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Papel de los receptores tipo toll (TLRs) yreceptores para dominios de oligomerizaciónpara la unión a nucleótidos (NLRs)en las infecciones virales.

Anyelo Durán1,2, Melchor Álvarez-Mon3 y Nereida Valero2.

1Cátedra de Bioquímica General, Escuela de Bioanálisis,2Sección de Virología, Instituto de Investigaciones Clínicas “Dr. Américo Negrette”,Facultad de Medicina, Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.

3Departamento de Medicina, Universidad de Alcalá. Madrid, España.

Palabras clave: TLRs, NLRs, infecciones virales, respuesta inmunitaria, señaliza-ción celular.

Resumen. Las células del sistema inmunitario (SI) son capaces de reco-nocer una gran variedad de microorganismos, a través de los receptores quese encuentran expresados y distribuidos a lo largo de su arquitectura celular.La interacción entre los patrones moleculares asociados a microorganismos oa daño (PMAM o PMAD) y los receptores reconocedores de patrones (RRP)presentes en las células del hospedero es un evento crítico que implica proce-sos intracelulares de señalización que finalizan en la expresión de mediadorestanto proinflamatorios como antivirales. Por consiguiente, de la integridad deestos receptores dependerá el buen funcionamiento de los distintos mecanis-mos de transducción de señal desde las membranas celulares al citoplasma ypor ende, de la respuesta que el SI desencadene contra los patógenos entreellos los agentes virales. De allí que, en esta revisión se discutirá el papel delos receptores tipo toll (TLRs) y receptores para dominios de oligomerizaciónpara la unión a nucleótidos (NLRs) en las infecciones virales, tomando comoevidencia los estudios en humanos y ratones que a la fecha se conocen.

Vol. 55(1): 61 - 81, 2014

Invest Clin 55(1): 61 - 81, 2014

Autor de correspondencia: Anyelo Durán. Cátedra de Bioquímica General, Escuela de Bioanálisis, Facultad deMedicina, Universidad del Zulia. Apartado Postal 23. Maracaibo 4001-A, estado Zulia, Venezuela. Telf.:+58-416-9038579, Fax: +58-261-4127005. Correo electrónico: [email protected]

Role of toll-like receptors (TLRs) and nucleotide-bindingoligomerization domain receptors (NLRs) in viral infections.Invest Clin 2014; 55(1): 61 - 81

Keywords: TLRs, NLRs, viral infections, immune response, cell signaling.

Abstract. The immune system (IS) cells are capable of recognizing awide variety of microorganisms, through receptors that are expressed and dis-tributed throughout the cell architecture. The interaction between the patho-gen-associated molecular patterns or damage-associated molecular patterns(PAMPs or DAMPs) and pattern recognition receptors (PRR), present in hostcells, is a critical event that involves intracellular signaling processes that endup in the expression of both, proinflammatory and antiviral mediators. Ac-cordingly, the proper functioning of the different mechanisms of signaltransduction from the cell membrane to the cytoplasm will depend on the in-tegrity of these receptors (PRR); and therefore, the IS response triggeredagainst pathogens including viral agents. Hence, in this review we discuss therole of toll-like receptors (TLRs) and nucleotide-binding oligomerization do-main receptors (NLRs) in viral infections, using as evidence the studies in hu-mans and mice known to date.

Recibido: 18-04-2013. Aceptado: 07-11-2013

INTRODUCCIÓN

El sistema inmunitario consta de va-rias líneas de defensa principales. La inmu-nidad innata (natural o inespecífica), quecarece de especificidad y de memoria, lacual constituye la primera línea de defensadel organismo, sus componentes estánsiempre presentes y dispuestos para actuarinmediatamente, sin requerir un tiempo delatencia para desencadenar una respuesta.Por su parte, la inmunidad adquirida (adap-tativa o específica), mucho más complejaque la innata y se caracteriza por la adapta-bilidad al antígeno, la especificidad y la me-moria. Este tipo de inmunidad identificapéptidos específicos de patógenos procesa-dos por células presentadoras de antígenos(CPA), las cuales, a su vez, activan las res-puestas inmunitarias, mediada por células T(celular) y B (humoral). De allí, que una

adecuada respuesta del sistema inmunoló-gico dependerá de la correcta coordinaciónentre el sistema inmunitario innato y eladquirido (1).

Los microorganismos expresan patro-nes moleculares que son específicos y rápi-damente diferenciables de los del hospede-ro; éstos incluyen virus de ARN bicatenarioo doble cadena (ARNdc); dinucleótidos decitosina y guanina metilados (CpG) comu-nes en el ADN bacteriano, pero escasos enel ADN de vertebrados; manoproteínas dehongos; glicolípidos de las micobaterias; li-poproteínas de bacterias y parásitos; ácidoslipoteicoicos de bacterias grampositivas y li-popolisacárido (LPS) de gramnegativas. Losseres humanos a lo largo de la evoluciónhan desarrollado receptores de reconoci-miento de patrones específicos para detec-tar a estas moléculas asociadas a microor-ganismos. Dichos receptores pueden divi-

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dirse en clases: receptores secretados, en-docíticos y de señalización; estos últimosson capaces de inducir la expresión de unavariedad de citoquinas que subsecuente-mente amplifican la respuesta inmunitariainnata y dirigen la adaptativa (1-3). Partien-do de lo anteriormente establecido, se plan-tea como objetivo de esta revisión describiry examinar los aspectos más importantes delos receptores reconocedores de patronesen las infecciones virales, así como analizarlos trabajos realizados en esta área, en vir-tud de que es considerado un tema en augedonde se han centrado y siguen encaminán-dose muchas investigaciones y que aún faltamucho por aportar en cuanto a vías de se-ñalización bioquímica y respuesta inmuno-lógica se refiere. Para ello, la estructura deltrabajo va desde una breve revisión generalhasta el abordaje de aspectos específicoscomo estructura, localización, señalizacióny participación de estos receptores en lasinfecciones virales, con el fin de mostrarcómo estos receptores son capaces de inte-ractuar con diferentes patógenos virales ono para estimular una respuesta inmunita-ria específica.

