RENOVACION, REPARACIN, REGENERACIN CELULARLas lesiones de las clulas y tejidos activan una serie de acontecimientos que contienen el dao e inician el proceso de cicatrizacin. Este proceso se puede separar de forma amplia en regeneracin y reparacinLa regeneracin permite la recuperacin completa del tejido daado o lesionado, mientras que la reparacin puede recuperar algunas de las estructuras originales, pero puede producir alteraciones estructuralesRegeneracin alude a la proliferacin de clulas y tejidos para re- emplazar las estructuras perdidas Los tejidos con una elevada capacidad proliferativa, como el sistema hematopoytico y los epitelios de la piel o el tubo digestivo, se renuevan de forma constante y pueden regenerar tras una agresin, siempre que sus clulas madre no se destruyanLa reparacin suele incluir una combinacin de regeneracin y formacin de cicatriz mediante el depsito de colgeno.La contribucin relativa de la cicatrizacin y la regeneracin en la reparacin tisular depende de la capacidad del tejido de regenerarse y de la extensin de la lesin.La inamacin crnica asociada a lesiones persistentes tambin estimula la formacin de cicatrices por la produccin local de factores de crecimiento y citocinas que inducen la proliferacin de broblastos y la sntesis de colgeno, fibrosis.Los componentes de la MEC resultan esenciales para la curacin de las heridas: Aportan un soporte para la migracin celular Mantienen la polaridad correcta de las clulas durante el reensamblaje de las estructuras con mltiples capas Participan en la formacin de neovasos (angiogenia). Las clulas de la MEC (broblastos, macrfagos y otros tipos celulares) producen factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas esenciales para la regeneracin y la reparacinControl de la proliferacin celular y el crecimiento tisular normales

En los tejidos adultos, el tamao de las poblaciones celulares viene determinado por la velocidad de la proliferacin celular, la diferenciacin y la muerte por apoptosis.La apoptosis es un proceso siolgico, pero tambin se puede estimular por diversos estmulos patolgicos.Las clulas diferenciadas que no se pueden replicar se llaman clulas con diferenciacin terminal.Es posible estimular la proliferacin celular en condiciones siolgicas y patolgicas.La proliferacin celular se controla en gran medida mediante seales (solubles o por contacto) del microentorno que pueden estimular o inhibir la proliferacin.ACTIVIDAD PROLIFERATIVA TISULARLos tejidos corporales se dividen en tres grupos en funcin de la actividad proliferativa de sus clulas: Clulas que se dividen de forma continua (tejidos lbiles) Clulas quiescentes (tejidos estables) Clulas que no se dividen (tejidos permanentes).

Las clulas de los tejidos que se dividen continuamente proliferan durante toda la vida y sustituyen a las clulas que se destruyen. Entre ellas se incluyen los epitelios de supercie, como los epitelios estraticados escamosos de la piel, cavidad oral, vagina y cuello uterino; la mucosa de conductos excretores de las glndulas corporales (p. ej., salivales, pncreas, va biliar); el epitelio cilndrico del tubo digestivo y el tero; el epitelio transicional del aparato urinario; y las clulas de la mdula sea y los tejidos hematopoyticos, las clulas maduras derivan de las clulas madre adultas. Los tejidos quiescentes suelen tener un nivel de replicacin bajo, pero sus clulas pueden sufrir divisiones rpidas en respuesta a estmulos y son capaces de reconstituir el tejido de origen. Dentro de este grupo se encuentran las clulas parenquimatosas hepticas, renales y pancreticas; las clulas mesenquimatosas, como broblastos y msculo liso; las clulas endoteliales vasculares; y los linfocitos y otros leucocitos. La capacidad regenerativa de las clulas estables se pone de maniesto en la capacidad del hgado de regenerarse tras una hepatectoma parcial o lesin qumica aguda. Los tejidos que no se dividen contienen clulas que han abandonado el ciclo celular y no pueden sufrir mitosis en la vida posnatal. En este grupo se incluyen las neuronas y las clulas musculares cardacas y esquelticas.CLULAS MADRELas clulas madre se caracterizan por su capacidad de autorrenovacin y de generar estirpes celulares diferenciadas. Para originar estas estirpes, las clulas madre se deben mantener durante toda la vida del organismo. Este mantenimiento se consigue mediante dos mecanismos: a) replicacin asimtrica obligatoria, en la que con cada divisin celular una de las clulas hijas conserva su capacidad de autorrenovacin, mientras que la otra entra en una va de diferenciacin.b) diferenciacin estocstica, en la que una poblacin de clulas madre se mantiene por el equilibrio entre las divisiones de clulas madre que generan dos clulas madre con capacidad de autorrenovarse o dos que se diferencian.En los estadios precoces del desarrollo embrionario, las clulas madres, que se llaman, clulas madres embrionarias, son pluripotentes, esta originan a las multipotentes, y al final dan lugar a clulas diferenciadas de las 3 capas embrionarias.El trmino transdiferenciacin indica un cambio en el compromiso de lnea de una clula madre.En los adultos, se han descrito clulas madre (que se suelen llamar clulas madre adultas o clulas madre somticas) con una capacidad de generar distintos tipos celulares ms limitada en muchos tejidos.Las clulas madres adultas o somticas residen en su mayor parte en un microambiente especial que se llama nicho, constituido por clulas mesenquimatosas, endoteliales y de otros tipos. Se cree que las clulas de los nichos generan o transmiten estmulos que regulan la autorrenovacin de las clulas madre y la generacin de clulas descendientes.Es posible reprogramar a las clulas diferenciadas de roedores y humanos para convertirlas en clulas pluripotenciales parecidas a las CME mediante la transduccin de los genes que codifican los factores de transcripcin de las CME. Estas clulas reprogramadas se han denominado clulas madre pluripotenciales inducidas (CMPi).

