Nuevas opciones para el tratamiento del tromboembolismo venoso Dr. Mariano E. Mazzei Hospital de...

Nuevas opciones para el tratamiento del tromboembolismo venoso

Dr. Mariano E. MazzeiHospital de Clínicas José de San Martín

Universidad de Buenos Aires

ATIII + Xa + IIa(relación 1:1 )

Heparina

1930s1930s

ATIII + Xa

Inhibidor indirecto Xa

20022002

IIa

Inhibidores directos de trombina

orales

20042004

ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa)

Heparina de bajo peso molecular

1980s1980s

II, VII, IX, X(Proteínas C,S)

Antagonistasvitamina K

1940s1940s

Xa

Inhibidor directoXa oral

20082008

La evolución de las drogas anticoagulantes

IIa

Inhibidores directos de la

trombina

1990s1990s

Tratamiento actual standard

• 2 tipos de fármacos– Heparina:

• HBPM habitual.• Heparina no fraccionada.

– Dicumarinicos:• Warfarina• Acenocumarol

Características de los nuevos anticoagulantes

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

Mecanismo de acción

Inhibidor directo de la

trombina

Inhibidor directo del factor Xa



Biodisponibilidad 6% 60 – 80% 60% 62%

Tiempo al pico 1 - 3 2-4 3-4 1-2

Vida media 12-17 hs 5-13 9-14 8 - 10

Excreción 80% renal 2/3 hepática1/3 renal

25% renal 75% fecal

50 %renal

Dosis (FA) 150 mg BID 20 mg QD 5 mg BID 60 / 30 mg QD

Estudios en profilaxis de cirugia ortopedica

Dabigatran:•Re-model (RTR)•Re-mobilize (RTR)•Re- novate (RTC)•Re-novate II (RTC)

Rivaroxaban:•Record 1 (RTC)•Record 2 (RTC)•Record 3 (RTR)•Record 4 (RTR)

Apixaban:•Advance – 1 (RTR)•Advance – 2 (RTR)•Advance – 3 (RTC)

Edoxaban•Stars J-5 (RTC)•Stars E-3 (RTR)•Stars J-4 (FxC)

Estudios para el tratamirnto de enfermedad tromboembolica

Dabigatran:•Re-cover•Re-cover II •Re- medy•Re-sonate

Rivaroxaban:•Einstein DVT•Einstein PE•Einstein extension

Apixaban:•Amplify•Amplify- ext

Edoxaban•Hokusai - VTE

Tratamiento de VTE-Estudios Fase 3

RECOVER EINSTEIN AMPLIFY HOKUSAIDroga Dabigatran Rivaroxaban Apixaban EdoxabanNumero 5132 8282 5400 8240diseño DC DC DC DCHBPM puente

si no si no

HBPM previa

si 73% TVP93% TEP

87% si

Programa EINSTEINEINSTEIN-EP

(EP confirmado con o sin TVP)

EINSTEIN-VP(TVP confirmada

sin EP))

EINSTEIN-Extensión(Luego de 6-12 meses de tratamiento para TEV aguda; n=1197)

N=4832 N=3449 N=1997

Rivaroxaban15 mg BID por

3 semanas luego 20 mg QD

Enoxaparin BD 5 días + VKA para alcanzar

INR=2.5 (rango 2-3)

Rivaroxaban20 mg QD Placebo

Objetivo primario: TEV sintomático recurrenteObjetivo secundario:

Sangrado clínicamente relevante (Hemorragia mayor + hemorragia CRNM); todas las muertes + otros eventos vasculares