GENERALIDADES

Los receptores tipo toll (TLRs, por sussiglas en inglés), son sensores de reconoci-miento de membrana evolutivamente con-servados, propios de la inmunidad innataque reconocen características presentes enla superficie de patógenos o que son libera-dos por tejido necrótico. Estas moléculasque se interpretan como “señales de peli-gro” forman parte de un grupo denominadopatrones moleculares asociados a daño(PMAD) integrado por: los patrones mole-culares asociados a microorganismos(PMAM) y las alarminas que son proteínasintracelulares liberadas por células necróti-cas. Los TLRs se unen a través de sus domi-nios, que contienen repeticiones ricas en

leucina (RRL) a los PMAM, y de esa maneralas células desencadenan respuestas inmu-nitarias, entre ellas acciones inflamatorias yantivirales a través de vías de señalizaciónderivadas del receptor intracelular, llamadoreceptor Toll/IL-1 (TIR, por sus siglas en in-glés de Toll/IL-1 receptor) frente a los pa-tógenos (4-7). Los TLRs fueron llamados asípor su similitud con un receptor original-mente involucrado en el desarrollo embrio-nario de Drosophila melanogaster descu-bierto en 1985 por el científico alemánChristiane Nüsslein-Volhard. En 1996, va-rios grupos de investigadores demostraronla importancia de estos receptores frente alos agentes micóticos en la mosca de la fru-ta (8). Los TLRs humanos fueron posterior-mente identificados y han sido involucradosen la detección de estructuras específicasde etiología viral, microbiana, parasitaria,micótica y a señales de peligro incluso en-dógenas (9). Así mismo, otros de los recep-tores de reconocimiento de patrones(RRP), que detectan patógenos incluyen:Receptores para dominios de oligomeriza-ción para la unión a nucleótidos (NLRs),genes inducibles-I de ácido retinoico(RIG-1) también conocido como DDX58 oreceptores tipo RIG1 (RLRs), y los recepto-res citosólicos de ADN (10, 11).

ESTRUCTURA, TIPOS Y LOCALIZACIÓN

Estructuralmente los TLRs, son simila-res en todo, constituido por un gran domi-nio extracelular (550 a 980 aminoácidos)que consiste en RRL, un dominio trans-membrana y un dominio intracelular (TIR)de unos 200 aminoácidos de longitud (12).El dominio extracelular tiene la capacidadde unión al ligando mediante las RRL, sien-do el responsable del reconocimiento de losdiferentes PMAM, mientras que el dominioTIR media la señalización intracelular (13).Basándose en homologías de secuencia, losTLRs de vertebrados se pueden agrupar en

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seis subfamilias, TLR1/2/6/10, TLR3,TLR4, TLR5, TLR7/8/9 y TLR11/12/13/21/22/23 (14, 15). No todas las especies devertebrados expresan todas las agrupacio-nes de TLRs; los seres humanos, por ejem-plo, carecen de todos los miembros de la fa-milia TLR11 (16).

Los NLRs humanos están agrupadospor una familia de 22 miembros proteicos(17, 18). Formados por un dominio de reco-nocimiento RRL, un dominio central de oli-gomerización (NOD) y un dominio de seña-lización que puede contener dominios dereclutamiento y activación de caspasas(CARD), dominios de pirina o dominios in-hibidores de apoptosis que participan en laactivación de diferentes vías de señalización(19, 20). Los miembros de la familia NLRsestán agrupados en al menos cinco subfami-lias distinguidos por sus estructuras aminoterminales. Éstas incluyen los NLRA, quecontienen un dominio de transactivación,los NLRB los cuales contienen unas proteí-nas inhibidoras de la apoptosis de baculovi-rus (baculovirus IAP, BIR; por sus siglas eninglés), los NLRC, que contienen un domi-nio de reclutamiento de caspasas (CARD;por sus siglas inglés), los NLRP, contienenun dominio pirina conocido también comodominio proteico y los NLRX con un domi-nio desconocido hasta la fecha. Hasta ahorahay 23 genes para NLRs humanos y 34 hansido identificados en el modelo múrido, lafunción fisiológica de la mayoría de losNLRs es pobremente entendida (21, 22).

Los TLRs son expresados en diferentestipos celulares, principalmente en las delsistema inmunitario tales como células den-dríticas, macrófagos, neutrófilos y linfoci-tos, además de las células endoteliales yepiteliales. Acorde a la localización, losTLRs han sido dividido en dos categorías:los que se localizan en la superficie de lamembrana celular (TLR1/2/4/5/6/10) ylos que encuentran principalmente en lamembrana de los endosomas (TLR3/7/8/9)

(13, 23-25). Los NLRs se localizan en el ci-tosol celular, y desde allí reconocen bacte-rias intracelulares, productos microbianos yácidos nucleicos de virus, así como otras se-ñales de peligro intracelular, iniciando así,las vías de defensa del hospedero a través dela activación de caspasas inflamatorias, y larespuesta generada por la traslocación delfactor nuclear kappa B (NF-�B, por sus si-glas en inglés) (26, 27).

VÍAS DE SEÑALIZACIÓN ACTIVADASPOR LOS TLRs Y NLRs

La interacción entre los TLRs y losPMAD dan origen a una secuencia de even-tos intracelulares que culminan con la ex-presión de genes relacionados con la infla-mación, dependiendo de la naturaleza de laseñal de peligro y del o los TLRs implicadosinvolucran la activación de diferentes víasde señalización. El funcionamiento de estasrutas puede ser dependiente o independien-te de la proteína acopladora conocida comofactor de diferenciación mieloide 88(MyD88) (11).