Clulas madre embrionarias La masa interna de clulas del blastocisto durante el desarrollo embrionario precoz contiene unas clulas madre pluripotenciales que se llaman CME-El estudio de las CME ha tenido una enorme inuencia sobre la biologa y la medicina: Se han empleado las CME para estudiar las seales especficas y los pasos de diferenciacin necesarios para el desarrollo de muchos tejidos. Las CME permitieron producir ratones defectivos, una herramienta esencial para estudiar la biologa de un gen determinado y desarrollar modelos de enfermedad humana. Las CME se podran emplear en el futuro para repoblar los rganos lesionados.Reprogramacin de las clulas diferenciadas: clulas madre pluripotenciales inducidas.Las clulas diferenciadas de los tejidos adultos pueden ser reprogramadas para convertirse en pluripotenciales mediante la transferencia de su ncleo a un ovocito enucleado.Las CMPi pueden convertirse en una fuente de clulas para el trata- miento con clulas madre de un paciente especco sin la necesidad de transferencia nuclear a los ovocitos.Clulas madre somticas (adultas)En el organismo adulto existen clulas madre en los tejidos que se dividen de forma continua, como la mdula sea, la piel y el revestimiento del tubo digestivo.Las clulas madre somticas generan clulas que se dividen con rapidez y que se llaman clulas amplicadoras en trnsito. Estas clulas pierden su capacidad de autoperpetuacin y dan lugar a clulas con una capacidad de desarrollo limitada, que se denominan clulas progenitoras.Un cambio en la diferenciacin de una clula de un tipo a otro se llama transdiferenciacin y la capacidad de transdiferenciarse a distintas estirpes celulares de una clula se llama plasticidad del desarrollo.Clulas madre en la homeostasis tisular

