NefropatíaporcambiosmínimosDra.VanessaLopesMartínServiciodeNefrología,HospitalRamónyCajal,Madrid.

Clasificación histológicaglomerulopatías primarias

GNPRIMARIAS

NOPROLIFERATIVAS● Nefropatíaporcambios

mínimos.

● GNmembranosa● GNfocalysegmentaria

PROLIFERATIVAS● GNmesangial:IgA,IgM.● GNmesangiocapilaro

membranoproliferativa.● GNextracapilar.● GNpostinfecciosao

endocapilardifusa.

GNSECUNDARIAS

● Vasculitis.● Lupuseritematososistémico.

● Disproteinemiasyparaproteinemias.

● Nefropatíadiabética.● Artritisreumatoide.● Enfermedadesinfecciosas.

● Nefropatíashereditarias.

Clasificaciónhistológicaglomerulopatíasprimarias

GNPRIMARIAS

NOPROLIFERATIVAS● Nefropatíaporcambios

mínimos.

● GNmembranosa● GNfocalysegmentaria

PROLIFERATIVAS● GNmesangial:IgA,IgM.● GNmesangiocapilaro

membranoproliferativa.● GNextracapilar.● GNpostinfecciosao

endocapilardifusa.

Sd. Nefrótico Sd. Nefrítico

++++ -

+++ + + +++ ++

++ ++++++ ++

+ +++++ ++++

Clasificaciónhistológicaglomerulopatíasprimarias

GNPRIMARIAS

NOPROLIFERATIVAS● Nefropatíaporcambiosmínimos

● GNfocalysegmentaria● GNmembranosa

LocalizacióndañoinicialPodocito

PodocitoMembranabasal

SÍNDROMENEFRÓTICOIDIOPÁTICO

Glomérulo normal

Barrera de filtración y diafragma de hendidura

Barreradefiltraciónydiafragmadehendidura

Histopatología

● Microscopioóptico:ausenciadehallazgos.● Inmunofluorescencia:negativa.● Microscopiaelectrónico:

● Fusióndelospedicelos.● Borramientodepedicelos● Transformaciónmicrovellositaria

Lesionesquepuedencoexistir

● Leveincrementodelamatrizodelacelularidad mesangial

● Glomérulos totalmenteesclerosados(número según laedad)

● Túbulos:Puedenobservarsecambiosinespecíficosenrelaciónalaproteinuria:

● Vacuolasclarasoglóbulos hialinoscitoplasmáticos(reabsorcióndeproteínas)

● Finavacuolización citoplasmática(depósito delípidos)

● Atrofia tubularenfocosparcheados,enpacientesmayores.● Intersticio:edemaintersticial,fibrosis focal,célulasespumosas● Vasos:fibrosis intimal enpacientesmayores

Estaslesionessontotalmenteinespecíficas, nodefinitorias,perosupresencianoexcluyeeldiagnósticodeGNCM.

Señalización Linfocito B -Linfocito T

● AumentoTh1,Th2,Th17:IL4-2-8,IFN,TNF,IL13-10-23● DisminuciónTreg:IL10,TGFbeta● Produccióndefactorescirculantesdepermeabilidadcapilar

CTLA-4Abatacept

Patogenia

FactordepermeabilidadDisregulaciónlinfocitaria

AlteracióndiafragmahendiduraPodocitopatía

LINFOCITOSTLINFOCITOSB

Etiología

AINEs eICOX-2.Ampicilina,Rifampicina,Cefalosporinas.LitioD-Penicilamina,TioprinaPamindronatoSulfasalazinaVacunasIFNTrastuzumab ?

LinfomasyleucemiasTumoressólidos.

Infecciones:Sífilis,Micoplasma,Ehrlichia,Echinococcus,VHC,Borrelia,VIH…

ATOPIA(30%)Picaduradeinsectos,medusas

Alergiaapólenes, epitelios animales

OtrasnefropatíasNefropatíaIgA?

Enfermedadesautoinmunes

Enf.injertocontrahuespedTrasplantedeprecursoreshematopoyéticosColangitisesclerosanteSarcoidosisEnfermedaddeGravesTiroiditisautoinmuneVasculitisMiasteniagravisGillainBarré

NephrolDialTransplant(2003) 18(Suppl6):vi52-vi58.

Epidemiología

*Caucásicosyasiáticos.*Causamásfrecuentedesíndromenefróticoenniños.

