PROLACTINA Y

REPRODUCCION

JOSE LUIS PAZ IBARRA MEDICO ENDOCRINOLOGO

HNERM - UNMSM

SISTEMA

NEUROVASCULAR

HIPOTALAMO -

HIPOFISIS

REGULACION

HIPOTALAMO-

HIPOFISIS

Dopamina

Estrógenos

VIP

TRH

TGF –B1

Prolactina

somatostatina

Opioide

Integración neuroendocrina y regulación de la secreción hormonal

CARACTERISTICA GENERALES

- El gen que codifica la síntesis de PRL se encuentra en el Chr 6.

- Hna. Polipeptidica compuesta por 199 aa (± GH y LPh).

- Tiene 6 cisteínas, forman 3 puentes disulfuro en posición 4-11, 58-174 y 191 a 199.

- En circulación se encuentra: - Prolactina nativa o little prolactina o PRL pequeña (23 kDa), con alta

capacidad de unión a su receptor y bioactividad,

- PRL glicosilada (G1-PRL y G2-PRL),

- big PRL o PRL grande (50 kDa) compuesta por dímeros de la nativa

- big-big PRL o MacroPRL (150 - 170 kDa) de escasa o nula bioactividad. (complejo de PRL nativa con IgG vs. agregados de la PRL de 23 kDa.)

- Se desconocen aún los mecanismos que llevan a su producción .

INTERACCION PRL

– RECEPTOR

Clevenger Breast Cancer Res 2003 5:181

Activación del Receptor de PRL

Dopamina y PRL

ACCIONES DEL RECEPTOR D2

- El Receptor D2 inhibe la transcripción del gen de la PRL.

- Probablemente por inhibición de MAPK o PKC con reducción de la fosforilación.

- El segundo mensajero AMPc utilizado por el receptor D2 inhibe la división celular del lactrotopo.

- La estimulación de un componente de una fosfotirosin fosfatasa es activada, el que posee acción antiproliferativa sobre el lactotropo.

SINTESIS DE DOPAMINA

TRANPORTE DE DOPAMINA A HIPOFISIS

ACCION EN SUS RECEPTORES

DOPAMINERGICOS LACTROTOPOS

PATOGENIA

ETIOLOGIA (1)

FARMACOS

ETIOLOGIA (3)

ETIOLOGIA (2)

TRANSTORNOS HIPOFISARIOS :

3.1 Microprolactinoma (<10mm) o Macroprolactinoma (>10mm)

3.2 Acromegalia; Enf. Cushing; Sección de Tallo Hipofisario; Sd. STV; Seudo

Prolactinoma (Tumores glicosecretores) - Meningioma - Germinoma Intraselar;

Metástasis - Procesos inflamatorios - Sarcoidosis - TBC.

OTROS ESTADOS PATOLOGICOS :

4.1 Hipotiroidismo Primario

4.2 SOPQ

4.3 Insuficiencia Renal Crónica

4.4 Cirrosis Hepática

4.5 Neurogénicos: Lesiones de Caja Torácica ( Ca Pulmón - TBC - Derrame

Pleural – Herpes zoster - Cicatrices - etc. ) - Lesión de Medula Espinal .

4.6 Secreción ectópica de PRL: Se ha reportado en carcinoma de células renales,

gonadoblastomas, y en teratomas ováricos.

Hiperprolactinemia idiopática

Se considera este diagnóstico cuando no se han encontrado

causas específicas.

En muchos de estos casos puede haber pequeños PRLomas

que no se han detectado por técnicas radiológicas.

En otros casos se puede explicar por disfunción

hipotalámica, que en el largo plazo en ± 30% hay resolución

espontánea, y en 17% hay aumento en más de 50% de

valores de PRL frente a los de base, mientras que los valores

permanecen estables en los demás pacientes.

Durante el seguimiento entre 2 - 6 años, 22 de 140 pacientes

desarrollaron microadenomas.