La traslocación de algunos TLRs desdeel retículo endoplasmático (RE) a la mem-brana del endosoma es mediada por algunasproteínas residentes ubicadas en el RE talescomo; UNC93B1 (para el TLR3/7/8/9),proteína asociada al TLR4 (PRAT4A) paraTLR1/2/4 desde el RE a la membrana plas-mática (MP) y del TLR7/9 desde el RE alendosoma, no siendo necesaria la presenciade estas proteínas chaperonas para el tráfi-co del TLR3 (23). Una vez en el endosoma,los TLR3/7/8/9 están sujetos a procesos deescisión proteolítica, los cuales son requeri-dos para la unión del ligando y la consi-guiente señalización (23, 24, 28) (Fig. 1).Para algunos TLRs, la unión del ligando seve facilitada por correceptores proteicos,que incluyen al grupo de diferenciación 14(CD14, por sus siglas en inglés) y la proteí-na asociada al dominio extracelular del


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TLR4 (MD2, por sus siglas en inglés). Trasel acoplamiento del ligando, con el dominiocitoplasmático de los TLRs se reclutan losadaptadores de señalización MyD88, la pro-teína asociada a TIR (TIRAP) y moléculaadaptadora que contiene TIR (TRAM) y/oTRIF eventos estos, que ocurren en el domi-nio TIR de los TLRs. Dependiendo de la na-turaleza del adaptador que se emplee, éstese une a la cinasa asociada al receptor deIL-1 (IRAK4, IRAK1, IRAK2, TBK1 y IKK�),las cuales, a su vez, se unen al factor asocia-do al receptor del TNF-6 (TRAF-6) para ac-tivarlo y estimular a TAK1; esta cinasa poneen marcha la señalización por la proteínacinasa MAKK, quien fosforila a otras cinasascomo JNK para generar la activación ytranslocación de factores nucleares como elPA-1 y el NF-�B, con la consecuente trans-cripción de genes que codifican para cito-quinas proinflamatorias. Seguidamente lacinasa IRAK-1, es capaz de activar el factor

regulador de interferón 7 (IRF-7, por sus si-glas en inglés) induciendo la transcripciónde los genes que codifican para los IFN tipoI (3, 29). La señalización del TLR4 a travésde la proteína adaptadora TRIF conduce ala activación de TRAF6, que modifica aTAK1, permitiendo que el complejoTRAF6-TAK1 active la MAKK, promoviendola producción de citoquinas inflamatorias.Alternativamente, la señalización del TLR4a través de MyD88 conduce a la activaciónde TRAF3, que estimula a TBK1, activandoal factor regulador de interferón 3 (IRF-3,por sus siglas en inglés) quien promueve anivel nuclear la transcripción de genes con-ducentes a la producción de los IFN tipo I(30) (Fig. 2). La señalización de los TLRspuede terminar mediante reguladores nega-tivos como: IRAK-M y TOLLIP, que antago-nizan la activación de IRAK1; FADD que an-tagoniza tanto a MyD88 como a IRAK1.Mientras que A20 bloquea a TRAF6 y a IKK

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PRAT4A

Retículo

Endoplásmico

TLR

3

TLR

3

Endosoma

Proteasa

Proteasa

Proteasa

Fig. 1. Tráfico y procesamiento de los TLRs intracelulares.

(3, 31). Las fallas en la cascada de señaliza-ción de los TLRs se han asociado con enfer-medades graves para los humanos. Los pa-cientes con deficiencias hereditarias deMyD88, IRAK4, UNC93B1, o del TLR3muestran un patrón incrementado de sus-ceptibilidad a infecciones recurrentes deetiología viral y bacteriana (32). La activa-ción crónica del TLR7/9 en las células Bauto reactivas, se ha relacionado en mayorgrado con la aparición de enfermedades au-toinmunes sistémicas (33). Además, la acti-vación de mutaciones oncogénicas enMyD88 ocurre con frecuencia en un subtipode células B activadas como el linfoma difu-so de células B grandes y en otras maligni-dades de las células B (34). Varios agonis-tas del TLR7 y TLR9 se están probando enlos ensayos clínicos como adyuvantes para

aumentar las respuestas antitumorales enlos pacientes con cáncer (35).

La señalización mediada por los NLRsentre sus representantes el NOD1 y NOD2se ha descrito que éstos se unen a través desus dominios de reclutamiento y activaciónde caspasas (CARD) a la proteína cinasaRIP2 (RICK), quien recluta a IKK, TAB1/2 yTAK1 con la consecuente activación delcomplejo MAKK quien fosforila a la JNK yP38 los cuales se traslocan a nivel nuclearafectando la expresión de genes a través delNF�B y del AP-1 promoviendo así la produc-ción de citoquinas proinflamatorias (IL-1,TNF-�, IL-4, IL-12, IL-6, IL-8, IL-18); mien-tras que otros receptores como el IPAF y elcomplejo multiproteico de caspasa 3(NALP1-3) parecen tener control postra-duccional del procesamiento y secreción de


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Núcleo

IRF-3

IRF-7

IFN Tipo I

IL-1 , TNF- , IL-6, IL-8, IL-18

NF-kBAP-I

TRIFTLR3

ARNdc

MyD88

TLR

8

MyD88

TLR

7

MyD88

TLR

9

CD14

LPS

MD-2 TLR4

TLR2TLR5

TLR1 TLR2 TLR6

ADN CpG

TRAF3

IKK

A2O

TBK1

IRF-3

RIP1 IRAK-4

IRAK-MTOLLIP

T

T

IRAK-1 T FADD

TRAF6 A2OT

MAKK

TAK1

TAB 1/2IRF-7

JNK

NALP3NAD

PyR

IPAF

ASCCaspasa 1

Inactiva

Caspasa 1

Activada

Pro IL-1

Pro IL-18

IL-1IL-18

Respuesta

Inflamatoria

NADCARD

NACHTRIP2

NOD1

RIP2

NOD2

RRL

IKK

IKB

NF-

TAB

1/2

TAK1

MAKKJNK

P38

RRL

Membrana

Plasmática

Citoplasma

B

Fig. 2. Vías de Señalización activadas por los TLRs y NLRs.