Mdula sea. En la mdula sea existen CMH y clulas estromales Clulas madre hematopoyticas. Las CMH dan lugar a todas las estirpes celulares sanguneas. Clulas estromales medulares. Las CMM son multipotenciales. Tienen importantes implicaciones teraputicas, porque pueden dar lugar a condrocitos, osteoblastos, adipocitos, mioblastos y precursores de las clulas endoteliales segn el tejido al que emigran Hgado. El hgado alberga clulas madre/progenitoras en los conductos de Hering: clulas ovales, que son progenitores bipotenciales, capaces de diferenciarse tanto a hepatocitos como a clulas biliares. Encfalo. La neurogenia a partir de las clulas madre neurales (CMN) se produce en el encfalo de roedores adultos y de las personas. Piel. Se describen clulas madre en tres regiones distintas de la epidermis: la protrusin del folculo piloso, las regiones interfoliculares de la epidermis superficial y las glndulas sebceas El epitelio intestinal. En el intestino delgado, las criptas son estructuras monoclonales derivadas de una clula madre nica; la vellosidad es un compartimento diferenciado que alberga clulas de mltiples criptas. Msculos cardaco y esqueltico. Los miocitos del msculo esqueltico no se dividen, aunque sufran una lesin; el crecimiento y la regeneracin del msculo esqueltico se producen por la replicacin de las clulas satlite. Crnea. La transparencia de la crnea depende de la integridad del epitelio corneal externo, que se mantiene gracias a las clulas madre del limbo (CML).Ciclo celular y regulacin de la replicacin celularCaractersticas destacadas del proceso de proliferacin celular. La replicacin de las clulas se estimula por factores de crecimiento o mediante la transmisin de seales de los elementos de la MEC a travs de las integrinas. El ciclo celular incluye las fases G1 (presinttica), S (sntesis de ADN), G 2 (premittica) y M (mittica). Las clulas quiescentes que no han entrado en el ciclo celular se sitan en la fase G0.Las clulas pueden entrar a G 1 desde un estado G 0 (clulas quiescentes) o tras completar la mitosis (clulas que se replican de forma continua). Las clulas quiescentes deben sufrir primero la transicin de G 0 a G 1, el primer paso de decisin que sirve como una va de entrada al ciclo celularLas clulas de G 1 progresan por el ciclo y alcanzan un estado crtico en la transicin G 1 /S, que se llama punto de restriccin, y que es un paso limitante de la velocidad para la replicacin. La progresin a travs del ciclo celular, sobre todo en la transicin G 1 /S, est regulada de forma estrecha por protenas llamadas ciclinas y las enzimas asociadas a ellas, que se llaman cinasas dependientes de ciclinas (CDK). Las CDK adquieren actividad cataltica mediante la unin y formacin de complejos con las ciclinas.La actividad de los complejos ciclina-CDK viene regulada de forma estrecha por los inhibidores de CDK.El punto de control en G 1 /S vigila la integridad del ADN antes de la replicacin, mientras que el punto de con- trol en G 2 /M comprueba el ADN tras la replicacin y vigila si la clula puede entrar en la mitosis de forma segura.Cuando las alteraciones del ADN son demasiado graves para poder repararlas, las clulas se eliminan mediante apoptosis o entran en una fase de no replicacin, que se llama senescencia, principalmente mediada por mecanismos dependientes de p53.FACTORES DE CRECIMIENTOLa proliferacin de muchos tipos celulares viene regulada por polipptidos que se llaman factores de crecimiento. Estos factores, que pueden tener dianas celulares mltiples o limitadas, tambin pueden fomentar la supervivencia celular, el movimiento, la contractilidad, la diferenciacin y la angiogenia, actividades que pueden ser tan importantes como sus efectos inductores del crecimiento.Todos los factores de crecimiento actan como ligandos que se unen a receptores especcos, que transmiten seales a las clulas diana. Estas seales estimulan la transcripcin de genes que pueden estar silentes en las clulas en reposo, incluidos genes que controlan la entrada y la progresin dentro del ciclo celular.Factor de crecimiento epidrmico (EGF) y factor de crecimiento transformante a (TGF- a). El EGF es mitognico para diversas clulas epiteliales, hepatocitos y broblastos, y se distribuye de forma amplia en las secreciones y lquidos tisulares. TGF- a muestra homologa con EGF, se liga a EGFR y comparte gran parte de sus actividades biolgicas.Factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF). HGF tiene efectos mitognicos sobre los hepatocitos y la mayor parte de las clulas epiteliales, incluidas las clulas del epitelio biliar y tambin las de los pulmones, riones, mama y piel.Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). Lo producen diversas clulas, incluidos los macrfagos activados, clulas endoteliales y musculares lisas y muchas clulas neoplsicas. PDGF condiciona la emigracin y proliferacin de los broblastos, clulas musculares lisas y monocitos hacia zonas de inamacin y cicatrizacin de las heridas cutneas.Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). VEGF es un potente inductor de la formacin de vasos durante las fases iniciales del desarrollo (vasculogenia) y realiza un papel esencial en el crecimiento de neovasos (angiogenia) en adultos. Induce la angiogenia durante la inamacin crnica, la cicatrizacin de las heridas y en los tumores.Factor de crecimiento broblstico (FGF): Los FGF transmiten seales mediante cuatro receptores de tipo tirosina cinasa (FGFR 1-4). Los FGF contribuyen a las respuestas de cicatrizacin de las heridas, la hematopoyesis, la angiogenia, el desarrollo y otros procesos por varios mecanismos: Reparacin de las heridas: FGF-2 y KGF (FGF-7) contribuyen a reepitelizar las heridas cutneas. Formacin de nuevos vasos (angiogenia): FGF-2 es capaz especial- mente de inducir la formacin de nuevos vasos Hematopoyesis: se ha relacionado a los FGF con la diferenciacin de estirpes de clulas sanguneas especcas y con el desarrollo del estroma de la mdula sea. Desarrollo: los FGF inuyen en el desarrollo de los msculos cardaco y esqueltico, la maduracin del pulmn y la especicacin del hgado respecto de las clulas endodrmicas. Factor de crecimiento transformante B (TGF- B) y factores de crecimiento relacionados: El TGF- B activo se liga a dos receptores de la supercie celular (tipos I y II) con actividad de serina/treonina cinasa y activa la fosforilacin de los factores de transcripcin citoplasmticos llamados Smad, Estos Smad fosforilados a su vez forman heterodmeros con Smad 4, que entra al ncleo y se asocia a otras pro- tenas ligadoras del ADN para activar o inhibir la transcripcin de los genes. TGF-B es un inhibidor del crecimiento de la mayora de las clulas epiteliales: Bloquea el ciclo celular al aumentar la expresin de inhibidores del ciclo celular de las familias Cip/Kip e INK4/ARF TGF- B es un potente agente brognico que estimula la quimio- taxis de los broblastos e induce la produccin de colgeno, bronectina y proteoglucanos TGF-B participa en la aparicin de brosis en diversos procesos inamatorios crnicos, sobre todo a nivel pulmonar, renal y heptico TGF- B realiza una potente accin antiinamatoria, pero puede fomentar algunas funciones inmunitarias.

