Utilidad clínica de los marcadores de riesgo … · Existen nuevos factores marcadores de riesgo...

UTILIDAD CLÍNICA DE LOS MARCADORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

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A principios de los 90, finales de los 80, existía una percepción, documentadaen varios artículos de relevancia, que alrededor del 50% de los síndromes coro-narios agudos ocurrían en personas en ausencia de factores de riesgo cardio-vasculares clásicos (hipertensión arterial, diabetes mellitus); además, durante lasdos últimas décadas se ha avanzado en el conocimiento de la fisiopatología dela aterosclerosis, cada vez en mayor profundidad, por lo que si detectamos nue-vas dianas terapéuticas o marcadores que sólo están implicados en el procesofisiopatológico de la aterosclerosis van surgiendo nuevas posibilidades paraidentificar o no sujetos en riesgo.

Para que un marcador lo podamos añadir al armamentario que disponemos enla actualidad debe cumplir las siguientes características: debe ser fácil de deter-minar, rápido, no invasivo, reproducible, barato (coste-efectivo), estable (pocavariabilidad no explicable en el tiempo) (la proteína C reactiva hasta en un 60%puede variar de una semana a otra sin que haya pasado aparentemente nada),

Utilidad clínica de los marcadores de riesgo aterotrombótico

Resumen de la ponencia presentada por el:Dr. Xavier García-MollHospital Santa Creu i Sant Pau, Barcelona

Significación estadística vs clínica:Forma de presentación de los datos

PCR y mortalidad a 48 meses en síndromes coronarios agudosMeses

Prob

abili

dad

acum

ulad

a de

mue

rte (%

)

P = 0,001

P = 0,29

Proteina C-reactiva>10 mg/litro(n = 309)

Proteina C-reactiva 2 -10 mg/litro(n = 294)

Proteina C-reactiva < 2 mg/litro(n = 314)

0 6 12 18 24 30 36 42 48Meses

B 20

10

0

Resumenes elaborados por los Dres. Esther Gargallo, Cristina Sierra y Pedro Pablo Casado

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Utilidad clínica de los marcadores de riesgoaterotrombótico

25UTILIDAD CLÍNICA DE LOS MARCADORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

que sea de metodología estandarizada (diferentes métodos analíticos determi-nados por distintas casas comerciales miden la misma proteína o molécula perocon distintos puntos de corte), con estudios en población de referencia y en otraspoblaciones, capacidad demostrada de predecir riesgo en estudios prospectivosy lo más importante, que añada valor predictivo a las pruebas ya disponibles(demuestre que añade algo a lo que tengo).

Las determinaciones de parámetros en la clínica tienen como finalidad comple-mentar para establecer un diagnóstico, para modificar o no el tratamiento yestablecer un pronóstico. La significación estadística no siempre implica signifi-cación clínica, de hecho raramente presenta significación clínica, aunque algu-na significación estadística, algunas pruebas estadísticas con resultados signifi-cativos, son extrapolables a significación clínica.

Ante un paciente con un síndrome coronario agudo se realiza habitualmente unahistoria clínica, imprescindible una exploración física, para ver si hay fallo o no,un electrocardiograma, marcadores de necrosis miocárdica y otras determina-ciones, como ionograma, glucemia basal (que puede dar significado pronósti-co), función renal (el valor de creatinina tiene relevancia, pero lo determinantees el valor del aclaramiento de creatinina como marcador de función renal),hemoglobina (la anemia es un factor importante de cara al tratamiento y pro-nóstico) y recuento y fórmula leucocitaria para descartar causas secundarias.

Existen nuevos factores marcadores de riesgo de enfermedad vascular ateroscle-rótica y sobre todo coronario, hay muchos y en todas las líneas que nos afectan:inflamación (proteína C reactiva, interleuquinas, amiloide sérica A, moléculas de

Significación clínica vs estadística:Impacto de la PCR en el pronóstico en pacientes con SCA

Probabilidad de evento cardíaco, supervivencia libre

Probabilidad de evento cardíaco, supervivencia libre

0,95

0,96

0,97

0,98

0,99

1,00

0,95

0,96

0,97

0,98

0,99

1,00

Quintil 1

Quintil 2

Quintil 3

≤ 1,0

1,0 - 3,0

> 3,0Quintil4

Quintil 5

Pacientes aparentemente sanos

Ridker P. Circulation 2003Años de seguimiento

0 2 4 6 8

Pacientes con síndrome metabólico

2,9%4%

Años de seguimiento

0 2 4 6 8

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26 UTILIDAD CLÍNICA DE LOS MARCADORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

adhesión celular y vascular, ligando soluble CD40, recuento leucocitario),hemostasia/trombosis (fibrinógeno, antígeno del factor von Willebrand, PAI-1,activador del plasminógeno tisular, factores V, VII, VIII, dímero D, fibrinopéptidoA), relacionados con las plaquetas (agregación y activación plaquetar, tamañoy volumen plaquetar), relacionados con los lípidos (LDL pequeña y densa, lipo-proteína A, lipoproteínas remanentes, apolipoproteínas A1 y B, subtipos de HDL,LDL oxidasa, paroxonasa) y otros, como homocisteína, microalbuminuria, resis-tencia a la insulina, neopterina, adiponectina, leptinas, etc…

Los marcadores de inflamación se han utilizado en todos los ámbitos de la medi-cina porque son marcadores sistémicos; la proteína C reactiva, por ejemplo, seutiliza en psiquiatría para monitorizar el tratamiento con litio, crisis maníaco-depresivas, en neurología en accidentes cerebrovasculares, Alzheimer, esclerosislateral amiotrófica, en enfermedad vascular periférica, en otorrino para otitismedias, en oftalmología para la detección del riesgo de sufrir cataratas, en car-diología en cardiopatía isquémica, en neumología en neumonías y asma, engastroenterología en enfermedad de Chron y colitis, en nefrología y en patolo-gía de la boca (gingivitis, periodontitis).

