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Dr. Leonardo Gilardi Dra. Inés Morend

07/08 22/08

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Endo-59

Prolactina: Nuevos Enfoques

Dra. María Gilligan

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Introducción La prolactina (PRL) es una hormona polipeptídica de 199 aminoácidos, descripta hace unos 80 años. Históricamente, es conocida por su función sobre el desarrollo mamario, la lactancia y su papel “modulador funcional” del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal, se le han atribuido más de 300 acciones diferentes, alguna de ellas relacionadas con el balance hidroelectrolítico, el crecimiento y desarrollo, la reproducción y la inmunorregulación. Su amplia distribución en tejidos extrahipofisarios justifica las numerosas funciones que se le adjudican hoy en día, con efectos paracrinos y autocrinos.

Los síntomas y signos clásicos de hiperprolactinemia (disfunción gonadal, esterilidad, alteraciones en la densidad ósea) son bien reconocidos. En contraste, la asociación de hiperprolactinemia con alteraciones metabólicas e inflamatorias y el consiguiente aumento del riesgo cardiovascular no están bien documentados. Por otra parte, algunas experiencias demostrarían la influencia de la PRL en la proliferación de algunas líneas celulares (acción mitogénica), aunque su relación con la patología oncológica permanece en debate.

PRL Extrahipofisaria: Concepto, Distribución y Acción Biológica

Aunque la mayor proporción de la PRL circulante es de origen hipofisario, en los últimos años se ha resaltado el papel de la PRL producida localmente (origen extrahipofisario), cuyo control de secreción es aún poco entendido.

Se han identificado numerosas fuentes de producción de PRL (próstata, placenta, endometrio, miometrio, células del sistema inmune y otros). La PRL extrahipofisaria, parece ser mucho más frecuente en otros animales que en los seres humanos, por lo que los modelos de ratones son en general menos útiles para comprender el papel local de la hormona. Esta particularidad refleja la especificidad del mecanismo de regulación del gen de la PRL.

Por el momento no se cuenta con una técnica que permita distinguir la PRL hipofisaria de la extrahipofisaria. Por otro lado, pese a que la PRL es producida por tejidos periféricos, se asume que se mantiene dentro del sitio de producción, por lo que su contribución al pool de PRL circulante ha sido imposible de evaluar. Se ha informado que pacientes hipofisectomizadas con cáncer de mama presentan valores de PRL cercanos a lo normal después de la cirugía, lo que sugiere que, en algunas circunstancias, la producción extrahipofisaria contribuye al pool de los niveles séricos totales de PRL.

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De los Conceptos Clásicos a una Nueva Visión

Los estudios realizados durante los últimos diez años tienen una percepción muy amplia de la acción biológica de la PRL, sumando aspectos más novedosos a su efecto. Estas nuevas acciones deben ser consideradas como adicionales a la acción clásica y no sustituir a los principios que han sido validados con los años.

Visión clásica Nueva VisiónModo de acción Endocrino Paracrino / Autocrino

Patología Hiperprolactinemia Carcinogénesis

Efectos metabólicos Desconocidos InsulinorresistenciaAumento de masa grasa

Tratamiento Agonistas dopaminérgicos Antagonistas del receptor

PRL y Metabolismo Hidrocarbonado

La hiperprolactinemia ha sido relacionada indirectamente en la patogénesis de la obesidad y de la intolerancia a la glucosa. Son varios los mecanismos postulados para ello: Estimulación de la lipogénesis y/o disminución de la lipólisis en el tejido adiposo

blanco Reducción del tono dopaminérgico en el sistema nervioso central Interrupción de la actividad circadiana neuroendocrina hipotalámica del tono

neuropeptidérgico Alteraciones secundarias en otros ejes hipofisarios, que podrían conducir a

hipotiroidismo o alteraciones gonadales

Los ratones genomodificados (knock out) para el receptor de PRL presentan disminución del peso corporal y la masa grasa; el efecto opuesto se observa en las hembras con hiperprolactinemia. Estos datos están en consonancia con el aumento de peso observado en los pacientes con hiperprolactinemia.

