Preparados Parenterales
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DEFINICION• Preparados estériles
destinadas a su administración por inyección, perfusión o implantación en el cuerpo humano o animal.
• Son soluciones, suspensiones o emulsiones estériles.
• Excipientes: no afectan a la acción medicinal, no toxicidad, no excesiva irritabilidad local.
VENTAJAS • Efecto inmediato o instantáneo – i.v.• Evita destrucción o inactivación del p.a. en las mucosas.• Cuando fármaco no se absorbe por mucosas.• Cuando fármaco sufre efecto de primer paso
importante.• Minimizar efectos secundarios sobre el TGI.• Si vía oral imposibilitada por vómitos u obstrucción.• Asegurar absorción íntegra de dosis.• Cuando no pueden ser utilizadas otras vías.• Conseguir acción terapéutica localizada.• Obtener niveles plasmáticos predeterminados
constantes en el tiempo períodos prolongados.• Controlar algún parámetro farmacocinético.
DESVENTAJAS•Material y equipos muy específicos.•Personal manipulador competente.•Efectos dolorosos.•Riesgos infección.•Riesgo de toxicidad tisular por irritación
local.•Dificultad de corregir un error que pueda
cometerse.
VIAS DE ADMINISTRACIONVIA LUGAR VOLUMEN EJ.
UTILIZACION
INTRAVENOSA VENA VARIABLE NUT. PARENTERAL
INTRAMUSCULAR
MUSCULO 0.1 – 5 ML VACUNAS
SUBCUTANEA TEJIDO 1 – 1.5 ML INSULINA
INTRADERMICA DERMIS PIEL 0.1 – 0.5 ML VACUNAS
INTRAARTICULAR
ARTICULACION PEQUEÑO ARTICULACION
INTRATECAL MEDULA ESPINAL
MENINGITIS
PERIDURAL MEDULA ESPINAL
VARIABLE ANESTESIA
INTRAVITREA VITREO DE OJO BAJO RETINITIS
INTRACARDIACA MUSCULO CARDIACO
PEQUEÑO ATAQUE CARDIACO
INTRAARTERIAL ARTERIA VARIABLE INFUSION NEOPLASICOS
CLASIFICACION
•INYECTABLES▫Formas de pequeño volumen▫Destinadas a la administración de p.a.
•PREPARACIONES PARA PERFUSION INTRAVENOSA▫Preparados de gran volumen
Terapia con electrólitosNutrición parenteralRegulación del balance hídrico
TIPOS DE PREPARACIONES PARENTERALES1. Preparaciones inyectables
2. Preparaciones para perfusión3. Preparaciones concentradas para inyectables o para perfusión4. Polvos para inyectables o para perfusión
5. Implantes
1. PREPARACIONES INYECTABLES• P.A., vehículo o disolvente.• Sustancias auxiliares o excipientes si es necesario.• Son disoluciones, emulsiones o suspensiones estériles.
▫ Disoluciones: límpidas, exentas de partículas.▫ Emulsiones: No separación de fases.▫ Suspensiones: Sedimento dispersa a agitación.
• Preparaciones Multidosis: contienen un conservante antimicrobiano a la concentración conveniente, debido a que no pueden someterse a esterilización final.
• Preparaciones Unidosis: Volumen es suficiente para permitir la extracción y la administración de la dosis.
• ENSAYOS: Uniformidad de contenido – Endotoxinas bacterianas – Pirógenos.
1. PREPARACIONES INYECTABLES• SUSPENSIONES:
▫ P.a. menor 5% p/v: insoluble en el vehículo para evitar fenómenos crecimiento cristalino.
▫ Tamaño partícula entre 0.10 um y 10 um.▫ Soluciones reguladoras que estabilicen el pH.▫ Agentes de suspensiones o viscosizantes clásicos,
tensioactivos, floculantes… cuando p.a. insoluble en solución acuosa, vehículo no acuoso presenta inconvenientes, se desea efecto prolongado del fármaco.