Centrándonos en la enfermedad coronaria, proceso aterosclerótico coronario,todos los factores de riesgo pueden desencadenar inflamación, lo cual hará quela placa sea más o menos inestable, tenga más o menos tendencia a romperseo fisurarse, condiciona isquemia miocárdica que puede llegar a producir necro-sis miocárdica y sobrecarga ventricular; a todo esto, tenemos diferentes marca-dores de importancia en la literatura en el último año: proteína C reactiva, ligan-

Significación clínica vs estadística:Impacto de la DM en el pronóstico

en pacientes con SCA (Registro OASSI)

Mortalidad total

DiabetesDiabetes

No Diabetes No Diabetes

0,20

0,15

0,10

0,05

0,00

0,20

0,15

0,10

0,05

0,00

Tasa de eventos Tasa de eventos

Meses

10%

Muerte cardiovascular

Malmberg et al. Circulation 2000

3 6 9 12 15 18 21 24Meses

3 6 9 12 15 18 21 24

RR=1,78 (1,5-2,1) p<0,0001RR=1,84 (1,6-2,1) p<0,0001

7%

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do soluble del factor plaquetario 4, la IL-6, la mieloperoxidasa, productos pla-quetarios, la albúmina modificada por isquemia… Todos estos marcadores enteoría nos están identificando pacientes en riesgo de sufrir eventos coronarios.

Un artículo publicado en el año 2000 en el NEJM valoró la relación existenteentre cifras de proteína C reactiva y mortalidad coronaria en pacientes con sín-drome coronario agudo concluyendo que la evolución de los pacientes con pro-teína C reactiva elevada es claramente peor en comparación con los que la tie-nen ligeramente elevada o los que no la tienen elevada.

Destacar que en las guías de la sociedad americana de cardiología sobre mar-cadores de inflamación y su aplicación clínica (Circulation 2003) no hay ningu-na indicación tipo 1 (debemos hacerlo) en cuanto a marcadores de inflamaciónen cardiopatía isquémica y una de las indicaciones 2a (mejor hacerlo) es que enaquellos pacientes que tengan proteína C reactiva mayor de 10 persistentemen-te en varias determinaciones debemos descartar una causa extracardíaca. Losque tenían la proteína C reactiva por encima de 10 iban peor, pero a lo mejorera porque estaban más enfermos simplemente, pero no sólo a nivel cardíaco,sino a nivel del paciente.

Un artículo publicado en Arch Intern Med en 2006 dividió los valores de NT-proBNP en cuartiles y se comparó la proporción de pacientes libres de eventoscardiovasculares fatales o no fatales durante un período de seguimiento en cadacuartil; el cuartil más alto es el que generalmente va peor, porque implica quehay más lesión y sobrecarga ventricular, y los que tienen un cuartil más bajo, sonlos que van mejor. Llama la atención que a 7 años la incidencia de infartos mor-tales o no mortales sea únicamente de un 17%, ya que habitualmente es bastantemás elevada en el primer año. Sin embargo, ajustando los parámetros según elsexo, edad, tabaquismo, antecedentes de diabetes mellitus, tipo de manejo ini-cial de la cardiopatía isquémica (invasivo o no invasivo), el hecho que hayahecho rehabilitación, valores de colesterol y la utilización de estatinas, nos da unárea bajo la curva de 0,69; añadiendo NT-proBNP, proteína C reactiva o acla-ramiento de creatinina tenemos un incremento de un 2%, es decir, la informaciónque nos añade es un 2% respecto a la que obtenemos con los datos habituales.A pesar de los resultados de este análisis, los autores concluyen que a pesar delas limitaciones del estudio los datos apoyan el importante valor pronóstico delNT-proBNP en pacientes con enfermedad coronaria.

Artículo de la revista española de cardiología del 2003 en el que se compara elárea bajo la curva de la historia clínica, del electrocardiograma y la fracción deeyección con 5 marcadores (troponina, mioglobina, homocisteína, fibrinógeno yproteína C reactiva); lo que ganamos es un 2%, es decir, la información que nosañade es mínima.

La diabetes mellitus, aparentemente, tiene mayor impacto que la proteína C reac-tiva en el pronóstico en pacientes con síndrome coronario agudo. Durante unperíodo de seguimiento de 8 años, el hecho de tener la proteína C reactiva ele-



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vada condiciona un riesgo máximo del 4% a 8 años en pacientes aparentemen-te sanos y del 2,9% a 8 años en pacientes con síndrome metabólico. Mientras,el hecho de ser diabético o no condiciona a 2 años un 10% de mortalidad totaly un 7% de mortalidad cardiovascular.

El hecho de tener las troponinas elevadas multiplica el riesgo de mortalidad porsíndrome coronario agudo hasta por 20 mientras que el hecho de tener la pro-teína C reactiva elevada lo multiplica por 2,5 y el hecho de tener el fibrinógenoelevado, de 2. De manera que el impacto de una troponina elevada con respectoa otras moléculas de inflamación es del orden de una magnitud de 10 vecessuperior (estudio FRISC).

En el estudio GUSTO IV se determinó la contribución relativa de diferentes mar-cadores en la predicción de mortalidad por eventos cardiovasculares: la depre-sión del segmento ST, el aclaramiento de creatinina y la cifra de troponina tie-nen un peso importante; destacar que el peso de la diabetes mellitus se ve res-tado porque se equilibra con el peso de las otras variables. Únicamente la depre-sión del ST explica una mortalidad por infarto agudo de miocardio a un mes del34%, mientras que la proteína C reactiva explica un 0%. En cuanto a la morta-lidad a 1 año, es destacable el valor del descenso del ST, el aclaramiento de creatinina y NT-proBNP junto con la edad, dando una información que es bas-tante destacable. En cuanto a mortalidad en función del aclaramiento de creati-nina, ésta aumenta a partir de 60 ml/min y se dispara a partir de 45 ml/min,punto a partir del cual encontramos una mortalidad elevada por cardiopatía

GUSTO IV: Contribución relativa de diferentes marcadores en la predicción de eventos

30-días fallecimiento 1-año fallecimiento30-días fallecimiento/MI

35

30

25

20

15

10

5

0

% Contribuciónrelativa

Westerhout CM et al. JACC 2006;48:938-47

ST-d

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I

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Hx

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CRP

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isquémica. En 200 altas hospitalarias de pacientes con cardiopatía isquémica seevidenció un promedio de aclaramiento de creatinina de 59 ml/min y en lospacientes ingresados por insuficiencia cardíaca de 45 ml/min. En pacientes entratamiento con diálisis que sufren un infarto agudo de miocardio el 40% falle-cerá por causas cardíacas en el siguiente año, siendo una mortalidad muy ele-vada y empeorando el pronóstico de estos pacientes. En el mismo grupo depacientes incluso tras la realización de una anglioplastia con éxito hasta un 18%morirá al año.

