PREPARADOS PARENTERALES

Q.F. Alfredo Bernard Claudio Delgado

Definición.

El nombre deriva del griego para enteron (fuera del intestino).

“Son preparados estériles farmacéuticos diseñados para ser inyectados directamente en el tejido corporal, atravesando el sistema protector primario de la piel y las mucosas. “

Elaborados con métodos que aseguren ESTERILIDAD, que evite la presencia de CONTAMINANTES y PIROGENOS.

Tipos: Clasifican en 6 categorías principales

1. Soluciones listas para inyectar.

Lincomicina, Amikacina, Dexametasona, Dextrosa

5%, NaCl 0,9%

2. Productos secos y solubles listos para ser disueltos inmediatamente antes de usarlos.

Solu-Medrol

Liofilizado

Solvente

Tipos

3. Suspensiones listas para inyectar.

4. Productos secos insolubles listos para ser combinados con un vehículo inmediatamente antes de usarlos.

Depo-Provera

Hormonas

Penicilinas, Cloranfenicol

Tipos 5. Emulsiones. 6. Líquidos concentrados listos para su dilución antes de administrarlos.

Sorbamin

Hipersodio, Kalium

Alimentación Parenteral

Lípidos

Ventajas:

•Acción rápida

•Evita la degradación ocasionada por otras vías.

•Permite fijar bien el inicio y duración de la acción.

•Se puede administrar a pacientes en estado inconsciente,

poco cooperativos, con vómitos, con obstrucción intestinal.

•Se pueden administrar grandes volúmenes para reponer,

sangre, plasma, agua, electrolitos y alimentos.

Desventajas:

Requiere personal especialista o entrenado

Se requiere asepsia.

Causa traumatismo fisiológico.

Su elaboración requiere de un exhaustivo y costoso

proceso.

Consideraciones generales para su producción (BPM)

1) El personal responsable y calificado.

2) Ingredientes: identidad, calidad y pureza.

3) Validar procesos críticos (esterilización, contaminantes, pirógenos)

4) Ambiente de producción adecuado: orden, limpieza y asepsia.

5) Control de calidad: productos en proceso y terminados.

6) Estabilidad: conservar potencia, pureza y calidad, en periodo de expiración.

7) Asegurar procedimientos establecidos y escritos.

8) Prevenir confusiones.

9) Documentación que sustente su producción o control de calidad.

10)Separación adecuada de responsabilidades de control de calidad y producción.

REQUISITOS DE LOS INYECTABLES

A) LIMPIDEZ

B) NEUTRALIDAD

C) ISOTONIA

D) ESTERILIDAD

E) APIROGENEIDAD

A) Limpidez

Ausencia de partículas en suspensión

Aplicable a soluciones

Partículas provienen de:

-Vidrio, durante la fabricación, apertura, degradación química.

-Residuos de carbonización, en sellado de ampolla

-Precipitados por alteración del producto

-Polvo, caucho, fibras de celulosa (tapones, tuberías, filtros)

-Microorganismos

Filtración clarificante

Es una forma de conseguir la limpidez, por la preocupación de las partículas invisibles 1 y 10 um.

Se usan secuencias de filtros desde fibras hasta los filtros de membrana.

Microscopia de un filtro de membrana

Métodos de Control

Examen visual al 100% de ampollas (para partículas de 100 um).

Exámenes a ampollas al azar: se filtran los contenidos y se examina al microscopio (superior a 10 um).

Utilización de aparatos ópticos automáticos

No existe preparado libre de partículas, pero se acepta si no son nocivas, pirógenas o cancerígenas.

B) Neutralidad

El pH puede condicionar la tolerancia biológica, la estabilidad y actividad del p.a.

El pH de sangre, linfa y líquidos corporales está comprendido entre 7,35 y 7,40

Para el caso de p.a. estables a pH lejos del neutro, se debe elegir un pH intermedio: que se asegure la estabilidad del p.a. y la tolerancia biológica.

Se puede ajustar pH no fisiológicos debido a que la sangre tiene propiedad tampón (se recomiendan un ácido o una base, no buffers).

Soluciones Reguladoras de pH

Obtener pH que garantice la estabilidad

Capacidad y poder tampón

No tóxicos, ni incompatibles

Deben ser fácilmente metabolizables

Se usan mezclas de fosfatos monosódico y disódico (pH 5,4 – 8)

Mezclas de ácido cítrico/citrato sódico (pH 3 – 6)

Mezclas de ácido acético/acetato sódico (pH 3,6 – 5,6)

Mezclas de bicarbonato sódico/carbonato disódico (pH 9,2 – 10,7)

Control del pH

Se usa pH metro o reactivos coloreados.

El pH puede modificarse durante la filtración o la esterilización por calor.

Además es necesario realizar ensayos a diferentes temperaturas.