• EMULSIONES:▫ Gotículas estables menor 1 um: prevenir embolias.▫ Empleo tensioactivos muy limitado.▫ Esterilización problemática.
2. PREPARACIONES PARA PERFUSION
•Disoluciones o emulsiones acuosas y estériles cuya fase continua es agua, generalmente son isotónicas con la sangre.
•Destinada principalmente su administración en grandes volúmenes.
• No contienen conservantes antimicrobianos.
•ENSAYOS: Endotoxinas bacterianas – Pirógenos.
3. CONCENTRADOS PARA PREPARACIONES INYECTABLES O PARA PERFUSION
•Preparaciones a diluir para uso parenteral.
•Son disoluciones estériles.•Destinadas a su inyección o perfusión
después de su dilución.•Antes de su administración se diluyen
hasta el volumen indicado en un líquido especificado.
•ENSAYOS: Endotoxinas bacterianas – Pirógenos.
4. POLVOS PARA PREPARACIONES INYECTABLES O PARA PERFUSION• Polvos de uso parenteral.• Sustancias sólidas y estériles.• Polvos finos para fácil solución/dispersión: obtenidos por
liofilización – crioprotector.• Distribuidos en sus envases definitivos.• Después de su agitación con el volumen prescrito de un
líquido estéril especificado, producen rápidamente disoluciones límpidas o suspensiones uniformes.
• Tras su disolución o suspensión, la preparación satisface las exigencias prescritas.
• Etiquetado: indica las instrucciones para elaboración de las preparaciones y perfusiones.
• ENSAYOS: Uniformidad de contenido – Uniformidad de masa - endotoxinas bacterianas – Pirógenos.
5. IMPLANTES•Depósito bajo la piel: muslo o abdomen.•Preparaciones sólidas y estériles, de
tamaño y forma apropiados para su implantación parenteral, que liberan sus principios activos durante un período de tiempo prolongado.
•Cada dosis en envase estéril.•Con inyector especial o incisión
quirúrgica.•Disolución lenta bajo la piel y liberando
fármaco.•Formulación: excipientes biodegradables
atóxicos.
• Ausencia de partículas en suspensión detectables por control óptico.
• Orígenes e inconvenientes de las partículas:▫Vidrio, residuos de carbonización, polvo.▫Origen diverso: caucho, plástico, aceite, celulosa.▫Microorganismos, precipitados.
• Riesgos:▫Vía s.c. o i.m.: partículas son digeridas o enquistadas.▫Vía i.v.: no reacción si administración muy lenta.▫Actualmente, partículas invisibles.
• Métodos de Control▫Examen visual: examen 100% fabricación, aspecto,
color, limpidez.
1. LIMPIDEZ
•pH condiciona tolerancia biológica preparado, estabilidad y actividad del p.a.
•pH sangre, linfa, líquido cefaloraquídeo: 7.35 – 7.40
•P.a. no estable en pH próximos a neutralidad: insulina, vitamina C.
•Ajuste de pH:▫Adición ácido o base: preparación no
tamponada.▫Empleo de sol. Reguladora pH: preparación
tamponada.
2. NEUTRALIDAD
• Soluciones reguladoras para ajuste pH preparados de gran volumen evitar, en lo posible, el uso de soluciones reguladoras de pH, las mas usadas:▫Mezclas de fosfatos monosódicos y disódicos:
tamponar entre 5.4 – 8▫Mezclas ácido cítrico/citrato trisódico pH 3 -6▫Mezclas ácido acético/acetato sódico pH 3.6 -
5.6• Control del pH
▫pH de solución puede modificarse durante filtración o esterilización por calor.
▫Determinación del pH.▫Determinación del poder regulador del
sistema.
2. NEUTRALIDAD
•Inyectables deben poseer la misma que fluidos tisulares.
•Importante para las soluciones i.v.: isotonía/isoosmótico.
•Sólo deberían administrarse sol. Isotónicas. En la práctica, isoosmóticas con cloruro de sodio o dextrosa.