La estratificación del riesgo en pacientes con troponinas positivas y la estratifi-cación de riesgo en pacientes sin cambios en el electrocardiograma ni troponi-nas positivas son consideradas zonas grises en la práctica clínica. En pacientescon troponinas en el cuartil superior, valor de troponina más alta, el hecho dedeterminar el pro-BNP nos aporta información pronóstica destacable; los que tie-nen un valor de pro-BNP más bajo tenían una mortalidad del 2% mientras quelos que tienen los valores más altos, del 22% (10 veces mayor riesgo). El acla-ramiento de creatinina también ofrece información pronóstica destacable (mor-talidad 6% vs 24%).

Existen varias limitaciones en la determinación del NT-proBNP: no hay consensosobre si utilizar el valor basal o el valor máximo y además los puntos de cortetodavía no están consensuados; por último, destacar que existen diversas casascomerciales con diferentes puntos de corte.

En los pacientes sin cambios en el electrocardiograma ni elevación de troponi-nas lo paradójico es que llegan a tener una mortalidad del 7% al año (bajo ries-

La insuficiencia renal es relevante en la cardiopatía isquémica aguda

20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140

25

20

15

10

5

0

Aclaramiento de creatinina al ingreso, ml/min

Tasa

s de

mor

talid

ad e

n el

hos

pita

l, %

Wrights RS, et al. Acute myocardial infarction and renal dysfunction:a high-risk combination. Ann Intern Med 2002;137:563-570

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go no significa ausencia de riesgo). En este grupo de pacientes se ha propuestouna clasificación de riesgo según los datos de la historia clínica: el hecho detener una angioplastia previa confería 1 punto, el hecho de ser diabético insuli-nodependiente 2 puntos, edad mayor de 67 años 1 punto al igual que la pre-sencia de 2 episodios de dolor en las últimas 24 horas, la puntuación de dolortorácico mayor de 10 y la edad superior a 67 años. El hecho de ser diabéticoconfiere 2 puntos. El riesgo de mortalidad por infarto agudo de miocardio a 1año si no tenemos ningún punto es 0, pero si tenemos 3 o más, el riesgo llega aser de un 20% a pesar de no tener cambios en el electrocardiograma o eleva-ción de troponinas.

Conclusiones- La historia clínica, el electrocardiograma y las troponinas en el caso de la car-

diopatía isquémica constituyen la base del diagnóstico y estratificación precozdel riesgo habiéndose demostrado su utilidad en la selección del tratamiento.

- La determinación de la función renal (aclaramiento de creatinina) añade infor-mación pronóstica clínicamente relevante.

- Es dudoso que la adicción de un cuarto marcador (BNP/NT-proBNP u otros)añada información pronóstica clínicamente relevante.

- Las guías de actuación clínica del síndrome coronario agudo sin elevación delST o del síndrome coronario agudo con elevación del ST no apoyan el uso sis-temático de estos marcadores en fase aguda.

Mortalidad post-IAM en diálisis

0 2 4 6 8 10

Años

Mortalidad general

Mortalidad porcausas cardíacas

Mor

talid

ad (%

)100

80

60

40

20

0

No. de riesgo 34,189 6.753 2.284 834 304 105Herzog CA, Ma JZ, Collins AJ. N Engl J Med 1998;339:799-805

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Los marcadores de lesión miocárdica aguda (troponinas, creatinfosfoquinasa,mioglobina) son ampliamente conocidos y con gran valor como marcadoresdiagnósticos de patologías de origen isquémico.

Los marcadores de lesión miocárdica crónica o de remodelado miocárdico (pép-tidos o proteínas que se excretan a sangre) representan las alteraciones estruc-turales que se producen a nivel del componente cardiomiocitario y que jueganun papel fundamental en el deterioro de la función en determinadas patologías.

La cardiopatía hipertensiva es una patología caracterizada por el desarrollo dehipertrofia ventricular izquierda (HVI) en presencia de hipertensión arterial. A lahora de hablar del remodelado miocárdico escogemos esta patología comoejemplo debido a que la cardiopatía hipertensiva tiene un mal pronóstico, aso-ciándose con el tiempo a la aparición de insuficiencia cardíaca y fibrilación auri-cular. Tanto la hipertensión arterial como la HVI constituyen dos de los principa-les factores de riesgo del desarrollo de insuficiencia cardíaca y del mismo modosi valoramos la fibrilación auricular, incluso en un grado algo más severo, la HVIconstituye el principal factor de riesgo del desarrollo de fibrilación auricular.

Utilidad clínica de los marcadores de lesión miocárdica

Resumen de la ponencia presentada por la:Dra. Begoña LópezUniversidad de Navarra, Pamplona

Fig. 1.

Factura de riesgo para desarrollar insuficiencia cardiacaThe Framingham Offspring and Cohort Study

Factores Edad - factores de riesgo ajustados a MRde riesgo Hombre Mujer

Hipertensión 2,1 3,4Infarto de miocardio 6,3 6,0Angina 1,4 1,7Diabetes 1,8 3,7LVH 2,2 2,9Valvulopatía 2,5 2,1

(Levy D et al, JAMA 1996;275:1557-1562)


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El remodelado estructural tiene un papel fundamental en el desarrollo de la patologíaen estadíos iniciales así como en la evolución hasta los estadíos finales. Los cambiosque se producen en el proceso de remodelado son fundamentalmente 4: 3 de ellosafectan al parénquima (2 al componente cardiomiocitario y otra a la matriz extrace-lular) y el último afecta a la microvasculatura intramiocárdica (se produce un engro-samiento de las paredes de los pequeños vasos, disminuye la luz del vaso y con elloel número de vasos funcionales). Dentro de las que afectan al componente cardiomio-citario, por un lado, se produce una hipertrofia del cardiomiocito y, por otro lado, unincremento de la apoptosis de los cardiomiocitos o muerte celular programada. La otraalteración a nivel del parénquima afecta al componente no cardiomiocitario y es debi-da a un depósito exagerado de fibras de colágeno que forman la matriz extracelulartanto a nivel perivascular como intersticial, es lo que se denomina fibrosis miocárdica.