IL-1� e IL-18 por un mecanismo dependien-te de caspasa 1 y la proteína asociada a laapoptosis portadora de dominio CARD(ASC) denominado inflamasoma, generan-do así una respuesta inflamatoria (19, 20)(Fig. 2).

TLRs Y NLRs EN LAS INFECCIONESVIRALES

Son varios los miembros de la familiaTLRs a los que se les han atribuido implica-ciones en respuestas a las infecciones vira-les entre los cuales tenemos: TLR1/2/3/4/6/7/8/9 (36) y de los NLRs al NOD2 (37) yNLRP3 (38, 39). La contribución de cadauno de estos receptores en las infeccionesvirales se discute a continuación. En parti-cular, la evidencia emergente que sugiereun papel para los TLRs y NLRs humanos enla respuesta antiviral.

SUBFAMILIA 1 (TLR1/2/6/10)

La respuesta inmunitaria desencadena-da por las células ante la activación delTLR2 ha sido documentado para un amplionúmero de virus de ADN tales como Cito-megalovirus (CMV), Herpes Simple (VHS),virus de Epstein-Barr (VEB), virus Vacuna(VV) y virus de ARN tales como el virus dela Coriomeningitis Linfocítica (LCMV), He-patitis C (VHC) y el Virus Sincicial Respira-torio (VSR) (40-46). El TLR2 desencadenarespuestas antivirales mediadas por diferen-tes tipos celulares. Por ejemplo, el LCMVen las células gliales del sistema nerviosocentral (SNC) (41), VEB en monocitos (42)y VHS en las células microgliales (47). Enfibroblastos humanos un heterodímero delTLR1/2 reconoce las proteínas de la envol-tura de CMV y desencadena respuestas in-munitarias conducentes a la secreción decitoquinas proinflamatorias (43-46, 48). Enleucocitos se demostró el papel del TLR2en la respuesta antiviral contra VSR. Se ha

demostrado que el heterodímero TLR2/6 esimportante en la respuesta de citoquinas aVSR y en el control de la replicación viral invivo. Además, la migración de neutrófilos ycélulas dendríticas (CDs) activadas en elpulmón, son eventos dependientes de la in-teracción del TLR2 con el VSR (44).

El papel del TLR2 en la detección deinfección por VV fue el primer reporte in-formado en un estudio utilizando CDs deri-vadas de médula ósea, donde la respuestade citoquinas proinflamatorias ha demos-trado ser dependiente del TLR2, mientrasque la respuesta de IFN tipo I ha demostra-do ser independiente para este receptor(45). Esto de acuerdo a estudios que handemostrado que la señalización del TLR2dependiente de MyD88 no estuvo involucra-da con la producción de IFN tipo I. Sin em-bargo, este hallazgo difiere a los reportadospor otros autores donde se ha conseguidoque el TLR2, en monocitos especializados,los llamados monocitos inflamatorios(Ly6Chi), pueden inducir IFN tipo I tras elestímulo de partículas virales como el VV yCMV (49).

Investigadores han sugerido que algu-nos virus pueden utilizar el TLR2 para supropio beneficio. No obstante, hay casos deinfecciones virales donde este receptor pue-de no ser utilizado. En este estudio, me-diante el uso de anticuerpos de bloqueo de-mostraron que la proteína del core del VHCactivaba la expresión de IL-10 y TNF-� a tra-vés del TLR2 en monocitos humanos.Ambas citoquinas causan una reducción enla liberación de IFN-� e incremento de laapoptosis por parte de las células dendríti-cas plasmocitoides (CDsp) (50).

Otros autores han señalado que elVHC es reconocido por el hospedero a tra-vés del heterodímero TLR2/TLR6, el cualreconoce a la proteína de core del virus, asícomo a la proteína no estructural 3 (NS3),pudiendo además este ligando viral interac-tuar con el TLR3, 7 y 8 (51, 52). El recono-

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cimiento del VHC por el TLR2 activa a mo-nocitos y macrófagos humanos los cualessecretan principalmente IL-10 y TNF-�,pero inhiben la función de diferenciaciónde macrófagos a CDs (51). Por consiguien-te, los pacientes con hepatitis crónica pre-sentan aumento en la expresión del TLR2en las células mononucleares de sangre pe-riférica (CMSP), correlacionada con el au-mento circulante de TNF-� lo que favorecela actividad inflamatoria y de necrosis a ni-vel hepático (53, 54). La activación de lasCMSP por medio del TLR2/4 en pacientescon hepatitis C crónica inducidas por el li-gando viral resultaron en niveles incremen-tados de IL-6 en comparación con indivi-duos sanos, probablemente desencadenadopor el TLR2 (55).

Por otro lado, Brown y col. (56) de-mostraron que el polimorfismo R753Q en elTLR2 perjudica el reconocimiento por partede este receptor a la proteína del core delVHC y a la NS3, lo que aumenta el riesgo defracaso al trasplante hepático en los pacien-tes que cursan con hepatitis crónica y a loscuales se les ha detectado esta mutación.Este es un ejemplo del contraste de papelesque el TLR2 puede jugar durante los proce-sos infecciosos en los seres humanos.

El virus dengue (DV) causa una de lasinfecciones virales más comunes en paísestropicales y sub-tropicales, transmitida pormosquitos, amenazando la salud humana enmás de 100 países alrededor del mundo(57-59). Ante esta infección la producciónde IFN tipo I y de citoquinas es crucial parauna adecuada respuesta inmunitaria contraeste agente, de manera que estudios ante-riores refieren que el tipo 2 (DV-2) induceniveles bajos del IRF-3 con la consecuentemenor activación del NF-�B, lo que conducea una menor producción de IFN-� en la fasetemprana de la infección (60-62). Chang ycol. (63) determinaron que la infección porDV no sólo impide la activación de IFN tipoI, sino también la producción de citoquinas

desencadenada por la señalización de losTLRs. En este estudio se reportaron bajosniveles de IFN-� así como de IL-10, IL-12 yTNF-�. Por otra parte, la infección produci-da por DV-2 fue reprimida en parte por ci-toquinas como consecuencia de la señaliza-ción del TLR. Igualmente se encontró quela activación de NF-�B activada por ligandosde TLR fue bloqueada por DV-2. A su vez, laseñal extracelular reguladora de cinasa(ERK) fue suprimida por el virus, conclu-yendo que el DV-2 por sí mismo es un in-ductor débil de IFN tipo I y de citoquinas,además este virus puede bloquear el TLRimpidiendo la translocación del NF-�B y suactivación con la consiguiente disminuciónen la producción de citoquinas.

