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1 Curso Avanzado Microbiota y Salud Intestinal MICROBIOTA Y SISTEMA INMUNE Dra. Mª Dolores de la Puerta

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1

Curso Avanzado Microbiota y Salud Intestinal

MICROBIOTA Y SISTEMA INMUNE

Dra. Mª Dolores de la Puerta

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microbiota intestinal

estabilidad capa mucus

barrera - permeabilidad

equilibrio ácido - base

sistema nervioso entérico

sistema inmune: GALT

HOMEOSTASIS

INTESTINAL

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DISBIOSISEUBIOSIS

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FUNCIONES MICROBIOTA

METABÓLICASfermentación sustratos no digeribles para obtener AGCC

sintetizar vitaminas y aminoácidos esenciales

NUTRITIVAS Y TRÓFICAShomeostasis estructural y funcional de la pared

BARRERAfrente a patógenos externos y patógenos facultativos saprofitos

PSICONEUROMODULACIÓNsecreción de neurotransmisores con acción local y sobre SNC

INMUNOMODULACIÓNexpresión de genes, modulación del GALT y tolerancia antigénica

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• MIS esta formado por:

GALT, 400 - 600 m2 mucosa gastrointestinal

NALT, mucosa oro-naso-faringe

BALT, mucosa tracto respiratorio

mucosa ojo y oído

mucosa genitourinaria

mucosa vulvovaginal

glándula mamaria

COMUNICADAS ENTRE SI

SISTEMA INMUNE DE MUCOSAS

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PIEL Y MUCOSAS:

LÍMITE INTERIOR - EXTERIOR

• piel: 2 m2

• mucosa urogenital: 10 m2

• árbol bronquial: 140 m2

• mucosa intestinal: 400 - 600 m2

SISTEMA INMUNE DE MUCOSAS

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RESPUESTA INMUNE

BARRERA INTESTINAL,

predomina un ambiente de

INMUNOTOLERANCIA mediado por células T

reguladoras, permitiendo la exposición continua a

antígenos (dieta, microbiota saprofita…), sin

desarrollo de una respuesta inmune inflamatoria

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• GALT esta formado por:

Linfocitos intraepiteliales son linfocitos T:

yeyuno, 20 - 40 LIE /100 enterocitos

primeras céls inmunocompetentes antígenos vía oral

diferencian antígenos inocuos y patógenos

Placas de Peyer:

íleon, 100 - 205 PP

células M y folículos de cels B y T

Folículos linfoides: intestino delgado y grueso, 30.000 FL

cels presentadoras de antígenos y precursoras de

linfocitos T y B

Ganglios linfáticos mesentéricos

SISTEMA INMUNE DE MUCOSAS: GALT

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GALT DIFUSO GALT ORGANIZADO

LUMEN

INTESTINAL

LÁMINA PROPIA

enterocitos

linfocitos

intraepiteliales

folículos linfoides

aislados

vasos linfáticos

Placa de

Peyer

linfocitos de la

lámina propiacélula M

ganglio

linfático

mesentérico

célula

dendrítica

área cels Tfolículos

cels B

agregados

linfoides

agregados linfoides

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PLACA DE PEYER

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FOLICULOS LINFOIDES

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• ESTRUCTURA Y FUNCIÓN GALT

LIE, PP y CD captan antígenos y presentan a cels inmunes subyacentes

se activan los linfocitos

migran a ganglios linfáticos

mesentéricos: prolif. clonal

ductus torácico y circulación,

bazo: cels plasmáticas (IgA)

circulación sistémica mucosas…

mucosa intestinal: RESPUESTA

INMUNE

SISTEMA INMUNE DE MUCOSAS: GALT

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https://www.youtube.com/watch?v=gnZEge78_78

IMMUNOLOGY IN

THE GUT MUCOSA

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RESPUESTA INMUNE

INNATA ADQUIRIDA

reconocimiento PAMP

respuesta rápida y local

reconocimiento diverso

respuesta lenta

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INMUNIDAD

INNATA

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• INMUNIDAD INNATA

Rápida e inespecífica en respuesta a antígenos

Los antígenos son estructuras comunes de todas células procariotas:

lipopolisacáridos (LPS) y peptidoglicanos

Se llaman PAMP (Pathogen-Associated Molecular Patterns)