En los últimos años se ha centrado la búsqueda de marcadores de estas altera-ciones y se han hallado 3 posibles moléculas que pueden ser potenciales mar-cadores de estas alteraciones. Si bien, no se ha encontrado ningún marcadorque reflejara cómo se encontraba la microvasculatura en el miocardio de pacien-tes con cardiopatía hipertensiva.

Respecto a la fibrosis miocárdica, sabemos que existe un péptido denominadopéptido carboxiterminal del procolágeno tipo 1 o P1CP que se secreta a sangrecada vez que se sintetiza colágeno que se deposita en el miocardio. De maneraque sabemos que existe una correlación entre los valores de este péptido en san-gre y la cantidad de colágeno que hay depositado en el miocardio.

En cuanto a la apoptosis de los cardiomiocitos existe una molécula que se puededetectar en plasma, la anexina 5, que nos indica el grado de células apoptóti-cas que existe en el miocardio. La anexina 5, es una molécula que tiene gran afi-nidad por la fosfatidilserina, proteína que determinadas células que van a entrar


Fig. 2.

Factores de riesgo para el desarrollo auricular de fibrilación auricularThe Framingham Heart Study

Factores Edad-HR ajustada Regresión logística (2 años.)de Riesgo Hombre Mujer Hombre Mujer

Fumar 1,0 1,4 – P<0,05Diabetes 1,7 2,1 P<0,01 P<0,001LVH 3,0 3,8 P<0,001 P<0,001Hipertensión 1,8 1,7 P<0,001 P<0,001Incremento del IMC 1,03 1,02 – –Alcoholismo 1,01 0,93 – –

(Benjamin EJ et al, JAMA 1994;271:840-844)

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en apoptosis la exponen en la cara externa de la membrana y de esta manerala anexina 5 es capaz de reconocer esas células.

La cardiotrofina 1 plasmática es una citoquina que pertenece a la familia de laIL-6, habiéndose visto que evaluando sus niveles plasmáticos somos capaces dedeterminar la presencia de HVI así como de la regresión de la misma.

Existen varias razones para buscar marcadores de HVI. La primera razón es larazón de números y es que la HVI es una patología con una elevada prevalen-cia en España. Un estudio publicado en 1999 determina que si clasificamos alos pacientes hipertensos en función de si presentan o no HVI ecocardiográfica-mente se observa que entre el 60-70% de los pacientes hipertensos presentanhipertrofia, tratándose de unas cifras sumamente elevadas, de hecho, si lo tra-ducimos en números y considerando que en España existen 7 millones depacientes hipertensos, 5 millones de ellos aproximadamente tienen HVI.

La cardiopatía hipertensiva tiene un mal pronóstico y de hecho hay 2 estudios,uno realizado en 1986 y otro en 2001, que concluyen algo similar y es que lapresencia de HVI está asociada a la aparición de eventos cardiovasculares (insu-ficiencia cardíaca, infarto agudo de miocardio, ictus o muerte por cualquierenfermedad cardiovascular). Existen además otros 2 estudios que concluyen queen los pacientes en los que se regresa la hipertrofia el número de eventos car-diovasculares en el tiempo es significativamente menor.

En la práctica clínica disponemos de varias herramientas para la detección deHVI. El electrocardiograma, disponible incluso en las consultas de Atención



Biomarcadores potenciales de los cambios estructurales del miocardioen cardiopatía hipertensiva

Hipertrofia MC Apoptosis MC

Cardiotrofinaplasmática-1

Fibrosis intersticial y perivascular

Engrosamientode la pared

(Díez J et al. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2005;2:209-216)

Anexina-A5plasmática

Péptido carboxiterminal delProcolágeno tipo I

?????

Fig. 3.

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Primaria, tiene una alta reproducibilidad, una especificidad muy alta y un costemedio para la sanidad pública. Su inconveniente es que tiene una sensibilidadbajísima. Por suerte, disponemos del ecocardiograma que tiene una sensibilidaddel 88%, una buena especificidad, se encuentra disponible generalmente en con-sultas especializadas de cardiología (por lo que no se realiza de manera rutina-ria a todos los pacientes hipertensos), tiene una reproducibilidad baja (diferen-cias inter-observador) y su coste es alto. Otras pruebas de imagen que permitendetectar hipertrofia como la ecografía tridimensional y la resonancia magnéticatienen alta sensibilidad y especificidad (la resonancia incluso alta reproductibili-dad) pero baja disponibilidad, alta complejidad y altísimo coste.

En la actualidad disponemos de marcadores que nos permiten detectar HVI perolos que están disponibles no son buenos y los que son buenos no están disponi-bles para todo el mundo. Ésta es la razón del interés por buscar biomarcadoresde HVI. Las características ideales que deben presentar dichos biomarcadoresson: que esté disponible, que sea barato, que no sea complejo, que sea sensibley que sea específico. Lo primero que se hace para intentar hallar un biomarca-dor de HVI es analizar cuáles son los determinantes propios del crecimiento delventrículo izquierdo. Además de la sobrecarga mecánica, existen factores gené-ticos, demográficos (el estilo de vida), factores de crecimiento propiamentedichos, hormonas, sustancias vasoactivas y citoquinas que afectan al crecimien-to del mismo. La cardiotrofina 1 puede ser un buen marcador de HVI, es secre-tada por los cardiomiocitos y los fibroblastos a sangre, es bastante estable enplasma y es capaz de poner en marcha unas vías de señalización vía GP130,que tengan como respuestas celulares, entre otras, una respuesta hipertrófica.


Prevalencia de HVI ecocardiográfica en España

Criterios de Cornell-Penn

Criterios de Framingham

Criterios de De Simone et al.