Por otro lado, la PRL tendría influencia directa o indirecta en el sistema orexígeno-anorexígeno, por lo que la hiperprolactinemia induciría hiperfagia. La disponibilidad de sitios de unión al receptor dopaminérgico D2 (D2R) en el núcleo estriado de los seres humanos obesos (medida con tomografía por emisión de positrones) se encuentra

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considerablemente disminuida, en proporción al índice de masa corporal. En un estudio de Annamaria Colao y col, llevado a cabo en mujeres obesas, se ha demostrado que la secreción de PRL es considerablemente mayor, en proporción con la masa grasa visceral, siendo el tejido adiposo la fuente de exceso de PRL en la obesidad (figura 1)

Figura 1: Porcentaje de grasa en pacientes con PRL normal o elevadaAdaptado de Naliato, E. y col. Clinical Endocrinology (2007)

Por otra parte, se han descripto trastornos del metabolismo de la glucosa, disfunción endotelial e insulinorresistencia en mujeres premenopáusicas con hiperprolactinemia. Este efecto parecería ser independiente de la obesidad u otros parámetros antropométricos, así como de los niveles de leptina y de adiponectina. La hiperprolactinemia estimularía en forma directa la secreción pancreática de insulina con el consecuente hiperinsulinismo, producto de una probable acción citotrófica sobre las células beta. La implementación de un tratamiento con agonistas dopaminérgicos, además de la normalización de los niveles de PRL, produciría redistribución de la masa grasa corporal y cambios en la sensibilidad a la insulina, con la consiguiente disminución del riesgo de síndrome metabólico y sus complicaciones.

En 2013 se publicó un estudio para evaluar los efectos del tratamiento con cabergolina en los distintos parámetros del síndrome metabólico en pacientes con prolactinomas. Después de 12 meses, el tratamiento con cabergolina mejoró significativamente la

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resistencia a la insulina y el perfil metabólico, mientras que se requeriría más tiempo para lograr una mejora significativa en la disfunción del tejido adiposo y en el peso corporal.

Prolactina y Sistema Cardiovascular

PRL y aumento del riesgo cardiovascular: en los últimos años son cada vez más los informes que mencionan un papel de la PRL en el sistema cardiovascular. En estudios experimentales realizados hace más de 30 años, se demostró que la PRL ejerce un efecto cronotrópico y vasoconstrictor. En pacientes con prolactinomas, las concentraciones séricas de PRL se asocian con un perfil de riesgo cardiovascular adverso, caracterizado típicamente por resistencia a la insulina, inflamación de bajo grado y alteración de la función endotelial. A su vez, las mujeres con concentraciones más elevadas de PRL tienen mayor riesgo de hipertensión arterial y mayor rigidez aórtica. Se han desarrollado posibles explicaciones a la generación de fenotipos aterogénicos; una de ellas plantea que la proliferación vascular, la vasoconstricción y el mayor estrés oxidativo son promovidos por el clivaje de PRL a su fragmento de 16 kDa; esta molécula afecta adversamente al endotelio, la vasculatura cardíaca y la función de los cardiomiocitos, con acción angiostática y proapoptótica.

PRL y estado inflamatorio: en el estudio de Yavuz y colaboradores, se evaluó la disfunción endotelial en los pacientes con hiperprolactinemia. La función endotelial se midió según la vasodilatación mediada por flujo (VMD) en la arteria braquial por ultrasonido de alta resolución. La VMD fue menor en los pacientes con niveles elevados de prolactina en comparación con los sujetos sanos; a su vez, la VMD mejoró durante el tratamiento con bromocriptina. La disfunción endotelial puede deberse a la hiperprolactinemia per se, a las bajas concentraciones de estrógenos o a la resistencia a la insulina. Se ha propuesto que la disfunción de la célula endotelial es un evento temprano de la aterogénesis. La inflamación de bajo grado se caracteriza por concentraciones elevadas de proteína C-reactiva (PCR) y mayor riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. La PCR es un reactante de fase aguda, sintetizada principalmente por los hepatocitos después de la estimulación por citoquinas proinflamatorias. Los niveles de PCR son significativamente mayores en los pacientes con prolactinomas que en los sujetos sanos, pero disminuyen durante el tratamiento. Dado que la hiperprolactinemia se asocia con resistencia a la insulina y aumento de peso, es probable que este fenotipo

