NUEVOS MARCADORES EN CAP

PROF DR J.D.LOPEZ LAURCATEDRA UROLOGIA FCM UNCUYO. 2010

EPIGENÉTICA

PATRONES DE HIPERMETILACIÓN

EL 70 % DE LOS PACIENTES CON PSA

ELEVADO SOMETIDOS A BIOPSIAS SON (-)

DIAGNÓSTICO PRECOZ

MEJORA DE LA CALIDAD DE

VIDA

EL PSA TIENE UN VALOR PREDICTIVO

DE SÓLO 25-40%

EVITAR BIOPSIAS

INNECESARIAS

NO OLVIDAR

LA EXPOSICION A OXIDANTES Y CARCINOGENOS CAUSAN DAÑO EN GENOMA

INFLAMACION : LLAVE INICIO DE EVENTOS CARCINOGENICOS

.CERRADA RELACION PINHG A CAP VARIANTES GENETICAS (RNASEL,TMPRSSZ)

ES PREVENIBLE

¿EL PSA PASA DE MODA ?

APROBADO FDA :1986 MONITOREO CAP1994 DETECCION CAP

NO ES DIAGNOSTICO

Memorias de la Historia

Etapa de euforia y apatía Modifico la hormonodependencia la

mortalidad del proceso? Hallazgo casual y el PSA Práctica y difusión de la prostatectomía Optimismo no paralelo a la realidad clínica

PSA DUDAS I

UN SOLO PSA EN UN PACIENTE DE ALTO RIESGO, = DE UN CAP DE ALTO GRADO ?

PUEDE EL PSA DIFERENCIAR COMO Y A QUIENES TRATAR AGRESIVAMENTE?

HAY HERRAMIENTAS QUE AYUDEN AL PSA? EL PSA-V ES UNA DE ELLAS? UN SOLO PSA NO ENCASILLA EL PACIENTE

Shariat S. y col Eur Urol 53:457.2008Nogueira L y col. BJU 105:166.2009

SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD PSA

PSA SENSIBILIDAD 1.1 83.4% 2.1 52.6% 2.6 40.5% 3.1 32.2% 4.1 20.5% 6.1 4.6%

ESPECIFICIDAD 38.9% 72.5% 81.1% 86.7% 93.8% 98.5%

Nogueira L . BJU 105166.2009

AUMENTO DE PSA = RECIDIVA?

NO

PUEDE SER PRODUCIDO POR LAS GLANDULAS PERIURETRALES Y POR LAS PARATIROIDES

40% DE LOS PACIENTES CON PSA NO DETECTABLE DESARROLLARAN PROGRESION

PSA Y SCREENING

“ES UNA ACUMULACION DE EVIDENCIA DE EFICACIA ,PERO PERSISTENTEMENTE INCIERTO”

La incidencia de CAP es similar en PSA <4ng/ml que entre 4-10 ng/ml

Andriole G.y col,J.Urol 174:489.2005

Nogueira L y col BJU .105:166.2009

FORMAS MOLECULARES DEL PSAFORMAS MOLECULARES DEL PSAFORMAS MOLECULARES DEL PSA

BPSABPSA ProPSAProPSAOtras formas Otras formas

PSAPSALL

PSAPSAComplejadoComplejado

PSAPSALibreLibre

PSAPSA

PSAPSA--ACTACT PSAPSA--APIAPI PSAPSA--aa2M2M

PSAPSAComplejadoComplejado

FORMAS MOLECULARES DEL PSA

CIRCULANTE EN SUERO

FORMAS MOLECULARES DEL PSA FORMAS MOLECULARES DEL PSA

CIRCULANTE EN SUEROCIRCULANTE EN SUERO

Mikolajczyk S, Marks L, Partin A: Urology 59: 797-802, 2002

ISOFORMAS PSALISOFORMAS PSAISOFORMAS PSALL

PSA pPSA BPSA iPSA

237Si

238 - 244no

Cancer

237no

BPH

232 - 237?no?

aa´sComplejadoPatología

PSAL

ISOFORMAS PSALISOFORMAS PSAISOFORMAS PSALL

pPSA

pPSA*

pPSA

pPSA*

CancerCancer

PSA

BPSA

PSA

BPSA

BPHBPH

PlasmaseminalPlasmaseminal

SANGRESANGRE

Célula

epitelial

prostática

* multiples isoformas de pPSA

PróstataPrPróóstatastata

Mikolajczyk S, Marks L, Partin A: Urology 59: 797-802, 2002

% PSA% PSALL/PSA/PSATT →→ ↓↓ en CaPen CaP

% In PSA/PSA% In PSA/PSALL →→ ↓↓ en CaP. Asociado con HPBen CaP. Asociado con HPB