40% ausente

60% presente

41% ausente

59% presente

27% ausente

73% presente

(Coca A et al. J Hypertens 1999;17:1471-1480)

Fig. 4.

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Experimentos in vitro realizados observan como si a un cultivo de cardiomioci-tos se le añade cardiotrofina 1 los cardiomiocitos se hipertrofian y en experi-mentación in vivo si inyectamos a un ratón cardiotrofina 1 le inducimos el desa-rrollo de HVI, de la misma manera que si se cuantifica la expresión miocárdicade cardiotrofina 1 en una rata en la que ya sabemos que hay hipertrofia, la car-diotrofina 1 está sobreexpresada.

Destacar que la cardiotrofina 1 tiene origen cardíaco. Un estudio realizado porun grupo japonés demostró cómo al evaluar los valores de cardiotrofina en san-gre periférica y en sangre del seno coronario veían un gradiente directo y posi-tivo a favor del seno coronario.

Con todo lo expuesto hasta el momento, se llevó a cabo un estudio para valoraren una población de hipertensos la cardiotrofina y ver si ésta puede determi-narnos de alguna manera los pacientes que ya presentan HVI y los que todavíano la han desarrollado. Se escogió una serie de pacientes con hipertensión arte-rial esencial nunca tratada y se les realizó un ecocardiograma para poder dis-tinguir aquellos que ya presentaban HVI (índice de masa ventricular de 111 paravarones y 106 para mujeres) de los que todavía no la habían desarrollado. Seseleccionó además un grupo de sujetos normotensos que sirvió como grupo con-trol y a todos ellos se les extrajo una muestra sanguínea para determinar la car-diotrofina y el péptido aminoterminal del péptido natriurético cerebral. Los obje-tivos a evaluar fueron si la cardiotrofina se asocia con HVI y con regresión de lamisma. Lo que se hizo fue seguir a los pacientes con hipertrofia que fueron tra-



6,0

4,5

3,0

1,5

0

6,0

4,5

3,0

1,5

0

P<0,001

HVI+ HVI-

EVEN

TOS

(por

100

pac

ient

es-a

ño)

EVEN

TOS

(por

100

pac

ient

es-a

ño)

HVI+ HVI-

(Casale PN et al. Ann InternMed 1986;105:173-178)

(Verdecchia P et al.JACC 2001;38:1829-1835)

[*Muerte CV, IAM, Ictus, ICC]

Fig. 5.

P<0,001

} 4,8 años }3 años

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tados durante 1 año, al año se les volvió a realizar un ecocardiograma y se lesclasificó en función de si presentaban regresión de la hipertrofia o persistenciade la HVI. De nuevo se les volvió a extraer una muestra sanguínea para evaluartanto los niveles de cardiotrofina como los de NT-proBNP. El método de medidafue un método de medida obtenido en el laboratorio, puesto que cuando se ini-ció este estudio hace 4 años no existían ensayos comerciales ni nada comercialaplicable a la cardiotrofina 1, ya que es una citoquina bastante reciente, dehecho, los primeros datos bibliográficos son del 96, por lo que no había formade medirla ni de cuantificarla.

Lo primero que se quiso evaluar fue cómo se encontraban los valores plasmáti-cos de cardiotrofina 1 en sujetos hipertensos con respecto al control normotenso.Dichos niveles se encontraban significativamente aumentados en los pacienteshipertensos con respecto al grupo de sujetos control. No se observaron diferen-cias cuando se evaluaron los niveles de NT-proBNP sérico.

Además, se evidenció que los niveles de cardiotrofina 1 se encontraban signifi-cativamente aumentados en los pacientes con HVI con respecto a los pacientesque no tenían HVI. En cuanto al NT-proBNP se volvió a encontrar que no exis-tían diferencias entre los 2 grupos. Por lo tanto, éste es el primer hallazgo quehabla a favor de la cardiotrofina como un posible marcador de hipertrofia. Estaidea queda reforzada al encontrar una asociación directa y significativa entrelos niveles de cardiotrofina 1 y el índice de masa ventricular izquierda, de mane-


Asociación de HVI con aventos CV* en hipertensos tratados

40

30

20

10

0

40

30

20

10

0

P<0,001

Persistenciade la HVI

Regresiónde la HVI

Persistenciade la HVI

Regresiónde la HVI

Even

tos

CV

no

leta

les

(%)

Even

tos

CV

no

leta

les

(%)

(Muiesan et al, J Hypertens1995;13:1091-1097)

(Verdecchia P et al.Circulation 1998;97:48-54

[*Muerte CV, IAM, Ictus, ICC]

Fig. 6.

P<0,001

} 10 años } 3 años

05.B. López 12/6/07 10:07 Página 36

ra, que cuanto mayores son los niveles de cardiotrofina 1 en plasma, mayor esel grado de HVI. En función a estos resultados, el último análisis que se realizófue un análisis de curva Roc para predecir si la cardiotrofina era o no buen mar-cador de HVI. Se volvieron a contrastar los resultados de la cardiotrofina con elNT-proBNP. La curva de cardiotrofina era una curva buena, con un área bajo lacurva mayor de 0,5 (rondaba el 0,7), sin embargo, la curva del NT-proBNP erauna curva mala que no llegó a 0,5. Al analizar los datos asociados a esta curvaencontramos que para un punto de corte de 39 cmol/ml de cardiotrofina, te-níamos una sensibilidad del 70%, una especificidad del 75% y un riesgo relati-vo de 6,21. Esto quiere decir que aquellos pacientes hipertensos que presentenvalores de cardiotrofina por encima de 39 cmol/ml tienen un riesgo relativo depresentar HVI 6 veces mayor que los sujetos que tienen valores inferiores. Encuanto a los datos del NT-proBNP son datos malos, como cabía esperar. Por lotanto, estos datos sugieren que la cardiotrofina podría ser un marcador de HVI.