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contribuya al estado inflamatorio. En modelos de análisis multivariado, la hiperprolactinemia demostró ser el predictor más fuerte de incremento de la PCR. Además, en pacientes no obesos, la PCR fue mayor que en los controles, lo que sugiere que los niveles elevados de PRL serían responsables del aumento en la PCR, de forma independiente de la obesidad.Dado que el hipogonadismo hipogonadotrófico se asocia con menor sensibilidad a la insulina, no se puede descartar que la disfunción gonadal inducida por hiperprolactinemia pueda contribuir al estado inflamatorio en estos pacientes.

Prolactina y Carcinogénesis

Hay evidencias que la PRL podría desempeñar un papel en la génesis tumoral en diferentes tejidos humanos (ginecológicos, colorrectal, tracto gastrointestinal superior y hematopoyético), pero los datos sobre el riesgo de cáncer en pacientes con hiperprolactinemia aún no son concluyentes.

El conocimiento del papel de la PRL en el cáncer de mama surgió hace varias décadas; en la década de 1970 se reconoció que esta hormona podría contribuir de manera significativa en la patogénesis y la progresión de las neoplasias mamarias en roedores. Sin embargo, ensayos clínicos posteriores en pacientes con cáncer de mama en tratamiento con agonistas dopaminérgicos no dieron los resultados esperados. Estos hallazgos llevaron a pasar por alto los posibles efectos autocrinos/paracrinos de la PRL en una neoplasia. Los estudios epidemiológicos realizados durante los últimos años no fueron concluyentes para correlacionar los niveles de PRL y el riesgo de cáncer de mama. Algunos estudios en cultivos celulares destacan que el posible mecanismo involucrado sería el aumento de la supervivencia de las células neoplásicas de la mama, estimulando su proliferación y disminuyendo su apoptosis.

Han sido descriptas distintas vías de señalización de la PRL implicadas en el desarrollo del cáncer de mama: Vías como JAK2/STAT5, que aumenta la supervivencia de las células malignas y

estimula la generación de nuevas células cancerosas, con disminución de la muerte celular.

Otras vías relacionadas, como Her-2, un receptor de tirosinquinasa, sobreexpresado en muchos de los carcinomas de mama. La PRL induce la fosforilación en tirosina de Her-2 y aumenta la proliferación celular.

Las formas tumorales más agresivas de cáncer de mama pueden mostrar una sobreexpresión del receptor de PRL. Existen mutaciones activadores en el gen que

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codifica ese receptor que pueden ser potencialmente oncogénicas. Sin embargo, Glasow y colaboradores no detectaron dichas mutaciones, por lo cual se puede concluir que la PRL podría participar en el crecimiento y proliferación tumoral a través de un receptor funcional.

A su vez, algunos cambios cuantitativos en la expresión de las distintas isoformas del receptor de PRL, así como ciertas alteraciones en la capacidad de respuesta celular epitelial maligna, podrían afectar indirectamente la señalización del citado receptor.

Fig. 2: Mecanismo de acción de la prolactina por señales intracelulares producidas por activación del Jak2 o de la cascada del RAF. Scaglia H. y col. RAEM (2005)

En la figura 2 se describe el mecanismo de acción de la PRL mediado por su receptor en células de cáncer de mama. La PRL se une a su receptor; con él, atrae una nueva molécula del receptor y se dimeriza. De esta forma se inicia una cadena de reacciones intracelulares que terminan con la activación de la MAPK, que interacciona con el ADN y promueve la mitogénesis y el crecimiento celular, con inhibición de la apoptosis.