3. ISOTONÍA
• Medida de la presión osmótica▫ Presión osmótica de una solución ideal:
P = m i R T Dt = -K (C/M) = -KimUnidades de concentración: osmol y miliosmol
• Ajuste isotonía de preparados inyectables• Control de la isotonía▫ Método del estudio hemolítico: permite deducir
si el preparado inyectable es o no compatible con la sangre humana.
▫ Método del hematocrito: determinar el volumen globular de los eritrocitos
V mayor Control = HIPOTONICAV menor Control = HIPERTONICA
3. ISOTONÍA
• Procedimiento asegure su esterilidad.• Evite en lo posible presencia de agentes
contaminantes y pirógenos, así como el crecimiento de microorganismos.
• Esterilizar en recipiente definitivo.• Esterilizar cada componente por separado.
▫ P.a., excipientes, disolventes▫ Materiales plásticos, vidrio, caucho
• Elaboración en condiciones asépticas.• No existe procedimiento universal• Elección de método esterilización función:
cantidad y tipo de contaminación, estabilidad a agentes esterilizantes – temperatura – radiación.
4. ESTERILIZACIÓN
ESTERILIZACION: METODOS
DESTRUCTIVOS
Por calor: húmedo y seco
Por gas
Por radiaciones
NO DESTRUCTIVOS
Filtración esterilizante- no toleran acción del
calor
ESTERILIZACION POR CALOR
La sensibilidad del microorganismo al tratamiento térmico función de:•Especie microbiana y estado vegetativo o
esporulado.•Duración del tratamiento.•Número inicial de gérmenes presentes.•Relación temperatura/tiempo.•Medio en el que se encuentran los
gérmenes.•Otros factores: p.a., pH.
ESTERILIZACION POR CALOR SECO• Mecanismo de destrucción: oxidación
componentes celulares.• Menos eficaz que calor húmedo.• Pares de temperatura/tiempo más utilizados:
▫160oC mayor 2 horas▫220oC mayor 30 minutos
• Temperaturas más bajas durante más tiempo: quimioterápicos.
• Aplicable a: material de vidrio: ampollas, viales.• Aparatos: estufas aire circulante – discontinuo y
Túneles aire circulante – continuo.
ESTERILIZACION POR CALOR HUMEDO
•Es más eficaz que calor seco.•120 oC + vapor = 170 oC atmósfera seca•AUTOCLAVE: funcionan con vapor
sobresaturado o agua sobrecalentada a presión.
•115 oC = 30 minutos•120 oC = 20 minutos•135 oC = 3 minutos
ESTERILIZACION POR OXIDO DE ETILENO•Reacciona con proteínas grupos –SH, -OH,
-NH2, bloqueando metabolismo celular normal.
•Actividad aumenta con temperatura.•Concentración gas esterilizante: 400-1000
mg/cm3.•Humedad relativa de la atmósfera: 40 – 60
%.•Tiempo de actuación: naturaleza producto
4 – 12 horas.
ESTERILIZACION POR RADIACIONES IONIZANTES• Excitan las moléculas DNA: interacciones
químicas y formación radicales libres, efectos mutágenos y letales.
• Tipos:▫Radiaciones electromagnéticas▫Radiaciones corpusculares.
• Esterilización por rayos gamma: Aragogamma▫Polvos, pomadas oftálmicas▫Plasma normal humano, proteínas plasmáticas▫Antibióticos, vitaminas, hormonas.▫Sueros, vacunas.▫Soluciones fisiológicas y salinas.
4.4. FILTRACION ESTERILIZANTE• Filtro o sistema filtrante que produce un
efluyente estéril a partir de una solución de Pseudomonas diminuta a una concentración
de 107
gérmenes/cm2 de superficie filtrante.• Estos filtros tienen diámetro de poro de 0.22
um y es posible utilizar, cuando la viscosidad o las propiedades coloidales de la solución no lo permitan usar un filtro de 0.22 um, utilizar 2 o más filtros de 0.45 um en serie.