SUBFAMILIA 2 (TLR3)

El TLR3, es expresado en los endoso-mas de células dendríticas mieloides(CDsm), y al igual que otros TLRs es capazde reconocer ácidos nucleicos. Sin embar-go, en fibroblastos y células epiteliales, elTLR3 es expresado en la superficie celular(64). También se ha reportado su expresiónabundante en cerebro, especialmente enneuronas, astrocitos y microglia (65-67). ElTLR3, ha demostrado ser un receptor de re-conocimiento de algunos virus de ARNdc ytambién puede detectar virus de ADN quegeneran durante su ciclo de vida ARNdc(68).

En estudios experimentales con rato-nes deficientes de TLR3 a los cuales se ex-pusieron a diferentes agentes virales, entreellos el LCMV, virus de la Estomatitis Vesi-cular (VSV), CMV y Reovirus, la respuestainmunitaria desencadenada producto de laactivación de este receptor generó un efec-to benéfico para el animal desde el puntode vista inmunológico (64, 69). Contrario aotros estudios de infección viral, donde elTLR3 mostró mediar inmunidad perjudicialpara el hospedador. Utilizando ratones defi-


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cientes en TLR3, éstos mostraron una me-nor resistencia a la infección a un númeroconsiderable de virus, incluyendo PuntaToro, VV e Influenza, se cree que es debido aque el TLR3 regula una sobreproducción demediadores inflamatorios (70-72). Estos sonejemplos donde la inmunidad mediada por elTLR3 favorece al virus y puede ser vistocomo un mecanismo de evasión viral (73).

El estudio de la relación del TLR3 conel virus del Nilo Occidental (VNO) arrojóque el TLR3 contribuye a la letalidad poreste virus al promover la inflamación perifé-rica que conduce a la ruptura de la barrerahematoencefálica (BHE), lo que resulta enun aumento de la carga viral en el cerebro.Por lo tanto, los ratones que carecen deTLR3 eran más resistentes a la letalidad porel VNO en comparación con ratones quepresentan este receptor (74). Sin embargo,un estudio posterior reportó resultadosopuestos, donde el TLR3 demostró tener unpapel protector contra la infección por elVNO por el cual la ausencia de TLR3 dismi-nuye la supervivencia de los ratones en res-puesta a la presencia de VNO y la carga vi-ral fue mayor en el cerebro (75). Aunquelos datos relativos a TLR3 y VNO son con-trovertidos, otra evidencia en apoyo al pa-pel positivo del TLR3 en la inmunidad pro-tectora contra el VNO proviene de las ob-servaciones de que la proteína NS1 y la pro-teína de la envoltura del VNO inhibe la se-ñalización del TLR3 al inhibir al receptorinteractuante con RIP1, una proteína nece-saria para la señalización en la vía de tra-ducción de señal del TLR3 (76, 77).

Estudios utilizando ratones knock-outhan reportado la implicación que tienen losTLRs en la respuesta antiviral con respectoa los datos que se tienen de los TLRs huma-nos la cual es más limitada. Sin embargo, elpapel del TLR3 humano para proporcionarun rol protector contra la encefalitis porVHS fue descrito en dos niños que alberga-ban una mutación heterocigótica en el

TLR3. Esta mutación (C a T) dio como re-sultado la sustitución de una prolina poruna serina en el aminoácido 554 del domi-nio extracelular que cuenta con 20 RRL.Esta mutación se comportó de forma auto-sómica dominante con una predisposiciónespecífica a la encefalitis por VHS, mientrasque la inmunidad a otros virus no se afectó.Este es el primer trabajo que demostró demanera concluyente una relación entre lainmunidad mediada por TLR3 hacia agentesvirales, particularmente a nivel del SNC(78). Además, el ARN liberado a partir decélulas infectadas con VEB fue capaz de ac-tivar el TLR3 humano. De manera que lospacientes crónicamente infectados con estevirus desencadenaron la señalización delTLR3 que activa a linfocitos y células mono-nucleares periféricas (79).

Liang y col. (80) presentaron un traba-jo sobre activación del TLR3 por medio delDV-2 e inducción de IFN-� en cultivos de cé-lulas de hepatoma. Este trabajo tuvo comoobjetivo investigar el papel de la respuestainmunitaria innata en células infectadaspor DV, demostraron que la activación delTLR3 tuvo un marcado efecto antiviral, entanto que el pretratamiento de otros ligan-dos de TLRs (incluyendo TLR1/2, TLR2/6,TLR4, TLR5 y TLR7/8) no mostró un efectosignificativo.

En la infección por virus de Influenzase ha evaluado la acción antivírica de ago-nistas ácido-base para la activación de losTLRs. Se ha observado que el TLR3 expresa-do en las CDs del epitelio respiratorio y ma-crófagos desempeña un papel central en lamediación de la respuesta inflamatoria dela inmunidad innata frente a las infeccionesvirales. Los virus de influenza pueden inhi-bir la capacidad de la célula hospedera paraproducir IFN, así como suprimir los meca-nismos de defensa anti-viral del sistema in-munitario. Se ha evidenciado en ratonesque la administración intranasal de ácidopoliinosínico-policitidílico (poli I:C), y de

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poli I:C encapsulado en liposomas, que sonmoléculas agonistas del TLR3 e inductorasde IFN y linfocitos citolíticos, confiere unalto grado de protección frente al virus deinfluenza A/H5N1. La duración de esteefecto protector persistió hasta 3 semanaspara el poli I:C encapsulado en liposomas y2 semanas para el poli I:C. De forma simi-lar, el tratamiento previo en ratones conCpG (agonista del TLR9) confería una com-pleta protección ante la infección del virusde Influenza A (81).