Aún se desconoce si los efectos de la PRL son directos, o si esta molécula induce la expresión de otros factores que pueden modular o mediar directamente. In vivo, la función mamaria está regulada por complejas interacciones hormonales, incluyendo PRL, estrógenos, y progestinas, así como factores de crecimiento locales, miembros de la familia de factores de crecimiento (factor de crecimiento endotelial [EGF], factor de crecimiento similar a la insulina [IGF] y factor de crecimiento transformante [TGF]), en los diferentes tipos celulares presentes en el tumor mamario. Estos factores pueden

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amplificar o inhibir señales de otros tipos de células epiteliales por varios mecanismos, como la alteración de la expresión de los receptores, que influyen en la actividad de las vías de señalización y en la activación de otros moduladores paracrinos. Por ejemplo, Yamauchi y colaboradores demostraron que la PRL endógena aumentó la fosforilación del residuo de tirosina de erbB2, expresado en líneas celulares tumorales, lo que llevaba a una mayor proliferación a través de la cascada Ras-MAPK.

Otra hipótesis involucraría a la PRL producida localmente en las interacciones recíprocas estroma-epitelio, promoviendo el crecimiento del cáncer de mama. En condiciones normales, la producción de PRL es mayor en los adipocitos mamarios que en las células epiteliales, pero es controlada primariamente por un factor inhibidor de PRL (PIF). Durante la carcinogénesis, el factor secretor de PRL producido por las células tumorales incrementa la secreción de esta molécula desde los adipocitos, antagonizando al PIF o estimulando directamente la síntesis de PRL. La PRL derivada del adipocito difunde hacia el tumor y produce up regulation de la expresión del receptor de PRL, con incremento de la proliferación celular, y también logra antagonizar los efectos de la quimioterapia (figura 3)

Fig. 3: Modelo hipotético de la producción local de PRL en la promoción del cáncer de mama. Ben-Jonathan N. y col. Endocr Rev. 2008

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Una vez que las células han sufrido mutaciones críticas (genéticas y epigenéticas) que determinan su potencial tumorigénico, el desarrollo y la progresión neoplásica requieren de la desregulación de la proliferación celular, aumento de la supervivencia celular y adquisición de angiogénesis, entre otros mecanismos. La PRL ha demostrado promover todas estas actividades en células mamarias in vitro, en consonancia con contribuciones a la carcinogénesis en este tejido.

La tasa de cáncer en las mujeres con prolactinomas es de considerable interés. Sin embargo, hay pocos informes de casos de cáncer de mama en las mujeres o los hombres con prolactinomas. Una limitación para inferir en la relación entre los niveles de PRL y el cáncer es la presencia frecuente de hipogonadismo en mujeres con prolactinomas; la baja exposición a estrógenos y andrógenos en la premenopausia se encuentra dentro de los posibles factores que podrían disminuir el riesgo de dicha neoplasia.

PRL y Autoinmunidad

La PRL desempeña un papel en la modulación de la respuesta inmune, en particular la atribuida a los linfocitos. Sus receptores se expresan en monocitos, macrófagos, linfocitos T y B, células natural killer, entre otras, dando lugar a mejoría de la respuesta proliferativa a antígenos y mitógenos, aumentando la producción de globulinas, citoquinas y autoanticuerpos (anti-ADN, anticardiolipina, anti-microsomales, antitiroperoxidasa, entre otros). Desde el punto de vista fisiopatológico, se ha relacionado a la hiperprolactinemia con múltiples enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoidea, síndrome de Sjögren y tiroiditis de Hashimoto.

El LES es más común en las mujeres en edad reproductiva. La hiperprolactinemia leve a moderada se evidencia en el 15% a 33% de los pacientes con LES, de ambos sexos. La asociación entre valores elevados de PRL y actividad de la enfermedad o afectación de órganos en el LES es aún debatida. La principal asociación encontrada es con serositis y anemia. A su vez, la afectación del sistema nervioso central, cutáneo y articular se vinculó con mayores niveles de interleuquina (IL) 6. La medición de PRL e IL-6 en líquido cefalorraquídeo puede ser una herramienta útil en la evaluación del lupus neuropsiquiátrico.