Se unen a receptores PRR (Pattern Recognition Receptors), que son:

• RIG-I-like receptors (RIR)

• C-type lectin receptors (CLR)

• NOD-like receptors (NLR)

• familia de los TOLL-like receptors (TLR)

SISTEMA INMUNE DE MUCOSAS: GALT

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• INMUNIDAD INNATA: receptores PRR

– RIG-I-like receptors (RIR)

son receptores de reconocimiento que

se localizan en el citoplasma

reconocen ARN viral

son la primera línea de defensa frente

a infecciones virales en la mayoría

de los tejidos

SISTEMA INMUNE DE MUCOSAS: GALT

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• INMUNIDAD INNATA: receptores PRR

– C-type lectin receptors (CLR)

se localizan en la membrana lisosomal

tienen una amplia gama de funciones:

- adhesión célula-célula

- respuesta inmune a patógenos

- apoptosis

reconocen estructuras fúngicas

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• INMUNIDAD INNATA: receptores PRR

– NOD-like receptors (NLR)

receptores de tipo Dominio de Oligomerización de unión a Nucleótidos

se localizan en el citoplasma de linfocitos, macrófagos, células dendríticas

y también en células no inmunes, por ejemplo en el epitelio

son receptores específicos de

reconocimiento antigénico tipo

PAMP (Pathogen-Associated

Molecular Patterns)

colaboran con TRL en la respuesta

inflamatoria y apoptótica

SISTEMA INMUNE DE MUCOSAS: GALT

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• INMUNIDAD INNATA: receptores PRR

– la familia de los toll-like receptors (TLR)

son receptores transmembrana

reconocen patrones moleculares

expresados por un amplio espectro

de agentes infecciosos, principalmente

estructuras bacterianas

la activación de TLRs en las céls presentadoras

de antígeno es fundamental en la puesta en marcha

de la respuesta inmune innata y la adaptativa

SISTEMA INMUNE DE MUCOSAS: GALT

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TLR = PUNTO DE PARTIDA DE

LA INMUNIDAD

son los receptores de

reconocimiento de las céls del

sistema inmune innato

se activan en respuesta a:

- estímulos microbianos

- derivados dieta

proteínas o lípidos

SISTEMA INMUNE DE MUCOSAS: GALT

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tras su activación por un ligando

los TLR interactúan con diferentes

proteínas que:

informan a las células del sistema

inmune para que respondan

adecuadamente

SISTEMA INMUNE DE MUCOSAS: GALT

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LPS se une a TLR, por un

ligando

se activa:

- la transcripción de distintos

factores (MAPKs y NF-kB)

- la síntesis diferentes

citoquinas y mediadores

inmunológicos de la

inflamación

INFLAMACIÓN SILENTE

SISTEMA INMUNE DE MUCOSAS: GALT

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• INMUNIDAD INNATA

antígeno o patógeno atraviesan la membrana epitelial

cels fagocíticas: monocitos o macrófagos,

liberan citocinas

se produce un “reclutamiento” neutrófilos

INFLAMACIÓN

SISTEMA INMUNE DE MUCOSAS: GALT

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• INMUNIDAD INNATA

Las células dendríticas son:

• fagocíticas: inducen respuesta innata

• presentadoras de antígenos a cels T naive, que coordinan respuesta

adquirida

Por tanto, la inmunidad innata, primera línea de

defensa frente a patógenos, rápida e inespecífica, se

encuentra coordinada con la respuesta inmune

adquirida

SISTEMA INMUNE DE MUCOSAS: GALT

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INMUNIDAD

ADQUIRIDA

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• INMUNIDAD ADQUIRIDA

Es específica frente el antígeno y genera memoria inmunológica

Es reproducible en el tiempo, si se repite el contacto con el antígeno que

indujo la inmunización

Principales efectores:

– linfocitos B, genera respuesta humoral

– linfocitos T, genera respuesta celular

Células B y T tienen receptores específicos que reconocen antígenos:

– BCR para las células B

– TCR para las células T

SISTEMA INMUNE DE MUCOSAS: GALT

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• INMUNIDAD ADQUIRIDA

CÉLULA PLASMÁTICA:

– se origina mediante la diferenciación de los linfocitos B activados

– es la célula efectora de la RESPUESTA HUMORAL

– secreta inmunoglobulinas:

IgG o IgM a nivel sistémico

IgA en las mucosas, donde neutraliza los virus y bacterias,

impidiendo la adherencia y colonización

IgA no activa el complemento, induciendo poca respuesta

inflamatoria local

SISTEMA INMUNE DE MUCOSAS: GALT

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• INMUNIDAD ADQUIRIDA

antígenos luz intestinal

captados por células presentadoras de antígeno

se presentan a linfocitos T, por el complejo mayor histocompatibilidad

los linfocitos T se subdividen en:

– citotóxicos (CD8+), reconocen moléculas del CMH tipo 1

– helper (CD4+), reconocen moléculas del CMH tipo 2

SISTEMA INMUNE DE MUCOSAS: GALT

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• INMUNIDAD ADQUIRIDA

en los ganglios linfáticos mesentéricos

se produce la activación de linfocitos T y su expansión clonal,

dependiente de antígeno

se distribuyen por circulación sistémica

retornan membrana basal de mucosa intestinal

ahí tiene lugar la RESPUESTA INMUNE:

tolerancia o rechazo

SISTEMA INMUNE DE MUCOSAS: GALT

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Anticuerpo presente en todas las mucosas y en los fluidos

corporales: saliva, lágrimas, calostro, leche materna…

secretada por las células

plasmáticas lámina propia de

las mucosas (intestinal, nasal,

bronquial…)

la lamina propia

de la mucosa intestinal

produce 2 - 3 g de IgA/d

INMUNOGLOBULINA A SECRETORA (IgAs)

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IgAs actúa en las mucosas: superficie

espacios intercelulares

los recién nacidos y lactantes

reciben la IgAs a través de la

leche materna

por ello se inmunizan

de forma pasiva frente a

infecciones gastrointestinales

INMUNOGLOBULINA A SECRETORA (IgAs)

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Formas:

– circulante en suero tiene forma monomérica (IgA)

– en las mucosas la encontramos como dímero (IgAs),unidos por la proteína J

INMUNOGLOBULINA A SECRETORA (IgAs)

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transporte IgA a través del epitelio

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Contribuye inmunidad de mucosas y defensa frente infecciones locales:

ligan, inmovilizan y

neutralizan a los

antígenos, impidiendo

su entrada al

organismo

INMUNOGLOBULINA A SECRETORA (IgAs)

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Contribuye inmunidad de mucosas y defensa frente infecciones locales:

expulsa y neutraliza

patógenos,

bloqueando su

adherencia a la

mucosa

INMUNOGLOBULINA A SECRETORA (IgAs)

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Contribuye inmunidad de mucosas y defensa frente infecciones locales:

contribuye a la

inmunotolerancia oral

INMUNOGLOBULINA A SECRETORA (IgAs)

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MARCADOR DE LA ACTIVIDAD DEL MIS/GALT:

­ en infecciones recidivantes de mucosas, atopias einmunodeficiencias

un déficit de IgA sérica, no implica necesariamente una faltade IgAs en la mucosa

­ como mecanismo de defensa cuando la mucosa estacrónicamente hiperreactiva

INMUNOGLOBULINA A SECRETORA (IgAs)

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• MASTOCITO (célula cebada)

Célula del tejido conjuntivo, de estirpe mieloide que se origina en lamédula ósea

Se encuentran en la mayoría de los tejidos (piel y mucosas)

Sintetizan y almacenan (gránulos citoplasmáticos):

histamina: vasodilatador y permeabilidad vascular

heparina: anticoagulante

factor quimiotáctico para eosinófilos y de neutrófilos

citoquinas: TNF, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10 y IL-13

anafilotoxinas: c3a, c4a y c5a

serotonina: neurotransmisor

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• MASTOCITO (célula cebada)

Favorece homeostasis:

actividad inmunomoduladora

reparación tejidos lesionados

crecimiento piloso – remodelación ósea

intervienen en inmunoreacciones enfocadas a la destrucciónde bacterias y parásitos, por activación del complemento