Einstein PEResultados

Recurrencia TEV1.6

1.7

1.8

1.9

2

2.1

2.2

RivaroxabanTto Standard 0

2468

1012

RivaroxabanTto standard

HR 1.12 (0.75-1.68)P 0.003

EINSTEIN-Extensión: Resultados

* Hazard Ratio, 0.18; IC-95%, 0.09-0.39

N = 1197 Rivaroxaban 20 mg QD, % Placebo, % p

Eventos de TEV sintomático recurrente* 1.3 7.1 <.0001

Hemorragia mayor 0.7 0 .106

Hemorragia CRNM 5.4 1.2 NA

Muerte 0.2 0.3 NA

EINSTEIN Datos agrupados: Eficacia – Recurrencia de ETEV

Büller HR, et al

< 65 65-75 > 65 < 70 kg > 70 < 90

> 90 > 80 50-<80 <50

Total Edad Peso Cl Cr

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

2.1 2.1

1.8

2.32.5

1.82

1.8

2.3

3.3

2.32.1 2.1

3.7

2.7

2.4

1.8 1.9

3

3.4

Rivaroxaban

Enoxaparina

%

P<.0001

< 65 65-75 > 65 < 70 kg > 70 < 90

> 90 > 80 50-<80 <50

Total Edad Peso Cl Cr

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

5

10.7

1.51.2

1.5

0.8 0.7 0.8

1.4

0.9

1.7

0.9

2.2

4.5

2.21.8

1.31

3

4.1Rivaroxaban Enoxaparina

%

EINSTEIN Datos agrupados: Hemorragia mayor

Büller HR, et al

P<.002

Büller HR, et al

EINSTEIN-Extensión

Categoría de coágulo Rivaroxaban, % Enoxaparina/VKA,

% p

Limitadon = 800 1.4 2.3 NS

Intermedion = 1900 2.4 2.6 NS

Extensivon = 1200 2.3 2.1 NS

Recurrencia de tromboembolismo en pacientes con diferenes categorías de tamaño de coágulo

Büller HR, et al

EINSTEIN. Análisis agrupado: Pacientes fragiles

• Añosos (>75 años)• Peso corporal < 50 kg• Insuficiencia renal (Lc Lr < 50 mL/min)• N = 790

Resultado Rivaroxaban, %

Enoxaparina/VKA, % HR (IC95%) p

Recurrencia de tromboembolismo 2.7 3.8 0.68 (0.39-1.18) -

Total 2.1 2.3 0.89 (0.66-1.19) <.0001

Hemorragia mayor 1.3 4.5 0.27 (0.13-0.54) -

Total 1.0 1.7 0.54 (0.37-0.79) .002

AMPLIFY

NEJM 2013

Diagnóstico clínico de TVP o EP5400 pacientes

Objetivo primario: recurrencia tromboembólica venosa o muerteObjetivo secundario medido: Hemorragia

Enoxaprina SQ 1mg/Kg q12h hasta RIN 2; warfarina para

lograr RIN 2-3, QD por 6 meses + placebo

Placebo SQ q12h hasta RIN simulado 2; placebo para lograr RIN simulado 2-3, por 6 meses; apixaban 10 mg BID por 7 días

luego 5 mg BID por 6 meses

AMPLIFY: Eficacia y seguridad

Recurrencia de TEV2

2.1

2.2

2.3

2.4

2.5

2.6

2.7

2.8

ApixabanTto standard

Sangrado Mayor

Sangrado CMCR

Sangrado Mayor o

CMCR

0

2

4

6

8

10

12

ApixabanTto standard

Agnelli G, et al.

P< 0.001

P< 0.001

NEJM 2013

AMPLIFY- ExtensiónDiagnóstico clínico de TVP o EP

tratamiento anticoagulante 6-12 meses,completo sin recurrencia

N=2482

Objetivo primario: recurrencia tromboembólica venosa o muerteObjetivo secundario medido: Hemorragia

Apixaban 2.5 mg BID12 meses

Apixaban 5 mg BID12 meses

Placebo12 meses

AMPLIFY-Extensión: EficaciaRR (IC95%)

ObjetivoApixaban

2.5 mgn=840

Apixaban5 mg

n=813Placebon=829

Apixaban2.5 mg vs placebo

Apixaban5 mg vs placebo

2.5 mgvs 5 mg

TEV recurrente o muerte por cualquier

causa (objetivo primario), %

3.8 4.2 11.6 0.33(0.22-0.48)

0.36(0.25-0.53) NA

TEV recurrente o muerte relacionada a

TEV, %1.7 1.7 8.8 0.19

(0.11-0.33)0.20

(0.11-0.34)0.77

(0.21-2.88)

Muerte cardiovascular no relacionada a TVE,

IM o ACV, %0.5 0.6 1.3 0.36

(0.11-1.12)0.47

(0.16-1.33)0.77

(0.21-2.88)

TEV recurrente, muerte relacionada a TEV, IM,

ACV o muerte relacionada a CVD, %

2.1 2.3 10 0.21(0.13-0.35)

0.23(0.14-0.38)

0.92(0.48-1.74)

Agnelli G, et al.