FILTRACION ESTERILIZANTE
FILTROS PROFUNDIDAD FILTROS PANTALLA
ESTRUCTURA MATERIAL FIBROSOS O GRANULAR DONDE LAS PARTICULAS SON ATRAPADAS EN LA TRAMA O RED FIBROSA
SON FILTROS MEMBRANA DE RETENCION ABSOLUTA: NINGUNA PARTICULA DE TAMAÑO SUPERIOR AL TAMAÑO DE LOS POROS, PARA LOS CUALES ESTÁ DEFINIDO, PUEDE PASAR A SU TRAVÉS.
CARACTERISTICAS ABSORCION O ATRACCION ELECTROSTATICAESTERILIZABLESCAPACES DE ABSORBER PIROGENOSFENOMENO DE RETENCION DEPENDEN DE VISCOSIDAD, NATURALEZA, FLUJO LIQUIDOCEDEN FIBRAS O/Y PARTICULAS – NECESITAN 2 FILTROS.
TAMIZMEMBRANA FINA: NO FENOMENOS DE ADSORCION.FILTRACION ESTERILIZANTE SI TAMAÑO PORO MENOR 0.22 um.SE PUEDE COLMATAR SI SOLUCION ESTA CONTAMINADAUTILIZAR FILTRO PROFUNDIDAD COMO PREFILTRO
CAPACIDAD DE RETENCION GRANDEEFICACIA MEDIA
CAPACIDAD DE RETENCION BAJA
EFICACIA ABSOLUTA
CONTROL DE FILTROS ESTERILIZANTES•Test de integridad: antes/después uso•Punto de burbuja: no destructivo ni
contaminante.•Eficacia de filtración: cepa de
Pseudomonas diminuta 0.3 mm.•Compatibiidad solución con componentes
filtro.•Caudal – Ley de Poiseulle.
OTRAS RECOMENDACIONES• Material filtración
esterilizado antes uso.• Partir de solución pobre
en gérmenes.• Asegurar flujo regular y
evitar sobrepresiones.• No prolongar filtración.• Controlar filtros
membrana reutilizables.
MANIPULACION ASEPTICA
•Para preparados que no soportarían la esterilización o que no pueden esterilizarse en el envase definitivo.
•Salas con circulación de aire vertical en régimen laminar y flujo mixto o turbulento en todas direcciones.
TIPOS DE FILTROS EN SALAS LIMPIAS
FILTROS DE AIRE PARA POLVO GRUESO
FILTROS DE AIRE PARA POLVO FINO
FILTROS HEPA O ULPA
POSIBLES FUENTES GENERACION DE PARTICULAS – partículas diámetro mayor 0.3 um cedidas por el personal
ACTIVIDAD PARTICULAS CEDIDAS/MINUTO
INMOVIL 100,000
MOVIMIENTO MANOS O CABEZA
500,000
MOVIMIENTO BRAZOS Y CUERPO
1´000,000
LEVANTARSE Y SENTARSE 2´500,000
ANDAR LENTAMENTE 5´000,000
ANDAR RAPIDAMENTE 7´500,000
APRESURARSE 10´000,000
BRINCAR 15´000,000 – 30´000,000
TRABAJO EN CAMPANA DE FLUJO LAMINAR• Dentro de zona = sala
estéril clase 100 A o superior
• Circulación aire vertical, horizontal o mixto.
• CAMPANA DE FLUJO LAMINAR HORIZONTAL.
CONTROL DE ESTERILIDAD
DEL PROCESO
CONTROLES O INDICADORES BIOLOGICOS
CONTROLES O INDICADORES
QUIMICOS
EN PRODUCTO
FINAL
• Origen y naturaleza de los pirógenos:▫ Sustancias pirógenas endógenas: hormonas tiroideas,
adrenalina.▫ Sustancias pirógenas exógenas: p.a. anfotericina B atropina,
vancomicina.• Procedimientos para eliminar los pirógenos:
▫ Absorción sobre carbón activado.▫ Tratamiento con agentes oxidantes.▫ Filtración: filtros de profundidad, membranas de
ultrafiltración.▫ Calentamiento en medio ácido o alcalino.▫ Calor seco.▫ Otros: destilación, ósmosis inversa, cromatográfia.