La hiperprolactinemia se relacionó con afectación neurológica, renal y hematológica, así como con serositis y altos títulos de anticuerpos anti-ADN. La hiperprolactinemia se asocia con varios autoanticuerpos (antinucleares, anti-ADN, anticardiolipina, anti-microsomales) y con hipocomplementemia.

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De particular interés es la asociación entre los niveles hiperprolactinemia y anti-ADN en la glomerulonefritis de pacientes con LES. Un estudio mostró que el tratamiento de ratones transgénicos con bromocriptina llevó a reducción de títulos de anti-ADN y disminución de los depósitos de inmunoglobulina G en los riñones, en comparación con el grupo control. La PRL nativa (23 kDa) podría estar relacionada con la actividad del LES, mientras que la presencia de macroprolactina en el suero de pacientes lúpicos se asoció con disminución de la actividad. Este efecto se explica por la atenuación de la actividad biológica de la PRL, al interferir con la unión a los receptores de PRL en los linfocitos, desregular la secreción de PRL e inducir hiperprolactinemia.

La activación de los linfocitos T mediada por la interacción de la PRL con su receptor, vía JAK2 y Stat5, condujeron a la producción y liberación de una variedad de citoquinas (IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, interferón alfa) que estimulan a los linfocitos B activados para proliferar y diferenciarse. Estos hallazgos apoyan la idea de que la PRL favorece la ruptura de la tolerancia inmune, que es una característica clave del LES.En relación con la artritis reumatoidea, en algunos ensayos clínicos el nivel de PRL en suero y en el líquido sinovial fue significativamente mayor en los pacientes afectados. Esto sugeriría que la PRL podría jugar un papel en la gravedad de la enfermedad y en el daño articular. En algunos estudios, el nivel de PRL fue mayor con la evolución y la gravedad de la enfermedad. El riesgo de desarrollar artritis reumatoidea se incrementa después del parto y con la lactancia, particularmente después del primer embarazo. Por otra parte, los niveles de PRL sérica de pacientes con enfermedad celíaca activa son significativamente mayores que en aquellos sin actividad de la enfermedad. El nivel de PRL se correlaciona con el grado de atrofia de la mucosa y con la concentración en suero de anticuerpos anti-endomisio. La PRL puede desempeñar un papel en la modulación inmune en el daño intestinal de la enfermedad celíaca y servir como un marcador potencial para la actividad de la enfermedad. En pacientes con prolactinomas, la concentración sérica de PRL se asocia con aumento de la masa grasa y resistencia a la insulina, sumados a un perfil de riesgo cardiovascular adverso, con inflamación de bajo grado y alteración de la función endotelial. El tratamiento con agonistas dopaminérgicos mejora dichos parámetros.

Estos hallazgos refuerzan la importancia de un tratamiento adecuado en los pacientes con prolactinomas. Además de la normalización de la prolactina y la reducción del tamaño tumoral, se tendrá en cuenta la posible reducción de la grasa corporal, la resistencia a la insulina y la inflamación sistémica, disminuyendo el riesgo de síndrome metabólico.

Conclusiones e Interrogantes

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Dificultades metodológicas: Observaciones en modelos animales, con divergencia en la expresión de PRL en

las distintas especies. Condiciones pre analíticas, secreción pulsátil, variaciones circadianas, etapa de la

vida, formas moleculares La hiperprolactinemia se asocia con aumento de la masa grasa, resistencia a la

insulina y un perfil cardiovascular adverso, caracterizado por inflamación de bajo grado y alteración de la función endotelial. El tratamiento con agonistas dopaminérgicos mejora dichos parámetros y disminuye el riesgo de síndrome metabólico.

¿Los agonistas dopaminérgicos son una herramienta futura para el tratamiento de la obesidad? Se remarca la importancia de un tratamiento adecuado, con objetivos terapéuticos adicionales a la reducción del tamaño tumoral y la normalización de la prolactina.

No hay trabajos suficientes que esclarezcan que conducta seguir ante pacientes con hiperprolactinemia leve o sin el impacto clínico tradicional de la afección del eje gonadal, la fertilidad o la disfunción sexual en hombres.

A los conocimientos clásicos acerca de las acciones de la PRL, deben incorporarse y tenerse en cuenta otros efectos menos conocidos hasta hace pocos años, que pueden modificar sustancialmente la interpretación y las decisiones terapéuticas en un paciente con hiperprolactinemia.

Bibliografía1. Tovar S y Diéguez C. Prolactin and energy homeostasis: pathophysiological

mechanisms and therapeutic considerations. Endocrinology 2014;155(3): 659-662.2. Kok P, Roelfsema F, Frölich M y col. Prolactin release is enhanced in proportion to

excess visceral fat in obese women. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(9): 4445-4449.3. Tovar S, Diéguez C. Prolactin and energy homeostasis: pathophysiological

mechanisms and therapeutic considerations. Endocrinology. 2014;155(3): 659-662.4. Kok P, Roelfsema F, Frölich M y col. Prolactin release is enhanced in proportion to

excess visceral fat in obese women. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(9): 4445-4449.5. Harris J, Stanford PM, Oakes SR, Ormandy CJ. Prolactin and the prolactin receptor:

new targets of an old hormone. Ann Med. 2004;36(6):414–425.6. Atmaca A , Bilgici B, Ecemis GC y col. Evaluation of body weight, insulin resistance,

leptin and adiponectin levels in premenopausal women with hyperprolactinemia. Endocrine. 2013;44(3): 756-761.

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7. Yavuz D, Deyneli O, Akpinar I y col. Endothelial function, insulin sensitivity and inflammatory markers in hyperprolactinemic pre-menopausal women. Eur J Endocrinol. 2003;149(3):187-93.

8. Stamatelopoulos KS, Georgiopoulos GA, Sfikakis, PP y col. Pilot study of circulating prolactin levels and endothelial function in men with hypertension. Am J Hypertens. 2011; 24(5):569–573.

9. Georgiopoulos GA, Stamatelopoulos KS, Lambrinoudaki I y col. Prolactin and preclinical atherosclerosis in menopausal women with cardiovascular risk factors. Hypertension 2009;54(1):98–105.

10. Berinder K, Akre O, Granath F y col. Cancer risk in hyperprolactinemia patients: a population-based cohort study. Eur J Endocrinol. 2011;165(2): 209-215.

11. Scaglia HE, Lorusso A, Scaglia J. Cáncer de mama invasivo. Aspectos clínicos, moleculares y genéticos. Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo 2005; 42(1).

12. Glasow A, Horn LC, Taymons SE. y col. Mutational analysis of the PRL receptor gene in Human Breast Tumors with differential PRL receptor Protein expression. J Clin Endocrtinol Metab. 2001;86; 3826-3872.

13. Clevenger CV, Gadd SL, Zheng J. New mechanisms for PRLr action in breast cancer. Trends Endocrinol Metab. 2009;20(5):223-9.

14. Tran-Thanh D, Arneson NC, Pintilie M y col. Amplification of the prolactin receptor gene in mammary lobular neoplasia. Breast Cancer Res Treat. 2011;128(1):31-40.

15. Ben-Jonathan N, LaPensee CR, LaPensee EW. What can we learn from rodents about prolactin in humans? Endocr Rev. 2008;29(1):1–41.

16. Shelly S, Boaz M, Orbach H. Prolactin and autoimmunity. Autoimmun Rev. 2012; 11(6-7): 465–70.

17. Vera-Lastra O, Jara LJ, Espinoza LR. Prolactin and autoimmunity. Autoimmun Rev. 2002;1(6):360-4.