HIPERPROLACTINEMIA:

Mujer

1.- Funcional : Galactorrea

con o sin transtornos menstruales

2.- Orgánica : Galactorrea

con transtornos menstruales

(amenorrea)

Sd. HTEc – Sd. Quiasmático.

INFERTILIDAD

HIPERPROLACTINEMIA:

Varón

1.- Funcional : Hipogonadismo / Infertilidad

2.- Orgánica : Hipogonadismo

Sd. de HTEc;

Sd. Quiasmático.

SINTOMAS DEL TUMOR HIPOFISARIO

MICROADENOMA LOCALIZADO MACROADENOMA INVASIVO ( < 10 m.m ) ( > 10 m.m )

1.- CEFALEA :

1.1 Compresión de la Dura Sindrome de Hipertensión Selar

1.2 Hidrocéfalo - Raro Hipertensión Endocraneana

2.- DEFECTOS EN LOS CAMPOS VISUALES :

2.1 Compresión Fibras Opticas Sindrome Quiasmatico

3.- COMPRESION NERVIO CRANEALES :

3.1 Proyección Lateral Nervios III , IV , V y VI

3.2 Lóbulo Temporal Epilepsia

4.- COMPROMISO Y RUPTURA DEL PISO :

4.1 Seno Esfenoidal Rinorrea/Rionorraquia

EFECTOS LOCALES DE LA EXPANSION PITUITARIA EN LAS VO

DIAGNOSTICO

1.- HISTORIA CLINICA :

1.1 Galactorrea c / s trastornos menstruales

1.2 Medicamentos

1.3 Disfunción Sexual : Sexo Femenino - Masculino

1.4 Sd. Quiasmático

2.- PROLACTINEMIAS :

2.1 Secreción pulsatil - estrés.

2.2 Una muestra vs. Pool ( -30, -15, 0 )

V. N. Mujeres: 5 a 25 ng/ml (FF); Varones: 5 a 20 ng/ml

25 – 100: Funcional, BigPRL, Big Big PRL.

> de 100 ng/ml PROLACTINOMA

Diagnóstico…

3.- OTROS EXAMENES :

3.1 U, Cr, P. Hepático.

3.2 Función Tiroidea: TSH, T4L.

3.3 Otros LH - FSH - E2 - Pg - Testosterona

3.4 Pruebas dinámicas para distinguir: Funcional vs.

Orgánica

4.- ESTUDIO TUMORAL :

4.1 TAC - RMN - Campimetria - Inmunohistoquimica

COMPORTAMIENTO DE LAS HIPERPROLACTINEMIAS

Hiperprolactinemia funcional-transitoria : * PRL basales (pool) Generalmente <50 ng/dl.

* Muestra sanguínea en buenas condiciones e indicaciones precisas.

* Test dinámicos con Metoclopramida puede ayudar.

Infertilidad con normoprolactinemia : * Descartar otras causas de infertilidad.

* Generalmente anovulación.

* Ayuda en un 5-10% Test Dinámico (Metoclopramida aumenta de 2 a 3 veces su basal y contraprueba con agonista DOPA) .

Hiperprolactinemia Orgánica - Prolactinoma * PRL basal : Generalmente >100 ng/dl

* Secreción pulsátil

* Test dinámico con TRH en el pos operado

Hiperprolactinemia: Perlas Clx.

Incremento Fisiológico: < 40 ng/ml

En Embarazo es 10 veces +

Inducida por Fármacos: 5O - 100 ng/ml

Hipotiroidismo, IRC, SOP e Insuficiencia Hepática: leve incremento < 60 ng/ml

Única determinación vs. Pool

PRL: 25 - 40 debe repetirse.

Hiperprolactinemia Perlas Clx (2)

Compresión Tallo Pituitario: < 100 ng/ml

Prolactinomas / Tumores co-secretores.