Citocinas: Las citocinas realizan importantes funciones como mediadores de la inflamacin y las respuestas inmunitarias. El factor de necrosis tumoral (TNF) e IL-1 participan en las reacciones de curacin de las heridas. TNF e IL-6 participan en la activacin de la regeneracin hepticaMECANISMOS DE TRANSMISIN DE SEALES EN EL CRECIMIENTO CELULAR

Transduccin de seales mediadas por receptor, que se activa mediante la unin de ligandos como los factores de crecimiento y citocinas para receptores especcos.Segn el origen del ligando y la localizacin de sus receptores (es decir, en clulas adyacentes o alejadas o en la misma clula), se pueden describir tres modelos generales de transmisin de seales, que se llaman autocrino, paracrino y endocrino. Transmisin autocrina de seales: las clulas responden a las molculas de transmisin de seales que ellas mismas secretan, lo que genera un asa autocrina. La regulacin autocrina del crecimiento est implicada en la regeneracin heptica y la proliferacin de los linfocitos estimulados por antgeno. Transmisin paracrina de seales: un tipo de clula produce el ligando, que acta sobre las clulas diana adyacentes que expresan el receptor adecuado. Frecuente en la reparacin mediante tejido conjuntivo de las heridas en cicatrizacin. Replicacin de los hepatocitos durante la regeneracin heptica Efectos de Notch sobre el desarrollo embrionario La cicatrizacin de las heridas Renovacin de los tejidos. Transmisin endocrina de seales: las hormonas sintetizadas por clulas de los rganos endocrinos actan sobre clulas diana que se encuentran alejadas del lugar de sntesis, del cual, en general, se transportan a travs de la sangre.Receptores y vas de transduccin de seales La unin del ligando a su receptor activa una serie de acontecimientos mediante los cuales las seales extracelulares se traducen al interior celular y condicionan cambios en la expresin de genes. Los receptores se suelen localizar en la superficie de la clula diana, aunque tambin se pueden encontrar en el citoplasma o el ncleo.Propiedades de los principales tipos de receptores y la forma de transmitir seales al interior de la clula: Receptores con actividad tirosina cinasa intrnseca. Los receptores de esta familia tienen un dominio de unin al ligando extracelular, una regin transmembrana y una cola citoplasmtica dotada de actividad tirosina cinasa intrnseca. La activacin de las molculas efectoras puede ser directa o mediada por protenas adaptadoras

Receptores sin actividad tirosina cinasa intrnseca que reclutan cinasas. Receptores acoplados a la protena G. Estos receptores transmiten seales a la clula mediante protenas trimricas que se unen al GTP (protenas G). Receptores de las hormonas esteroideas. Estos receptores suelen localizarse en el ncleo y se comportan como factores de transcripcin dependientes de ligando.Factores de transcripcinFactores de transcripcin. Dentro de los factores de transcripcin que regulan la proliferacin celular se incluyen productos de varios genes inductores del crecimiento, como c-myc o c-jun, y de genes inhibidores del ciclo celular, como p53.Tienen un diseo modular y contienen dominios para la unin del ADN y para la regulacin de la transcripcin.El dominio de unin al ADN permite que se unan motivos de ADN de secuencia corta, que pueden ser nicos para un gen diana especco o muchos.Los factores de crecimiento inducen la sntesis o la actividad de los factores de transcripcin.Los acontecimientos celulares que exigen una respuesta rpida dependen de modificaciones tras la traduccin que permiten su activacin:a) Heterodimerizacinb) Fosforilacinc) Liberacin de la inhibicin, que permite la emigracin dentro del ncleod) Liberacin de la membrana mediante rotura proteoltica, como sucede con los receptores Notch

Mecanismos de regeneracin tisular y de los rganos La inadecuacin de la re- generacin real en los mamferos se ha explicado por la ausencia de formacin de blastema (la fuente de clulas para la regeneracin) y por la rpida respuesta fibroproliferativa tras las heridas. La va Wnt /B -catenina es una va muy conservada regula la funcin de las clulas madre en el epitelio intestinal, mdula sea y msculo, participa en la regeneracin heptica tras una hepatectoma parcial y estimula la proliferacin de clulas ovales tras la lesin heptica. ( hiperplasia compensadora de las partes del hgado que persisten) Otros rganos, incluidos el rin, pncreas, glndulas suprarrenales, tiroides y pulmones de animales muy jvenes, tambin pueden experimentar un crecimiento compensador, aunque resulta menos espectacular que el descrito en el hgado.