Los macrófagos son CPA, que expresanTLRs y NLRs quienes tienen un papel claveen la respuesta inmunitaria contra los virus.Los coronavirus (CoVs) son virus de ARNmonocatenario, de sentido positivo quecausan infecciones agudas y crónicas, pu-diendo infectar a los macrófagos, siendo es-tas células suficientemente permisivas a lainfección. El estudio de interacción entreCoVs y los RRP se encuentra en pleno desa-rrollo (82, 83). En este contexto, un grupode investigadores analizaron el efecto de laactivación del TLR2/3/4/7 mediante el em-pleo de ligandos específicos en la línea celu-lar de macrófagos J774A.1 susceptibles a lainfección con coronavirus múrido (virus dela hepatitis de ratón [VHR]). La estimula-ción de los TLR2/4/7 no afectó la produc-ción de VHR. En contraste, la pre-estimula-ción de TLR3 con poli I:C limitó la infec-ción por VHR a través de la inducción deIFN-� en los macrófagos. Este estudio de-mostró la activación del TLR3 con el ligan-do sintético poli I:C el cual media una in-munidad antiviral incrementada en la cepaneurotrópica VHR-A59 o suprime la produc-ción de virus en la cepa neurotrópica,VHR-JHM, y la cepa hepatovirulenta VHR-3en macrófagos infectados (83).

SUBFAMILIA 3 (TLR4)

La evidencia inicial que TLR4 podríaser un RRP anti-viral fue demostrada en un

estudio que muestra que la proteína de fu-sión (F) del VSR estimula la producción decitoquinas a través del TLR4 (84). Estudiosposteriores de infección por VSR en ratonesknock-out para TLR4 mostraron una activi-dad reducida de la función celular de lasNK, así como disminución de la expresiónde IL-12 y eliminación alterada del virus encomparación con el grupo de ratones con-troles (85). En cuanto a la infección porVV, los ratones que carecen de TLR4 mos-traron una mayor replicación viral y morta-lidad en comparación con los ratones con-troles tras la infección respiratoria. Se creeque el TLR4 está implicado en mediar unainmunidad protectora contra VV debido aque todavía no se ha detectado un ligandoviral para TLR4 en ratones (86). En los ma-crófagos se demostró que VSV activa la ci-nasa PI3 a través del TLR4, dando lugar a laexpresión de IFN tipo I confiriendo inmuni-dad anti-viral (87). En contraste, otros su-gieren que el TLR4 contribuye de maneraperjudicial durante la respuesta inmunita-ria hacia infecciones virales como por ejem-plo: El reconocimiento de la glicoproteínadel virus Ébola por el TLR4 humano condu-ce a la producción de citoquinas proinfla-matorias y se cree puede mediar la inmuno-patogénesis viral (88).

Suh y col. (89) en un estudio en micro-glia humana demostraron que la activacióndel TLR4 puede inhibir una vía de replica-ción del virus de la inmunodeficiencia hu-mana (VIH) que es requerida por el IRF-3.Estudios relacionados, han encontrado quepolimorfismos en el TLR4, pueden influir alincrementar la carga viral en individuos in-fectados por VIH (90). La importancia delTLR4 humano de lactantes con infecciónpor VSR sugiere, que la presencia de muta-ciones en el TLR4 Asp299Gly o Thr399Ilese asoció con un mayor riesgo de bronquio-litis grave por este virus (91). Mientras queen pacientes con hepatitis B crónica, se de-mostró una sobreexpresión de los TLR4 y


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TLR2 en monocitos, modulando las activi-dades de las células T reguladoras (Treg)que pueden contribuir a la inmunotoleran-cia (92).

En cuanto al efecto de la activacióndel TLR4 sobre la replicación del DV, sólounos pocos estudios han sido reportados.Un grupo encontró que el LPS es capaz deinhibir la infección por DV en monoci-tos/macrófagos mediante el bloqueo de laentrada viral (93), contrario a ello se ha de-mostrado que el pretratamiento con LPS noredujo significativamente la replicación delDV en las células HepG2 (94). Curiosamen-te, se encontró que el DV puede contrarres-tar la activación de la vía del TLR, lo queimplica que la señalización del TLR puedetener algunas funciones en el bloqueo de lainfección por DV (95).

SUBFAMILIA 5 (TLR7/8/9)

Los TLR7 y TLR8 están relacionados fi-logenética y funcionalmente. Y han sidoidentificados como importantes sensorespara el reconocimiento de genomas viralesde ARN de cadena sencilla (ARNcs), como:Influenza, VSV y VIH (96, 97). Aunque algu-na vez se pensó que el TLR8 en ratones noera funcional (98), ahora se sabe que elTLR8 múrido se puede activar en algunascircunstancias (99). La contribución de es-tos receptores a la inmunidad proviene delhecho que el TLR7 es expresado en lasCDsp y el TLR8 en las CDsm. Tanto el ratóncomo el humano expresan TLR7 en lasCDsp las cuales son las responsable de laproducción de altos niveles de IFN tipo I,importante en la inducción de respuestasdel patrón Th1, y en el cambio de clase deinmunoglobulinas por las células B (100).Además, las células B que expresan TLR7responden a virus de ARNcs por la activa-ción de moléculas co-estimuladoras y laproducción de citoquinas (97). Una contri-bución importante del TLR7 a la inmunidad