AMPLIFY-Extensión: Seguridad

RR (IC95%)

ObjetivoApixaban

2.5 mgn=840

Apixaban5 mg

n=813Placebon=829



2.5 mgvs 5 mg

Hemorragia mayor% 0.2 0.1 0.5 0.49(0.09-2.64)

0.25(0.03-2.24)

1.93(0.18-21-25)

CRNM, % 3.0 4.2 2.3 1.29(0.72-2.33)

1.82(1.05-3.18)

0.71(0.43-1.18)

Hemorragia mayor o CRNM, % 3.2 4.3 2.7 1.20

(0.69-2.10)1.62

(0.96-2.73)0.74

(0.46-1.22)

Agnelli G, et al.

RE-COVER: Dabigatran Fase aguda

RE-COVER Dabigatran(n=1274)

Warfaina(n=1265)

HR(IC95%) p

TEV/muertes relacionadas,% 2.4 2.1 1.10(0.65-1.84) <.001

TVP, % 1.3 1.4 0.87(0.44-1.71)

EP no fatal, % 1.0 0.6 1.85(0.74-4.64)

Muerte relacionada con TEV, % 0.1 0.2 0.33(0.03-3.15

Hemorragia mayor, % 1.6 1.9 0.82(0.45-1.48 .38

Schulman S

Schulman S

RE-SONATE: Dabigatran extensiónPacientes con TEV• Completaron 6-18 meses de tratamiento anticoagulante• Dabigatran 150 mg BID o placebo por 6 meses adicionales

Dabigatrann=681

Placebon=662

HR(IC95%) p

TEV recurrente, % 0.4 5.6 0.08 <.0001

Hemorragia mayor, % 0.39 0 NS

Hemorragia clínicamente relevante, % 5.3 1.8 2.9 .001

NEJM 2013

Estudio Edoxaban Hokusay-TEVTVP proximal sintomática aguda y/o EP

todos los pacientes reciben:LMWH 1.0 mg/kg QD ó 1.5 mg/kg BID + UFH 5000 UI stat + 1300 UI/hora en infusión contínua, por lo menos 5-12 días

Y:

Seguimiento: 12 messObjetivo primario: TEV sintomática recurrente (compuesto de TVP, EP fatal y no fatal)

Objetivo secundario: Compuesto de TVP sintomática recurrente, EP no fatal sintomático recurrente y todas las causas de mortalidad

Objetivo de seguridad: Hemorragia clínicamente relevante (Mayor o CRNM)

Se completó el enrolamiento en octubre de 2012 con > 8250 pacientes, > 400 centros en 38 países

Edoxaban tosilato60 mg QD

WarfarinaRIN 2-3

Hokusai -TEV

Recurrencia de TEV

3.05

3.1

3.15

3.2

3.25

3.3

3.35

3.4

3.45

3.5

3.55

EdoxabanTto standard

Sangra

do May

or

CRNM

mayor o

CRNM0

2

4

6

8

10

12

EdoxabanTto standard

HR 0.89(0.70-1.13)

<0.001(no inferioridad)

Eficacia de los estudiosRecurrencia de VTE

estudio Droga Droga estudio Warfarina HR (95% CI)

Re-cover Dabigatran 2.4 2.1 1.10(0.65-1.84)

Einstein DVT Rivaroxaban 2.1 3.0 0.68(0.45-1.48)

Einstein- PE Rivaroxaban 2.1 1.8 1.12(0.75-1.68)

Amplify Apixaban 2.3 2.7 0.84(0.60-1.18)

Hokusai-VTE Edoxaban 3.2 3.5 0.89(0.70-1.13)

Seguridad en ETEVSangrado Mayor

estudio Droga Droga estudio Warfarina HR (95% CI)

Re-cover Dabigatran 1.6 1.9 0.82(0.45-1.48)

Einstein DVT Rivaroxaban 0.8 1.2 0.65(0.33-1.3)

Einstein- PE Rivaroxaban 1.1 2.2 0.49(0.31-0.79)

Amplify Apixaban 0.6 1.8 0.31(0.17-0.55)

Hokusai-VTE Edoxaban 1.4 1.6 0.84(0.59-1.21)

Uso en pacientes con cancer

Estudio % pts con cancer

ETEV recurrente

%

Sangrado mayor %

Rivaroxaban

Einstein DVT

Einstein PE

64.6

3.4 (5.6)1.8 (2.8)

14.4 (15.9)12.3 (9.3)

