N Engl J Med [Internet]. 6 de noviembre de 2014 [citado 13
de junio de 2016];371(19):1761–3. Recuperado a partir de:
http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJMp1408040
3. OMS | Una atención limpia es una atención más segura. WHO
[Internet]. World Health Organization; 2016 [citado 13 de junio de
2016]; Recuperado a partir de: http://www.who.int/gpsc/es/
4. WHO Report on the Burden of Endemic Health Care-Associated
Infection Worldwide. 2011 [citado 13 de junio de 2016]; Recuperado a
partir de:
http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/80135/1/9789241501507_eng.p
df
5. Iii M. Vigilancia epidemiológica de las infecciones asociadas a la
atención de la salud. 2012 [citado 13 de junio de 2016]; Recuperado a
partir de:
http://www.paho.org/hq/index.php?option=com_docman&task=doc_vie
w&gid=19272&Itemid=
6. Lucía M, Martínez O, Enrique M, Duran M, Vigilancia D, Del Riesgo En
A, et al. Vigilancia y analisis del riesgo en salud pública protocolo de
vigilancia en salud publica infecciones asociadas a dispositivos
Protocolo de Vigilancia en Salud Pública infecciones asociadas a
84
dispositivos. 2016 [citado 13 de junio de 2016]; Recuperado a partir de:
http://www.ins.gov.co/lineas-de-accion/Subdireccion-
Vigilancia/sivigila/Protocolos SIVIGILA/PRO Infecciones asociadas a
dispositivos.pdf
7. Diaz Högberg L, Weist K, Suetens C, Griskeviciene J, Monnet D, Heuer
O. Antimicrobial resistance surveillance in Europe Annual
epidemiological report 2014. 2014 [citado 13 de junio de 2016];
Recuperado a partir de:
http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/antimicrobial-
resistance-annual-epidemiological-report.pdf
8. Dudeck MA, Horan TC, Peterson KD, Allen-Bridson K, Pollock DA,
Edwards JR. National Healthcare Safety Network (NHSN) Report, Data
Summary for 2011, Device-associated Module. 2013 [citado 13 de junio
de 2016]; Recuperado a partir de:
http://www.cdc.gov/nhsn/pdfs/datastat/nhsn-report-2011-data-
summary.pdf
9. Bennett J, Dolin R, Blaser M. Mandell, Douglas, and Bennett’s
principles and practice of infectious diseases [Internet]. Principles and
Practice of Infectious Diseases. Elsevier; 2014. 3463-3480 p.
Recuperado a partir de: http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-443-06839-
3.00276-
9\nhttp://books.google.com/books?hl=en&lr=&id=73pYBAAAQBAJ&oi=f
nd&pg=PP1&dq=Mandell,+Douglas,+and+Bennett%27s+Principles+an
d+Practice+of+Infectious+Diseases&ots=UYfmdEZvk9&sig=WBuIXsVZ
fpXIE0k5Eqa3_lkKoZQ
10. Silby MW, Winstanley C, Godfrey SAC, Levy SB, Jackson RW.
Pseudomonas genomes: Diverse and adaptable. FEMS Microbiol Rev.
2011;35(4):652–80.
85
11. Stover C, Pham X, Erwin a, Mizoguchi S. Complete genome sequence
of Pseudomonas aeruginosa PAO1, an opportunistic pathogen. Nature
[Internet]. 2000;406(August):959–64. Recuperado a partir de:
http://www.nature.com/nature/journal/v406/n6799/abs/406959a0.html
12. Battle SE, Rello J, Hauser AR. Genomic islands of Pseudomonas
aeruginosa. FEMS Microbiol Lett [Internet]. 2009;290(1):70–8.
Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubM
ed&dopt=Citation&list_uids=19025565
13. Pohl S, Klockgether J, Eckweiler D, Khaledi A, Schniederjans M,
Chouvarine P, et al. The extensive set of accessory Pseudomonas
aeruginosa genomic components. FEMS Microbiol Lett.
2014;356(2):235–41.
14. Lee DG, Urbach JM, Wu G, Liberati NT, Feinbaum RL, Miyata S, et al.
Genomic analysis reveals that Pseudomonas aeruginosa virulence is
combinatorial. Genome Biol [Internet]. 2006;7(10):R90. Recuperado a
partir de:
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1794565&too
l=pmcentrez&rendertype=abstract
15. Bucior I, Pielage JF, Engel JN. Pseudomonas aeruginosa pili and
flagella mediate distinct binding and signaling events at the apical and
basolateral surface of airway epithelium. PLoS Pathog [Internet]. 2012
[citado 14 de abril de 2016];8(4):e1002616. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22496644
16. Hentzer M, Wu H, Andersen JB, Riedel K, Rasmussen TB, Bagge N,
et al. Attenuation of Pseudomonas aeruginosa virulence by quorum
sensing inhibitors. EMBO J [Internet]. EMBO Press; 1 de agosto de
2003 [citado 29 de abril de 2016];22(15):3803–15. Recuperado a partir
86
de: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12881415
17. García-Lara B, Saucedo-Mora MÁ, Roldán-Sánchez JA, Pérez-Eretza
B, Ramasamy M, Lee J, et al. Inhibition of quorum-sensing-dependent
virulence factors and biofilm formation of clinical and environmental
Pseudomonas aeruginosa strains by ZnO nanoparticles. Lett Appl
Microbiol [Internet]. septiembre de 2015 [citado 29 de abril de
2016];61(3):299–305. Recuperado a partir de:
http://doi.wiley.com/10.1111/lam.12456
18. O’Loughlin CT, Miller LC, Siryaporn A, Drescher K, Semmelhack MF,
Bassler BL. A quorum-sensing inhibitor blocks Pseudomonas
aeruginosa virulence and biofilm formation. Proc Natl Acad Sci
[Internet]. National Acad Sciences; 29 de octubre de 2013 [citado 29 de
abril de 2016];110(44):17981–6. Recuperado a partir de:
http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1316981110
19. van ’t Wout EFA, van Schadewijk A, van Boxtel R, Dalton LE, Clarke
HJ, Tommassen J, et al. Virulence Factors of Pseudomonas
aeruginosa Induce Both the Unfolded Protein and Integrated Stress
Responses in Airway Epithelial Cells. PLoS Pathog [Internet]. junio de
2015 [citado 14 de abril de 2016];11(6):e1004946. Recuperado a partir
de: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26083346
20. Rehman ZU, Wang Y, Moradali MF, Hay ID, Rehm BHA. Insights into
the assembly of the alginate biosynthesis machinery in Pseudomonas
aeruginosa. Appl Environ Microbiol [Internet]. mayo de 2013 [citado 14
de abril de 2016];79(10):3264–72. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23503314
21. Pechère J-C, Köhler T, Nikaido H, Hancock R, Nordmann P, Guibert M,
et al. Patterns and modes of β-lactam resistance in Pseudomonas
aeruginosa. Clin Microbiol Infect [Internet]. Elsevier; marzo de 1999
87
[citado 12 de junio de 2016];5:S15–8. Recuperado a partir de:
http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1198743X1464386X
22. BRYAN LE, HARAPHONGSE R, ELZEN HM VAN DEN. Gentamicin
resistance in clinical-isolates of Pseudomonas aeruginosa associated
with diminished gentamicin accumulation and no detectable enzymatic
modification. J Antibiot (Tokyo) [Internet]. 1976 [citado 12 de junio de
2016];29(7):743–53. Recuperado a partir de:
http://joi.jlc.jst.go.jp/JST.Journalarchive/antibiotics1968/29.743?from=Cr
ossRef
23. Livermore DM. Of Pseudomonas, porins, pumps and carbapenems. J
Antimicrob Chemother [Internet]. 1 de marzo de 2001 [citado 10 de
junio de 2016];47(3):247–50. Recuperado a partir de:
http://www.jac.oupjournals.org/cgi/doi/10.1093/jac/47.3.247
24. Pai H, Kim J-W, Kim J, Lee JH, Choe KW, Gotoh N. Carbapenem
Resistance Mechanisms in Pseudomonas aeruginosa Clinical Isolates.
Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 1 de febrero de 2001 [citado
12 de junio de 2016];45(2):480–4. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.45.2.480-484.2001
25. Livermore DM. Interplay of impermeability and chromosomal beta-
lactamase activity in imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa.
Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 1 de septiembre de 1992
[citado 12 de junio de 2016];36(9):2046–8. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.36.9.2046
26. MacLeod DL, Nelson LE, Shawar RM, Lin BB, Lockwood LG, Dirk JE,
et al. Aminoglycoside‐Resistance Mechanisms for Cystic Fibrosis
Pseudomonas aeruginosa Isolates Are Unchanged by Long‐Term,
Intermittent, Inhaled Tobramycin Treatment. J Infect Dis [Internet].
marzo de 2000 [citado 12 de junio de 2016];181(3):1180–4.
88
Recuperado a partir de:
http://jid.oxfordjournals.org/lookup/doi/10.1086/315312
27. Poole K. Multidrug efflux pumps and antimicrobial resistance in
Pseudomonas aeruginosa and related organisms. J Mol Microbiol
Biotechnol [Internet]. abril de 2001 [citado 8 de junio de
2016];3(2):255–64. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11321581
28. Livermore DM. Multiple Mechanisms of Antimicrobial Resistance in
Pseudomonas aeruginosa: Our Worst Nightmare? Clin Infect Dis
[Internet]. 1 de marzo de 2002 [citado 8 de junio de 2016];34(5):634–
40. Recuperado a partir de:
http://cid.oxfordjournals.org/lookup/doi/10.1086/338782
29. Gibb AP, Tribuddharat C, Moore RA, Louie TJ, Krulicki W, Livermore
DM, et al. Nosocomial Outbreak of Carbapenem-Resistant
Pseudomonas aeruginosa with a New blaIMP Allele, blaIMP-7.
Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 1 de enero de 2002 [citado 14
de junio de 2016];46(1):255–8. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.46.1.255-258.2002
30. Llanes C, Hocquet D, Vogne C, Benali-Baitich D, Neuwirth C, Plesiat P.
Clinical Strains of Pseudomonas aeruginosa Overproducing MexAB-
OprM and MexXY Efflux Pumps Simultaneously. Antimicrob Agents
Chemother [Internet]. 1 de mayo de 2004 [citado 8 de junio de
2016];48(5):1797–802. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.48.5.1797-1802.2004
31. Li X-Z, Zhang L, Poole K. Interplay between the MexA-MexB-OprM
multidrug efflux system and the outer membrane barrier in the multiple
antibiotic resistance of Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob
Chemother [Internet]. 1 de abril de 2000 [citado 9 de junio de
89
2016];45(4):433–6. Recuperado a partir de:
http://www.jac.oxfordjournals.org/cgi/doi/10.1093/jac/45.4.433
32. Poole K, Krebes K, McNally C, Neshat S. Multiple antibiotic resistance
in Pseudomonas aeruginosa: evidence for involvement of an efflux
operon. J Bacteriol [Internet]. noviembre de 1993 [citado 8 de junio de
2016];175(22):7363–72. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8226684
33. Westbrock-Wadman S, Sherman DR, Hickey MJ, Coulter SN, Zhu YQ,
Warrener P, et al. Characterization of a Pseudomonas aeruginosa
efflux pump contributing to aminoglycoside impermeability. Antimicrob
Agents Chemother [Internet]. diciembre de 1999 [citado 10 de junio de
2016];43(12):2975–83. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10582892
34. Mao W, Warren MS, Lee A, Mistry A, Lomovskaya O. MexXY-OprM
Efflux Pump Is Required for Antagonism of Aminoglycosides by
Divalent Cations in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents
Chemother [Internet]. 1 de julio de 2001 [citado 10 de junio de
2016];45(7):2001–7. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.45.7.2001-2007.2001
35. Masuda N, Sakagawa E, Ohya S, Gotoh N, Tsujimoto H, Nishino T.
Contribution of the MexX-MexY-OprM Efflux System to Intrinsic
Resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother
[Internet]. 1 de septiembre de 2000 [citado 10 de junio de
2016];44(9):2242–6. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.44.9.2242-2246.2000
36. Poole K, Gotoh N, Tsujimoto H, Zhao Q, Wada A, Yamasaki T, et al.
Overexpression of the mexC-mexD-oprJ efflux operon in nfxB-type
multidrug-resistant strains of Pseudomonas aeruginosa. Mol Microbiol
90
[Internet]. agosto de 1996 [citado 10 de junio de 2016];21(4):713–24.
Recuperado a partir de: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8878035
37. Hamzehpour MM, Pechere JC, Plesiat P, Köhler T. OprK and OprM
define two genetically distinct multidrug efflux systems in Pseudomonas
aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. noviembre de
1995 [citado 10 de junio de 2016];39(11):2392–6. Recuperado a partir
de: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8585714
38. Yordanov D, Strateva T. Pseudomonas aeruginosa – a phenomenon of
bacterial resistance. J Med Microbiol [Internet]. Microbiology Society; 1
de septiembre de 2009 [citado 8 de junio de 2016];58(9):1133–48.
Recuperado a partir de:
http://www.microbiologyresearch.org/content/journal/jmm/10.1099/jmm.
