Papel de la quimioterapia en el cáncer de próstata ... · Papel de la quimioterapia en el cáncer...
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Papel de la quimioterapia en el cáncer de próstata resistente a la castración metastásico
Nuria Lainez Milagro
Complejo Hospitalario de Navarra
TAX327
• Objetivo primario: supervivencia global
Tannock IF et al N Engl J Med 2004;351:1502-12
TAX327: Supervivencia Global
Tannock IF et al N Engl J Med 2004;351:1502-12 Berthold D et al. J Clin Oncol 2008;26: 242-45
TAX327: Supervivencia en pacientes asintomáticos / sintomáticos
Metástasis viscerales: Docetaxel
Cabazitaxel 25mg/m2 3s + prednisona 10 ciclos
Mitoxantrone 12mg/m2 3s +
prednisona 10 ciclos
Objetivos:
Primario: SG
Secundarios: SLP, tasa de respuesta y seguridad
Estratificación
ECOG PS 0,1 vs 2
Enfermedad medible vs enfermedad no medible
TROPIC: Diseño del estudio
Criterios de Inclusión
• CPRCm
• Progresión durante o tras tratamietno docetaxel
• ECOG PS 0-2
A L E A T O R I Z A C I Ó N
(N=755)
(n=378)
(n=377)
De Bono J, et al. Lancet 2010;376:1147–54
TROPIC: Supervivencia Global
De Bono et al. The lancet 2010; 376: 1147-54
Hazard Ratio 0.70 (95% CI 0.59–0.83)
P<0.0001
Pro
bab
ilid
ad s
up
erv
ive
nci
a (%
)
100
80
60
40
20
0
Mitoxantrone
Cabazitaxel
0 6 12 18 24 30
28%
17%
Tiempo (meses)
MP CBZP
SG meses 12,7 15,1
Hazard ratio 0,70
95% CI 0,59-0,83
Valor p <0,0001
HR: 0.57 HR: 0.72
HR : 0.64
HR : 0.44
HR : 0.69
Cabazitaxel: Análisis de SG para pacientes con diferentes factores de riesgo
Cabazitaxel + prednisona
(CBZ + PRED)
Mitoxantrone + prednisona
(MTX + PRED)
1. Presencia de dolor
2. Enfermedad medible
3. Enfermedad visceral
4. ECOG 2 vs 0/1
5. Tº desde última dosis docetaxel ( ≤6 vs
>6m)
6. Tº desde primer tratamiento hormonal
(≤3,6 vs > 3,6 años)
7. Hemoglobina (<12 vs ≥12g/dL)
8. Fosfatasa Alcalina ( >133 vs ≤133 IU/L)
Paradigma en cáncer de próstata
Oudard.E. ESMO 2017, Madrid
Mejora de la supervivencia
Oudard.E. ESMO 2017, Madrid
HETEROGENEIDAD
Dagogo J et al Nat Rev Clin Oncol. 2018: 15 ; 81-94
Heterogeneidad tumoral
Heterogeneidad espacial Heterogeneidad temporal
Kelly K, Balk SP. Science. 2017 Jan 6;355(6320):29-30.
Heterogeneidad tumoral temporal Cáncer de Próstata
TRATAMIENTO PREVIO
Oudard (FIRSTANA)
Mezynsky Schweizer
Azad
De Bono (COU-AA-302)
Gizzi (PREVAIL)
DOC N =391
ABIDOC N=35
DOC N=95
ABIDOC N=24
ABIDOC
N=86
ABIDOC N=261
ENZDOC N=96
Línea DOC 1 2 1 2 2 2 34
M1 Viscerales Sí Sí Sí Sí Sí No Sí
PSA 50% 68,5% 26% 63% 38% 35% 47% 34% (53%)ns
SLP PSA (m) 8,3 6,7 4,1 4 7,6 4,8 (6,7)ns
SG (m) 24,3 12,5 - - 11,7 NA
Efecto de los tratamientos previos en la eficacia de docetaxel
Efecto de los tratamientos previos en la eficacia de cabazitaxel
SG SLP Ratio
respuestas PSA 50 No. pts Referencia Autor
8,2 m NR 15,3% 31.5% 24 Clinical Genitourinary Cancer 2014 Avishay Sella
10,9 m 4,4 m NR 35% 79 European Urology 2014 Nader Al Nakouzi
20,3 m 5,5 m 15% 41% 37 European Urology 2014 Carmel J. Pezaro
12 m 5 m 14% 28% 110 European Urology 2014 Orazio Caffo
11,8 m NR NR NR 36 Clinical Genitourinary Cancer 2015 Guru Sonpavde
13 m vs 14 m
p=0,65 NR NR
34% vs 40%
p=0,53 114 European Journal of Cancer 2015 Eric Van Soest
15,1 mo 2,8 m 14,4% 39,2% 755 Lancet 2010 J.S de Bono
Cabazitaxel mantiene la actividad tras docetaxel, abiraterona y enzalutamida
Efecto de los tratamientos previos en la eficacia de cabazitaxel
van Soest RJ et al European Urology 2015; 67:981-85
van Soest RJ, Eur J Cancer 2015; 13
Efecto de los tratamientos previos en la eficacia de cabazitaxel
Abi/enza previas (N 44) RR PSA 34%
No Abi/enza previas (N 70) RR PSA 40%
• Análisis de 13 estudios retrospectivos
• N 1016
Conclusiones
• Potencial beneficio del uso de tratamiento secuencial
• Dada la naturaleza retrospectiva y el sesgo de
selección no se puede dar una conclusión definitiva
pero posiblemente haya una ventaja en SG cuando se
usa cabazitaxel
Hormona o cabazitaxel tras docetaxel:
Maines F et al critical reviews in Oncology/Hematology 2015
CABA ARTA (229) ARTACABA (318) ARTA ARTA (397)
• Análisis retrospectivo pacientes consecutivos de 44 centros
• N 574
Conclusiones
• La SG parece incrementarse con el número de tratamientos
• La secuencia DOCCABAART produce un > beneficio en SG
Hormona o cabazitaxel tras docetaxel:
Angelergues A et al Clin Genitourin Cancer. 2018 Feb 23.
RESISTENCIAS
AR
AR
AR
AR Los taxanos actúan a nivel
de los microtúbulos
nuclear
1.- Inducen la muerte celular 2.- Bloquean la translocación al núcleo, impidiendo la actividad del receptor androgénico
Zhu et al. Cancer Res 2010;70:7992
Mecanismo de acción taxanos
Dansfriel DT e al Tokai Pharm
Mecanismos de resistencia a QT: AR-Splice varians
Mecanismos de resistencia a QT: AR-Splice varians
Mecanismos de resistencia a QT
• Multiresistencia a drogas: Gp-P
DOC
DOC
DOC
DOC
Extracelular
Intratracelular
DOC
Mecanismos de resistencia a QT
• Multiresistencia a drogas: Gp-P
CAB CAB
CAB
CAB
Extracelular
Intratracelular
CAB
TAXINERGY: diseño del estudio
Antonarakis ES et al J Clin Oncol: 2017; 35:3181-3188
48% ≥30% descenso PSA siguieron Doc (n20)
29%< 30% descenso PSA cambiaron a Caba (n12)
59% ≥30% descenso PSA siguieron Caba (n13)
13% <30% descenso PSA cambiaron a Doc (n20)
N=35 (55,6%) ≥50% descenso PSA confirmado
N 41
N 22
TAXINERGY: switch post 4º ciclo y resultados
Antonarakis ES et al J Clin Oncol: 2017; 35:3181-3188
TAXINERGY: Eficacia
Antonarakis ES et al J Clin Oncol: 2017; 35:3181-3188
FIRSTANA: Diseño
159 centers worldwide
CBZ 20 + PRED
Cabazitaxel 20 mg/m² Q3W
+ prednisone 10 mg/d
n = 389
mCRPC and no prior chemotherapy
N = 1,168 pts
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
CBZ 25 + PRED
Cabazitaxel 25 mg/m² Q3W
+ prednisone 10 mg/d
n = 388
DOC + PRED
Docetaxel 75 mg/m² Q3W
+ prednisone 10 mg/d
n = 391
Oudard S et al. J Clin Oncol: 2017; 35:3189-3197.
FIRSTANA: SG-SLP
Oudard S et al. J Clin Oncol: 2017; 35:3189-3197.
FIRSTANA: Respuesta
Oudard S et al. J Clin Oncol: 2017; 35:3189-3197.
FIRSTANA: Tolerancia
Oudard S et al. J Clin Oncol: 2017; 35:3189-3197.
Eisenberger M et al. J Clin Oncol 201735:3198-3206.
PROSELICA: Diseño
Eisenberger M et al. J Clin Oncol 201735:3198-3206.
PROSELICA: Eficacia
Eisenberger M et al. J Clin Oncol 201735:3198-3206.
PROSELICA: Tolerancia
CABASEM: Cabazitaxel semanal
• “Unfit”
• ECOG 2
• Reducción previa DOC por NF
• RT > 25 % reserva medular
• Esquema
• Cabazitaxel 10 mg/m2 d 1, 8, 15 y 22 cada 5
semanas
• Prednisona 5 mg/12h
CABASEM: Eficacia
SLP 4,8 m SG 12,6 m
CABASEM: Tolerancia
Papel de la QT en el CPRCm: Conclusiones
• La QT sigue siendo un pilar principal en el manejo de los pacientes con CPRCm
• Docetaxel sigue siendo un tratamiento estándar en primera línea y de elección para los pacientes con CPRCm sintomáticos y con metástasis viscerales (hepáticas)
• Cabazitaxel sigue siendo un tratamiento estándar en segunda línea tras progresión a docetaxel
• Cabazitaxel es el tratamiento de elección tras progresión a docetaxel cuando se ha utilizado tratamiento hormonal en primera línea
• En pacientes con neuropatía sensitiva o neurotoxicidad por decetaxel en
enfermedad sensible y en los que precisamos respuesta rápida
podríamos utilizar cabazitaxel en primera línea
• Cabazitaxel a dosis de 20 mg/m2 presenta mejor perfil de tolerancia
manteniendo al menos el 50% de la eficacia del estudio TROPIC
• Cabazitaxel en esquema semanal parece activo y podría ser utilizado en
pacientes “unfit” para esquema estándar
Papel de la QT en el CPRCm: Conclusiones