Macroadenomas: tipico niveles > 250

Macroadenoma con PRL < 100: compresión de tallo o efecto “Hook”

RMN: detecta pequeños tumores y extensión tumoral en los macroadenomas

GALACTORREA SIN TRANSTORNOS MESTRUALES

- Unilateral o bilateral : Evaluación

+ Serosa a la expresión intensa.

++ Sero-lechosa a la expresión.

+++ Lechosa a la expresión.

++++ Lechosa espontánea.

- Evaluación de otros factores no dependientes de Hipotálamo-Hipófisis.

- Premonitor de Tumor Hipofisario (indidentaloma).

- Prolactinemia (diméricas):

Normal en 75-80 %.

Hiperprolactinemia moderadas 15-25%.

PROLACTINOMA

Evolución histórica: –Síndrome de Chiari Frommel (galactorrea / amenorrea post parto sin

tumor hipofisario).

–1950 Argoz y Forbes galactorrea / amenorrea con tumor hipofisario.

Mejora el diagnóstico desde 1970 con el desarrollo del inmuno-ensayo de PRL. – Incidencia 6/100 000 evaluaciones anuales.

–Microadenoma clínicamente 11% y 46 % en autopsias por IHQ.

–Relación por sexo 20/1 para el sexo femenino en edad fértil. • Microadenoma femenino

• Macroadenoma en el varón.

99 % son adenomas benignos.

31

PROLACTINEMIA Y CORRELACION CON MASA TUMORAL

TRATAMIENTO DE LAS HIPERPROLACTIMNEMIAS

TUMORALES

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO:

Supresión del exceso de secreción de PRL

Controlar sus consecuencias clínicas : Infertilidad, Disfuncion sexual, OP

TRATAMIENTO:

Tratamiento médico:

– Desde los 70 progresivamente ha llegado a ser el manejo de elección en

base a AGONISTAS DE DOPAMINA (BCP luego CBG ).

Tratamiento quirúrgico: Excepcional

– Mejoramiento de la visión

– Mejoramiento del Funcionamiento de los nervios craneales .

– Conservación de la Función Hipofisaria

– Prevenir la Recidiva y Progresión de la Enfermedad.

TRATAMIENTO MEDICO

En la actualidad Tratamiento de Primera Línea, fundamentalmente porque:

1.- Los Agonistas de Dopamina inhiben la Síntesis y Secreción de PRL

2.- Disminuye la Síntesis de ADN celular - Acción Antitumoral

3.- Agonistas de Dopamina ( DOPAMINERGICOS )

3.1 Levo Dopa 3.7 Pergolida

3.2 BROMOCRIPTINA 3.8 Dihidroergocristina

3.3 Piridoxina 3.9 Mesutergina

3.4 Apomorfina 3.10 Tergurida

3.5 Lergotrida 3.11 CABERGOLINA R-D2

3.6 Lisurida 3.12 La Quinagolida

EFECTOS DE LOS DOPA-AGONISTAS EN PROLACTINOMA

( % DE PACIENTES )

Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA, Abs R, Bonert V, Bronstein MD et al. Guidelines of the pituitary society

for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;65: 265–73.

Colao A. The prolactinoma. Clin Endocrinol Metab 2009;23:575–96.

Dekkers OM, Lagro J, Burman P, Joergensen JO, Romijn JA, Pereira AM. Recurrence of hyperprolactinemia after

withdrawal of dopamine agonists: systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:43–51.