• Un lote declarado pirógeno no es recuperable.
5. PIRÓGENOS
VEHICULOS O DISOLVENTES
AGUA NO ACUOSOS• Disolvente mas común.
• Miscibilidad con el agua = rapidez acción p.a.
• Viscosidad = dolor y acción prolongada
• Pureza• Inocuidad• Vehículos no acuosos
miscibles con el agua: generalmente usados en asociación.
VEHICULOS O DISOLVENTES
AGUA NO ACUOSOS• AGUA PURIFICADA: medicamentos y
preparaciones farmacéuticas no destinadas a la vía parenteral.
• AGUA PARA INYECTABLES: medicamentos administrados por vía parenteral.
• AGUA ESTERIL: sin conservadores antimicrobianos.
• AGUA PARA IRRIGACIÓN: irrigación interna, grandes volúmenes.
• AGUA ESTERIL PARA INHALACIÓN: agua estéril usada en inhaladores.
• AGUA ESTERIL BACTERIOSTÁTICA PARA INYECTABLES: almacenada en unidosis o multidosis de tamaño menor 30 ml.
ALCOHOLES Alcohol bencílicoAlcohol etílico 95% v/v
AMIDAS N,N dimetilacetamida
ESTERES DE GLICOL Glicérido poliglicosadoGlicérido saturado poliglicosado
ETERES Etoxi-etanolGlicerol formalGlicofurolPolietilenglicol
POLIOLES GlicerolPropilenglicol
OTROS Dimetilsulfóxido
SUSTANCIAS AUXILIARES O EXCIPIENTES
• Disolventes no acuosos miscibles con agua: etanol, propilenglicol.
• Tensioactivos: polisorbato 80, sales biliares.
AGENTES SOLUBILIZANTES
• Soluciones diluidas de ácidos o bases inorgánicas.
• Soluciones reguladoras fosfatos, citratos, acetato, aminoácidos.
• Agentes isotonizantes: cloruro de sodio, dextrosa, sulfato sódico.
REGULADORES DEL PH Y AGENTES
ISOTONIZANTES• No añadir dosis mayores 15 ml – vías líquido
cefaloraquídeo• Factores afectan eficacia: concentración, temperatura, pH
del medio.• Efectos sinérgicos: EDTA + cloruro benzalconio, fenol,
parabenes, antibióticos, alcoholes, azúcares y antioxidantes.
• Efecto inhibidor actividad: polisorbatos.
CONSERVADORES ANTIMICROBIANO
S
SUSTANCIAS AUXILIARES O EXCIPIENTES
CONSERVADORES ANTIOXIDAN
TES
• Antioxidantes primarios ceden electrones.Fenólicos: tocoferoles, vitaminas, aceites.
• Antioxidantes secundarios reducen velocidad iniciación autooxidación. Quelación iones – agentes quelantes: EDTA y der: sulfamidas, ácido fosfórico, cítrico y sales, lecitinas. Proceso secuestro oxígeno: ácido ascórbico y sales: tetraciclinas, palmitato ascórbico. Sulfitos inorgánicos: metabisulfito de sodio. Monotioglicerol, cisteína.
OTRAS SUSTANCIAS AUXILIARES
• VISCOSIZANTES: estabilizar y preparaciones de acción prolongada. Celulosas, alcoholes polivinilicos, polioxietilenglicoles.
• TENSIOACTIVOS: polisorbato 80, span 80, pluronic F-88. • ANESTESICOS LOCALES: alcohol bencílico, lidocaína, clorhidrato
procaína.• VASOCONSTRICTORES: epinefrina.• CRIOPROTECTORES: polioles: glucosa, lactosa, manosa,
trehalosa. Proteínas y aminoácidos: prolina, glicina, albúmina. Electrolitos: cloruro de sodio, cloruro de postasio. Disolventes no acuosos: glicerol.
ENVASES DE PREPARADOS PARENTERALES• En lo posible con materiales suficientemente
transparentes: permitir comprobación visual del aspecto del contenido, excepto en implantes y en otros casos justificados y autorizados.