% BPSA = % BPSA = BPSABPSA/PSA/PSALL →→ ↑↑ en HPB en HPB →→ ↑↑ con volumen con volumen

prostprostááticotico

% pro PSA = pro PSA/PSA% pro PSA = pro PSA/PSALL →→ ↑↑ en CaP. Asociado con en CaP. Asociado con

ccááncer agresivoncer agresivo

AsociaciAsociacióón de las diferentesn de las diferentes

IsoformasIsoformas de PSAde PSAL L con con CaPCaP

PSA

LAS VARIABLES DE PSA (PSA-V, PRO PSA, PSA-D, ISOFORMAS) NO HAN APORTADO MEJORAS DEFINITIVAS EN LOS RESULTADOS FINALES TERAPEUTICOS.(Ipiens A. y col. Actas Urol. Esp.30:239.2006)

EL PSA ESTA MAS EN RELACION CON VOLUMEN Y PROGRESION DE LA HBP, QUE CON CA.(Stamey y col. J.Urol:172.1297.2004)

ESTA MUERTO EL PSA COMO MARCADOR DEL CÁNCER DE PROSTATA?

(Catalona W. y col . AUA News may 2007)

Tiene gran poder para predecir volumen y resultados de tratamientos

¡ NO ¡

DNA BiomarkersMarcadores epigenéticos: Hipermetilación de CpGs en diversos genes (GSTP1,

APC, ARF, p16, etc)

Proteínas codificadas por genes de fusión:

TMPRSS2: ERG

Pérdida de la heterocigocidad: búsqueda de microsatélites

Está basado en la premisa de que el ADN tumoral es liberado a

diferentes fluidos corporales, y puede ser detectado por los

patrones de metilación anormales, específicos de las células

malignizadas.

Metilación del ADN como Biomarcador

La mayoría de los estudios han utilizado suero o plasma como

fuente de ADN tumoral (Laird P. Nat. Rev. Cancer, 2003)

¿Orina?

D.Marzese

ENDOTHELIN-1 IMMUNOSTAINING AS A PROGNOSTIC MARKER OF pT3a ADENOCARCINOMA ON PROSTATE BIOPSIES

J. MENARD1, K. JOSEPH2, M. LORENZATO2, A. DURLACH2, T. PEREZ1, P. BIREMBAUT2, F. STAERMAN1

1: Department of Urology and Andrology, CHU Reims, France2: Department of Pathology, CHU Reims, France

PREDICTIVE MARKERS OF pT3a ON BIOPSIES

20.7

51.9

16.711.1

71.973.3

48.642.9

0

10

20

30

40

50

60

70

80

PSA>10ng/ml Gleason>7 Ki-67>5% ET-1>2

pT2

pT3a

%

p=0.001

p=0.004

p=0.052 p=0.000036

CONCLUSION Preoperative PSA, Biopsy Gleason score

and ET-1 were independently associated with extracapsular invasion

ET-1 expression should be studied thoroughly on biopsies to validate its usefulness in prostate cancer staging

ET-1 might be considered before planning active surveillance or treatment strategy in clinically localized prostate cancer

HUMAN KALLIKREIN 2(hK2)

ES UN PRODUCTO DEL GEN KLK 2. 80% SECUENCIA IDENTICA A PSA ES REGULADO POR ANDRGENOS EN PROSTATA,PLASMA SEMINAL ES 1% DEL PSA EL KLK2 SE TRANFORMA EL proPSA EN PSA

ACTIVO ESTA EN RELACION CON EXTENSION EXTRACAPS

ENFERMEDAD AVANZADA

AUMENTO hK2 ES SINONIMO DECAP AGRESIVO

PSA ESPECIFICO DE MEMBRANA

Este marcador (PSMA) se encuentra en todas las células de la próstata. El antígeno prostático específico de membrana es un muy sensible, pero no ha demostrado se mejor que el PSA. Su uso actual se limita a formar parte de una gammagrafía nuclear para observar la propagación del cáncer de próstata. Se están llevando a cabo estudios de algunos tratamientos potenciales de inmunoterapia para el cáncer de próstata basados en el PSMA.