RESISTENCIA A DOPAMINÉRGICOS

Falla en restaurar las menstruaciones

Falla en restaurar función gonadal

Falla en disminuir la PRL más de 50%

Falla en normalizar PRL

10% falla en disminuir tumor

Dosis CB mayores de 3mg/sem (12mg/sem)

BCT 15mg/d, CB 3mg/sem, Qg 300ug/d por tres meses de Tx

Tratamiento de Pacientes con Resistencia Agonista DA

Cambiar a otro agente Incrementar la dosis, segun tolerancia, prolongar

el tratamiento hasta conseguir disminuir niveles de PRL o lograr nuevo incremento de dosis

Cirugía Irradiación Metodos Alternativos de inducción de ovulación

Avances en Terapia

Análogos de Somatostatina

Terapia dirigida contra el receptor de E2

Antagonistas del receptor de Prolactina

Terapia con Genes

Factor Crecimiento Neural (NGF)

Terapia Molecular

Quimioterapia: – Temozolamida

CELULA LACTOTROPA

HIPOFISARIA NORMAL

HIPERPLASIA DE CELULAS

SECRETORAS DE PROLACTINA EN EL

TERCER

TRIMESTRE DE GESTACION

PROLACTINOMA Y GESTACION

El embarazo es de alto riesgo y debe ser

indicado por el médico tratante.

MICROPRLomas

Individualizar al paciente según edad y paridad.

Su evaluación endocrinológica completa incluyendo dosaje de

PRL.

RMN reporta Tumor Hipofisario Solido Hiperdenso < 10 mm.

Terapia agonista dopa (BCP o CBG) crónica monitorizar la

PRL ( <2 ng/ml) cada 2 meses y CV cada 6 meses.

Control de natalidad (DIU).

Control con RMN de hipófisis al AÑO :

– Si el microadenoma no se modifica continuar otro año con su terapia.

– Si el microadenma disminuye en un 50% de su tamaño y es quistico se

indica la GESTACION.

Suspender aDOPA.

MACROPRLomas

Si hay Sd. Quiasmático y otras manifestaciones neurológicas:

– El paciente debe ser intervenido quirúrgicamente.

Si no hay Sd. Quiasmático ni otros cambios neurológicos :

– Terapia con aDOPA igual que para microadenoma.

– Monitorizar PRL (< 2 ug/ml) con dosis mínima efectiva de aDOPA.

– RMN cada 6 meses con CV.

– Si el tumor esta intacto continuar la terapia aDOPA por 1 año.

- Si disminuye en un 50% el tamaño del tumor y hay presencia de imagen

quistica, se indica la GESTACION.

- Suspender aDOPA

- Si el tumor esta intacto continuar por otro año o dar otra alternativa.

– Al termino de la gestación la madre debe dar lactancia por 6 meses y

suspendiendo la lactancia debe evaluarse el caso.

MANEJO DEL PROLACTINOMA DURANTE LA

GESTACION

The absolute numbers of pregnant patients

with prolactinoma by cabergoline dosage

(milligrams per week) at the time of their first

pregnancy.

The numbers ( ) indicate the numbers of

patients in each of three groups.

Tumor size-related parameters before and after cabergoline

therapy in four separate groups differing in tumor size

(macroadenoma or microadenoma) or extent of tumor

contraction (shrinkage or disappearance).

The numbers ( ) indicate the numbers of patients in each

group.

DISMINUCION DE UN MACROPROLACTINOMA CON CBG DURANTE

LA GESTACION

A.22 SEMANAS CON

PRL DE 1488 ug/L

B.3 MESES POSPARTO

REDUCCION DEL

TUMOR

C.CONTROL

D.AL AÑO

NIVELES DE PROLACTINA SERICA DURANTE LA VIDA

HIPERPROLACTINEMIA EN LA MUJER

INFERTIL

HIPERPROLACTINEMIA

Hipogonadismo / Infertilidad

Proyecto de señalización

de las interacciones entre

las altas dosis de PRL y

los ejes de GnRH y DA en

la gonadotropos. PRL induce la liberación de

LH en forma JAK2-PIK3-

PKC-dependiente. GnRH

induce la liberación de LH en

el PLC-PKC-e inositol 1,4,5-

trifosfato (IP3) que dependen

de las costumbres.