• Tipos:▫ Vidrio▫ Plástico o elastómeros▫ Jeringas pre cargadas
• Los cierres aseguran la hermeticidad, impiden la penetración de microorganismos y de otros agentes contaminantes.
CLASIFICACION DE ENVASES
ENVASES DE UNIDOSIS• Una dosis de p.a. estéril una vez abierto,
no se podrá cerrar con garantía.
ENVASES MULTIDOSIS• Permite retirada de dosis sucesivas – 10
dosis.• Volumen total recomendado no mayor de
30 ml.• Conservadores aseguran la estabilidad.
ENVASES MAS UTILIZADOSAMPOLLAS• Volumen de 1 a 20 ml.
VIALES• Mayor de 5 ml.• Envasar líquidos y sólidos.
FRASCOS• Mayor de 5 ml.• Envasar líquidos y sólidos.
JERINGAS PRE-LLENADAS O AUTOINYECTABLES
CIERRES DE LOS ENVASES
AMPOLLAS VIDRIO• Cerradas por fusión.
VIALES Y FRASCOS• Plástico, caucho o elastómero
recubiertos con cápsulas aluminio.
ENVASES MULTIDOSIS• Cierres de plástico o caucho.
TRATAMIENTO ENVASES
LAVADO: lavadora lineal o lavadora rotativa
ESTERILIZACION• VIDRIO: calor seco • Cierres elastoméricos: calor húmedo –
autoclave.• Plásticos polietilenos de baja densidad: Oxido
etileno.• Viales destinados a polvos liofilizados: silicona.
PREPARACION INYECTABLE SOLUCION
• Colectiva a vacío.• Unitaria: ampollas cuello ancho, viales y frascos.• Ampollas cuello ancho: inyección volumen
determinado. Máquina con jeringas de precisión, posibilidad desplazar el aire de la ampolla.
DOSIFICACIÓN
• Esterilización en autoclave 121oC/30 minutos.• Calor seco 150 – 180oC/1-1.5 horas.• Filtración esterilizante anterior a la dosificación.• Control del proceso: colocar ampollas en
autoclave boca abajo. Colocar ampollas templadas en baño frió color.
ESTERILIZACIÓN
• Una vez producto envasado y estéril.• Lavado envases con detergente.• Aclarado y secado.• Soluciones control de límpidez.• Etiquetado.• Acondicionamiento en estuches papel/cartón.
ACONDICIONAMIENTO FINAL
FABRICACION DE VIALESPreparación de la solución en área limpia – Lavado de los viales.
Esterilización y despirogenización de viales: limpieza previa en baño ultrasonidos, secado mediante soplado y siliconización pared interna.
Llenado aséptico: filtración de seguridad en área limpia.
Inspección individual de los viales: ausencia de fibras, partículas y volumen de llenado.
Etiquetado, blisteado y acondicionamiento final.
FABRICACION DE JERINGAS PRE-CARGADASPreparación de la solución en área limpia.
Introducción de las jeringas en área de llenado bajo flujo laminar.
Llenado aséptico: filtración de seguridad en área limpia.
Inspección individual de las jeringas: ausencia de fibras, partículas y otros defectos aspecto.
Etiquetado, blisteado y acondicionamiento final.
CONTROL DE INYECTABLES•Uniformidad contenido•Preparación n= 10 cumple: 85-115%•Preparación no cumple: + de 1 fuera 85-115%•Preparación dudosa: añadir 20 unidades más: cumple si no más de 1 fuera límite 85-115%.
•Dispersión sea fácil y dure lo suficiente, control cristalización, control distribución de tamaño partículas.
SUSPENSIONES Y POLVOS
• Estabilidad en inyectables con vehículos no acuosos: filtración de la preparación por un filtro estéril y/o colocación filtro en medio de cultivo.
INYECTABLES
• Control de uniformidad de masa: límite desviación – media +/- 10%
• Control de velocidad de reconstitución.• Si polvos liofilizados: control humedad
residual.
POLVOS