Monografía de producto - Sinervia · 2017-03-30 · EasOtic® Monografía de producto Índice...

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Monografía de producto

EasOtic® Monografía de producto

Índice

Introducción 2

1. Otitis externa: un tratamiento a mejorar 31.1. Retos planteados por los tratamientos óticos convencionales 31.2. Cómo surgió la idea de EasOtic® 31.3. EasOtic®: diseñado para facilitar y mejorar el tratamientode la otitis externa 4• Una presentación y un sistema de administración innovadores 4• Una fórmula adaptada para un inicio rápido de la acción y un tratamiento de corta duración 7• Un sistema de aplicación higiénico y delicado 10• EasOtic®, beneficios generales en el cumplimiento del tratamiento 11

2. EasOtic®, una combinación adaptada con un corticosteroide diésterde última generación 122.1. Hidrocortisona Aceponato (HCA) 12• Eficacia probada en medicina humana y veterinaria 12• Características principales de HCA 13• Un potente glucocorticoide tópico 13• El metabolismo específico de HCA en la piel 14• HCA: óptima relación beneficio / riesgo 162.2. Gentamicina 16• Amplio espectro antibacteriano 16• Concentraciones efectivas en el conducto auditivo 18• Bajo nivel de resistencias antes y después del tratamiento 19• Seguridad de gentamicina tópica 202.3. Miconazol 21• Un modo de acción dual de reciente identificación 21• Elevada eficacia frente a Malassezia pachydermatis 21• Persistencia de miconazol en el conducto auditivo 22• Bajo nivel de resistencias antes y después del tratamiento 22• Seguridad de miconazol tópico 23

3. Eficacia clínica y seguridad de EasOtic® 243.1. Ensayo clínico de campo europeo 24• Materiales y métodos 24• Resultados 25• Conclusiones 283.2. Estudios de tolerancia en perros 293.3. Toxicología 30• Toxicidad aguda 30• Toxicidad reproductiva 30• Seguridad para el usuario 30

4. Resumen de las características del producto 31

5. Bibliografía 33

La otitis externa canina (OE) consiste en la inflamación del epitelio que recubre el conducto auditivo externo. No se trata de un diagnóstico sino de un mero síntoma con causas multifactoriales que ocurre en un 10 al 20% de la población canina.

Los factores etiológicos de la OE se han clasificado en causas predisponentes, primarias y perpetuantes.

Los factores predisponentes (tales como la predisposición racial, defectos anatómicos, irritaciones mecánicas o químicas repetidas, condiciones ambientales…) no causan la otitis externa directamente por sí solos, pero aumentan el riesgo de la aparición de otitis. Estos factores colaboran con las causas primarias o las perpetuantes para causar la enfermedad clínica. Las causas primarias (tales como parásitos, cuerpos extraños, atopia, alergenos alimentarios, endocrinopatías,…) desencadenan directamente la inflamación en el conducto auditivo. Provocan un aumento de la producción de las glándulas ceruminosas y modifican el microambiente cutáneo, lo que favorece el sobrecrecimiento microbiano (bacterias y/o levaduras). Los factores perpetuantes (infecciones microbianas y fúngicas, otitis media, estenosis del conducto auditivo...) impiden la desaparición de la inflamación y están asociados a los cambios patológicos progresivos del conducto auditivo, tímpano y oído medio que derivan en la cronicidad del problema.

Por lo tanto, en el tratamiento de la otitis externa deberían corregirse los componentes infeccioso e inflamatorio. EasOtic® es una preparación ótica novedosa que combina tres principios activos – un antibiótico, un antifúngico y un agente glucocorticoide – enfocados hacia cada uno de los componentes del proceso patológico. En el mercado hay varios tratamientos óticos que presentan combinaciones triples, así que…

¿Qué hace que EasOtic® sea único en su género para el control regular de la otitis externa en perros?


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Introducción

1.1. Retos planteados por los tratamientos óticos convencionales

El veterinario dispone de varios tratamientos tópicos para oídos que tienen en común una duración de tratamiento descrita de 7 a 14 días y sistemas de aplicación en gotas. Una vez que el propietario coloca la punta del sistema de aplicación frente a la abertura del conducto auditivo, le resulta prácticamente imposible contar el número de gotas necesarias para el tratamiento apropiado del animal durante todo el proceso. Por lo tanto, muchas veces se indica a los propietarios que presionen firmemente el tubo o vial del producto para asegurar que aplican una cantidad suficiente de producto dentro del conducto auditivo. Este sistema de administración es poco satisfactorio y muy impreciso. Las dosis aplicadas de los principios activos no son necesariamente un reflejo de las probadas en los estudios de seguridad y eficacia bajo condiciones controladas. Además, la otitis externa es un proceso que cursa con dolor en los perros, lo que dificulta la administración del tratamiento por parte del propietario. La dificultad de la aplicación del tratamiento tópico puede generar la incapacidad del propietario a la hora de cumplir con las recomendaciones hechas por el veterinario.