0.009142-0
39. Kohler T, Michea-Hamzehpour M, Henze U, Gotoh N, Kocjancic Curty
L, Pechere J-C. Characterization of MexE-MexF-OprN, a positively
regulated multidrug efflux system of Pseudomonas aeruginosa. Mol
Microbiol [Internet]. Blackwell Science Ltd; enero de 1997 [citado 10 de
junio de 2016];23(2):345–54. Recuperado a partir de:
http://doi.wiley.com/10.1046/j.1365-2958.1997.2281594.x
40. Ambler RP. The structure of beta-lactamases. Philos Trans R Soc Lond
B Biol Sci [Internet]. The Royal Society; 16 de mayo de 1980 [citado 13
de junio de 2016];289(1036):321–31. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6109327
41. Bush K, Jacoby GA, Medeiros AA. MINIREVIEW A Functional
Classification Scheme for -Lactamases and Its Correlation with
Molecular Structure. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39(6):1211–
33.
91
42. Nordmann patrice, Guilbert Mi. Extended-spectrum B-lactamases in
Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother. 1998;42:125–8.
43. Langaee TY, Gagnon L, Huletsky A. Inactivation of the ampD Gene in
Pseudomonas aeruginosa Leads to Moderate-Basal-Level and
Hyperinducible AmpC beta -Lactamase Expression. Antimicrob Agents
Chemother [Internet]. 1 de marzo de 2000 [citado 13 de junio de
2016];44(3):583–9. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.44.3.583-589.2000
44. Bagge N, Ciofu O, Hentzer M, Campbell JIA, Givskov M, Hoiby N.
Constitutive High Expression of Chromosomal -Lactamase in
Pseudomonas aeruginosa Caused by a New Insertion Sequence
(IS1669) Located in ampD. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 1
de noviembre de 2002 [citado 13 de junio de 2016];46(11):3406–11.
Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.46.11.3406-3411.2002
45. NORMARK S. β-Lactamase Induction in Gram-Negative Bacteria Is
Intimately Linked to Peptidoglycan Recycling. Microb Drug Resist
[Internet]. enero de 1995 [citado 13 de junio de 2016];1(2):111–4.
Recuperado a partir de:
http://www.liebertonline.com/doi/abs/10.1089/mdr.1995.1.111
46. Höltje J V, Kopp U, Ursinus A, Wiedemann B, Normark S, Bartowsky E,
et al. The negative regulator of beta-lactamase induction AmpD is a N-
acetyl-anhydromuramyl-L-alanine amidase. FEMS Microbiol Lett
[Internet]. The Oxford University Press; 15 de septiembre de 1994
[citado 13 de junio de 2016];122(1-2):159–64. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7958768
47. Honoré N, Nicolas M-H, Cole ST. Regulation of enterobacterial
cephalosporinase production: the role of a membrane-bound sensory
92
transducer. Mol Microbiol [Internet]. Blackwell Publishing Ltd; agosto de
1989 [citado 13 de junio de 2016];3(8):1121–30. Recuperado a partir
de: http://doi.wiley.com/10.1111/j.1365-2958.1989.tb00262.x
48. Juan C, Moya B, Perez JL, Oliver A. Stepwise Upregulation of the
Pseudomonas aeruginosa Chromosomal Cephalosporinase Conferring
High-Level -Lactam Resistance Involves Three AmpD Homologues.
Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 1 de mayo de 2006 [citado 13
de junio de 2016];50(5):1780–7. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.50.5.1780-1787.2006
49. Bert F, Branger C, Lambert-Zechovsky N. Identification of PSE and
OXA beta-lactamase genes in Pseudomonas aeruginosa using PCR-
restriction fragment length polymorphism. J Antimicrob Chemother
[Internet]. julio de 2002 [citado 13 de junio de 2016];50(1):11–8.
Recuperado a partir de: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12096001
50. Weldhagen GF, Poirel L, Nordmann P. Ambler Class A Extended-
Spectrum -Lactamases in Pseudomonas aeruginosa: Novel
Developments and Clinical Impact. Antimicrob Agents Chemother
[Internet]. 1 de agosto de 2003 [citado 14 de junio de
2016];47(8):2385–92. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.47.8.2385-2392.2003
51. Naas T, Philippon L, Poirel L, Ronco E, Nordmann P. An SHV-derived
extended-spectrum beta-lactamase in Pseudomonas aeruginosa.
Antimicrob Agents Chemother [Internet]. mayo de 1999 [citado 14 de
junio de 2016];43(5):1281–4. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10223953
52. Neonakis IK, Scoulica E V., Dimitriou SK, Gikas AI, Tselentis YJ.
Molecular Epidemiology of Extended-Spectrum β -Lactamases
Produced by Clinical Isolates in a University Hospital in Greece:
93
Detection of SHV-5 in Pseudomonas aeruginosa and Prevalence of
SHV-12. Microb Drug Resist [Internet]. junio de 2003 [citado 14 de junio
de 2016];9(2):161–5. Recuperado a partir de:
http://www.liebertonline.com/doi/abs/10.1089/107662903765826750
53. Chanawong A, M’Zali FH, Heritage J, Lulitanond A, Hawkey PM. SHV-
12, SHV-5, SHV-2a and VEB-1 extended-spectrum beta-lactamases in
Gram-negative bacteria isolated in a university hospital in Thailand. J
Antimicrob Chemother [Internet]. 1 de diciembre de 2001 [citado 14 de
junio de 2016];48(6):839–52. Recuperado a partir de:
http://www.jac.oupjournals.org/cgi/doi/10.1093/jac/48.6.839
54. Mugnier P, Dubrous P, Casin I, Arlet G, Collatz E. A TEM-derived
extended-spectrum beta-lactamase in Pseudomonas aeruginosa.
Antimicrob Agents Chemother. 1996;40(11):2488–93.
55. Poirel L, Ronco E, Naas T, Nordmann P, Bush K, Jacoby G, et al.
Extended-spectrum β-lactamase TEM-4 in Pseudomonas aeruginosa.
Clin Microbiol Infect [Internet]. Elsevier; octubre de 1999 [citado 14 de
junio de 2016];5(10):651–2. Recuperado a partir de:
http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1198743X14644748
56. Dubois V, Arpin C, Noury P, Quentin C. Clinical Strain of Pseudomonas
aeruginosa Carrying a blaTEM-21 Gene Located on a Chromosomal
Interrupted TnA Type Transposon. Antimicrob Agents Chemother
[Internet]. 1 de noviembre de 2002 [citado 14 de junio de
2016];46(11):3624–6. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.46.11.3624-3626.2002
57. Marchandin H, Jean-Pierre H, De Champs C, Sirot D, Darbas H,
Perigault PF, et al. Production of a TEM-24 Plasmid-Mediated
Extended-Spectrum beta -Lactamase by a Clinical Isolate of
Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 1
94
de enero de 2000 [citado 14 de junio de 2016];44(1):213–6.
Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.44.1.213-216.2000
58. Nordmann P, Naas T. Sequence analysis of PER-1 extended-spectrum
beta-lactamase from Pseudomonas aeruginosa and comparison with
class A beta-lactamases. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 1 de
enero de 1994 [citado 14 de junio de 2016];38(1):104–14. Recuperado
a partir de: http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.38.1.104
59. Castanheira M, Mendes RE, Walsh TR, Gales AC, Jones RN.
Emergence of the Extended-Spectrum -Lactamase GES-1 in a
Pseudomonas aeruginosa Strain from Brazil: Report from the SENTRY
Antimicrobial Surveillance Program. Antimicrob Agents Chemother
[Internet]. 1 de junio de 2004 [citado 14 de junio de 2016];48(6):2344–
5. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.48.6.2344-2345.2004
60. Poirel L, Weldhagen GF, Champs C De, Nordmann P. A nosocomial
outbreak of Pseudomonas aeruginosa isolates expressing the
extended-spectrum beta-lactamase GES-2 in South Africa. J Antimicrob
Chemother [Internet]. 1 de marzo de 2002 [citado 14 de junio de
2016];49(3):561–5. Recuperado a partir de:
http://www.jac.oupjournals.org/cgi/doi/10.1093/jac/49.3.561
61. Mavroidi A, Tzelepi E, Tsakris A, Miriagou V, Sofianou D, Tzouvelekis
LS. An integron-associated beta-lactamase (IBC-2) from Pseudomonas
aeruginosa is a variant of the extended-spectrum beta-lactamase IBC-
1. J Antimicrob Chemother [Internet]. 1 de noviembre de 2001 [citado
14 de junio de 2016];48(5):627–30. Recuperado a partir de:
http://www.jac.oupjournals.org/cgi/doi/10.1093/jac/48.5.627
62. Poirel L, Brinas L, Fortineau N, Nordmann P. Integron-Encoded GES-
95
Type Extended-Spectrum -Lactamase with Increased Activity toward
Aztreonam in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother
[Internet]. 1 de agosto de 2005 [citado 14 de junio de
2016];49(8):3593–7. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.49.8.3593-3597.2005
63. Bogaerts P, Bauraing C, Deplano A, Glupczynski Y. Emergence and
Dissemination of BEL-1-Producing Pseudomonas aeruginosa Isolates
in Belgium. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 1 de abril de 2007
[citado 14 de junio de 2016];51(4):1584–5. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.01603-06
64. Nicolau CJ, Oliver A. Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica
Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica Carbapenemasas en
especies del género Pseudomonas Carbapenemases in Pseudomonas
spp. Enferm Infecc Microbiol Clin [Internet]. 2010 [citado 19 de junio de
2016];28:19–28. Recuperado a partir de: www.elsevier.es/eimc
65. Girlich D, Naas T, Leelaporn A, Poirel L, Fennewald M, Nordmann P.
Nosocomial Spread of the Integron-Located veb-1--Like Cassette
Encoding an Extended-Spectrum -Lactamase in Pseudomonas
aeruginosa in Thailand. Clin Infect Dis [Internet]. 1 de marzo de 2002
[citado 14 de junio de 2016];34(5):603–11. Recuperado a partir de:
http://cid.oxfordjournals.org/lookup/doi/10.1086/338786
66. Senda K, Arakawa Y, Nakashima K, Ito H, Ichiyama S, Shimokata K,
et al. Multifocal outbreaks of metallo-beta-lactamase-producing
Pseudomonas aeruginosa resistant to broad-spectrum beta-lactams,
including carbapenems. Antimicrob Agents Chemother [Internet].
1996;40(2):349–53. Recuperado a partir de:
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=163114&tool
=pmcentrez&rendertype=abstract
96
67. Parkins MD, Pitout JDD, Church DL, Conly JM, Laupland KB, Jones R,
et al. Treatment of infections caused by metallo-β-lactamase-producing
Pseudomonas aeruginosa in the Calgary Health Region. Clin Microbiol
Infect [Internet]. Elsevier; febrero de 2007 [citado 14 de junio de
2016];13(2):199–202. Recuperado a partir de:
http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1198743X14615871
68. Koh TH, Wang GCY, Sng L-H. Clonal Spread of IMP-1-Producing
Pseudomonas aeruginosa in Two Hospitals in Singapore. J Clin
Microbiol [Internet]. 1 de noviembre de 2004 [citado 14 de junio de
2016];42(11):5378–80. Recuperado a partir de:
http://jcm.asm.org/cgi/doi/10.1128/JCM.42.11.5378-5380.2004
69. Xiong J, Hynes MF, Ye H, Chen H, Yang Y, M’Zali F, et al. blaIMP-9
and Its Association with Large Plasmids Carried by Pseudomonas
aeruginosa Isolates from the People’s Republic of China. Antimicrob
Agents Chemother [Internet]. 1 de enero de 2006 [citado 14 de junio de
2016];50(1):355–8. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.50.1.355-358.2006
70. Pagani L, Colinon C, Migliavacca R, Labonia M, Docquier J-D, Nucleo
E, et al. Nosocomial Outbreak Caused by Multidrug-Resistant
Pseudomonas aeruginosa Producing IMP-13 Metallo- -Lactamase. J
Clin Microbiol [Internet]. 1 de agosto de 2005 [citado 14 de junio de
2016];43(8):3824–8. Recuperado a partir de:
http://jcm.asm.org/cgi/doi/10.1128/JCM.43.8.3824-3828.2005
71. Mendes RE, Toleman MA, Ribeiro J, Sader HS, Jones RN, Walsh TR.
Integron Carrying a Novel Metallo- -Lactamase Gene, blaIMP-16, and a
Fused Form of Aminoglycoside-Resistant Gene aac(6’)-30/aac(6')-Ib':
Report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program.
Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 1 de diciembre de 2004 [citado
97
14 de junio de 2016];48(12):4693–702. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.48.12.4693-4702.2004
72. Hanson ND, Hossain A, Buck L, Moland ES, Thomson KS. First
Occurrence of a Pseudomonas aeruginosa Isolate in the United States
Producing an IMP Metallo- -Lactamase, IMP-18. Antimicrob Agents
Chemother [Internet]. 1 de junio de 2006 [citado 14 de junio de
2016];50(6):2272–3. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.01440-05
73. Lauretti L, Riccio ML, Mazzariol A, Cornaglia G, Amicosante G,
Fontana R, et al. Cloning and Characterization of blaVIM, a New
Integron-Borne Metallo-beta -Lactamase Gene from a Pseudomonas
aeruginosa Clinical Isolate. Antimicrob Agents Chemother [Internet].