Urb M, Sheppard DC.: “The role of mast cells in the defense against pathogens”

J. Clin. Immunol 2012;8(4):2–4.

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• MASTOCITO (célula cebada)

Están implicados en la fisiopatología de procesos patológicos:

enfermedades inflamatorias:

artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma

enfermedades inflamatorias intestinales

reacciones alérgicas

hipercolesterolemia - diabetes mellitus tipo II - síndromemetabólico

se relaciona con enfermedades neurodegenerativas

Yukawa, s. et al.: “Involvement of mast cells in systemic sclerosis”J. Clin. Immunol. 2010;33:81–6

Shi JZG-P. “Mast cells and metabolic syndrome” Biochim Biophys Acta 2012;1822(1):14–20

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• HALLAZGOS INMUNO-HISTOQUÍMICOS

El MASTOCITO desempeña un papel fundamental:

mantenimiento de la integridad epitelio digestivo

contribuye decisivamente a la regeneración y trofismo deleje cripta-vellosidad

¿Cómo?... Mediante interacciones dinámicas con:

células endoteliales

miofibroblastos subepiteliales

neuronas entéricas

Galli SJ, et al.: “Mast cells as "tunable" effector and immunoregulatory cells”

Department of Pathology, Stanford University School of Medicine

Annu Rev Immunol. 2005;23:749-86

INFLAMACIÓN EPITELIO INTESTINAL

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• HALLAZGOS INMUNO-HISTOQUÍMICOS

El papel del MASTOCITO es fundamental en:

inicio

amplificación

regulación….

INFLAMACIÓN AGUDA Y CRÓNICA

DE LA MUCOSA INTESTINAL

Galli SJ, et al.: “Mast cells as "tunable" effector and immunoregulatory cells”

Department of Pathology, Stanford University School of Medicine

Annu Rev Immunol. 2005;23:749-86

INFLAMACIÓN EPITELIO INTESTINAL

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• HALLAZGOS INMUNO-HISTOQUÍMICOS

En una situación de disbiosis - IBS…

aumenta la exposición a antígenos bacterianos

un incremento de la captación de antígenos bacterianos,

en el epitelio intestinal:

activa el MASTOCITO…

e inicia la respuesta inflamatoria

Kelly D et al.: “Commensal gut bacteria: mechanisms of immune modulation”

Gut Immunology Group, Rowett Research Institute

Trends Immunol. 2005 Jun;26(6):326-33.

INFLAMACIÓN EPITELIO INTESTINAL

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• HALLAZGOS INMUNO-HISTOQUÍMICOS

RECEPTORES TOLL-LIKE:

Familia de proteínas que forman parte del SI innato

Reconocen patrones moleculares asociados a patógenos y…

estimulan gran variedad de respuestas inflamatorias

receptores toll-like conocidos:

TLR-1 TLR-5 TLR-9 TLR-13

TLR-2 TLR-6 TLR-10

TLR-3 TLR-7 TLR-11

TLR-4 TLR-8 TLR-12

INFLAMACIÓN EPITELIO INTESTINAL

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• HALLAZGOS INMUNO-HISTOQUÍMICOS

La interacción entre el MASTOCITO y la flora bacteriana, esta mediadapor receptores toll-like, TLR-4 y TLR-2:

cuya activación induce la liberación de citoquinas proinflamatorias

(IL-1ß, TNF o el factor estimulante de colonias)

muestran una expresión aumentada en el epitelio intestinal depacientes con IBS

Kelly D et al.: “Commensal gut bacteria: mechanisms of immune modulation”

Gut Immunology Group, Rowett Research Institute

Trends Immunol. 2005 Jun;26(6):326-33.

INFLAMACIÓN EPITELIO INTESTINAL

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• HALLAZGOS INMUNO-HISTOQUÍMICOS

Törnblom et al.: La biopsia del espesor completo del yeyuno revela

la inflamación y la neuropatía entérica en el IBS

Gastroenterology 123;2002:1972-9

INFLAMACIÓN EPITELIO INTESTINAL - IBS

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FUNCIONES INMUNITARIAS

DE LA MICROBIOTA

mantiene trofismo capa mucus

estimulan proliferación

céls inmunitarias

correcta función GALT

actividad fagocítica macrófagos

desarrollo y diferenciación órganos linfáticos

induce producción citoquinas que modulan respuesta Th1/Th2

estimula síntesis anticuerpos, especialmente IgA,

que inhibe adherencia patógenos a la superficie mucosa

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GALT

En la mucosa del intestino tienen lugar

fenómenos de reconocimiento antigénico

que distinguen:

– patógenos potenciales: reacción inmune

– microbiota saprofita: no hay reacción

TOLERANCIA

INMUNOLÓGICA

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GALT

Debido a su extensión…

el GALT necesita y contiene la mayor concentración de células

inmunocompetentes del cuerpo humano

la continua interacción

huésped - bacterias intestinales,

es clave para que el desarrollo del

sistema inmunitario sea competente

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GALT Y MICROBIOTAde forma general…

Los animales germfree presentan:

– en las MUCOSAS:

atrofia del sistema inmunitario

folículos linfoides de menor tamaño

escasez de linfocitos intraepiteliales y en la lámina propia

– a nivel de SISTEMA INMUNITARIO SISTÉMICO:

ganglios linfáticos de menor tamaño

nivel bajo de inmunoglobulinas

– menor tolerancia oral a los antígenos de la dieta

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GALT Y MICROBIOTAde forma general…

estos déficits

se normalizan

después de la

colonización microbiana

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GALT Y MICROBIOTAde forma general…

colonización ratones germfree

con comunidades bacterianas complejas

estimula expresión epitelial del

PÉPTIDO ANTIBACTERIANO REGIII,

que se une a bacterias patógenas,

a través de peptidoglicanos,

sin activación del complemento,

limitando su adhesión al epitelio y

favoreciendo su destrucción

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GALT Y MICROBIOTAde forma específica…

SEGMENTED FILAMENTOUS BACTERIA (SFB)

– capaces de interactuar con

las células epiteliales a través

de la capa de moco

– estimulan las respuestas

de la vía reguladora mediante

la secreción de IL-17 e IL-22

– protegen frente a la

infección intestinal por algunos

patógenos como C. rodentium

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GALT Y MICROBIOTAde forma específica…

El polisacárido A de Bacteroides fragilis provee a la

mucosa del huésped, capacidad antiinflamatoria

ha demostrado evitar la

inflamación en modelos

animales con colitis

desencadenada por

Helicobacter hepaticus

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BACT. INMUNOMODULADORAS

Las bacterias con mayor actividad sobre el sistema inmune, son:

inducen fenómenos de tolerancia antigénica

estimulan producción de anticuerpos (IgA)

inmunoestimulantes no inflamatorios

modulan degranulación de los mastocitos

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BACT. INMUNOMODULADORAS

“…el contacto de Enterococcus

faecalis con las células Caco-2

no indujeron inflamación

quimiocinas (IL-8 y CCL-20)…”

“…tras inoculación de E. faecalis,

se determinó la presencia de células IgA e IL-6 en el intestino

delgado, así como la producción de citoquinas inflamatorias

(TNFα, IL-6 e IL-12)…”

“…la administración de E. faecalis aumentó el número de

células IgA en la lámina propia intestinal, sin modificar el

porcentaje de células IL-6…”

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BACT. INMUNOMODULADORAS

“…tras el tratamiento con Escherichia coli Nissle

se encontraron beneficios al inducir y mantener

remisión de la actividad de la enfermedad de la

inflamación intestinal y colitis ulcerosa

moderada o severa…”

“…se observó una reducción de la inflamación, evaluada por la reducción

de los niveles de neutrófilos, eosinófilos, quimiocinas y citoquinas.

Observamos un aumento del número de células Treg en las placas de

Peyer..…”

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BUTIRATO

microbiota sacarolítica fibra alimentaria

ciego y colon ascendente almidón resistente

fermentación bacteriana

modulación inflamación

GALT Y MICROBIOTA - SCFA

ACETATO

PROPIONATO

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butirato

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BACTERIAS PRODUCTORAS

DE BUTIRATO

Faecalibacterium Bifidobacterium Roseburia

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PREBIOTICOS - SCFA

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BUTIRATO

‒ modula la respuesta inflamatoria de la pared intestinal

‒ principal nutriente del colonocito (barrera)

‒ trofismo y permeabilidad mucosa (proliferación y diferenciación)

‒ contribuye a la regeneración del mucus

‒ estabilización pH y mejora irrigación de las mucosas

‒ refuerza la resistencia a colonización por patógenos

‒ inhibe la expresión genética de la HDAC3

‒ ….

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GPR109A: principal

receptor para butirato

su activación

promueve

propiedades

antiinflamatorias

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GPR109A: receptor colonocito para butirato y niacina

su activación promueve las PROPIEDADES ANTIINFLAMATORIAS:

• actúa sobre los macrófagos y células dendríticas del colon

• permite inducir la diferenciación de céls Treg y céls T

productoras de IL-10

• inhibe producción de algunas citocinas proinflamatorias

(TNFα)

• modula la actividad del factor de transcripción NF-ĸB

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Una alimentación rica en fibra

y una microbiota sana

aseguran una nutrición

adecuada del epitelio intestinal,

mediado por TLR y AGCC

AGCC de la fermentación de la

fibra dietética, a través de

GPR109A y GPR43, activará

NLRP3 a través de mecanismos

que involucran Ca2+,

produciendo la hiperpolarización

de la membrana

Caspasa 1activada rompe IL-18,

lo que permite y promueve la

reparación del epitelio y la

protección contra el desarrollo

de la colitis/inflamación

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Por otro lado, una disbiosis

unida a una dieta pobre en

fibra producen poca

cantidad de AGCC, lo que

disminuye la señalización de

GPR43 y GPR109A

Esto bloquea la activación

adecuada de los

mecanismos de control de la

inflamación

En esta situación, los

niveles de IL-18 niveles no

se modulan

adecuadamente, lo que

contribuye a un desarrollo

exacerbado de

colitis/inflamación

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aminas biógenas, NH3,

indol, escatol, fenol, p-

cresol, ác. sulfhídrico…

MICROBIOTA… Y “PROINFLAMACIÓN”

PROTEOLISIS

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• AMINAS BIÓGENAS:

PROTEÍNAS

PÉPTIDOS

AMINOÁCIDOS

microbiota

proteolítica

desaminación

AGCC

AGCR (iso)

NH3

decarboxilación

AMINAS BIÓGENAS

proinflamatorios

ELEMENTOS PROINFLAMATORIOS

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histamina

feniletilamina

espermidina

espermina

cadaverina

putrescina

tiramina

triptamina

agmatina

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• AMINAS BIÓGENAS:

AB son compuestos nitrogenados de bajo peso molecular que

generan las bacterias intestinales, por la decarboxilación de

aminoácidos

Principalmente PSICOACTIVAS y VASOACTIVAS

Implicadas en:

• división celular (espermina y espermidina)

• transmisión nerviosa (histamina y tiramina)

ELEMENTOS PROINFLAMATORIOS

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• AMINAS BIÓGENAS:

acción bivalente‒ implicadas diferenciación, proliferación y maduración celular

‒ regulan procesos de apoptosis y son proinflamatorias,

su ↑ está implicado en:

> riesgo pólipos y carcinogénesis

> riesgo EII y enfermedades autoinmunes

ELEMENTOS PROINFLAMATORIOS

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AMONÍACO

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• AMONÍACO:

El amoníaco producido por las bacterias proteolíticas,

se neutraliza por dos vías:

‒ protonándolo:

NH3 (pKa 9.24) es muy irritante para la mucosa, por lo que se le

añade un H+ y lo convierte en NH4 (pKa 9.25) que se elimina con

las heces o por el riñón

‒ ciclo de la urea hepático:

pH intestinal > 6, NH3 se retira del intestino (porta) al hígado

donde es neutralizado por el ciclo de la urea, generando:

+ un consumo extra de bicarbonato circulante

+ sobrecarga funcional hepática

ELEMENTOS PROINFLAMATORIOS

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DISBIOSIS

FAVORECE

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GALT Y MICROBIOTA

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Máster y Experto en suplementación nutricional integrativa basado en la evidencia 103