Otro objetivo fue evaluar si la cardiotrofina era capaz de marcar la regresión dela hipertrofia, para ello se cuantificaron los valores de cardiotrofina en aquellosen los que había regresado la hipertrofia y en los que persistía. Lo que se obser-vó fue que la regresión de la HVI se asociaba con una disminución en los nive-les de cardiotrofina hasta incluso su normalización (cifras inferiores a 39cmol/ml), mientras que la persistencia de la HVI no sólo no se asociaba con unno cambio o una disminución de cardiotrofina, sino con un incremento de los



Expresión de cardiotrofina 1 en pacientes hipertensos

4,504,003,503,002,502,001,501,000,50

0

P<0,05

HVI HVI + IC

HVI HVI + IC

Áre

a po

sitiv

a (%

)

(González A et al. submitted)

Fig. 7.

Valores dereferencia en control

05.B. López 12/6/07 10:07 Página 37

niveles. Esta asociación se acompañó de una sensibilidad del 61%, una especi-ficidad del 96% y un RR del 35,77%. Esto quiere decir que los pacientes que trasel año de tratamiento hubieran normalizado las cifras de cardiotrofina, tenían36 veces más probabilidad de haber regresado la hipertrofia que aquellos queno habían normalizado la cardiotrofina. Estos datos nos permiten sugerir que lacardiotrofina además de poder ser un marcador de desarrollo de hipertrofiatambién puede ser un buen marcador de regresión de la hipertrofia. Esta idease ve reforzada al encontrar una correlación inversa y significativa entre los valo-res finales de cardiotrofina y la disminución del índice de masa ventricularizquierdo al año de tratamiento, de manera que cuanto mayores son los nivelesde cardiotrofina tras el tratamiento menor es la disminución del índice de masa ventricular izquierda (incluso tiende a aumentar) y cuando los nivelesde cardiotrofina al año de tratamiento son menores, la disminución del índice demasa ventricular izquierda es mayor.

La cardiotrofina es una herramienta que nos ha permitido lograr una sensibili-dad un 30% superior a la del electrocardiograma aunque sin lograr alcanzar ladel ecocardiograma. No alcanzando incluso la sensibilidad del ecocardiogramatenemos una herramienta que es altamente reproducible, que estaría disponibleen una analítica convencional y cuyo coste es bajo. Por lo tanto, estamos hablan-do de una herramienta que podría ser útil en Atención Primaria para el diag-nóstico de pacientes con hipertrofia. Con todo ello, la cardiotrofina 1 puede seruna herramienta de screening que nos permita determinar qué pacientes puedentener HVI y, por lo tanto, deberían ser remitidos a una consulta de cardiologíapara realizar un ecocardiograma.


CT-1 plasmático en hipertensos con y sin HVI

100

80

60

40

20

0

100

80

60

40

20

0

P<0,001

HVI- HVI +

Hipertensos

CT-1 plasmática NT-proBNP sérico

CT-

1 (fm

ol/m

L)

NT-

proB

NP

(fmol

/mL)

(López B et al, J Hypertens 2005;23:625-632)

Fig. 8.

N.S.

HVI- HVI +

Hipertensos

05.B. López 12/6/07 10:07 Página 38


39

Los factores de riesgo cardiovascular clásicos o tradicionales lo son desde hacebastantes años, siendo los principales la historia familiar, sexo masculino, edad,tabaco, lípidos (colesterol total, colesterol-LDL, colesterol-HDL y triglicéridos),hipertensión arterial y diabetes. La actividad física y el sobrepeso-obesidad jue-gan algún papel, aunque no queda suficientemente claro si como factores inde-pendientes o representando otras alteraciones metabólicas subyacentes. Es posi-ble que en el futuro empiecen a existir intervenciones específicas que demuestreneficacia, de momento no absolutamente demostrada, sobre estos dos nuevos fac-tores que aunque sean tradicionales tienen quizá un peso menos claro que elresto. Es evidente el peso relativo que tienen los factores de riesgo clásicos en laenfermedad coronaria: hipertensión arterial tanto en hombres como en mujeres,dislipemia, diabetes y tabaco, destacando la diabetes, que es probablementeuno de los marcadores predictores más potentes de riesgo cardiovascular. EnEspaña el factor más predictor de muerte cardiovascular en gente joven es ladiabetes, la cual tiene tanta fuerza que oscurece al resto de factores de riesgo

Relevancia clínica actual de los marcadores clásicosfrente a marcadores emergentes en el pronóstico de la enfermedad cardiovascular

Resumen de la ponencia presentada por el:Dr. Juan Gómez-GeriqueHospital Marqués de Valdecilla. Santander

Fig. 1.

Diferentes estadíos del desarrollo de la placa aterosclerótica

Grado I Grado II Grado III Grado IV Grado V Grado VI

Células espumosas

Estrías grasas

Estrías grasasextracelulares

Core lipídico

Placa ateroesclerótica

en el care lipídico y fibrosis

Placa ateroes-clerótica com-plicada (rotura

de la placa,trombosis,

hemorragia)

Asintomática Clínica eventual

• Crecimiento de la placa• Aterotrombosis• Rotura de la placa

desarrollo defibrosis en tornoal core lipídico

• IAumento de lípidos intra y extracelulares• Formación del care lipídico


06.J. Gomez-Gerique 12/6/07 10:12 Página 39

sobre todo en población joven. De cualquier manera, cuando hablamos de pre-venir estamos hablando de actuar desde diferentes frentes y estos diferentesfrentes en los que podemos actuar implican tanto la modificación de factoreslipídicos como estilos de vida, control de la glucemia y tensión arterial, siendola única manera con la que podemos conseguir optimizar esta prevención car-diovascular. La pared arterial normal contiene un endotelio que expresa moléculas de adhe-sión; este endotelio se va alterando progresivamente en función de la existenciade algunos de los factores de riesgo cardiovascular con la consecuente forma-ción de células espumosas que posteriormente darán lugar en su evolución a lasestrías grasas, a la ruptura celular, al core lipídico, a la placa arteriosclerótica y,en último lugar, a las complicaciones de esta placa arteriosclerótica, que son lasque se derivan de la ruptura de la misma y el asentamiento de un coágulo sobreella. La aterosclerosis comienza con el aumento de la permeabilidad de la paredendotelial que permite la migración de células tipo monocítico a la capa suben-dotelial donde pueden entrar en contacto con una serie de factores, que son losque favorecen las alteraciones ateroscleróticas, como lipoproteínas y una seriede elementos que interaccionan con ellas (radicales libres o citoquinas) que pro-mueven respuestas en esta pared arterial. Poco a poco, el macrófago, que captalipoproteínas oxidadas fundamentalmente, modificadas, va evolucionando a laforma de célula espumosa y esta célula espumosa tiene una gran capacidad deliberar citoquinas entre otras cosas y de atraer también a linfocitos que tambiénson, sobre todo los linfocitos T, unos grandes productores de moléculas vaso-activas. En conjunto, es en esta fase cuando se crea la cápsula fibrosa y se vacreando una capa de colágeno y elastina en la parte superficial del corazón lipí-dico de la lesión que pretende mantener enquistado este acúmulo lipídico. A


Fig. 2.