REGENERACIN HEPTICAEl hgado humano muestra una notable capacidad de regeneracin, como se conrma por su crecimiento tras una hepatectoma parcial, que puede realizarse para resecar un tumor o para conseguir un trasplante de donante vivo.La recuperacin de masa heptica se consigue sin que vuelvan a crecer los lbulos resecados durante la intervencin. Se debe a la hiperplasia de los lbulos que quedaron tras la ciruga, en un proceso llamado hiperplasia o crecimiento compensado.Casi todos los hepatocitos se replican durante la regeneracin heptica tras una hepatectoma parcial. Los hepatocitos son clulas quiescentes, pueden tardar varias horas en entrar en el ciclo celular, progresar a la fase G 1 y llegar a la fase S de la replicacin del ADN.La proliferacin de los hepatocitos en el hgado en regeneracin se activa mediante las acciones combinadas de las citocinas y los factores de crecimiento polipeptdicos. Salvo por la actividad autocrina de TGF-a, la replicacin de los hepatocitos depende estrictamente de los efectos paracrinos de los factores de crecimiento y citocinas, como HGF e IL-6 producidas por las clulas no parenquimatosas hepticas.Se describen dos puntos de restriccin principales para la replicacin de los hepatocitos: La transicin G0/ G 1, que introduce a los hepatocitos quiescentes en el ciclo celular La transicin G1 /S, que es necesaria para atravesar el punto de restriccin presente al nal de G1. Los hepatocitos quiescentes se vuelven competentes para entrar en el ciclo celular por las citocinas TNF e IL-6, y por componentes del sistema del complemento. Bajo la estimulacin de HGF, TGF- a y HB-EGF, los hepatocitos preparados entran en el ciclo celular y sufren la replicacin del ADN. a noradrenalina, la serotonina, la insulina, las hormonas tiroideas y la hormona del crecimiento se comportan como adyuvantes para la regeneracin heptica y facilitan la entrada de los hepatocitos en el ciclo celular. Las clulas madre o progenitoras intrahepticas no intervienen en estas respuestas de crecimiento compensador tras una hepatectoma parcial.

Matriz extracelular e interacciones clula-matrizLa MEC regula el crecimiento, proliferacin, movimiento y diferenciacin de las clulas que viven dentro de ella. Se remodela de forma constante y su sntesis y degradacin se asocia a la morfogenia, regeneracin, cicatrizacin de las heridas, procesos brticos crnicos, inltracin tumoral y metstasis.Sus diversas funciones incluyen: Soporte mecnico para anclaje de las clulas y migracin de las mismas, manteniendo la polaridad celular. Control del crecimiento celular. Mantenimiento de la diferenciacin celular. Andamiaje para la renovacin tisular. Establecimiento de un microambiente tisular Almacenamiento y presentacin de molculas reguladoras

La MEC est constituida por tres grupos de macromolculas:1) Protenas estructurales brosas, como colgenos y elastinas que aportan fuerza tensil y capacidad retrctil.2) Glucoprotenas adhesivas, que conectan los elementos de la matriz entre ellos y con las clulas3) Proteoglucanos y hialuronano, que aportan resiliencia y lubricacinEstas molculas se asocian para formar dos tipos bsicos de MEC: matriz intersticial y membranas basales. La matriz intersticial se localiza en los espacios entre las clulas epiteliales, endoteliales y musculares lisas, y en el tejido conjuntivo. Las membranas basales estn asociadas de forma estrecha con las supercies celulares y constituidas por colgeno no fibrilar (sobre todo del tipo IV), laminina, heparn sulfato y proteoglucanos.COLGENOEl colgeno es la protena ms habitual dentro del mundo animal, y aporta un soporte extracelular para todos los organismos multicelulares.Los colgenos de tipos I, II, III y V, y XI son los llamados colgenos brilares.Los colgenos de tipo IV presentan dominios de triple hlice interrumpidos y forman sbanas en lugar de brillas: son los principales componentes de la membrana basal, junto con la laminina.