1999;43(7):1584–90. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/content/abstract/43/7/1584
74. Riccio ML, Pallecchi L, Fontana R, Rossolini GM. In70 of Plasmid
pAX22, a blaVIM-1-Containing Integron Carrying a New
Aminoglycoside Phosphotransferase Gene Cassette. Antimicrob
Agents Chemother [Internet]. 1 de abril de 2001 [citado 14 de junio de
2016];45(4):1249–53. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.45.4.1249-1253.2001
75. Poirel L, Naas T, Nicolas D, Collet L, Bellais S, Cavallo J-D, et al.
Characterization of VIM-2, a Carbapenem-Hydrolyzing Metallo-beta -
Lactamase and Its Plasmid- and Integron-Borne Gene from a
Pseudomonas aeruginosa Clinical Isolate in France. Antimicrob Agents
Chemother [Internet]. 1 de abril de 2000 [citado 14 de junio de
2016];44(4):891–7. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.44.4.891-897.2000
76. Yan J-J, Hsueh P-R, Ko W-C, Luh K-T, Tsai S-H, Wu H-M, et al.
98
Metallo- -Lactamases in Clinical Pseudomonas Isolates in Taiwan and
Identification of VIM-3, a Novel Variant of the VIM-2 Enzyme.
Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 1 de agosto de 2001 [citado
14 de junio de 2016];45(8):2224–8. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.45.8.2224-2228.2001
77. Pournaras S, Tsakris A, Maniati M, Tzouvelekis LS, Maniatis AN. Novel
Variant (blaVIM-4) of the Metallo- -Lactamase Gene blaVIM-1 in a
Clinical Strain of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents
Chemother [Internet]. 1 de diciembre de 2002 [citado 14 de junio de
2016];46(12):4026–8. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.46.12.4026-4028.2002
78. Libisch B, Gacs M, Csiszar K, Muzslay M, Rokusz L, Fuzi M. Isolation
of an Integron-Borne blaVIM-4 Type Metallo- -Lactamase Gene from a
Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa Clinical Isolate in
Hungary. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 1 de septiembre de
2004 [citado 14 de junio de 2016];48(9):3576–8. Recuperado a partir
de: http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.48.9.3576-3578.2004
79. Patzer J, Toleman MA, Deshpande LM, Kamińska W, Dzierzanowska
D, Bennett PM, et al. Pseudomonas aeruginosa strains harbouring an
unusual blaVIM-4 gene cassette isolated from hospitalized children in
Poland (1998-2001). J Antimicrob Chemother [Internet]. marzo de 2004
[citado 14 de junio de 2016];53(3):451–6. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14749341
80. Giske CG, Rylander M, Kronvall G. VIM-4 in a Carbapenem-Resistant
Strain of Pseudomonas aeruginosa Isolated in Sweden. Antimicrob
Agents Chemother [Internet]. 1 de septiembre de 2003 [citado 14 de
junio de 2016];47(9):3034–5. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.47.9.3034-3035.2003
99
81. Bahar G, Mazzariol A, Koncan R, Mert A, Fontana R, Rossolini GM,
et al. Detection of VIM-5 metallo-beta-lactamase in a Pseudomonas
aeruginosa clinical isolate from Turkey. J Antimicrob Chemother
[Internet]. julio de 2004 [citado 14 de junio de 2016];54(1):282–3.
Recuperado a partir de: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15190017
82. Castanheira M, Toleman MA, Jones RN, Schmidt FJ, Walsh TR.
Molecular Characterization of a -Lactamase Gene, blaGIM-1, Encoding
a New Subclass of Metallo- -Lactamase. Antimicrob Agents Chemother
[Internet]. 1 de diciembre de 2004 [citado 14 de junio de
2016];48(12):4654–61. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.48.12.4654-4661.2004
83. Crespo MP, Woodford N, Sinclair A, Kaufmann ME, Turton J, Glover J,
et al. Outbreak of Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa
Producing VIM-8, a Novel Metallo- -Lactamase, in a Tertiary Care
Center in Cali, Colombia. J Clin Microbiol [Internet]. 1 de noviembre de
2004 [citado 14 de junio de 2016];42(11):5094–101. Recuperado a
partir de: http://jcm.asm.org/cgi/doi/10.1128/JCM.42.11.5094-
5101.2004
84. Pasteran F, Faccone D, Petroni A, Rapoport M, Galas M, Vazquez M,
et al. Novel Variant (blaVIM-11) of the Metallo- -Lactamase blaVIM
Family in a GES-1 Extended-Spectrum- -Lactamase-Producing
Pseudomonas aeruginosa Clinical Isolate in Argentina. Antimicrob
Agents Chemother [Internet]. 1 de enero de 2005 [citado 14 de junio de
2016];49(1):474–5. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.49.1.474-475.2005
85. Juan C, Beceiro A, Gutierrez O, Alberti S, Garau M, Perez JL, et al.
Characterization of the New Metallo- -Lactamase VIM-13 and Its
Integron-Borne Gene from a Pseudomonas aeruginosa Clinical Isolate
100
in Spain. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 1 de octubre de 2008
[citado 14 de junio de 2016];52(10):3589–96. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.00465-08
86. Schneider I, Keuleyan E, Rasshofer R, Markovska R, Queenan AM,
Bauernfeind A. VIM-15 and VIM-16, Two New VIM-2-Like Metallo- -
Lactamases in Pseudomonas aeruginosa Isolates from Bulgaria and
Germany. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 1 de agosto de
2008 [citado 14 de junio de 2016];52(8):2977–9. Recuperado a partir
de: http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.00175-08
87. Toleman MA, Simm AM, Murphy TA, Gales AC, Biedenbach DJ, Jones
RN, et al. Molecular characterization of SPM-1, a novel metallo-beta-
lactamase isolated in Latin America: report from the SENTRY
antimicrobial surveillance programme. J Antimicrob Chemother
[Internet]. noviembre de 2002 [citado 14 de junio de 2016];50(5):673–9.
Recuperado a partir de: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12407123
88. Poirel L, Magalhaes M, Lopes M, Nordmann P. Molecular Analysis of
Metallo- -Lactamase Gene blaSPM-1-Surrounding Sequences from
Disseminated Pseudomonas aeruginosa Isolates in Recife, Brazil.
Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 1 de abril de 2004 [citado 14
de junio de 2016];48(4):1406–9. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.48.4.1406-1409.2004
89. Zavascki AP, Gaspareto PB, Martins AF, Gonçalves AL, Barth AL.
Outbreak of carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa producing
SPM-1 metallo-{beta}-lactamase in a teaching hospital in southern
Brazil. J Antimicrob Chemother [Internet]. diciembre de 2005 [citado 14
de junio de 2016];56(6):1148–51. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16239284
90. Bradford PA. Extended-Spectrum -Lactamases in the 21st Century:
101
Characterization, Epidemiology, and Detection of This Important
Resistance Threat. Clin Microbiol Rev [Internet]. 1 de octubre de 2001
[citado 14 de junio de 2016];14(4):933–51. Recuperado a partir de:
http://cmr.asm.org/cgi/doi/10.1128/CMR.14.4.933-951.2001
91. Couture F, Lachapelle J, Levesque RC. Phylogeny of LCR-1 and OXA-
5 with class A and class D ?-lactamases. Mol Microbiol [Internet].