C) Isotonía Las soluciones deben tener en lo posible la misma

presión osmótica que los fluidos tisulares.

Solución Isotónica. Misma presión osmótica con las células.

Solución Hipotónica. Solutos en menor cantidad que las células sanguíneas.

Solución Hipertónica. Soluciones concentradas de solutos.

Fenómenos de Turgencia, Plasmólisis

EQUILIBRIO PLASMOLISIS TURGENCIA HEMOLISIS

Control de Isotonía

1. Método del estudio hemolítico,

Donde el preparado se mezcla con sangre humana.

Se determina el grado de hemólisis.

Además sirve para determinar la compatibilidad con el pH, principio activo, conservadores, etc.

2. Método del Hematocrito

Se determina aumento o disminución del volumen de eritrocitos.

D) Esterilización

La elección del método de esterilización se hará en función de la cantidad y tipo de contaminación del material, su estabilidad frente a la temperatura, la radiación y los agentes químicos.

De ser posible se recomienda que sea en el envase final.

Hay 5 métodos:

1) Por calor húmedo

2) Por calor seco

3) Por óxido de etileno

4) Por radiaciones

5) Por filtración esterilizante

1) Procesos de esterilización por calor

A considerar:

Especie microbiana y estado vegetativo

Duración del tratamiento

El número inicial de gérmenes

La relación Temperatura/Tiempo

El medio en que se encuentran los gérmenes.

Autoclaves (115 a 130°C)

El calor húmedo es más eficaz que el calor seco a igual temperatura (El efecto de 120°C en

presencia de vapor es igual a 170°C en atmosfera seca).

Es técnica de elección si los materiales y reactivos resisten las condiciones.

No deja residuos tóxicos

Fácilmente monitorizable

Esterilización por Calor Seco

Se debe alcanzar temperaturas de 160 a 180°C

Se utiliza preferentemente para materiales de vidrio: frascos, ampollas, viales.

Se usan:

Estufas de aire circulante y

Túneles de aire circulante

Esterilización por Óxido de Etileno

Letal para microorganismos, reacciona con las moléculas protéicas bloqueando el metabolismo.

Esterilización por ETO

La actividad del gas aumenta con la temperatura, se trabaja entre 35 y 55°C (útil en termolábiles),

También aumenta con la concentración (400 y 1000 mg/cm3).

También con la humedad (40 y 60% H.R.)

El tiempo depende del producto y normalmente está comprendido entre 4 y 12 horas.

El gas es TÓXICO y debe ser eliminado totalmente.

Útil en polvos que no reaccionen con el gas.

Esterilización por Radiaciones Ionizantes

Las radiaciones ionizan y forman radicales libres y producen efectos mutagénicos y letales en las células (actuan sobre el ADN)

Ventajas: eficaces a temperatura ambiente y se puede aplicar a procesos contínuos.

Desventajas: elevado costo, riesgo para los operadores, modificaciones organolépticas

Filtración esterilizante

Separación de microorganismos pero no los destruye.

Aplicable a todas las soluciones que no toleran la aplicación de calor.

Se utilizan filtros de profundidad.

Pueden retener prógenos

Inconveniente que ceden fibras o

Partículas al medio filtrado

Filtros de membrana

Las membranas filtrantes son muy finas, retienen microorganismos.

Tamaño de poro 0,22 um

Pero se colmatan rápidamente con soluciones muy contaminadas

Se recomienda el filtrado de profundidad como prefiltro.

ZONA ESTERIL

La manipulación aséptica o trabajo en zona estéril se aplica a productos que no soportarían esterilización en envase definitivo.

Son desde vitrinas hasta salas enteras.

Se clasifican según su contenido de partículas por pie cúbico (*)

Se emplean filtros en los sistemas de circulación de aire.

Filtros de aire para Zona Estéril

Filtros de aire para polvo grueso, son filtros previos.

Filtros de aire para polvo fino, denominados intermedios

Filtros HEPA (High Efficiency Particulate Air) o los ULPA (Ultra Low Penetration Air), denominados Filtros Absolutos.

Filtros HEPA

Son de fibra de vidrio

Placas plegadas como acordeón.

Eficacia >99,97% para partículas de 0,3 um.

Ubicados en salas clase 100

E) Pirógenos

Se debe evitar la presencia de pirógenos; sustancias que una vez inyectadas son capaces de provocar proceso febril.

Los pirógenos pueden dar reacciones febriles, acompañadas de escalofríos, aceleración del pulso, cefaleas, mialgias y en ocasiones la muerte.

Origen de los pirógenos

Endógenos: hormonas tiroideas, citoquinas y adrenalina.

Exógenos: ciertos p.a., adyuvantes, partículas de sílice y procedentes de microorganismos.

Pero principalmente son causados por endotoxinas de bacterias gram (-)

Son lipopolisacáridos de la pared celular.