ELASTINA, FIBRILINA Y FIBRAS ELSTICAS Nivel morfolgico, las bras elsticas estn constituidas por un ncleo central correspondiente a elastina, que se rodea de una red perifrica de microbrillas. La red microbrilar perifrica que rodea al ncleo central est constituida principalmente por brilina, una glucoprotena secretada de 350kD.PROTENAS DE ADHERENCIA CELULARLa mayor parte de las protenas de adherencia celular, llamadas tambin MAC (molculas de adhesin celular), se pueden clasificar en cuatro grandes familias: MAC de la familia de las inmunoglobulinas, cadherinas, integrinas y selectinas.Actan como receptores transmembrana, pero en ocasiones se depositan en el citoplasma. Las integrinas se ligan a las protenas de la MEC, como bronectina, laminina y osteopontina, aportan una conexin entre las clulas y la MEC y tambin se unen a protenas de adherencia de otras clulas, lo que permite los contactos entre las clulas. La bronectina es una protena grande, que se liga a muchas molculas, como brina, colgeno, proteoglucanos y receptores en la supercie celular. Est constituida por dos cadenas de glucoprotenas, que se mantienen unidas con enlaces disulfuro. La laminina es la glucoprotena ms abundante en la membrana basal y presenta dominios de unin para la MEC y para los receptores de la supercie celular Las cadherinas y las integrinas unen la supercie celular con el citoesqueleto mediante la unin con la actina y los lamentos intermedios. La unin de los ligandos a la integrinas condiciona una agregacin de los receptores en la membrana celular, con formacin de complejos de adherencia focales. Las protenas del citoesqueleto que se co-localizan con las integrinas en el complejo de adherencia focal incluyen talina, vinculina y paxilina os complejos integrina- citoesqueleto actan como receptores activados y activan una serie de vas de transduccin de seales, incluidas las vas de MAP cinasas, PKC y PI3K. los receptores de los factores de crecimiento y las integrinas interaccionan (charlan) para transmitir seales ambientales a las clulas que regulan la proliferacin, apoptosis y diferenciacin. Cadherina deriva del trmino protena de adherencia dependiente del calcio. Participan en las interacciones entre las clulas de un mismo tipo. llamadas: 1) zonula adherens, uniones pequeas puntiformes localizadas cerca de la supercie apical de las clulas epiteliales, 2) desmosomas, uniones ms potentes y extensas, que se encuentran en las clulas epiteliales y musculares. La unin de las cadherinas con el citoesqueleto se produce a travs de dos tipos de cateninas.Molculas de adherencia secretadas ms por su posible implicacin en procesos patolgicos:1) SPARC (protena secretada cida y rica en cistena), que se llama tambin osteonectina , contribuye a la remodelacin tisular en respuesta a las agresiones y es un inhibidor de la angiogenia2) las trombospondinas, una familia de grandes protenas multifuncionales, algunas de las cuales inhiben la angiogenia, igual que SPARC.3) la osteopontina (OPN) es una glucoprotena que regula la calcicacin, es un mediador de la migracin de los leucocitos implicados en la inamacin, participa en la remodelacin vascular y causa brosis en diversos rganos.4) la familia de la tenascina, que comprende grandes protenas multimricas implicadas en la morfogenia y la adherencia celular.GLUCOSAMINOGLUCANOS (GAG) Y PROTEOGLUCANOS.Los GAG corresponden a polmeros largos y repetidos de disacridos especcos. Salvo el hialuronano los GAG estn ligados a una protena central para formar molculas llamadas proteoglucanos. Los proteoglucanos pueden ser protenas integrales de la membrana y, mediante su unin a otras protenas y la activacin de factores de crecimiento y quimiocinas, actan como moduladores de la inamacin, de las respuestas inmunitarias, y del crecimiento y diferenciacin celular.Existen cuatro familias de GAG distintas a nivel estructural: Heparn sulfato Condroitn/dermatn sulfato Queratn sulfato Hialuronano (HA).El HA es un polisacrido de la familia de GAG que se encuentra en la MEC de muchos tejidos y que es abundante en las vlvulas cardacas, piel y tejido esqueltico, lquido sinovial, humor vtreo ocular y cordn umbilical.Ha: Su concentracin aumenta en procesos inamatorios, como la artritis reumatoide, la esclerodermia, la psoriasis y la artrosis. HA BPM producido por las clulas endoteliales se liga al receptor CD44 en los leucocitos e induce su reclutamiento hacia los focos de inamacin.

Curacin mediante reparacin, formacin de cicatrices y fibrosis.El principal proceso de curacin es la reparacin por depsito de colgeno y otros componentes de la MEC, que determina la formacin de una cicatriz.La reparacin mediante depsito de tejido conjuntivo muestra las siguientes caractersticas bsicas: Inamacin Angiogenia Migracin y proliferacin de broblastos Formacin de cicatriz Remodelacin del tejido conjuntivo. Si la lesin persiste, la inamacin se cronica y esto determina un depsito excesivo de tejido conjuntivo, que se llama brosis.Las contribuciones relativas de la reparacin y regeneracin vienen condicionadas por:1) La capacidad proliferativa de las clulas del tejido2) La integridad de la matriz extracelular3) La resolucin de la cronicidad de la lesin y la inamacin.MECANISMOS DE LA ANGIOGENIALa angiogenia es un proceso fundamental que afecta a las reacciones siolgicas y patolgicas. Desarrollo embrionario mediante vasculogenia, en la cual se establece una red vascular primitiva a partir de (angioblastos) o de precursores dobles de las clulas hematopoyticas y endoteliales llamados hemangioblastos. La formacin de vasos en adultos, que se denomina angiogenia o neovascularizacin, consiste en la ramicacin y extensin de vasos previos adyacentes, pero tambin se puede producir mediante el reclutamiento de clulas endoteliales progenitoras (CEP) a partir de la mdula sea.