Modificaciones del endotelio vascular en la arterioesclerosis

Sangre

Monocito

Célula endotelial

Macrófago

Radicales libres

Activación de las células

endoteliales• Permeabilidad• Adesión• Vasodilatación

Célula muscular

Citoquinas

Moleculas de adhesión

LDL oxidado


medida que va creciendo el macrófago, en su captación de lípidos, llega unmomento que muere, quedando los lípidos en el interior del core lipídico aisla-dos por una capa fibrosa fundamentalmente de colágeno y elastina. Esta capafibrosa es la que inicialmente nos interesa que no se forme, para que no se pro-duzca la lesión aterosclerótica, pero posteriormente y en las últimas fases de laevolución del proceso ateriosclerótico lo que nos interesa es que se mantenga, esdecir, que no se rompa, porque cuando se rompe esta capa fibrosa es cuandose promueven los mecanismos trombóticos que pueden generar angina inestableu oclusión e infarto agudo de miocardio. Inicialmente la agregación plaquetarse puede producir tras la ruptura de la placa y favorecer posteriormente la induc-ción del trombo sobre la superficie del coágulo. Cuando la cápsula de colágenoque recubre a la placa prácticamente ha perdido la capacidad de retener el corelipídico es el momento en el que la pared o la placa se ha convertido en vulne-rable y puede favorecer el proceso de coagulación. Una nueva molécula, la cis-tatina C (proteína de bajo peso molecular que actualmente está siendo utilizadacomo marcador de insuficiencia renal debido a que es un muy buen marcadorde filtración glomerular) es un inhibidor de las elastasas, enzimas que degradanel colágeno y la elastina que está produciéndose y reteniendo la capa lipídica.De hecho, el problema que tenemos para que una placa vulnerable acabe rom-piéndose es que se degrade la capa de contención y fundamentalmente en elproceso de degradación de la capa de contención participan colagenasas yelastasas. Algunas moléculas como la cistatina C pueden ayudar a reducir lavelocidad de degradación de esta cápsula. En cualquier caso, cuando se rompela cápsula se inicia la activación plaquetaria, punto en el que las lipoproteínasoxidadas juegan su función doblemente puesto, que ya habían favorecido la for-mación de las células espumosas al ser lipoproteínas oxidadas y ser captadas

Relevancia clínica actual de los marcadoresclásicos frente a marcadores emergentes en el

pronóstico de la enfermedad cardiovascular41UTILIDAD CLÍNICA DE LOS MARCADORES

DE RIESGO CARDIOVASCULAR

Fig. 3.

Dislipemia y aterosclerosis

LDL ↑↑ Expresión de moléculas de adhesión

↑↑ LDL Lp-B:C-III

↑↑ captura LP

↑↑ Penetración de LDL

Monocito

MacrófagoLDL oxidado


por las vías receptor-independiente, pero es que incluso posteriormente, esta LDLoxidada puede actuar como un factor de inhibición de fibrinólisis y estimulandoel factor tisular. Por lo cual, tanto por una vía como por otra la presencia de oxi-dación de radicales libres y, por tanto, de LDL oxidada en el seno de la placa deateroma lo que hace es favorecer que en un momento en que la placa vulnera-ble está siendo ya fisurada aumente la probabilidad de que se forme un tromboen su superficie y se llegue al infarto agudo de miocardio. Si analizamos la composición de la placa en diferentes momentos vemos que lacantidad de lípidos en la placa es mayor en la angina inestable o en la placainestable y mucho mayor en la rota. El contenido de macrófagos también esmayor en la angina inestable y en la placa rota y el contenido en células mus-culares lisas, que son las que colaboran también a que no se rompa, va dismi-nuyendo a medida que la placa se convierte en vulnerable o en placa fisurada,siendo la forma más agresiva de la placa vulnerable. Uno de los factores que nos permite teóricamente un mayor nivel de intervenciónes el contenido lipídico de la placa. Los resultados de múltiples estudios clínicosnos van dado día a día información de interés. Si analizamos el cambio en elvolumen de la placa de ateroma vemos cómo a través de los años los diferentesestudios que se han hecho han revelado que a medida que disponemos de tra-tamientos más potentes podemos ser capaces de llegar a reducir el volumen dela placa de ateroma; el último de ellos (ASTEROID) realizado con rosuvastatinaes el que demostró una reducción clara del volumen de la placa. Por otra parte,si miramos eventos clínicos, que realmente es lo que al final nos interesa, vemos


Fig. 4.