PSMA

Esta embebido dentro de la membrana celular de la cel. epitelial prostática

Función desconocida Un anticuerpo anti PSAMA detecta recurrencia

bioquímica y METS. prostática Es + útil que la TC y RMN para detectar spread

linfático No esta completa// aceptado en uso clínico

Urokinasa tipo plasminógenos activador receptor (uPAR) La activación de cascada de plasminógeno contribuye a

degradación de matrix extracelular durante progresión del CAP.

La urokinasa se une al receptor especifico y elevados niveles del receptor, uPAR, están elevados en la progresión del CAP

Aun en investigacion

EPCA (early prostate cancer antigen)

La matriz nuclear maneja la organización nuclear.

Alteración en las proteínas nucleares EPCA y EPCA-2 están alteradas y elevadas en CAP.

Por ELLISA, la determinación de EPCA-2 tiene 94% sensitividad y 92% especificidad para detección de CAP

Es necesaria una validación de estudios independientes

Leman S. y col .Urology 69:714.2007

ANTICUERPOS PROSTATO-ESPECIFICOS

Cáncer puede producir auto-ac. en respuesta en tumor asociado a ag.

AMACR( metabolismo tej. prostático) Sensibilidad 97% y especificidad 92% Faltan estudios de validación

Minelli A Anticancer Res. 25.2005

PCA 3

Es un RNA no codificado próstato-especifico que se sobre-expresa 60 a 100 veces en 95% de los CAP y en las Mets.

Detecta alteraciones nucleares Se detecta en las células en orina luego de T.Rectal por

PCR 66% sensibilidad y 89% especificidad En pacientes c/ PSA < 4ng/ml, sensibilidad 74% y

especificidad 91% Supera al PSA Alta// preciso para enfermedad confinada Util en pacientes c/PSA elevado y BX negativa No influye el vol. Prostático No aprobado por FDA

Deras I. y col. J.Urol 179:1587.2008Getzemberg R. AUA News Vol 12 2007

Nogueira L. BJU 105.166.2010

GSTP-1 HIPERMETILACION

ES UN GEN DE UNA ENZIMA QUE PROTEGE EL DNA FRENTE A RADICALES LIBRES

La perdida de expresión de GSTP-1, promueve la hipermetilaciòn alterando el genoma y desarrollando PIN HG y CAP

Se detecta en tejido, orina, fluido seminal y plasma.

CONCLUSIONES

El PSA esta lejos de ser perfecto Se reiteran innecesarias BX Sobrediagnóstico y sobretratamiento en

canceres clínicamente insignificantes Aceptable sensibilidad y especificidad

Promesa de desarrollar nuevos marcadores

CLAVES: PSA-PCA3-TMPRSS2-EG

PCA 3: CA PROSTATA GENE 3 ALTO NIVEL EXPRESION EN CAP NULO NIVEL EN HBP 90% CAP`TIENEN SOBREEXPRESION SE DOSA EN ORINA C/PCA3 < 5 : BX + 14% C/PCA3 >100: BX + 69%

PCA3 (PROGENSA)

PCA3 SCORE < 25: TUMOR BAJO GRADO

PCA SCORE >50 : TUMOR ALTO GRADO

NO AFECTA TAMAÑO PROSTATA SE CORRELATA CON GRADO

TUMORAL

SE UTILIZA EN PSA CRONICA// ALTOS C/BX NEGATIVA

PCA 3

LA MAYOR INCOGNITA ES LA PRECISION PARA DIFERENCIAR TUMORES INDOLENTES VS SIGNIFICATIVOS

ES + SENSITIVO PARA TUMORES DE ALTO GRADO E INVASIVOS

PCA3

RNA no codificante codificado por el gen DD3.

Específico de la próstata.

Altamente expresado en CaP , Y en metástasis de CaP.

Los niveles de PCA3 mRNA se pueden medir en el sedimento urinario después del masaje prostático.

Se han desarrollado hasta el momento 3 tests diagnósticos:

El PCA3 aún requiere mayores estudios, ya que los mayores problemas se presentan en la reproducibilidad y estandarización.

1)2003: Fluorescent- based RT PCR. (Hessel et al.)2)Upm3 (Bostwick Laboratories, Glen Allen, VA)3) APTIMA (Gen probed Incorporated, San Diego, CA): ES EL ÚNICO REACTIVO DISPONIBLE EN EL COMERCIO EN LA ACTUALIDAD.

TMPRSS2-ERG

ES UN GEN DE FUSION SE DESARROLLA POR RT-PCR SE PUEDE DETECTAR EN ORINA ESPECIFICIDAD > 90%

Conclusion

Los nuevos biomarcadores, especialmente los de tipo DNA y RNA , son

PROMETEDORES