Por lo tanto, PRL debe

mejorar la respuesta de la LH

a la GnRH a través de un

efecto aditivo en el momento

de PKC. En contraste, DA

regula negativamente tanto la

PKC y PLC, impidiendo así

que la respuesta de la LH a la

GnRH, así como la mejora de

PRL inducida por la

respuesta de LH a la

decapéptido

BIOLOGY OF REPRODUCTION 83, 1046–1055 (2010)

Infertilidad…

Aunque la principal anormalidad en la hiperPRL

es una disminución de la secreción de GnRH,

PRL también tiene un efecto inhibidor directo

sobre los ovarios, que conduce a la síntesis de

estrógenos disminuye.

PRL-R están presentes en los ovarios de los

animales y humanos y la síntesis de estrógeno y

progesterona disminuye cuando las células

humanas de ovario están expuestos a

concentraciones suprafisiológicas de PRL.

La insuficiencia de la fase lútea se presenta en 3% - 10% de

los casos de infertilidad, siendo reportada en hasta 2/3 de los

pacientes con HiperPRL.

Un defecto de la fase lútea lleva a endometrio pobremente

desarrollado y el fracaso de la implantación del embrión y es a

menudo la causa de la infertilidad en las mujeres que tienen

hiperPRL con ciclos menstruales normales.

Un pequeño % de mujeres con hirsutismo tienen hiperPRL,

pero no está claro cómo (o si) el aumento de PRL puede

contribuir a aumentar el crecimiento del vello.

El problema de fondo en muchas de estas mujeres es

probablemente el SOPQ.

Infertilidad…

Una paciente con amenorrea e infertilidad: reto médico.

HiperPRL se encuentra en 1/3 de las mujeres sin una

causa obvia de la amenorrea.

Sólo 1/3 de las mujeres con HiperPRL tienen galactorrea,

probablemente debido a que el ambiente hipo-

estrogénico asociado con la amenorrea impide una

respuesta normal a la PRL.

Galactorrea aislada, con el ciclo menstrual normal y

normoPRL: 20% de las mujeres en algún momento de

sus vidas.

Hyperprolactinemia with normal serum prolactin:

Its clinical significance Manika Agarwal Journal of Human Reproductive Sciences Year : 2010 | Volume : 3 | Issue : 2 | Page : 111-112

Surge la pregunta, ¿La galactorrea con NormoPRL

necesita tratamiento?

La respuesta es SÍ, si se asocia con cualquier otro

síntoma como oligomenorrea o infertilidad.

Galactorrea como hallazgo incidental en un examen que

nunca ha sido notada por la paciente, sin ningún tipo de

irregularidad menstrual ni HiperPRL: seguimiento.

La explicación de tal situación clínicamente ilógica se

pueden encontrar en la heterogeneidad molecular variable

de la hna. peptídica (bioactividad e inmunoreactividad

variables, manifestado por galactorrea y reconocimiento

por inmunoensayo, respectivamente).

Hyperprolactinemia with normal serum PRL…

Tanto las formas de big PRL y big big PRL se han

reportado principalmente en las mujeres con

hiperPRL idiopática y el ciclo menstrual y fertilidad

normales.

Se ha sugerido que tanto big PRL tiene afinidad

disminuida por el receptor, mientras que la MacroPRL

tiene una biodisponibilidad disminuida.

Hyperprolactinemia with normal serum PRL…

Comparison of CBG and BCP in patients with

asymptomatic incidental hyperPRL undergoing ICSI-ET Mustafa Bahceci. Gynecol Endocrinol. 2010 Jul;26(7):505-8.

Retrospectively assessed outcomes of IVF in groups of women with asymptomatic

incidentally discovered hyperPRL (AIH) undergoing ovarian stimulation and ICSI-ET

relative to the types of DA-agonist and GnRH analogue used.

Of 5840 who underwent COH and ICSI-ET, 239 were included in the study; 122 had

been treated with CBG, and 117 with BCP, during the COH.