Angiogenia a partir de vasos preexistentes. Vasodilatacin en respuesta al xido ntrico y aumento de la permeabilidad mediado por VEGF de los vasos preexistentes. Degradacin de la membrana basal del vaso original por protelisis mediada por las metaloproteinasas de la matriz (MMP) y alteracin del contacto intercelular entre las clulas endoteliales por el activador del plasmingeno. Migracin de las clulas endoteliales hacia el estmulo angiognico. Proliferacin de las clulas endoteliales, justo por detrs del frente de avance de las clulas en migracin. Maduracin de las clulas endoteliales, que incluye inhibicin del crecimiento y remodelado a tubos capilares. Reclutamiento de las clulas periendoteliales (pericitos y clulas musculares lisas vasculares) para dar lugar a un vaso maduro. Angiogenia a partir de las clulas precursoras endoteliales (CPE). Las CPE se pueden reclutar desde la mdula sea hacia los tejidos para iniciar la angiogenia. Las CPE pueden contribuir a la reendotelilizacin de los implantes vasculares y la neovascularizacin de los rganos isqumicos, las heridas cutneas y los tumores. Factores y receptores de factores de crecimiento implicados en la angiogenia.VEGF es el factor de crecimiento ms importante en los tejidos adultos que sufren una angiogenia siolgica (p. ej., el endometrio proliferativo) y una angiogenia asociada a procesos inamatorios crnicos, heridas en cicatrizacin, tumores y retinopata diabtica.VEGFR-2, un receptor de tirosina cinasa, es el ms importante para la angiogenia-VEGF induce la emigracin de las EPE en la mdula sea y fomenta la proliferacin y diferenciacin de estas clulas en los focos de angiogenia.

Protenas de la MEC como reguladoras de la angiogeniaUn componente clave de la angiogenia es la motilidad y la migracin dirigida de las clulas endoteliales, necesaria para la formacin de neovasos.Estos procesos se controlan por diversas clases de protenas, incluidas: 1) integrinas, sobre todo avB3, que resultan fundamentales para la formacin y mantenimiento de los vasos neoformados.2) protenas de la matriz celular, incluidas trombospondina 1, SPARC y tenascina C, que desestabilizan las interacciones entre las clulas y la matriz y de este modo potencian la angiogenia.3) proteinasas, como los activadores del plasmingeno y las MMP, que son importantes para el remodelado tisular durante la invasin endotelial.Las proteinasas tambin pueden liberar inhibidores, como la endostatina, un pequeo fragmento del colgeno que inhibe la proliferacin endotelial y la angiogenia.

CURACIN DE LAS HERIDAS CUTNEASLa curacin de las heridas cutneas se divide en tres fases: inamacin, proliferacin y maduracin. La agresin inicial determina la adherencia de las plaquetas con agregacin y formacin de un cogulo sobre la superficie de la herida, lo que provoca inamacin. En la fase proliferativa se forma tejido de granulacin, proliferacin y migracin de clulas del tejido conjuntivo, y reepitelizacin de la supercie de la herida. La maduracin implica el depsito de MEC, el remodelado tisular y la contraccin de la herida.Cicatrizacin de una incisin quirrgica limpia no infectada, que se aproxima con puntos quirrgicos, se suele llamar cierre primario o curacin por primera intencin. Se produce una reepitelizacin para cerrar la herida con formacin de una cicatriz relativamente fina.Heridas escisionales: La curacin de estas heridas se asocia a una reaccin inamatoria ms intensa, con formacin de tejido de granulacin abundante y amplios depsitos de colgeno, que dan lugar a una cicatriz importante, que en general se contrae. Este tipo de curacin se suele llamar cierre secundario o curacin por segunda intencin.