Tabaco y arteriosclerosis

Citoquinas

Citoquinas

Citotoxicidaddirecta

NicotinaRadicales libres oxidados

Radicales libres oxidados

Aumento de la oxidación deLDL Inflamación Vasoespasmo

Nicotina


que tanto en prevención secundaria como en prevención primaria a medida quehemos ido disponiendo de más recursos, fármacos con una mayor potenciahipolipemiante, vamos reduciendo el nivel de eventos coronarios a medio plazoen los individuos tratados, es decir, parece claro que el tratamiento hipolipe-miante, uno de los principales tratamientos dentro del riesgo cardiovascular, pre-sentan una elevada efectividad a lo largo del tiempo. Los objetivos terapéuticosque las sociedades científicas han ido marcando han ido cambiando y dichocambio ha ocurrido en función de los resultados de los ensayos clínicos. Hastael año 80, teníamos un objetivo en individuos de alto riesgo de colesterol-LDL pordebajo de 130 mg/dl y hoy, en el 2006, ya tenemos un objetivo de colesterol-LDL por debajo de 70 mg/dl en individuos de muy alto riesgo para prevenir lareincidencia de problemas coronarios. Este objetivo era impensable en los años80 cuando los fármacos de que disponíamos no tenían la potencia suficiente encomparación con los que tenemos actualmente y, por tanto, tampoco habían sidocapaces de demostrar esta eficacia.A través de estudios monitorizados por IVUS se determinó que el punto límite ocrítico para obtener la regresión de la placa de ateroma era una cifra de coles-terol-LDL de 75 mg/dl. Hasta que no se alcanzaba esta cifra se podía conseguirun enlentecimiento de la progresión de la placa pero no había regresión de lamisma, y por debajo de 75 mg/dl ya empezó a encontrar un porcentaje signi-ficativo de regresión de placas de ateroma, con lo cual tendremos que esperara obtener algún dato más de los estudios que están actualmente en marcha paraconfirmar dicho dato, pero la cifra de 70 es una cifra que se está revelandocomo la más significativa.




Fig. 5.

Hipertensión, factores hemodinámicos y arteriosclerosis

Monocito

MacrófagoLDL

oxidadas

Descensodel flujo

sanguíneo

↑↑ Permabilidad endotelial

↑↑ Penetración de LDL

↓↓de la dependencia del endo-telio en la relajación del vaso

↑↑ del tiempo de contacto delas LP con la pared vascular


A pesar de un correcto control de los valores de colesterol-LDL un porcentaje ele-vado de pacientes siguen presentando eventos coronarios. El reducir el coleste-rol no lo es todo y es necesario llevar a cabo tratamientos multifactoriales.Independientemente de las cifras de colesterol-LDL existen otros factores de rele-vante importancia como el colesterol-HDL; éste se encuentra bajo en un gruposignificativo de individuos con enfermedad coronaria y en los intentos de modi-ficar dicha concentración se observa cómo las estatinas solas, pravastatina orosuvastatina, no consiguen un importante cambio del volumen de la placa acorto plazo y, sin embargo, sí lo consigue la APO-A1 (cuya función principal esaumentar el colesterol-HDL) recombinante en tratamientos a muy corto plazo.Seguimos sin tener alternativas terapéuticas para intentar incrementar los valo-res de colesterol-HDL. Los factores de riesgo cardiovascular tradicionales actúan de forma conjunta. Eltabaco aumenta la producción de radicales libres y citoquinas, con lo cual coo-pera con el proceso de formación del macrófago y del core lipídico. La hiper-tensión arterial aumenta la presión de filtración y favorece, independientementedel efecto sobre otras citoquinas, la migración de monocitos y lipoproteínas a lacapa subendotelial favoreciendo el crecimiento de la placa de ateroma. La dia-betes induce alteraciones metabólicas, modifica proteínas y crea proteínas cuyaúnica manera de eliminarse es a través de la vía del macrófago.Los resultados del estudio INTERHEART nos revelan que con la presencia de losfactores de riesgo cardiovascular tradicionales sólo conseguimos explicar el 80%de los casos de enfermedad coronaria. Queda un porcentaje importante decasos, siendo ahí donde entran los factores de riesgo emergentes, grupo de mar-


Fig. 6.

Diabetes y arteriosclerosis

Hiperglucemia crónica Acúmulo sanguíneo deproteinas glicadas

Receptor

CitoquinasMacrófago

↑↑ Permabilidad vascular

Liberación de citoqui-nas IL-I, TNFα

Vasoconstricción

Activación de lacoagulación

↑↑ LDL oxidado

Proliferación de las células musculares


cadores que van a ayudarnos a establecer más claramente cuál es el riesgo car-diovascular de estos individuos y va a permitir identificar a una proporción deeste grupo que no quedaba claro con los factores de riesgo clásicos. Para que un factor de riesgo se pueda usar como marcador desde el punto devista clínico debe cumplir los siguientes requisitos: tiene que tener estudios pros-pectivos y ensayos clínicos disponibles, se debe poder hacer en el laboratorio derutina habitual, que añada valor predictivo y que exista un mayor riesgo atri-buible al mismo. De todos los que se han propuesto hasta el momento, tan sólola proteína C reactiva cumple todos estos criterios. A medida que vayan apare-ciendo nuevos marcadores habrá que ver si son válidos como marcadores y sison útiles o aplicables en la práctica clínica diaria.Destacar que la adherencia a tratamientos múltiples se consigue más fácilmentesi se inician simultáneamente. La terapia múltiple, agresiva, potencialmente tieneun mayor impacto en la prevención cardiovascular. En el estudio ASCOT se evidenció que el uso de antihipertensivos tiene unabuena eficacia en reducir la morbi-mortalidad coronaria, pero que si añadimosatorvastatina aumentamos en gran medida esta prevención cardiovascular, y ala inversa, la atorvastatina tiene una buena capacidad preventiva pero si aña-dimos los antihipertensivos conseguimos mejorar muchísimo la prevención car-diovascular tanto a nivel coronario como a nivel cerebrovascular. Consecuencia de todo ello, la intervención debería ser multifactorial, dirigida alos factores de riesgo tradicionales pero fijándonos también en los marcadoresde riesgo emergentes que pueden ayudarnos a perfilar mejor el nivel de inter-vención y con mucha atención en los nuevos datos que van saliendo cada díapara poder ajustar nuestra intensidad y dirección del tratamiento para conseguiruna reducción multifactorial y una clara mejoría de los resultados clínicos.




Fig. 7.

Nuevos marcadores de enfermedad cardiovascularMarcadores relacionados con inflamación

Añade valor aPotencia de Ensayo Añado valor a la estimación

estudios comercial determinaciones de riesgoMarcador prospectivos disponible lipídicas (ATPIII)

hsPCR ++++ +++ +++ ++slCAM-1 ++ +/– + –SAA ++ – + –IL-6 ++ – + –IL-18 ++ – + –

Mieloperoxidasa + – +/– –

Ligando sCD40 + – – –


Utilidad clínica de los marcadores de riesgo … · Existen nuevos factores marcadores de riesgo...

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