Blackwell Publishing Ltd; junio de 1992 [citado 14 de junio de
2016];6(12):1693–705. Recuperado a partir de:
http://doi.wiley.com/10.1111/j.1365-2958.1992.tb00894.x
92. Scoulica E, Aransay A, Tselentis Y. Molecular characterization of the
OXA-7 beta-lactamase gene. Antimicrob Agents Chemother [Internet].
1 de junio de 1995 [citado 14 de junio de 2016];39(6):1379–82.
Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.39.6.1379
93. Aubert D, Poirel L, Chevalier J, Leotard S, Pages J-M, Nordmann P.
Oxacillinase-Mediated Resistance to Cefepime and Susceptibility to
Ceftazidime in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents
Chemother [Internet]. 1 de junio de 2001 [citado 14 de junio de
2016];45(6):1615–20. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.45.6.1615-1620.2001
94. Dale JW, Godwin D, Mossakowska D, Stephenson P, Wall S.
Sequence of the OXA2 β-lactamase: comparison with other penicillin-
reactive enzymes. FEBS Lett [Internet]. 21 de octubre de 1985 [citado
14 de junio de 2016];191(1):39–44. Recuperado a partir de:
http://doi.wiley.com/10.1016/0014-5793%2885%2980989-3
95. Toleman MA, Rolston K, Jones RN, Walsh TR. Molecular and
Biochemical Characterization of OXA-45, an Extended-Spectrum Class
2d’ -Lactamase in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents
102
Chemother [Internet]. 1 de septiembre de 2003 [citado 14 de junio de
2016];47(9):2859–63. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/cgi/doi/10.1128/AAC.47.9.2859-2863.2003
96. Llano-Sotelo B, Azucena EF, Kotra LP, Mobashery S, Chow CS, Gale
EF, et al. Aminoglycosides Modified by Resistance Enzymes Display
Diminished Binding to the Bacterial Ribosomal Aminoacyl-tRNA Site.
Chem Biol [Internet]. Elsevier; abril de 2002 [citado 13 de junio de
2016];9(4):455–63. Recuperado a partir de:
http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1074552102001254
97. Vakulenko SB, Mobashery S. Versatility of Aminoglycosides and
Prospects for Their Future. Clin Microbiol Rev [Internet]. 1 de julio de
2003 [citado 13 de junio de 2016];16(3):430–50. Recuperado a partir
de: http://cmr.asm.org/cgi/doi/10.1128/CMR.16.3.430-450.2003
98. Miller GH, Sabatelli FJ, Hare RS, Glupczynski Y, Mackey P, Shlaes D,
et al. The Most Frequent Aminoglycoside Resistance Mechanisms--
Changes with Time and Geographic Area: A Reflection of
Aminoglycoside Usage Patterns? Clin Infect Dis [Internet]. 1 de enero
de 1997 [citado 13 de junio de 2016];24(Supplement 1):S46–62.
Recuperado a partir de:
http://cid.oxfordjournals.org/lookup/doi/10.1093/clinids/24.Supplement_
1.S46
99. Mouneimné H, Robert J, Jarlier V, Cambau E. Type II topoisomerase
mutations in ciprofloxacin-resistant strains of Pseudomonas
aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43(1):62–6.
100. Jalal S, Ciofu O, Hoiby N, Gotoh N, Wretlind B. Molecular mechanisms
of fluoroquinolone resistance in Pseudomonas aeruginosa isolates from
cystic fibrosis patients. Antimicrob Agents Chemother [Internet].
2000;44(3):710–2. Recuperado a partir de:
103
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=89751&tool=
pmcentrez&rendertype=abstract
101. Hooper DC. Mechanisms of fluoroquinolone resistance. Drug Resist
Updat [Internet]. febrero de 1999 [citado 13 de junio de 2016];2(1):38–
55. Recuperado a partir de:
http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1368764698900681
102. Yokoyama K, Doi Y, Yamane K, Kurokawa H, Shibata N, Shibayama K,
et al. Acquisition of 16S rRNA methylase gene in Pseudomonas
aeruginosa. Lancet. 2003;362(9399):1888–93.
103. Doi Y, Arakawa Y. 16S Ribosomal RNA Methylation: Emerging
Resistance Mechanism against Aminoglycosides. Clin Infect Dis
[Internet]. 2007;45(1):88–94. Recuperado a partir de:
http://cid.oxfordjournals.org/content/45/1/88.abstract\nhttp://cid.oxfordjo
urnals.org/content/45/1/88.full.pdf
104. Doi Y, de Oliveira Garcia D, Adams J, Paterson DL. Coproduction of
novel 16S rRNA methylase RmtD and metallo-beta-lactamase SPM-1
in a panresistant Pseudomonas aeruginosa isolate from Brazil.
Antimicrob Agents Chemother [Internet]. marzo de 2007 [citado 13 de
junio de 2016];51(3):852–6. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17158944
105. Wisplinghoff H, Bischoff T, Tallent SM, Seifert H, Wenzel RP, Edmond
MB. Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of
24,179 cases from a prospective nationwide surveillance study. Clin
Infect Dis [Internet]. 1 de agosto de 2004 [citado 14 de junio de
2016];39(3):309–17. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15306996
106. Annual epidemiological report Reporting on 2011 surveillance data and
2012 epidemic intelligence data. [citado 14 de junio de 2016];
104
Recuperado a partir de:
http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/annual-
epidemiological-report-2013.pdf
107. Al-Hasan MN, Wilson JW, Lahr BD, Eckel-Passow JE, Baddour LM.
Incidence of Pseudomonas aeruginosa bacteremia: a population-based
study. Am J Med [Internet]. agosto de 2008 [citado 14 de junio de
2016];121(8):702–8. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18691484
108. Paul M, Carmeli Y, Durante-Mangoni E, Mouton JW, Tacconelli E,
Theuretzbacher U, et al. Combination therapy for carbapenem-resistant
Gram-negative bacteria. J Antimicrob Chemother. 2014;69(9):2305–9.
109. Kmeid JG, Youssef MM, Kanafani ZA, Kanj SS. Combination therapy
for Gram-negative bacteria: what is the evidence? Expert Rev Anti
Infect Ther [Internet]. diciembre de 2013 [citado 14 de junio de
2016];11(12):1355–62. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24168069
110. Safdar N, Handelsman J, Maki DG. Does combination antimicrobial
therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia? A meta-
analysis. Lancet Infect Dis [Internet]. agosto de 2004 [citado 14 de junio
de 2016];4(8):519–27. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15288826
111. Zuravleff JJ, Yu VL, Yee RB. Ticarcillin-tobramycin-rifampin: in vitro
synergy of the triplet combination against Pseudomonas aeruginosa. J
Lab Clin Med [Internet]. junio de 1983 [citado 14 de junio de
2016];101(6):896–902. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6406628
112. Dundar D, Otkun M. In-vitro efficacy of synergistic antibiotic
combinations in multidrug resistant Pseudomonas aeruginosa strains.