Dabigatran Re-CoverRe-Medy

4.82.1

3.1 (5.3)3.3 (1.7)

ND

Edoxaban Hokusai. VTE

2.5 3.7 (7.1) 18.3 (25.3)

AMPLIFY-Extensión: Seguridad

RR (IC95%)

ObjetivoApixaban

2.5 mgn=840

Apixaban5 mg

n=813Placebon=829



2.5 mgvs 5 mg

Hemorragia mayor% 0.2 0.1 0.5 0.49(0.09-2.64)

0.25(0.03-2.24)

1.93(0.18-21-25)

CRNM, % 3.0 4.2 2.3 1.29(0.72-2.33)

1.82(1.05-3.18)

0.71(0.43-1.18)

Hemorragia mayor o CRNM, % 3.2 4.3 2.7 1.20

(0.69-2.10)1.62

(0.96-2.73)0.74

(0.46-1.22)

Agnelli G, et al.

Abordaje de TEV con un solo agente

• Mas fácil de usar un solo agente oral en fases agudas y extendidas

• Los pacientes prefieren no recibir LMWH autoadministrada

• Los médicos no necesitan instruir a los pacientes para autoinyectarse

• Nuevos agentes tienen eficacia similar pero muchas menos hemorragias que los VKA

• En pacientes con ETV sin cáncer sugieren AVK sobre HBPM para manejo a largo plazo (2C). Pacientes que no recibirán AVK sugerimos HBPM sobre dabigatran y rivaroxabán (2C).

• En pacientes con ETV y cáncer sugieren HBPM sobre AVK (2B). Pacientes que no recibirán HBPM sugerimos AVK sobre dabigatran y rivaroxabán para tratamiento a largo plazo (2B).

GUIAS CHEST 2012 American College of Chest Physicians (ACCP) de tratamiento de Enfermedad Tromboembólica VenosaKearon C et al. Chest. 2012;141(2 Suppl):e419s-e494s

• ACCP 2012 RECONOCEN que no tienen datos suficientes de SEGURIDAD en su última edición

– Tx of VTE with dabigatran or rivaroxaban, in addition to being less burdensome to patients, may prove to be associated with better clinical outcomes than VKA and LMWH therapy

– As guidelines were prepared (Oct 2011), postmarketing studies of safety were not available

– Given the paucity of currently available data and that new data are rapidly emerging, the authors give a weak recommendation in favor of VKA and LMWH therapy over dabigatran and rivaroxaban

– No recommendations in favor of one of the new agents over the other

• Dabigatran trial RE-COVER™ publicado en N Engl J Med, Dec 20091

• Rivaroxaban trials EINSTEIN-DVT and -EXT publicados en N Engl J Med, Dec 20102

• Apixaban trials AMPLIFY and EXT publicados en N Engl J Med, Nov 20133

1. Schulman S et al. N Engl J Med. 2009;361(24):2342-2352.2. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med. 2010;363(26):2499-2510.

3. Bayer [press release]. Berlin, Germany: Bayer AG; December 19, 2011.4. Kearon C et al. Chest. 2012;141(2 Suppl):e419s-e494s.

1. TRATAMIENTO AMBULATORIO ETV2. ESCASA CARGA TROMBOTICA (TEP bajo riesgo, TVP poplítea)3. PREFERENCIA DEL PACIENTE (dieta, medicamentos, disponibilidad

para controles frecuentes, traslado clínica anticoagulación, acceso hematólogo)

4. Paciente JOVEN con TVP 2º anticonceptivos x 3 meses5. TRATAMIENTO PROLONGADO ETV ESPONTANEA que no quiere

controles6. TRATAMIENTOS CORTOS (6 semanas a 3 meses): - Factor de riesgo resuelto (post RTC/RTR) - TVP MIEMBROS SUPERIORES - TVP DISTAL (infrapoplítea)

EN TRATAMIENTO ETVA QUIEN SE LO DARIA?

DOACS EN TRATAMIENTO ETVA QUIEN NO SE LO DARIA?