● <10años:90%.

● >10años:50%.

KidneyInt1978Febr;13(2):159-65.

Epidemiología

- 10-15%decasosdesíndromenefróticoenadultos.

- EnEspaña:

Presentaciónclínica

● Inicioabrupto.● Infecciónprevia.

● Síndromenefróticoclínicoybioquímicopuro.

● Menosfrecuente:- Microhematuria(28%).- Deterioroagudodefunciónrenal.

�Proteinurianefrótica(3,5g/24hó2000mg/g).�Hipoalbuminemia.�Dislipemia.�Edema.

ClinJAmSocNephrol.2007May;2(3):445-53.

Presentaciónclínica

Complicacionessíndromenefrótico:

● Fenómenostrombóticos– Estadodehipercoagulabilidad● Pérdidadefactoresanticoagulantespororina.● Incrementodeactivaciónplaquetar● Incrementodeproteínasprocoagulantes

● Infecciones● PérdidadeIgs● Pérdidadefactoresopsonizantes

*ThrombRes.2006;118(3):397-407

Diagnóstico

● Niños:Diagnóticoclínico.TratamientoempíricoconCorticoides.

*Biopsiarenalsicorticorresistencia

● Adultos:biopsiarenal.

Tratamiento

● Primerepisodio.

● Recaída.

● Recaídasfrecuentes.● Corticodependencia.

● Corticorresistencia.

*Tratamientodesoporte.

�Remisióncompleta:proteinuria<300mg/díao200mg/g.

�Remisiónparcial:*Proteinuria<3.5g/díapero>300mg/día.*Disminuciónproteinuria50%.

�Recaída:aumentodelaproteinuria(>3.5g/día)enpacientesquehabíanalcanzadolaremisióncompleta(traslasuspensióndeloscorticoides).

�Remisión completa: proteinuria < 300 mg/día o 200 mg/g.

FENÓMENO TODO/NADA

Primerepisodio

Corticoides comoprimeraelección(1C)

● 1mg/Kgdosisúnicadiariaó2mg/kgadíasalternos.Máximo80mg/díao120mg/díasalternos(2C).

● Mínimo4semanas…………Máximo16semanas (2C).

● Trasalcanzarlaremisión:descensoprogresivoylentoen6m (2D).

75-95%remisión

Recaída.

Tratamientoesteroideoigualqueelprimerepisodio(2D).

Variabilidadenlaprácticasegúncentros:

1mg/kgdurante4semanas.Siremisión,descensomásrápidoen1-2meses(?)Especialmentesirecaídadiferidaeneltiempoodesencadenadaporinfección/alergia.

Sucesivasrecaídas(sison<1poraño)

�Recaídasfrecuentes:trassuspensióndeltratamiento2ómásrecaídasenlosseisprimerosmeses.3ómásrecaídasenunaño.

�Corticodependencia:bajotratamiento2ómásrecaídas.

RecaídasfrecuentesyCorticodependencia.

1.Ciclofosfamida:2-2,5mg/kg/día8semanas(2C).

- Deelección.- Mayorperiodolibrederecaída.- Toxicidadgonadal,hematológica.

Seiniciatrasalcanzarlaremisiónconelglucocorticoide

RecaídasfrecuentesyCorticodependencia.

2.Anticalcineurínicos(2C): Ciclosporina3-5mg/Kg/día.

Tacrolimus0.05–0,1mg/kg/día.

● Noclarosnivelesterapeúticos.● Ciclosporina:125–175ng/ml.● Tacrolimus:5–10ng/ml.

● 3mesesadosisinicial.● Mínimadosisquemantengalaremisión1-2años.

RecaídasfrecuentesyCorticodependencia.

3.Mofetilmicofenolato:1000-2000mg/día(2D).

-“AhorradordeCorticoides”.- Mantener1-2años.

4.Rituximab

Rituximab

Anticuerpomonoclonalquimérico,contieneregionesmurinasvariablesyunaregiónIgG1constantehumana,contraCD20.

Rituximab - Mecanismos de acción

LospodocitosnoexpresanCD20

● Uniónaesfingomielinafosfodiesterasaacid-like3benpodocitos(previenesudepleción)

● DepleciónlinfocitosB● DescensodelinfocitosTh1,2,17● IncrementodelinfocitosTreg● DepleciondepequeñaspoblacionesTCD20+● DeplecióndelinfocitosBmemoria(recaídasdesencadenadastrasinfecciones,exposiciónaalergenos,etc)

Rituximab

Indicación:● Pacientessinremisiónmantenidatrastratamientosanteriores.● Encorticosensibles.● ¿Corticorresistentes?