105
Yonsei Med J [Internet]. enero de 2010 [citado 14 de junio de
2016];51(1):111–6. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20046523
113. Dubois V, Arpin C, Melon M, Melon B, Andre C, Frigo C, et al.
Nosocomial outbreak due to a multiresistant strain of Pseudomonas
aeruginosa P12: efficacy of cefepime-amikacin therapy and analysis of
beta-lactam resistance. J Clin Microbiol [Internet]. junio de 2001 [citado
14 de junio de 2016];39(6):2072–8. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11376037
114. Gunderson BW, Ibrahim KH, Hovde LB, Fromm TL, Reed MD,
Rotschafer JC. Synergistic activity of colistin and ceftazidime against
multiantibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa in an in vitro
pharmacodynamic model. Antimicrob Agents Chemother [Internet].
marzo de 2003 [citado 14 de junio de 2016];47(3):905–9. Recuperado a
partir de: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12604520
115. Falagas ME, Kastoris AC, Karageorgopoulos DE, Rafailidis PI.
Fosfomycin for the treatment of infections caused by multidrug-resistant
non-fermenting Gram-negative bacilli: a systematic review of
microbiological, animal and clinical studies. Int J Antimicrob Agents
[Internet]. agosto de 2009 [citado 14 de junio de 2016];34(2):111–20.
Recuperado a partir de: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19403273
116. Fish DN, Choi MK, Jung R. Synergic activity of cephalosporins plus
fluoroquinolones against Pseudomonas aeruginosa with resistance to
one or both drugs. J Antimicrob Chemother. 2002;50(6):1045–9.
117. Zavascki AP, Bulitta JB, Landerdorfer CB. Combination therapy for
Gram-negative bacteria. Expert Rev Anti Infect Ther.
2013;11(12):1333–53.
118. Li J, Rayner CR, Nation RL, Owen RJ, Spelman D, Tan KE, et al.
106
Heteroresistance to colistin in multidrug-resistant Acinetobacter
baumannii. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50(9):2946–50.
119. Hawley JS, Murray CK, Jorgensen JH. Colistin heteroresistance in
Acinetobacter and its association with previous colistin therapy.
Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(1):351–2.
120. Balaji V, Jeremiah SS, Baliga PR. Polymyxins: Antimicrobial
susceptibility concerns and therapeutic options. Indian J Med Microbiol
[Internet]. [citado 14 de junio de 2016];29(3):230–42. Recuperado a
partir de: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21860102
121. Álvarez CA, Cortes JA, Victoria M, Colaboradores En Esta Edición O,
Camacho G, Escobar J, et al. Boletín Informativo " La
carbapenemasa NDM ya está en Colombia. Es la llegada de las "
superbacterias " ? 2008 [citado 14 de junio de 2016]; Recuperado
a partir de:
http://www.grebo.org/grebo_site/jgrebo/documentos/Boletin_Grebo_20
13.pdf
122. Álvarez CA, Alberto J, María C, Ovalle V. Infecciones micóticas en
nuestros hospitales Boletín informativo GREBO www.grebo.org. 2010;
123. Mayo 5 Día Mundial de lavado de manos dedicado a la contención de
la resistencia bacteriana. [citado 14 de junio de 2016]; Recuperado a
partir de: http://www.grebo.org/documentos/Boletin_Grebo_2014.pdf
124. Falagas ME, Kasiakou SK. Colistin: the revival of polymyxins for the
management of multidrug-resistant gram-negative bacterial infections.
Clin Infect Dis [Internet]. 1 de mayo de 2005 [citado 14 de junio de
2016];40(9):1333–41. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15825037
125. Kwa AL, Tam VH, Falagas ME. Polymyxins: a review of the current
107
status including recent developments. Ann Acad Med Singapore
[Internet]. octubre de 2008 [citado 14 de junio de 2016];37(10):870–83.
Recuperado a partir de: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19037522
126. Martis N, Leroy S, Blanc V. Colistin in multi-drug resistant
Pseudomonas aeruginosa blood-stream infections: a narrative review
for the clinician. J Infect [Internet]. julio de 2014 [citado 14 de junio de
2016];69(1):1–12. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24631777
127. Gough M, Hancock RE, Kelly NM. Antiendotoxin activity of cationic
peptide antimicrobial agents. Infect Immun [Internet]. diciembre de 1996
[citado 14 de junio de 2016];64(12):4922–7. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8945527
128. Karvanen M, Plachouras D, Friberg LE, Paramythiotou E,
Papadomichelakis E, Karaiskos I, et al. Colistin methanesulfonate and
colistin pharmacokinetics in critically ill patients receiving continuous
venovenous hemodiafiltration. Antimicrob Agents Chemother [Internet].
enero de 2013 [citado 14 de junio de 2016];57(1):668–71. Recuperado
a partir de: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23147733
129. Garonzik SM, Li J, Thamlikitkul V, Paterson DL, Shoham S, Jacob J,
et al. Population pharmacokinetics of colistin methanesulfonate and
formed colistin in critically ill patients from a multicenter study provide
dosing suggestions for various categories of patients. Antimicrob
Agents Chemother [Internet]. julio de 2011 [citado 14 de junio de
2016];55(7):3284–94. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21555763
130. Plachouras D, Karvanen M, Friberg LE, Papadomichelakis E,
Antoniadou A, Tsangaris I, et al. Population pharmacokinetic analysis
of colistin methanesulfonate and colistin after intravenous
108
administration in critically ill patients with infections caused by gram-
negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. agosto de
2009 [citado 14 de junio de 2016];53(8):3430–6. Recuperado a partir
de: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19433570
131. Gauthier TP, Lantz E, Frederick C, Masmouei H, Ruiz-Serrano L, Smith
L, et al. Variability within investigations of intravenous colistin: the
scope of the problem. Clin Infect Dis [Internet]. mayo de 2014 [citado 14
de junio de 2016];58(9):1340–2. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24470273
132. Ortwine JK, Sutton JD, Kaye KS, Pogue JM. Strategies for the safe use
of colistin. Expert Rev Anti Infect Ther [Internet]. 2015 [citado 14 de
junio de 2016];13(10):1237–47. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26182825