contra el VNO se demostró en ratonesknock-out, deficientes de TLR7 y MyD88 enlos que se observó un incremento de la re-plicación viral y mayor mortalidad compara-da con el grupo control. Así como tambiénun número reducido de macrófagos, célulasT CD4+ y CD8+ a la infección por VNO enel cerebro de los ratones infectados, que hademostrado ser dependiente del incremen-to de la IL-23 (101, 102). Sin embargo,otro estudio pone en duda la participacióndel TLR7 en la inmunidad contra el VNO,dado que la susceptibilidad al virus frente alTLR7 no difirió en ratones controles que notenían el gen del TLR (TLR-/-) ratonesknock-out y ratones que si poseían el genpara el receptor tipo toll (TLR+/+) des-pués de la infección intradérmica. En rato-nes (TLR+/+) hubo reducción del númerode CD11c+ presentes en las células de Lan-gerhans en la epidermis después de la infec-ción intradérmica, un efecto no observadoen los ratones deficientes de TLR7. Estosinvestigadores concluyeron que, después dela infección cutánea, la respuesta inmunita-ria mediada por TLR7 contribuye a la pato-génesis viral mediante la diseminación delVNO por la piel a otros órganos para iniciaruna infección sistémica. Se ha propuestoque este proceso podría reducir la inmuni-dad protectora mediada por TLR7 durantela etapa sistémica de la infección. El casodel VNO con el TLR7 ilustra que es precisodefinir el papel exacto de los TLRs en las in-fecciones virales, lo cual resulta difícil y de-pende de factores tales como la dosis viral,el número de pases y la vía de administra-ción del virus (103).

Se ha demostrado la importancia delTLR7 humano en la patogénesis del VIH.Meier y col. (104) en su estudio, reportaronque el TLR7 puede ser un factor crucialpara explicar por qué las mujeres infectadastienen cargas virales más bajas a principiosde la infección, pero el progreso del síndro-me de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)

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es más violento que en los hombres. Se en-contró que las CDsp de las mujeres produ-cían niveles significativamente más altos deIFN-� en respuesta al VIH-1 como resultadode una mayor estimulación del TLR7 encomparación con las CDsp de los hombres,después de ajustar la carga viral. Además,también había mayor número de linfocitosT CD8+ activados en las mujeres con infec-ción crónica por el VIH-1. Se piensa queeste aumento del nivel de activación frenteal VIH en las mujeres puede conducir a unamayor progresión de la enfermedad. Estosdatos sugieren que la inhibición de la vía deTLR7 en las CDsp podría representar unnuevo enfoque para tratar infecciones porel VIH-1. Curiosamente, un polimorfismoen el TLR7, Gln11Leu, ha sido asociado concargas virales más altas y una progresiónmás acelerada de la enfermedad en perso-nas infectadas con VIH (105).

La respuesta inmunitaria inducida porla expresión del TLR9 suscita activación enun número variado de células, tales comoneutrófilos, monocitos y células T CD4+,así como también de un número de célulasno inmunitarias tales como células epitelia-les las cuales también expresan TLR9. Encontraste, el TLR9 se expresa constitutiva-mente en las células B y CDsp (106). ElTLR9 puede detectar CpG presentes en elADN microbiano de allí que este receptorparticipa en la respuesta inmunitaria a vi-rus de ADN. La respuesta antiviral que de-pende del TLR9 se debe en gran parte a laproducción de grandes cantidades de IFNtipo I mediada por las CDsp. Estas accionesse producen en respuesta a la infección conCMV (107), VHS-1 (108), adenovirus (109)y virus de la viruela (110).

En relación al TLR9 humano, las inves-tigaciones sugieren que éste es importanteen la infección por VIH. Así se ha reportadoreducción en la expresión del TLR9 en lascélulas B de personas infectadas por este vi-

rus, lo que lleva a un deterioro de estas cé-lulas en respuesta al agonista para el TLR9(111). Además, se ha descrito que los CpGaumentan la respuesta de las células B enindividuos infectados por VIH (112). Tam-bién se ha demostrado que la glicoproteína(gp120) del virus suprime la activación deCDsp humanas después de la estimulaciónpor el TLR9 (113). Igualmente ha sido do-cumentado que el polimorfismo en el TLR9afecta el resultado clínico de la infecciónpor VIH-1, que conduce a una progresión dela enfermedad de forma más rápida. Dadoque el VIH es un virus de ARN no se conocesi el TLR9 directamente interactúa con elvirus, o si la respuesta inmunitaria al VIHmediada por TLR9 se produce como unaconsecuencia secundaria (114).

Otros ejemplos de modulación delTLR9 humano por infecciones virales sonlos pacientes con infección crónica porVHB, donde la expresión de este receptor sereduce en las CDsp (115), al igual que en lainfección causada por el VHC, lo que sugie-re que el TLR9 podría ser importante du-rante estas infecciones (116). Además, enlas infecciones causadas por el VSR y sa-rampión, el TLR9 y TLR7 median la produc-ción de IFN tipo I la cual es inhibida en lasCDsp de humanos (117). Aunque se ha su-gerido que el TLR9 podría mediar una res-puesta perjudicial durante la infecciónbacteriana (118) y CpG en el ADN lleva a laactivación y la replicación del VIH en célulasesplénicas de ratón (119), no existen hastaahora estudios que sostengan con firmezaque el TLR9 promueve inmunidad perjudi-cial durante la infección viral, como se hareportado para el TLR3. Además, no hay tra-bajos que indiquen que el TLR9 es utilizadopor el virus como un medio de diseminaciónsistémica. En contraste, se ha informado deque TLR7 y TLR8 de neutrófilos humanospodría contribuir a la patogénesis de la in-fección por los virus de la influenza (120).


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NOD2

Sabbah y col. (37), en su trabajo sobrela activación de la respuesta inmunitariaantiviral por NOD2, demostraron que elNOD2 funciona como un RRP citoplasmáti-co frente a agentes virales que media la ac-tivación del IRF-3 con la consiguiente pro-ducción de IFN. Después del reconocimien-to del genoma del VSR, el NOD2 utiliza lasproteínas adaptadoras de señalización mito-condrial antiviral (Mavs) para activar elIRF-3. Ratones deficientes de NOD2 no pro-ducen IFN de manera eficiente, y han mos-trado una mayor susceptibilidad al VSR yconsecuentemente una mayor patogénesis.Así, la función de NOD2 como un RRP des-taca como mecanismo antiviral de defensadel hospedador.