A continuacin se comenta la secuencia de acontecimientos en la cicatrizacin de una herida:1) Formacin del cogulo de sangre 2) Formacin de tejido de granulacin 3) Proliferacin celular y depsito de colgeno 4) Formacin de la cicatriz 5) Contraccin de la herida.6) Remodelado de tejido conjuntivo.7) Recuperacin de la fuerza tensil.FACTORES LOCALES Y SISTMICOS QUE CONDICIONAN LA CICATRIZACIN DE LAS HERIDASLa adecuacin de la reparacin de la herida se puede alterar por factores sistmicos y locales del husped. Los factores sistmicos incluyen los siguientes: La nutricin afecta mucho a la cicatrizacin de las heridas. Por ejemplo, las deciencias de protenas, y sobre todo la de vitamina C, inhiben la sntesis de colgeno y retrasan la curacin. El estado metablico puede inuir en la cicatrizacin. Por ejemplo, la diabetes mellitus se asocia a un retraso en la cicatrizacin, como consecuencia de la microangiopata que con frecuencia caracteriza a esta enfermedad El estado circulatorio puede modular la cicatrizacin. Una irrigacin inadecuada, causada en general por aterosclerosis o alteraciones venosas (p. ej., vena varicosa) que retrasa el retorno venoso, tambin altera la cicatrizacin. Las hormonas, como los glucocorticoides, tienen un efecto antiinamatorio bien demostrado que condiciona distintos elementos de la inamacin. Estos compuestos tambin inhiben la sntesis de colgeno. Los factores locales que inuyen en la cicatrizacin incluyen: La infeccin es la causa ms importante de retraso en la cicatrizacin, porque determina lesiones tisulares persistentes e inamacin. Los factores mecnicos, como una movilizacin precoz de las heridas, pueden retrasar la cicatrizacin al comprimir los vasos y separar los mrgenes de las heridas. Los cuerpos extraos, como los puntos innecesarios o los fragmentos de acero, cristal e incluso hueso, tambin impiden la cicatrizacin. Tamao, localizacin y tipo de herida

ASPECTOS PATOLGICOS DE LA REPARACINEstas alteraciones se pueden agrupar en tres categoras generales:1) Formacin deciente de la cicatriz2) formacin excesiva de componentes de la reparacin 3) formacin de contracturas.

La formacin inadecuada de tejido de granulacin o del ensamblaje de la cicatriz puede causar dos tipos de complicaciones: dehiscencia (rotura) de la herida y ulceracin. Una formacin excesiva de los componentes del proceso de reparacin puede dar lugar a cicatrices hipertrficas o queloides. La contraccin del tamao de la herida es una parte importante del proceso de cicatrizacin normal. Una exageracin de este proceso da lugar a la contractura y provoca deformidades en las heridas y los tejidos circundantes.FibrosisFibrosis se aplica de forma ms amplia para aludir al depsito excesivo de colgeno y otros componentes de la MEC en un tejido.A diferencia de los estmulos de corta duracin que activan la secuencia ordenada de pasos implicados en la cicatrizacin de las heridas cutneas, los estmulos lesivos ocasionados por infecciones, reacciones autoinmunitarias, traumatismos y otros tipos de daos tisulares persisten en las enfermedades crnicas, provocan- do disfuncin y, con frecuencia, insuciencia orgnica.La persistencia de una lesin se asocia a inamacin crnica, que se caracteriza por la proliferacin y activacin de linfocitos y macrfagos, y la produccin de abundantes factores de crecimiento inamatorios y brognicos y citocinaLa onda inicial de respuesta del husped frente a los invasores externos y el dao tisular genera macrfagos activados por la va clsica, que consiguen ingerir y destruir los microbios y tejidos muertos de una forma ecaz.A continuacin, se acumulan los macrfagos activados por va alternativa, que suprimen las actividades microbicidas e intervienen en la remodelacin tisular, al tiempo que inducen la angiogenia y la formacin de cicatricesLas citocinas que inducen la activacin de los macrfagos por la va clsica las producen los linfocitos T H 1 y corresponden sobre todo a IFN - delta y TNF.Por va alternativa de los macrfagos se suele inducir por IL-4 e IL-13, citocinas elaboradas en los linfocitos T H2 y otras clulas como los mastocitos y eosinfilos. Los macrfagos activados por la va alternativa producen TGF B y otros factores de crecimiento implicados en los procesos de reparacin. TGF-Bcasi siempre participa como un importante agente fibrognicoSe produce por la mayor parte de las clulas del tejido de granulacin e induce la emigracin y proliferacin de los broblastos, aumenta la sntesis de colgeno y bronectina y reduce la degradacin de la MEC, porque inhibe las metaloproteinasasLas concentraciones de TGF - B en los tejidos no se regulan principalmente por la transcripcin del gen, sino que dependen de la activacin tras la transcripcin del TGF - latente, la velocidad de secrecin de la molcula activa y factores de la MEC que fomentan o reducen la actividad de TGF - B.En la mayor parte de los casos, como la brosis pulmonar o renal, los miobroblastos son la principal fuente del colgeno, mientras que en la cirrosis heptica las principales productoras de colgeno son las clulas estrelladas.

Los trastornos brticos incluyen mltiples cuadros, como la cirrosis heptica, la esclerosis sistmica, las enfermedades fibrosantes pulmonares (fibrosis pulmonar idioptica, neumoconiosis y brosis pulmonar secundaria a radiacin o frmacos), pancreatitis crnica, glomerulonefritis y pericarditis constrictiva.