133. Mohamed AF, Karaiskos I, Plachouras D, Karvanen M, Pontikis K,
Jansson B, et al. Application of a loading dose of colistin
methanesulfonate in critically ill patients: population pharmacokinetics,
protein binding, and prediction of bacterial kill. Antimicrob Agents
Chemother [Internet]. agosto de 2012 [citado 14 de junio de
2016];56(8):4241–9. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22615285
134. Gauthier TP, Wolowich WR, Reddy A, Cano E, Abbo L, Smith LB.
Incidence and predictors of nephrotoxicity associated with intravenous
colistin in overweight and obese patients. Antimicrob Agents
Chemother [Internet]. mayo de 2012 [citado 14 de junio de
2016];56(5):2392–6. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22371891
135. Rigatto MH, Behle TF, Falci DR, Freitas T, Lopes NT, Nunes M, et al.
Risk factors for acute kidney injury (AKI) in patients treated with
109
polymyxin B and influence of AKI on mortality: a multicentre prospective
cohort study. J Antimicrob Chemother [Internet]. mayo de 2015 [citado
14 de junio de 2016];70(5):1552–7. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25604744
136. Sorlí L, Luque S, Grau S, Berenguer N, Segura C, Montero MM, et al.
Trough colistin plasma level is an independent risk factor for
nephrotoxicity: a prospective observational cohort study. BMC Infect
Dis [Internet]. 2013 [citado 14 de junio de 2016];13:380. Recuperado a
partir de: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23957376
137. He H, Li J-C, Nation RL, Jacob J, Chen G, Lee HJ, et al.
Pharmacokinetics of four different brands of colistimethate and formed
colistin in rats. J Antimicrob Chemother [Internet]. octubre de 2013
[citado 14 de junio de 2016];68(10):2311–7. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23749953
138. Kim J, Lee K-H, Yoo S, Pai H. Clinical characteristics and risk factors of
colistin-induced nephrotoxicity. Int J Antimicrob Agents [Internet].
noviembre de 2009 [citado 14 de junio de 2016];34(5):434–8.
Recuperado a partir de: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19726164
139. Pogue JM, Lee J, Marchaim D, Yee V, Zhao JJ, Chopra T, et al.
Incidence of and risk factors for colistin-associated nephrotoxicity in a
large academic health system. Clin Infect Dis [Internet]. noviembre de
2011 [citado 14 de junio de 2016];53(9):879–84. Recuperado a partir
de: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21900484
140. Doshi NM, Mount KL, Murphy C V. Nephrotoxicity associated with
intravenous colistin in critically ill patients. Pharmacotherapy [Internet].
diciembre de 2011 [citado 14 de junio de 2016];31(12):1257–64.
Recuperado a partir de: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22122186
141. Rattanaumpawan P, Ungprasert P, Thamlikitkul V. Risk factors for
110
colistin-associated nephrotoxicity. J Infect [Internet]. febrero de 2011
[citado 14 de junio de 2016];62(2):187–90. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21129401
142. Sandri AM, Landersdorfer CB, Jacob J, Boniatti MM, Dalarosa MG,
Falci DR, et al. Population pharmacokinetics of intravenous polymyxin
B in critically ill patients: implications for selection of dosage regimens.
Clin Infect Dis [Internet]. agosto de 2013 [citado 14 de junio de
2016];57(4):524–31. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23697744
143. Elias LS, Konzen D, Krebs JM, Zavascki AP. The impact of polymyxin B
dosage on in-hospital mortality of patients treated with this antibiotic. J
Antimicrob Chemother [Internet]. octubre de 2010 [citado 14 de junio de
2016];65(10):2231–7. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20685752
144. Abdelraouf K, Braggs KH, Yin T, Truong LD, Hu M, Tam VH.
Characterization of polymyxin B-induced nephrotoxicity: implications for
dosing regimen design. Antimicrob Agents Chemother [Internet].
septiembre de 2012 [citado 14 de junio de 2016];56(9):4625–9.
Recuperado a partir de: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22687519
145. Tzouvelekis LS, Markogiannakis A, Psichogiou M, Tassios PT, Daikos
GL. Carbapenemases in Klebsiella pneumoniae and other
Enterobacteriaceae: an evolving crisis of global dimensions. Clin
Microbiol Rev [Internet]. octubre de 2012 [citado 14 de junio de
2016];25(4):682–707. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23034326
146. Lee GC, Burgess DS. Treatment of Klebsiella pneumoniae
carbapenemase (KPC) infections: a review of published case series
and case reports. Ann Clin Microbiol Antimicrob [Internet]. 2012 [citado
111
14 de junio de 2016];11:32. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23234297
147. Rigatto MH, Vieira FJ, Antochevis LC, Behle TF, Lopes NT, Zavascki
AP. Polymyxin B in Combination with Antimicrobials Lacking In Vitro
Activity versus Polymyxin B in Monotherapy in Critically Ill Patients with
Acinetobacter baumannii or Pseudomonas aeruginosa Infections.
Antimicrob Agents Chemother [Internet]. octubre de 2015 [citado 14 de
junio de 2016];59(10):6575–80. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26259799
148. Ly NS, Bulman ZP, Bulitta JB, Baron C, Rao GG, Holden PN, et al.
Optimization of Polymyxin B in Combination with Doripenem To
Combat Mutator Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents
Chemother [Internet]. mayo de 2016 [citado 14 de junio de
2016];60(5):2870–80. Recuperado a partir de:
http://aac.asm.org/lookup/doi/10.1128/AAC.02377-15
149. Bergen PJ, Tsuji BT, Bulitta JB, Forrest A, Jacob J, Sidjabat HE, et al.
Synergistic killing of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa at
multiple inocula by colistin combined with doripenem in an in vitro
pharmacokinetic/pharmacodynamic model. Antimicrob Agents
Chemother [Internet]. diciembre de 2011 [citado 14 de junio de
2016];55(12):5685–95. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21911563
150. He W, Kaniga K, Lynch AS, Flamm RK, Davies TA. In vitro Etest
synergy of doripenem with amikacin, colistin, and levofloxacin against
Pseudomonas aeruginosa with defined carbapenem resistance
mechanisms as determined by the Etest method. Diagn Microbiol Infect
Dis [Internet]. diciembre de 2012 [citado 14 de junio de
2016];74(4):417–9. Recuperado a partir de:
112
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22995366
151. Bozkurt-Guzel C, Gerceker AA. In vitro pharmacodynamic properties of
colistin methanesulfonate and amikacin against Pseudomonas
aeruginosa. Indian J Med Microbiol [Internet]. [citado 14 de junio de
2016];30(1):34–8. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22361758
152. Morata L, Cobos-Trigueros N, Martínez JA, Soriano A, Almela M,
Marco F, et al. Influence of multidrug resistance and appropriate
empirical therapy on the 30-day mortality rate of Pseudomonas
aeruginosa bacteremia. Antimicrob Agents Chemother [Internet].
septiembre de 2012 [citado 14 de junio de 2016];56(9):4833–7.
Recuperado a partir de: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22751533