NLRP3

A través de estudios se ha sugerido quelos ARNdc y poli I:C activan el inflamasomamediante una vía dependiente de NALP3; loque no está muy claro es si el NALP3 reco-noce directamente al ácido nucleico en elcitoplasma (38). NALP3 es también críticopara la producción de IL-1� como respuestaa la infección por adenovirus. Aunque losadenovirus son virus de ADN, la introduc-ción de ADN de doble cadena (ADNdc) en elinterior celular ha sido asociado con la pro-ducción de IL-1� la cual obedece a la activa-ción de manera independiente de NALP3, loque sugiere que el adenovirus induce la pro-ducción de IL-1� y ésta no es mediada porel reconocimiento de ADN genómico. Sinembargo, el adaptador asociado a apoptosiso la proteína de unión a CARD (ASC) y lacaspasa-1 son esenciales para la producciónde IL-1� inducida por ADNdc por lo que sesugiere que uno de los miembros no conoci-do de la familia NALP su función es servirde sensor para el reconocimiento del ADNcitoplasmático (39).

PERSPECTIVAS FUTURAS

La inmunidad innata desempeña unpapel importante en la iniciación de unarespuesta inmunitaria efectiva frente a losdiferentes antígenos a los cuales estamosexpuestos o con los que interactuamos. Sesabe que los RRP reconocen microorganis-mos patógenos y no patógenos, así comocomponentes generados por estrés celular ydaño no microbiano. Por ello, es importan-te continuar las investigaciones que permi-tan comprender su participación en el con-texto específico de los microorganismosque causan enfermedades con la finalidadde alcanzar un mejor entendimiento en losmecanismos de respuesta inmunológica locual será de utilidad, para el futuro desarro-llo de terapias innovadoras en el tratamien-to de enfermedades infecciosas o no infec-ciosas.

Hasta la fecha se han logrado grandesavances en la comprensión de la respuestadel sistema inmunitario mediada por losTLRs y NLRs después de su interacción condiferentes virus. Sin embargo, no todos loseventos de señalización y proteínas necesa-rias están plenamente detallados, así comosus diferentes formas de regulación. Tam-bién está claro que el resultado de una inte-racción virus-TLRs/NLRs es complejo y de-pende del receptor en particular y del virusen cuestión así como, las especies hospeda-doras. La respuesta inmunitaria para al me-nos algunas infecciones virales requiere lacontribución de muchos RRP haciendo elproceso de respuesta inmunológica algocomplejo para la infección natural sobretodo porque para muchos agentes, estas se-ñales de integración se desconocen.

Se han encontrado diferencias impor-tantes de señalización por los TLRs en rato-nes y humanos, por lo tanto, la manipula-ción terapéutica de los TLRs requerirá unacomprensión más completa en la especiehumana. Debido a que los TLRs pueden me-

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diar respuestas inmunitarias desfavorablesdespués de la infección viral, futuros estu-dios deberán aportar o sugerir blancos dedrogas para los TLRs, o para algún o algunoselementos implicados en la(s) vía(s) de seña-lización que puedan ser moduladas con el finde mejorar el resultado a diferentes infeccio-nes virales. Es posible que algunos de estosmedicamentos resulten ser la base de inhibi-dores virales para la señalización de los TLRsy NLRs. Es necesario dirigir la atención alestudio del polimorfismo génico en la fami-lia de los TLRs y de los NLRs para así podercomprender la posible vinculación con loseventos inflamatorios, de desregulación y/oausencia e incremento de la respuesta inmu-nitaria del hospedador hacia el patógeno.

CONCLUSIÓN

Los TLRs y los NLRs son proteínastransmembranales y citosólicas respectiva-mente, altamente conservadas a través de laevolución, presentes en una amplia gamade células de animales invertebrados y ver-tebrados. Estos receptores desempeñan fun-ciones básicas frente a la respuesta inmuni-taria innata detectando la presencia de mi-croorganismos, y generando de manera rá-pida una respuesta frente al antígeno queen fases posteriores estimulan el desarrollode una respuesta adaptativa duradera y máseficaz. Nuestra comprensión conceptual decómo los TLRs y los NLRs reconocen los vi-rus se ha expandido de manera significativadurante los últimos años. Recientes descu-brimientos demuestran un papel importan-te de estos receptores en el reconocimientode células infectadas por virus que tienentropismos por diferentes líneas celularestanto en el modelo múrido, como en huma-nos. Este reconocimiento viral por parte delos TLRs conduce a la producción de IFN detipo I. De allí que, el papel de esta citoqui-na en la generación de una respuesta antivi-ral es crucial, y la inhibición de estas vías

de señalización pareciera ser un común queutilizan muchos virus como un mecanismode evasión viral al sistema inmunitario. De-bido a estas funciones los TLRs y los NLRs,han generado gran expectativa, por lo cualse viene estudiando las alteraciones de suexpresión relacionados a la susceptibilidady resistencia frente a enfermedades, asícomo la producción de fármacos que pro-muevan su estimulación en el control deenfermedades inmunitarias y cáncer, y muyespecialmente en aquellas infecciones vira-les que no cuentan con mecanismos deprevención por inmunizaciones.

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo fue apoyado por los Pro-gramas de Investigación financiados tantopor el Consejo de Desarrollo Científico, Hu-manístico y Tecnológico de la Universidaddel Zulia (CONDES CC-0393-12; CC-0291-13) como del Subproyecto de Misión Cien-cia N° 2008000911-1. Le damos las graciasal Dr. Jesús Mosquera por la evaluación crí-tica a esta revisión y al Univ. Luis Gallardopor la elaboración de las figuras.

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