Variabilidadderespuesta:● Polimorfismosgenéticos:FcγR,interleukin(IL)-6,transforming

growthfactor(TGF)–β,B-lymphocytestimulator(BLyS)andtypeIinterferon.

● PérdidasurinariasdeRTXdurantesíndromenefrótico

Rituximab

Pauta1ªdosis:Previainducciónderemisiónconesteroides

● 375mg/m2 x4semanas● 1000mgx2quincenal● 375mg/m2 dosisúnica● 100mg/m2

● 50mg/m2

Mantenimiento:● Dosisúnica● Dosissemestral● Dosisanual● ¿GuiadoporrecuentodecélulasB?● Suspensióndeesteroides

�Corticorresistencia:persisteproteinurianefrótica- Persisteproteinurianefróticatras16semanas.- Nodescensodeproteinuriatras8-12semanas.

Corticorresistencia

NefropatíacambiosmínimosvsGlomeruloesclerosisfocalysegmentaria.

GNCM

GEFS

● Dificultadeneldiagnósticohistológicodiferencial.

● Podocitopatías----borramientopedicelos-----alteraciónmembranafiltraciónglomerular.

● Respuestaalacorticoterapia.

NefropatíaporcambiosmínimosGlomeruloesclerosisfocalysegmentaria

Receptorsolubleurokinasa(suPAR)

Factorpermeabilidadglomerular

NEFROPATÍA CAMBIOS MÍNIMOS

GEFS

Nefropatía cambios mínimos vs Glomeruloesclerosis focal y segmentaria.

* Cualquierotraglomerulopatía, potencialmente…

Corticorresistencia.

Anticalcineurínicos (2B):● Ciclosporina3-5mg/Kg/día

Nivelesvalle:125-175ng/ml

● Tacrolimus0.1– 0,2mg/kg/díaNivelesvalle:5-10ng/ml

Ciclofosfamida:2-2,5mg/kg/día8semanasMicofenolato: 1.5-2gr/díaPrednisona0.15mg/kg/dx6meses ysuspenderen4-8semanas.

*Mantenermínimo1año.*Disminuir25%cada2m.

*Suspenderalos6m.

Corticorresistencia.● Rituximab

Terapiadesoporte

Duranteelprimerepisodio:

● Noestatinas paraladislipemia.

● NoIECAs oARAIIcomoantiproteinúrico.

Anticoagulación

� Albuminasérica<2- 2.5g/dl.

� 1factorderiesgo:-Proteinuria>10g/día.-IMC>35.-AFdetromboembolismo conpredisposicióngenética.-ClaseIIIoIVdelaNYHA.-Cirugíareciente.-Inmovilizaciónprolongada.

Tratamiento

¿RITUXIMAB ?

Tratamiento

119pacientes:

● 71Nefropatíacambiosmínimos.● 48GEFS.

Variacionesfundamentales:

*Criteriodecorticorresistencia.

*Tratamientodesegundalínea.

Homogeneidad:

*Tratamientoinicial:Corticoidediario.*”Sparingagent”o“Ahorradordecorticoides”:Anticalcineurínicos.*Ciclofosfamida:infrautilizada.

Pronóstico

REMISIÓNCOMPLETA 75-95%

1RECAÍDA 50-75%

10-25%

25-30%

ClinJAmSocNephrol.2007;2(3):445.

NephrolDialTransplant.2003;18(7):1316.

Recaídasfrecuentes

Cortico-dependencia

Variantes

Cambiosmínimos

IgM Mesangialproliferativaidiopática

C1q

Microscopioóptico

Normal Aumentomatrizmesangial

Proliferación celularmensangial

Aumentomatrizmesangial

IFD - IgM - C1q

Microscopioelectrónico

Fusiónpedicelos

Depósitosmesangiales

Depósitosmesangiales

Clínica SNpuro MicrohematuriaInsuficienciarenal

Hematuriamacroscópica

Deteriorofunción renal

Pronóstico Bueno CorticoRycorticoD CorticoRCiclofosfamida

ERCA

Gracias por vuestra atención