Actúan a dosis muy bajas (microgramos).

Procedimientos para evitar pirógenos

1) Adsorción sobre carbón activo

2) Tratamiento con agentes oxidantes, con agua oxígenada, hipoclorito de sodio.

3) Filtración

4) Calentamiento en medio ácido o alcalino, durante 30 min a 100°C

5) Calor Seco, solo para materiales y envases de vidrio.

6) Otros: destilación, osmosis inversa, cromatografias

Control de pirógenos

1) Método de control de Temperatura en conejos

2) Métodos enzimáticas, donde se produce turbidez o gelificación ante reacciones positivas.

Componentes y envases

Vehículos

Los vehículos para inyectables son líquidos inocuos, atóxicos, inalterables, estables y sin actividad farmacológica.

Tipos de Vehículos

Vehículos acuosos.

Reconocidos oficialmente, incluyen: Cloruro de sodio, Dextrosa, Ringer-lactato.

Vehículos Miscibles en agua. Se usan para modificar la solubilidad de ciertas drogas y disminuir su hidrólisis.

Los solventes más importantes son alcohol etílico, polietilenglicol y propilenglicol.

Vehículos no acuosos.

El grupo más importante está constituido por los aceites fijos. Su utilización se justifica en casos de hidrólisis, solubilidad, velocidad de cesión.

Estos vehículos deben ser de origen vegetal (algodón, maíz, maní) de modo que sean metabolizados, deben ser líquidos a temperatura ambiente y no deben tornarse rancios en poco tiempo.

Los aceites fijos se utilizan particularmente como vehículos para algunos preparados de hormonas.

El oleato de etilo es adecuado por tener baja viscosidad, causa poco dolor, útil para hormonas sexuales, se debe añadir antioxidante; pero se debe conservar en vidrio topacio.

Sustancias agregadas: Solutos Aumentar la solubilidad, como el benzoato de

sodio en la inyección de cafeína; tensioactivos (Tween, Span).

Brindar comodidad al paciente, como las sustancias agregadas para hacer isotónica una solución; el uso de anestésicos.

Mejorar la estabilidad química de una solución, antioxidantes (ácido ascórbico, tocoferoles al 0.05%, bisulfitos al 0.1%, butilhidroxitolueno al 0.01 – 0.02%), gases inertes (nitrógeno, dióxido de carbono), los agentes quelantes (EDTA) y los buffers ( citratos, acetatos y fosfatos).

Proteger a un preparado del crecimiento microbiano.

El término "preservador" se aplica a veces sólo a aquellas sustancias que impiden el crecimiento de microbios en un preparado.

Agentes antimicrobianos. La USP establece que es preciso

agregar agentes antimicrobianos en concentración bacteriostática o fungistática a los preparados envasados en recipientes para multiples dosis.

Nitrato fenilmercúrico y timerosal, 0,01%. Cloruro de benzetonio y cloruro de benzalconio, 0,01 %. Fenol o cresol, 0,5% ( sueros, vacunas). Clorobutanol, 0,5%.

Buffers Antioxidantes

Producción, almacenamiento y distribución de agua para inyectables (API).

Se puede obtener por destilación y osmosis inversa. Este último método utiliza membranas

de ésteres de celulosa o poliamidas, semipermeables.

Se recomienda mantenerlo y utilizarlo a 80 ºC cuando es

posible.

Puede ser conservada a temperatura ambiente por un máximo de 24 horas; el agua no usada se descarta a las 24 horas.

Sistema de producción y almacenamiento de API

Áreas limpias para manufactura de preparaciones estériles

Grado A : Operaciones de alto riesgo: estación de flujo laminar de aire.

Grado B: preparaciones asépticas y llenado, el entorno previo para zonas grado A

Grados C y D: áreas limpias para operaciones menos críticas en la manufactura de productos estériles

Se debe considerar el área y el equipo y personal presente.

Prueba de Esterilidad

Inoculación directa del producto o filtrado a través de filtros de membrana e incubación en medios de cultivo

Prueba de Pirógenos Prueba cualitativa de respuesta febril en conejos Prueba de Endotoxinas bacterianas: Métodos Enzimaticos

Evaluación de Material Particulado USP: envase final debe ser sometido a inspección visual

para descartar presencia de partículas

Evaluación al 100%: agudeza visual: 50 µm. Tyndall: 10 µm.

Inspección de las ampollas

Un paso importante en la producción de ampollas de acuerdo con las normas farmacéuticas es el control de la estanqueidad. El sistema de inspección electrónico de esta máquina detecta grietas capilares muy finas, fisuras, agujeritos microscópicos, un espesor demasiado delgado de la pared del objeto, así como objetos vacíos o llenados insuficientemente y en ampollas con anillo de rotura

Revisadora de ampollas