The mean age, duration of stimulation, and total number of gonadotropin ampules

employed were comparable in the 2 groups using the agonist and antagonist

protocols, as were the number of oocytes retrieved and the proportion of mature MII

and fertilised oocytes.

There were no significant differences in implantation, pregnancy, and

miscarriage rates between the agonist and antagonist arms of the study.

Cost of treatment was significantly higher with CBG than with BCP (p = 0.0001).

However, side effect rate was significantly higher with BCP than with CBG (15.3% vs.

2.5%; p = 0.0004).

HIPERPROLACTINEMIA E

INFERTILIDAD EN EL VARON

Hyperprolactinemia:

An often missed cause of male infertility

Pratibha Singh. J Hum Reprod Sci. 2011 May-Aug; 4(2): 102–103

Es causa de infertilidad en aprox. 11% de los varones con

oligospermia.

Inhibe la secreción pulsátil de GnRH, lo que provoca menor

liberación pulsátil de FSH, LH y Tt que a su vez causa la

detención espermatogénica, alteración de la motilidad del

esperma, y la alteración de la calidad del esperma. Más

tarde se produce hipogonadismo secundario e infertilidad.

Influye directamente sobre la espermatogénesis y la

esteroidogénesis, actuando sobre los PRL-R presentes en

las células de Sertoli y las células de Leydig en los

testículos y produce hipogonadismo primario e infertilidad.

Se ve que los pacientes con oligospermia o azoospermia con

niveles normales de gonadotrofinas muestran niveles

relativamente más altos de PRL en suero, lo que demuestra el

rol de PRL en la gametogénesis independiente de las Gns.

El uso de medicamentos (BCP o CBG):

– Normaliza los niveles de PRL en suero,

– Restaura la función gonadal, revirtiendo la infertilidad causada por la

hiperPRL

– Induce la reducción en el tamaño del PRLoma en la mayoría.

La evaluación de rutina del nivel de PRL debe hacerse en

casos de infertilidad masculina. Esto evita un diagnóstico

erróneo de la hiperPRL, evita procedimientos innecesarios

costosos, y la guía hacia el manejo adecuado para lograr el

embarazo.

An often missed cause of male infertility

Pratibha Singh. J Hum Reprod Sci. 2011 May-Aug; 4(2): 102–103

Conclusiones

HiperPRL y los PRLomas son el trastorno neuroendocrino más

frecuente en la práctica clínica.

La presentación clínica y las consecuencias de la HiperPRL y el

PRLoma son diferentes en las etapas concretas de la vida

reproductiva y requieren de un adecuado enfoque diagnóstico y

terapéutico.

PRLomas son una causa común de amenorrea e infertilidad en las

mujeres premenopáusicas.

El tratamiento de primera elección son los DA-agonistas; disminuyen

la PRL, disminuye el tamaño del tumor, y restaura la función

menstrual en más del 90% de los casos.

El retiro o la interrupción del tratamiento conduce a la recurrencia de

la hiperPRL y el nuevo crecimiento del tumor. Preguntas abiertas en

el tratamiento incluyen la elección y la duración óptima del

tratamiento farmacológico.

Basado en un amplio registro de seguridad la BCP es el DA-

agonista preferido cuando la fertilidad es deseada, pero la

acumulación de datos relacionados con CBG sugiere que no se

asocia con un aumento de las malformaciones congénitas o

complicaciones durante el embarazo.

Los altos niveles de E2 alcanzados durante el embarazo lleva a

crecimiento pituitario y el riesgo de expansión tumoral clínicamente

significativa durante el embarazo depende del tamaño del tumor y

el tratamiento antes del mismo.

Cuando la fertilidad no es el objetivo, una mujer amenorreica con

hiperPRL puede ser tratada con CBG o un ACO.

MacroPRLomas requieren tratamiento sostenido con CBG a

prevenir el agrandamiento del tumor.

Considerar HiperPRL en varones con infertilidad (oligospermia)

Conclusiones…

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION