AROCHA JI, ET AL

Avances Cardiol 45

Nuevos rumbos en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca

New courses in the treatment of heart failure

Drs. J. Ildefonzo Arocha Rodulfo1, José Ramón Gómez Mancebo2, Roberto López Nouel3

1Médico cardiólogo, Capítulo de Hipertensión Arterial, Sociedad Venezolana de Cardiología, Caracas-RB de Venezuela. 2Médico cardiólogo. Presidente de la Fundación Venezolana de Cardiología Preventiva. Clínica El Ávila, Caracas-RB de Venezuela. 3Médico cardiólogo. Director de Medicina Comunitaria y Programas Sociales del Centro Médico Docente La Trinidad, Caracas-RB de Venezuela.

Avances Cardiol 2016;36(1):45-59

Recibido en: octubre 21, 2015Aceptado en: febrero 19, 2016

REVISIÓN CONTEMPORÁNEA

CORRESPONDENCIA:J. Ildefonzo Arocha RodulfoSociedad Venezolana de Cardiología. Calle Los Chaguaramos con Av. Mohedano, Centro Gerencial Mohedano piso 4 Of. 4-D. La Castellana, 1060 Caracas, RB de Venezuela.E-mail: jiarocha@gmail.com

DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERÉS DE LOS AUTORES:Sin conflictos de interés ninguno de los autores.

RESUMENDesde el comienzo de esta centuria, la piedra angular del tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FER) ha sido el antagonismo neurohormonal. La regulación del sistema renina angiotensina aldosterona y del sistema nervioso simpático han sido elementos claves en la reducción de la mortalidad. La insuficiencia cardíaca en su presentación aguda y crónica no son dos entidades distintas y sólo se diferencian por su presentación clínica acelerada que requiere tratamiento inmediato o que permita modificaciones a plazos de tiempo mayores. A pesar de la investigación en la terapéutica de la insuficiencia cardíaca aguda, los resultados han sido decepcionantes. El síndrome de

insuficiencia cardíaca aguda es complejo con variados fenotipos clínicos. La falla en parear el fenotipo clínico y la modalidad terapéutica puede ser, al menos parcialmente, responsable por las inconsistencias de los resultados de las investigaciones. Para la ICC hoy día, una nueva clase terapéutica, el inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina, ha emergido mostrando un mayor beneficio en estos pacientes. Por otra parte, la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEP) es, en algunas series, responsable de más del 50 % de todos los casos de insuficiencia cardíaca. Su desarrollo a partir de un estado proinflamatorio sistémico que lleva a la hipertrofia, fibrosis intersticial y finalmente a la elevada rigidez diastólica ventricular, no ha tenido acierto en el tratamiento que reduzca su morbilidad y mortalidad. En este artículo se revisan las nuevas estrategias terapéuticas en el síndrome de insuficiencia cardíaca aguda.

Palabras clave: Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada.

SUMMARYSince the beginning of this century, the cornerstone of pharmacological therapy for heart failure with reduced ejection function (HF-REF) has been neurohormonal antagonism. The regulation of the renin-angiotensin-aldosterone system and the sympathetic nervous system have been key elements in reducing mortality. Heart failure, in both forms: acute and chronic, are not two separate and distinct entities, the only difference between them is their accelerated clinical presentation which requires immediate treatment or one that would permit modifications in

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the long-term. Despite research in acute heart failure therapy trials, the results have been disappointing. Acute heart failure syndrome is complex with varied clinical phenotypes. Failure to match clinical phenotypes and therapeutic modalities could be, at least partially responsible, for such inconsistency in clinical trials results. Nowadays, a new therapeutic class has emerged, the angiotensin receptor neprilysin inhibitor, showing mayor benefits in this particular group of patients. On the other side, heart failure with preserved ejection fraction (HF-PEF) accounts for more than 50 % of all heart failure cases in some series. Its development, beginning from a proinflammatory systemic state leading to hypertrophy, interstitial fibrosis and finally to high diastolic left ventricular stiffness, has not found establishment to convincingly reduce morbidity and mortality. In this article we review the new therapeutic strategies evaluated in these areas in recent years.

Key words: Heart failure with reduced systolic function, acute heart failure, heart failure with preserved systolic fraction

INTRODUCCIÓN

La mortalidad por insuficiencia cardíaca (IC) crónica, ha disminuido del 21 % al 9,7 %(1,2) desde la introducción de los antagonistas de la aldosterona (1999) hasta la utilización de los dispositivos de resincronización, en adición al tratamiento convencional con moduladores del sistema renina angiotensina (MSRA), fundamentalmente inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y bloqueadores del receptor AT1 de angiotensina (BRA), los bloqueadores de receptores de mineralocorticoides (BRM) y los betabloqueadores. En los últimos años se ha observado una reducción pequeña pero significativa de la mortalidad en pacientes con síntomas leves o moderados con la utilización de ivabradina, eplerenona y resicronización/desfibrilador, sin embargo, esta continúa siendo elevada. Por lo que es necesario el desarrollo de drogas que no solo reduzcan aún más la mortalidad sino que también mejoren la calidad de vida, disminuyan las recaídas y reingresos hospitalarios.

En los pacientes con ICy fracción de eyección reducida (FER) se han observado grandes avances en su tratamiento, no así en los pacientes con IC y fracción de eyección preservada (FEP), donde los estudios controlados realizados con diferentes clases de drogas no han dado resultados esperanzadores

para este grupo de pacientes y es necesario mencionar que en esta década y media de vida del siglo XXI han sido muchos los fármacos o intervenciones que no han dado los resultados esperados en el tratamiento de los pacientes con esta dolencia. Ejemplos son muchos, pero destacan lo ocurrido con el levosimendan, nesiritide y el omecamtiv.

Nuevas estrategias en la insuficiencia cardíaca congestiva

Evidentemente la intervención neurohormonal, sobre el sistema adrenérgico y el sistema renina angiotensina (SRA) es la que ha resultado en mayores beneficios en el tratamiento de la IC FER, de allí que representantes de ambas clases terapéuticas son los pilares fundamentales del tratamiento (1,2), a los cuales se les asocia otra droga como diuréticos o BRM. Entre los diversos fármacos evaluados en los estudios clínicos controlados en los últimos años se encuentran el aliskiren, la eplerenona y sacubitril/valsartán, cuyas perspectivas son analizadas y discutidas a continuación.

Aliskiren

Es un inhibidor directo de la renina destinado a bloquear el comienzo de la cascada del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) y su utilidad en el tratamiento de la IC se evaluó en el estudio clínico ASTRONAUT(3) (Six Months Efficacy and Safety of Aliskiren Therapy on Top of Standard Therapy, on Morbidity and Mortality in Patients with Acute Decompensated Heart Failure). En el estudio se aleatorizaron 1 639 pacientes estables con IC y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤40 % (media 28.%) con elevación de péptidos natriuréticos, quienes habían egresado de una hospitalización por IC en los cinco días previos. Cerca del 40 % de los pacientes eran diabéticos y 21 % tenía insuficiencia renal. Los pacientes fueron asignados a aliskiren o placebo en adición a la terapia estándar de la IC. La droga activa se administró a dosis de 150 mg/día con escalada a 300 mg/día en la medida de la tolerabilidad. El seguimiento transcurrió por

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una media de 11,3 meses. No hubo diferencias significativas en el punto final primario compuesto (muerte por causa cardiovascular o rehospitalización por IC) o en cualquiera de sus componentes al cabo de seis meses (ocurrencia en 24,9 % con aliskiren y 26,5 % con placebo) y tampoco difirió al término de un año (35,0 % frente a 37,3 %) (Tabla 1).

Comentarios. Como una potencial estrategia terapéutica eficaz de valor añadido en la IC se había depositado una gran confianza en una inhibición más integral del SRAA a través de un mecanismo distinto al de los IECA, BRA o BRM y se pensaba que el aliskiren, ya aprobado como antihipertensivo, pudiera llenar este vacío con un mayor grado de bloqueo y en consecuencia suprimir el incremento compensatorio de la renina observado con la inhibición del SRAA aguas abajo. Sin embargo, los resultados obtenidos en el estudio son decepcionantes en la posible utilidad del aliskiren en el tratamiento de la IC.

Bloqueadores del receptor del mineralocorti-coides (BRM)

En estudios previos, ambos representantes de esta clase terapéutica (espironolactona y eplerenona) habían demostrado en los estudios Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES)(11) publicado en 1999 y en el Eplerenone Post Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS) (12) su efectividad en reducir la morbilidad y mortalidad en los pacientes con IC y FER en clase funcional III-IV o pos infarto del miocardio. En el año 2011 se publicaron los resultados del Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF) (13) realizado en pacientes con menor deterioro en la clase funcional (NYHA II).

La utilidad de esta clase terapéutica se resume en:

• La adición de BRM al tratamiento crónico de pacientes con IC leve a moderada disminuye la mortalidad y las hospitalizaciones por descompensación de la IC comparable a la

Tabla 1. Ocurrencia de eventos en el estudio ASTRONAUT3

Tiempo Eventos Aliskiren Placebo

6 meses Muerte CV 77 85 Rehospitalización 153 166 HR (IC 95%) 0,92; IC 95% 0,76–1,12; P = 0,4112 meses Muerte CV 126 137 Rehospitalización 212 224 HR (IC 95%) 0,93; IC 95% 0,79–1,09; P = 0,36

Significativamente (P=0,03) menos pacientes en el grupo aliskiren suspendieron el tratamiento debido a cualquier evento adverso serio, pero más pacientes tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a eventos adversos no severos (P<0,01) (Tabla 2), fundamentalmente debido a deterioro de la función renal e hipotensión.

Tabla 2. Eventos adversos no severos en el estudio ASTRONAUT3

Evento adverso Placebo (%) Aliskiren (%) P

Hiperpotasemia 17,5 20,9 0,09Deterioro renal/falla 12,1 16,6 0,01Hipotensión 12,6 17,1 0,01

La reminiscencia del desempeño del aliskiren en el estudio ALTITUDE (4), cuyos resultados sugirieron un riesgo potencial adverso en los pacientes diabéticos, se reflejó en el estudio ASTRONAUT donde evidentemente ocurrió un incremento en la mortalidad total a los 12 meses en el 41 % de los pacientes con historia de diabetes en contraposición a los no diabéticos donde se mostró un beneficio significativo en los puntos finales de muerte cardiovascular/rehospitalización por IC (Tabla 3).

Tabla 3. Desenlaces a los 12 meses en pacientes diabéticos y no diabéticos en el estudio ASTRONAUT3

Puntos finales Diabéticos No diabéticos (HR, IC 95 %) (HR, IC 95 %)Muerte CV o rehospitalización por IC 1,16 (0,91–1,47) 0,80 (0,64–0,99)Muerte por cualquier causa 1,64 (1,15–2,33) 0,69 (0,50–0,94)

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obtenida con otros fármacos (disminución en mortalidad del 25 % con BRM versus 29 % con betabloqueadores y 23 % con IECA).

• Los BRM tienen un beneficio similar en todo el espectro de pacientes con IC, independiente de su capacidad funcional o fracción de eyección.

• Las principales guías de práctica clínica no han considerado buena parte de la evidencia existente, y por tanto son más restrictivas en cuanto al tipo de pacientes con IC en que se recomiendan estos fármacos.

• La espironolactona, un fármaco de amplia disponibilidad y bajo costo, parece ser la mejor elección para la mayoría de los pacientes con IC que requieren un BRM, sin embargo, la eplerenona, también tiene los mismos efectos y se considera intercambiable con la espironolactona y es la elección en el caso de aparición ginecomastia.

• Los BRM son prescritos con menor frecuencia que los betabloqueadores y los IECA/BRA y representan un gran potencial para mejorar la supervivencia de los pacientes con IC y FER.

• El fantasma de la hiperpotasemia es uno de los temores más justificados que limitan el uso de estas drogas; sin embargo, el tener en consideración la dosis empleadas (no solo de los BRM, sino también de los otros fármacos), la determinación ocasional de potasio y evitar el empleo de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) garantizan una mayor seguridad del tratamiento.

Experiencia con BRM en IC con FEP

En esta área se conocen dos estudios y un subestudio de uno de ellos. En el año 2013 se publicó el ensayo Effect of Spironolactone on Diastolic Function and Exercise Capacity in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (ALDO-DHF) (14) diseñado para examinar el impacto de la espironolactona en esta afección con los siguientes puntos finales: mejoría en la función diastólica y capacidad de ejercicio. Aunque ocurrió alguna mejoría en las medidas de

función diastólica y en la capacidad de ejercicio, los síntomas clínicos y la calidad de vida no se modificaron. Un aspecto crítico de este estudio fue que los pacientes se encontraban en etapas tempranas de IC con FEP sin signos evidentes de sobrecarga de volumen. Para el año siguiente se publica el estudio Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist (TOPCAT) (15) que tampoco cumplió con los puntos finales compuestos (mortalidad cardiovascular, paro cardíaco u hospitalización para el manejo de la IC). Se obtuvo una pequeña declinación, de significación estadística limítrofe, en las hospitalizaciones. Sorprendentemente hubo factores que interactuaron dependiendo del lugar de reclutamiento y el criterio utilizado para su ingreso. Así, los pacientes de Europa Oriental ingresaron basados en el criterio de hospitalización de IC, pero el seguimiento del brazo placebo de este grupo fue inusualmente benigno. Por el contrario, los pacientes en EE.UU cumplieron con el requisito de la cifra de péptido natriurético para su ingreso y tuvieron una elevada tasa de eventos. En este último grupo, la espironolactona mejoró el curso de los pacientes.

Un reciente meta análisis (16) de 14 estudios clínicos con la participación de 6 428 pacientes con IC y FEP y tratados con el empleo de BRM mostró reducción en la hospitalización por IC, mejoría cuantificable en la calidad de vida y en la función diastólica, reversión del remodelado cardíaco pero ningún beneficio sobre la mortalidad total.

Inhibidores duales del receptor de angiotensina y neprilisina.

El corazón es un órgano endocrino que secreta péptidos natriuréticos A y B en la circulación, donde actúa en vasos sanguíneos, riñones, glándulas adrenales, cerebro y otros (5). Estos péptidos protegen al corazón de la sobrecarga de presión y volumen. El LCZ696 es el primer fármaco aparentemente exitoso dentro de la clase de inhibidores duales de angiotensina y neprilisina (ARNI por Angiotensin Receptor Neprilysininhibitor), el cual adicionalmente a su acción inhibitoria también potencia los péptidos

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natriuréticos endógenos, caracterizados por su capacidad vasodilatadora, natriurética, inhibidores del SRAA, del tono simpático y antiproliferativa. Químicamente consiste de valsartán, un conocido BRA, “anclado” en sacubitril, un inhibidor de la neprilisina(6). El fármaco LCZ696 actúa por inhibición tanto del receptor de angiotensina como de la enzima responsable (neprilisina) de la degradación de los péptidos natriuréticos y por este mecanismo dual de acción restaura el balance neurohormonal alterado en la IC (Figura 1) (7).

Las investigaciones previas con este fármaco sugieren que los beneficios clínicos derivados de la inhibición de la neprilisina pueden ser máximos si ocurre un bloqueo simultáneo del SRA.

El estudio Prospective Comparison of ARNI with ACE-I to Determine Impacton Global Mortality and Morbidity in Heart Failure (PARADIGM-HF)(8) es el ensayo más grande realizado en insuficiencia cardíaca y sus resultados tendrán un impacto importante en la práctica clínica y seguramente motivarán cambios en las recomendaciones de las guías clínicas. Se trató de un ensayo doble ciego en el que se asignó aleatoriamente a un total de 8 442 pacientes con clase II, III o IV de IC y fracción de

eyección igual o menor a 40 % (modificada luego a igual o menor 35 %) para recibir un brazo LCZ696 a la dosis de 200 mg dos veces al día y el otro, enalapril a la dosis de 10 mg dos veces al día, en adición a la terapia recomendada. Previa a la asignación aleatoria, los pacientes completaron una fase de cuatro semanas de tratamiento con un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina o un bloqueador del receptor AT1 de angiotensina a la dosis equivalente de 10 mg diarios de enalapril junto con el resto del tratamiento propio de la IC (betabloqueadores, inhibidores de la aldosterona). El punto final primario fue la combinación de muerte por causa cardiovascular u hospitalización por IC, pero el estudio fue diseñado para detectar una diferencia en las tasas de muerte por causas cardiovasculares. De acuerdo al protocolo, el estudio se tuvo que interrumpir en abril 2014 de forma precoz tras 27 meses de seguimiento por el evidente beneficio en el brazo de LCZ696 (8). En el momento del cierre el punto final primario había ocurrido en 914 pacientes (21,8 %) en el grupo tratado con LCZ696 y 1 117 (26,5 %) en el brazo de enalapril P<0,001) (Tabla 4). La mortalidad total fue del 13,3 % y 16,5 %, respectivamente (Tabla 4 y Figura 2).

Figura 1. Representación esquemática del mecanismo de acción del LCZ 696 sobre los sistemas de péptidos natriuréticos y renina angiotensina(7a).

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LCZ696 estuvo asociado con una mayor frecuencia de hipotensión sintomática, pero sin incremento en el porcentaje de suspensión. Del mismo modo, el angioedema fue confirmado por adjudicación a ciegas por el comité de expertos en 19 pacientes en el grupo LCZ696 y en 10 pacientes en el grupo enalapril (P=0,13).

Comentarios. Los resultados del estudio abren

Tabla 4. Estudio PARADIGM-HF. Hazard ratio (IC 95 %) de los desenlaces clínicos 8

Puntos finales HR (IC 95 %) P

Muerte CV u hospitalización por IC* 0,80 (0,73–0,87) <0,001Muerte por cualquier causa 0,84 (0,76–0,93) <0,001Mortalidad CV 0,80 (0,71–0,89) <0,001Hospitalización por IC 0,79 (0,71–0,89) <0,001

Figura 2. PARADIGM-HF. Punto final primario: muerte CV u hospitalización por IC. Modificado de McMurray, et al. N Engl J Med. 2014:371:993-1004.

En análisis posteriores (9) se determinó que el tratamiento con LCZ696 evitó la progresión clínica de los pacientes con IC de manera más efectiva que el enalapril, expresado en menos paciente que requirieron de intensificación de la terapia, visitas al departamento de emergencia por agravamiento de la IC u hospitalizaciones por

IC y muerte súbita. La superioridad del LCZ696 sobre enalapril no estuvo acompañada de eventos adversos importantes (Tabla 5): menos pacientes suspendieron la medicación del estudio de forma global o bien debido a eventos adversos en el grupo LCZ696 que en el brazo enalapril. Debido a su mayor capacidad vasodilatadora, el tratamiento con

EnalaprilLCZ696

Días después de la aleatorización

Riesgo relativo = 0,80 (IC 95%: 0,73-0,87)P<0,001

0 180 360 540 720 900 1080 12600

1,0

0,6

0,4

0,2

No. en riesgoLCZ696 4182 3922 3663 3018 2257 1544 896 249Enalapril 4212 3883 3579 2922 2123 1488 853 256

=

Prob

abili

dad

acum

ulad

a

Tabla 5. Eventos adversos relacionados a las drogas en el estudio PARADIGM-HF8

Puntos finales LCZ696 (n=4 187), Enalapril P % (n= 4 212) %

Suspensión del fármaco 17,8 19,8 0,02Hipotensión sintomática 14,0 9,2 <0,001Creatinina sérica>2,5 mg/dL 3,3 4,5 0,007Potasio sérico >6,0 mmol/L 4,3 5,6 0,007Tos 11,3 14,3 <0,001Angioedema 0,45 0,23 0,13

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un nuevo umbral de esperanza ya que los mismos se pueden aplicar a un amplio espectro de pacientes con IC, aún aquellos que reciben la mejor terapia posible. Sin embargo, es importante destacar que menos del 1 % de los pacientes se encontraban en clase IV, de tal forma que si bien los beneficios no son aplicables en este grupo tampoco es factible descartar su posible aplicación clínica en el futuro.

Vista la trascendencia del ensayo es fundamental resaltar algunas fortalezas del mismo:

1. Diseño bien concebido con una comparación legítima con la dosis efectiva de enalapril.

2. En principio se trata de un medicamento para ser administrado asociado a la terapia estandar (considerando que no debe ser administrado con otros inhibidores del SRA del tipo IECA o BRA; la asociación de BRM puede hacerse mientras no tenga contraindicación por la función renal o el nivel de potasio sérico).

3. Un gran número de pacientes (+4 000 en ambos brazos) reclutados en diversos países, aunque solamente uno de cada cinco fueron mujeres.

4. Los participantes semejan mucho a los del mundo real con características clínicas basales similares (antecedentes de hipertensión arterial en el 70.%, 34 % con diabetes y 43 % con historia de infarto del miocardio), un amplio rango de clases funcionales (70 % en clase II y 23 % en clase III) y 60 % eran portadores de miocardiopatía isquémica.

5. La cobertura terapéutica fue excelente ya que el 93% de los participantes recibía betabloqueadores, diuréticos en el 80 %, BRM en poco más de la mitad y digitálicos en apenas un tercio.

6. La contribución a la reducción de la mortalidad por causa cardiovascular al punto final primario fue superior a la de la hospitalización por IC (13,3 % versus 12,8 %), indicando un mayor impacto sobre los eventos “duros”.

7. En cuanto a la mortalidad total, hubo 711 decesos en 4 187 (17 %) en el brazo LCZ696 frente a 835 en 4 212 (19,8 %) del brazo enalapril, lo que representa una diferencia absoluta de 2,8 % y

establece en 35 el número necesario de pacientes a tratar (NNT).

8. La calidad de vida y el estado funcional mejoraron significativamente con LCZ696 en comparación a enalapril.

En resumen, el LCZ696 se perfila como una de las grandes innovaciones en el manejo de la insuficiencia cardíaca crónica en las últimas décadas.

Experiencia en IC con FEP

El LCZ696 también se ha investigado su posible utilidad en estos pacientes en el estudio de fase II Prospective Comparison of ARNI with ARB on Management Of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (PARAMOUNT)(10), donde participaron 308 pacientes en 13 países y se compararon los efectos de LCZ696 versus valsartán con las siguientes particularidades:

• Pacientes con IC clase funcional II a III de la NYHA, fracción de eyección ≥45 % y valores de NT-proBNP ≥400 pg/mL.

• Asignación al azar (1:1) a LCZ696 titulado hasta 200 mg BID o valsartán titulado hasta 160 mg BID durante 36 semanas.

• Punto final primario: Cambio en los valores de NT-pro BNP, marcador de estrés parietal del ventrículo izquierdo, desde el inicio a la semana 12.

• Puntos finales secundarios: Mejoría en clase funcional y estado general, reacciones adversas.

Resultados:

• LCZ696 redujo los valores de NT-proBNP en mayor extensión que valsartán luego de 12 semanas de tratamiento.

• Este efecto fue evidente en la cuarta semana y sostenido hasta la semana 36, aunque la diferencia entre los grupos no fue significativa.

• También ocurrió reducción del tamaño de la aurícula izquierda, indicativo de reversión del remodelado, y mejoría en la clase funcional NYHA después de 36 semanas, en comparación

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a valsartán.

• LCZ696 fue bien tolerado.

• Se requiere de estudios a largo plazo y con puntos finales clínicos para determinar si tales hallazgos tienen una traducción sobre la morbimortalidad en estos pacientes.

Inhibidores de la 5-fosfodiesterasa.

En un principio, esta clase terapéutica fue desarrollada con la finalidad de ser empleada como tratamiento en la angina de pecho, sin embargo, su mayor utilidad derivó en la disfunción eréctil y en la hipertensión pulmonar. Está bien establecido que los inhibidores de la 5 fosfodiesterasa (I5FDE) estimulan la biogénesis mitocondrial y con ello han demostrado retardar la progresión de la IC y revertir el remodelado cardíaco en estudio con modelos animales y en seres humanos; sin embargo, estas acciones no han tenido una traducción clínica de beneficio significativo en los pacientes con IC en los estudios controlados (17).

Además de nuevos fármacos y dispositivos para mejorar el pronóstico de los pacientes con IC crónica es importante el trabajo multidisciplinario y la educación continua de todo el equipo. Los resultados de los nuevos ensayos deben ser incluidos en las guías, y estas deben ser adoptadas rápidamente para mejorar el estándar de tratamiento y el pronóstico de los pacientes con IC crónica.

Avances pero no tanto en la insuficiencia cardíaca aguda (ICA)

Fisiopatológicamente, la IC se define como la incapacidad del corazón en suministrar la debida cantidad de sangre a los tejidos bajo condiciones de presión de llenado ventricular normal (1,2). La IC aguda (ICA) y crónica difieren casi exclusivamente en su curso temporal y tratamiento. En la ICA se reconocen dos formas:

a. ICA de nueva aparición (“de novo”) y

b. IC crónica descompensada aguda

De acuerdo al programa Euro Heart Failure

Survey II (18), dos tercios de todos los pacientes admitidos al hospital con ICA tienen una historia conocida de IC y los eventos precipitantes para la descompensación son principalmente: arritmias, disfunción valvular e isquemia cardíaca aguda, cada uno de los cuales es responsable de cerca del 30 % de los casos.

En razón a la complejidad de estos pacientes se recomienda una cooperación interdisciplinaria más intensa como uno de los elementos claves para superar los desafíos en la fragmentación del cuidado de los pacientes con ICA (19).

La morbilidad y mortalidad en la ICA permanece inaceptablemente elevada y una de las principales razones es que la terapia farmacológica es mayormente empírica y basada en diuréticos, vasodilatadores e inotrópicos positivos en los casos que cursan con reducción de la fracción de eyección. Más aún, recientes estudios clínicos en este contexto han fallado en demostrar la eficacia de nuevas estrategias terapéuticas como:

• En la comparación de dosis baja en bolo o infusión continua versus dosis alta por vía oral de furosemida no mostró ninguna diferencia en los desenlaces (20).

• La ultrafiltración tampoco fue más eficaz que la terapia estándar con diuréticos, aunque se obtuvo una mayor reducción en la sobrecarga de volumen pero sin disminución significativa de la creatinina sérica o en la mortalidad (21).

• La experiencia clínica con tezosentan, antagonista dual de la endotelina, no mostró ningún efecto favorable en los pacientes con ICA (22).

• Vaptanos o antagonistas de arginina-vasopresina. La hiponatremia por dilución es el trastorno electrolítico más común en la IC y su relación con una mayor morbilidad y mortalidad está ampliamente comprobada. El tratamiento de esta condición está circunscrito a la correlación estricta del balance de electrolitos con el del agua (23). La activación neurohormonal en la IC es el efecto de mecanismos compensatorios debido al insuficiente volumen de sangre efectivo. Uno de los factores es el incremento en

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Figura 3. Procesamiento de urodilatin. CA: adenil ciclasa; ANP: Péptido natriurético auricular; NPR-A: Receptor A péptido natriurético; PKC: Protein cinasa C.Modificado de Anker SD, et al. Eur Heart J. 2015;36:715-723.

la concentración sérica de arginina-vasopresina que trae como consecuencia la retención de agua libre por vía del receptor V2 y vasoconstricción por el receptor V(1A) (23). A diferencia de los diuréticos, los vaptanos (tolvaptan, conivaptan, mozavaptan, lixivaptan, satavaptan) causan excreción de agua libre sin pérdida de electrolitos con mejoría del estado clínico pero sin evidencias aún de mejorar la supervivencia de los pacientes con IC (24).

• Péptidos natriuréticos. La mayor experiencia se ha acumulado con nesiritida y más recientemente, aunque todavía en fase III, con ularitida. El primero es un compuesto recombinado de péptido natriurético cerebral que tiene propiedades neurohormonales y vasodilatador. A pesar de estar respaldado por un razonamiento fisiopatológico apropiado, los primeros resultados fueron conflictivos para su utilidad en ICA. En el año 2010 se publicó el estudio Acute Study of Clinical

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Figura 4. Mecanismo de la disfunción microvascular en la fisiopatología de la ICA y mediación en el daño a órganos blancos (las estrellas indican los posibles blancos de la terapia con serelaxina) IC (33).

Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure (ASCEND-HF) que mostró diferencias estadísticas significativas, aunque no clínicamente llamativas, en la mejoría de la disnea con un mayor riesgo de hipotensión (25).

Ularitida es un análogo sintético del urodilatin, sintetizado químicamente del péptido natriurético humano urodilatin, el cual a diferencia del péptido natriurético pro-auricular es producido en las células del túbulo renal distal (Figura 3), aparentemente está muy vinculado a la homeostasis del sodio y ejerce su acción farmacológica (vasodilatación, diuresis y natriuresis) a través de la vía del receptor/guanilatociclasa/monofosfato cíclico de adenosina&(26,27). En los estudios pioneros de fase IIa

y IIb, Safety and efficacy of an Intravenous placebo-controlled Randomized Infusion of Ularitide in a prospective double-blind Study in patients with symptomatic, decompensated chronic heart failure (SIRIUS I y SIRIUS II) (28,29), la administración de la infusión de ularitida, en comparación con placebo, mostró alivio rápido en la disnea con disminución de la presión en cuña pulmonar, reducción en la concentración del NT-proBNP y sin impacto sobre la función renal.

En la actualidad se desarrolla el estudio Trial of Ularitide’s Efficacy and safety in patients with Acute Heart Failure (TRUE-AHF)(30) de fase III en más de 200 centros en Norte América, Latino América y Europa en el cual se espera incluir 4.304

Enfermedad CVEnvejecimiento

Insuficiencia cardíaca(compensatorio)

Diabetes sensibilidad

adaptación

Pronóstico a corto y a largo plazo

Disfunción de microcirculación

Congestión pulmonar ICA Desequilibrio

aporte/demandade energía

Dañomúltiple

de órgano

Biomarcador

• Tendencia inflamatoria Estrés oxidativo Densidad capilar• Disfunción endotelial• Activación plaquetaria• Endotoxemia• Factores

a

aa

i

i

Disnea

neurohormonales

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pacientes con IC descompensada aguda con la meta de evaluar los efectos del ularitida sobre el estatus clínico y la mortalidad a 180 días. En el estudio se requiere de una inclusión temprana del paciente, máxima dentro de las 12 horas, seguido por una infusión a doble ciego por 48 horas de 15 ng/kg/min de ularitide o placebo adicional a la terapia estándar. Sus resultados se esperan para finales del año 2015.

Serelaxina. Es una forma recombinante de la relaxina-2 humana, una hormona peptídica de origen natural. La relaxina-2 se produce naturalmente y en las mujeres es un mediador de la hemodinamia sistémica materna y de adaptaciones renales que produce un aumento en el volumen intravascular durante el embarazo (31). Produce numerosos efectos hemodinámicos y renales en mujeres embarazadas, tales como aumento de la distensibilidad arterial con caída concomitante de la resistencia vascular sistémica (RVS), y aumento en el flujo sanguíneo renal, la tasa de filtración glomerular y el gasto cardíaco (32). Dado que todos estos efectos de relaxina-2 son potencialmente beneficiosos para el tratamiento de la ICA (Figura 4), es por ello que se evaluó la aplicabilidad clínica de su análogo (serelaxina) en estos pacientes (33) en dos estudios clínicos controlados: uno en fase II (Pre-RELAX-AHF) (34) y otro de fase III (RELAX-AHF) (35).

En el estudio Pre-RELAX-AHF (34), 234 pacientes con ICA, disnea, signos congestivos en la radiografía de tórax, aumento de péptido natriurético cerebral (BNP) o N-terminal pro-hormona del BNP (NTproBNP), insuficiencia renal leve a moderada y presión arterial sistólica (PAS) > 125 mmHg, recibieron durante 48 horas una infusión intravenosa de serelaxina comparándolos contra placebo. Con dosis de 30 mg/kg por día, se encontraron mejoras en los síntomas, especialmente en la disnea, menor agravamiento de la IC, mejoría de los porcentajes de mortalidad cardiovascular o rehospitalización por IC o insuficiencia renal a los 60 días, y de la mortalidad cardiovascular a los 180 días.

En el estudio RELAX-AHF (35) con la participación de 1 161 pacientes (580 asignados a placebo y 581 con serelaxina), la administración de serelaxina por 48 horas, versus placebo, redujo

en el corto plazo las manifestaciones de la ICA, incluyendo los síntomas y signos de congestión durante la hospitalización y los desenlaces intrahospitalarios. También se obtuvo una mejora en los puntos finales de alivio de la disnea hasta el día quinto, comprobado por una escala analógica visual (P=0,007 versus placebo). Igualmente se observó alivió significativo en otros síntomas y signos de la ICA como disnea de esfuerzo, ortopnea, edema y crepitantes pulmonares. Consistente con el pronto descongestionamiento, el tratamiento con serelaxina estuvo asociado con cifras significativamente más bajas de NT-proBNP en el día 2 (P<0,001 versus placebo). En términos de las variables intrahospitalarias, un número significativamente menor de pacientes tratados con serelaxina experimentó agravamiento de la IC (P<0,001 versus placebo) y tuvieron una estancia hospitalaria más corta (P=0,0039 versus placebo).

Dos observaciones interesantes:

• Aunque no se obtuvo reducción en el punto final secundario de muerte CV u hospitalización al cabo de 60 días, al cabo de 180 día se observó una disminución del 37 %, tanto en las muertes de causa CV (P=0,028) como en la mortalidad total (P=0,02).

• Esta menor mortalidad ocurrió a pesar que serelaxina fue administrada por solo 48 horas durante el episodio de la descompensación aguda.

En la actualidad se encuentra el desarrollo el estudio RELAX-AHF-2 con la participación de >6.300 pacientes con ICA en centros de 30 países cuyo punto final primario es la mortalidad cardiovascular hasta el día 180.

Actividad física en la insuficiencia cardíaca, una excelente contribución

El entrenamiento físico para los pacientes con IC está bien establecido como una forma de terapia adyuvante de inmenso valor. Hasta hace tres décadas, el reposo absoluto en cama y la restricción de la actividad física eran patrones formales y estrictos del tratamiento en este síndrome. Por fortuna, este concepto cambió radicalmente

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en los años 90 con la publicación de la primera experiencia del efecto favorable de la actividad física programada sobre los síntomas y capacidad física de pacientes con IC sin presentarse eventos adversos (36). A esta publicación le siguieron numerosas investigaciones que establecieron que la disminución de la tolerancia al ejercicio era un factor independiente de predicción de readmisión hospitalaria y mortalidad en los pacientes con IC.

En rehabilitación cardíaca ha habido grandes avances en los últimos años, y se ha pasado de realizar trabajos continuos a bajas intensidades programadas y controladas al desarrollo de complejos programas de entrenamiento que incluyen, además del ejercicio aeróbico, cargas de trabajo a intervalos (combinaciones de alta y baja intensidad) y entrenamiento de fuerza. Esto se debe no solo a que dichos tipos de ejercicio se han mostrado útiles en la mejora de la función cardíaca, sino también a que cada día se conoce mejor la fisiología de estos pacientes, y eso ha desvelado que la limitación funcional que padecen no es solo

Figura 5. Evolución clínica de la insuficiencia cardíaca. Arocha Rodulfo JI, et al. Avances Cardiol. 2015

Severidad desíntomas

hospitalización

Muerte

IC asintomática

IC leve-moderada

IC moderada-severa

IC terminal

Tiempo

hospitalizaciónhospitalización

Muerte súbita

Cuidado multidisciplinariocomplejo

Integrar atención dentro yfuera del hospital

Óptimo uso de recursos

un problema del corazón, sino que también está condicionada por muchos factores periféricos.

En la actualidad, se recomienda formalmente la actividad física programada como una medida terapéutica segura e importante para todo paciente con IC (1,2,37).

¿Cómo mejorar el manejo del paciente con insuficiencia cardíaca?

La creciente incidencia de la IC requiere mayor cantidad de recursos médicos y un gasto social elevado. Gran parte del costo de la IC se genera durante la hospitalización (60 %), la atención ambulatoria representa el 8 %, la atención primaria el 11 % y el tratamiento farmacológico el 9 % del gasto total (38). Por tanto, el objetivo principal es evitar la hospitalización, especialmente por su mayor mortalidad a corto, mediano y largo plazo: 11,6 % en los pacientes hospitalizados; de los que sobrevivan, morirá el 50 % y el otro 50 % será rehospitalizado durante el año siguiente (Figura 5).

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atendidos por especialistas, lo que empeora su pronóstico.

Es necesario destacar los numerosos objetivos a cumplir en el tratamiento de la IC (1,41):

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1.- Pronóstico Reducir la mortalidad2.- Sobre morbilidad Aliviar síntomas y signos Mejorar la calidad de vida Eliminar el edema y la retención hídrica y de sodio Aumentar la capacidad de actividad física Reducir la fatiga y el cansancio Disminuir la necesidad de hospitalización Proveer el cuidado al final de la vida3.- Prevención de: Ocurrencia de daño miocárdico Progresión del daño miocárdico Remodelado cardíaco Reaparición de síntomas y acumulación de líquidos Reingreso hospitalario.

La adherencia a las guías de manejo de la IC por parte de los médicos es determinante en la buena evolución de los pacientes, hasta el punto que es una de las variables independientes de predicción en pacientes con IC (39,40).

Luego del alta hospitalaria es de prima importancia que el paciente con IC se mantenga en contacto con programas especializados de seguimiento y especialmente en aquellos relacionados con rehabilitación (41). Los pacientes que concurren a estos programas tienen mejor control, están más educados en relación con su enfermedad, en mayor proporción cambian su estilo de vida, muestran un mejor manejo de su tratamiento farmacológico y del control de dispositivos. Todo esto redunda en optimización de la calidad de vida y menores tasas de hospitalización y mortalidad.

Para obtener un manejo exitoso de pacientes con IC, los sistemas de salud deben introducir una vía hospitalaria de atención de IC aguda que involucre sala de emergencias, cardiólogos y geriatras. El equipo debe trabajar para asegurar un diagnóstico temprano y certero. El tratamiento se debe llevar a cabo en el área cardiológica, y se tiene que educar en IC aguda a todo el personal involucrado en su atención.

En conclusión, los cardiólogos deben conducir las mejoras ya que muchos pacientes no son

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