1. Falla renal severa (cl creatinina < 30 ml/min) Zona gris < 50 ml/min2. CANCER3. SAFL?? 4. EMBARAZO - PEDIATRIA5. Alto riesgo de sangrados (x ahora no hay antídotos)6. Daño Hepático (TGO/Px3 + Bilirrubina x2) 7. TEP severo con VD dilatado o Troponina t alta (por posible uso de

fibrinolíticos)8. COSTO9. MALA ADHERENCIA10. BMI > 40 o peso < 50 kg (pesos extremos)11. Paciente INTERNADO enfermedad de base que requiere internación12. PREFERENCIA del PACIENTE (monitoreo-antídoto- tratamiento

nuevo)

• CANCER:– Solo se incluyeron 1-5% pacientes con cáncer en los estudios – No se comparó con el gold-estándar HBPM sino con AVK– MUY POCOS EVENTOS en población con cáncer vs CLOT (se supone que la

rama AVK con cáncer en estudios de DOACS debiera tener MAYOR retrombosis y sangrado vs grupo sin cáncer) Ej Einstein AVK 2% retrombosis vs 12% CLOT. Eran tumores “muy buenos”.

– No randomizado estadío de cáncer ni tipo de tumor TOLERANCIA? : vómitos y diarrea INTERACCION DROGAS: QUIMIOTERAPIA gran impacto en CYP 3A4 y Gp

P MAYOR RIESGO DE SANGRADOS (No quieren “quemar” la droga) RIESGO DE DAÑO HEPATICO Y RENAL con QUIMIOTERAPIA

DOACS EN TRATAMIENTO ETV A QUIEN NO SE LO DARIA?

1) Los DOACS tendrán ANTIDOTO: Dabigatran Idarucizumab (ATC monoclonal) Riva/apix Andexanet (Factor X recombinante)2) Los DOACS tendrán MONITOREO Dabigatran Hemoclot /POC Riva/apix AntiXa cromogénico/POC3) Los DOACS serán baratos (Múltiples drogas/ Copias fáciles de hacer)4) Los DOACS tendrán EXPERIENCIA CLINICA5) Los DOACS podrán manejarse con CCP en sangrados

Posiblemente reemplacen a HBPM en cáncerSeguramente reemplacen a AVK ACO a largo plazo

Nuevos Anticoagulantes OralesFuturo posible

Puntos a definir

• Falta de antídoto• Seguridad a largo plazo (fase IV)• Costos (medicamento vs internacion)

Muchas Gracias

Estudio y DrogaEficacia y seguridad

Nuevos anticoagulates vs Tratamiento standard

Recurrent VTE Major Bleeding or Clinically Relevant

Nonmajor Bleeding

Major Bleeding Intracranial Bleeding

EINSTEIN-DVTRivaroxaban

2.1% vs 3.0%HR: 0.68

(CI: 0.44-1.04)P < .001(noninferiority)

8.1% vs 8.1%HR: 0.97

(CI: 0.76-1.22)P = .77

0.8% vs 1.2%HR: 0.65

(CI: 0.33-1.30)P = .21

EINSTEIN-PE[Rivaroxaban

2.1% vs 1.8%HR: 1.12

(CI: 0.75-1.68)P = .003(noninferiority)

10.3% vs 11.4%HR: 0.90

(CI: 0.76-1.07)P = .23

1.1% vs 2.2%HR: 0.49

(CI: 0.31-0.79)P = .003

< .01% vs < .01%

RE-COVER[Dabigatran

2.4% vs 2.1%HR: 1.10

(CI: 0.65-1.84)P <.001(noninferiority)

5.6% vs 8.8%HR: 0.63

(CI: 0.47-0.84)P = .002

1.6% vs 1.9%HR: 0.82

(CI: 0.45-1.48)P = .38

0 vs 3 (number of events)

RE-COVER II Dabigatran

2.4% vs 2.2%HR: 1.08

(CI: 0.64-1.80)P < .001(noninferiority

HR: 0.69(CI: 0.36-1.32)

AMPLIFY Apixaban

2.3% vs 2.7%a RR: 0.84


4.3% vs 9.7%RR: 0.44

(CI: 0.36-0.55)P < .001

0.6% vs 1.8%RR: 0.31(CI: 0.17-0.55)

P < .001

0.1% vs 0.2%

Hokusai Edoxaban

3.2% vs 3.5%a HR: 0.89


8.5% vs 10.3%HR: 0.81

(CI: 0.71-0.94)P = .004

1.4% vs 1.6%HR: 0.84

(CI: 0.59-1.21)P = .35

0% vs 0.1%

TVP

Migracion

EP

trombo

Embolo

TEV: Trombosis venosa profunda y embolia de pulmon

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