Es fundamental que haya un buen cumplimiento por parte del cliente (Adams, 2005) para solucionar la otitis externa, y cuanto más fácil sea el tratamiento, mejor va a cumplir con él. EasOtic® se diseñó para que, ante todo, resultara muy sencillo al propietario sin dejar de tener una eficacia del mismo nivel que los tratamientos convencionales.

1.2. Cómo surgió la idea de EasOtic®

Para mejorar el éxito terapéutico es fundamental mejorar el cumplimiento del propietario con el tratamiento y la capacidad del veterinario para seguir este cumplimiento. Esto puede conseguirse de varios modos:• Control preciso de la dosis administrada.• Aplicación de la dosis terapéutica con una única pulsación.• Reducción de la frecuencia y duración del tratamiento.• Control de la duración del tratamiento.• Sistema de aplicación no irritante e higiénico.

Todos estos puntos acaban combinándose para facilitar el manejo del animal y, por lo tanto, simplificar el tratamiento de la otitis externa.

1. Otitis externa: un tratamiento a mejorar


3

Simplificación del tratamiento

Mejor cumplimientoMayor éxitoterapéutico

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1.3. EasOtic®: diseñado para facilitar y mejorar el tratamiento de la otitis externa

Una presentación y un sistema de administracióninnovadores

La cantidad de producto contenida en cadaenvase (10 ml) permite el tratamiento de ambosoídos durante 5 días (la duración indicada deltratamiento). De ahí que el producto no puedaser usado por el propietario durante más tiempoque el prescrito y se favorezcan las visitas derevisión a la clínica veterinaria.

Este ingenioso envase es muy fácil de usar porparte del propietario y el veterinario puedecomprobar fácilmente si el tratamiento se realizóde forma adecuada, lo que mejorasignificativamente el cumplimiento terapéutico.

EasOtic®, un envase innovador

Bomba de 1 ml

Envase airlessde 10 ml

Cánula flexibleatraumática

Una sola dosis diaria por oído, sea cual sea el tamaño del perro.Una sola presentación del producto.

Sistema de aplicación con bomba de precisión. Presionando en la parte superior del dispensadorse libera exactamente 1 ml de EasOtic® a través de la cánula flexible. La forma ergonómica del envase facilita la aplicación.

El envase exclusivo airless permite administrar el producto sea cual sea la posición en la que se encuentre el perro.


¿Por qué una dosis diaria de 1 ml?

Para que un producto sea efectivo, debe estar en contacto con el epitelio a lo largo de todo el conducto auditivo externo. Es extremadamente importante aplicar una cantidad suficiente de producto para que éste baje hasta el área del tímpano. Los volúmenes totales de los productos que se administran en gotas suelen variar entre 0,1 y 0,4 ml (1 gota equivale aproximadamente a 0,025 ml).

En un estudio publicado (Forsythe, 1985) que describía las mediciones timpanográficas del conducto auditivo externo en 50 perros de varias razas y ambos sexos, se halló que el volumen del conducto auditivo sólo aumenta proporcionalmente con el peso en los perros de menos de 10 kg (de 0,5 a 0,75 cm3), pero los perros de más de 10 kg no necesariamente tienen conductos auditivos más grandes. Los resultados preliminares de un estudio aún en marcha mediante tomografía computerizada en 3D en perros de 3 a 60 kg (n=18) confirman la ausencia de una relación lineal entre el tamaño del perro y el volumen del conducto auditivo externo, que suele encontrarse en el intervalo de 0,5-2,5 cm3 en casi todos los individuos.

De los estudios quirúrgicos con empleo de un tinte fluorescente para marcar los productos de tratamiento del oído, se desprende que son necesarios entre 0,5 y 1 ml de medicación para llegar hasta el tímpano en perros (Bloom, 2007). Por lo tanto, un volumen de 1 ml resulta adecuado para cubrir con suficiente fiabilidad el área objetivo completa en perros de cualquier tamaño, sobre todo cuando el producto se ha formulado en un vehículo que difunde fácilmente por la superficie cutánea.


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Oído medioe interno

Oído externo

Cartílago auricular

Membrana timpánica

Bulla timpánica

Canal vertical

Canal horizontal

Escáner del conducto auricular

El oído canino

Tomografía computerizada en 3D. Proyecciones frontal y dorsal.

Distribución de EasOtic® en el conducto auditivo externo de un Irish Wolfhound

Tomografía computerizada en 3D. Proyección transversal.

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Por gentileza del Dr. H. Koch

Por gentileza del Dr. H. Koch

Lado no tratado

Tratamientocon EasOtic®

(el producto se ve de color rosa)



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Una fórmula adaptada para un inicio rápido de la acción y un tratamiento de corta duraciónEl dolor asociado a la otitis externa (posible reacción de defensa del paciente) y las necesidades impuestas por la ajetreada vida moderna, a menudo provocan que los propietarios no cumplan completamente con los tratamientos recomendados si éstos requieren aplicaciones demasiado frecuentes o durante mucho tiempo.

El sistema mejorado de aplicación en una sola pulsación de EasOtic® ayuda a facilitar el manejo del animal, igual que la administración una vez al día y la corta duración del tratamiento (5 días). Y todo esto es posible porque EasOtic® ha sido formulado para actuar rápidamente in situ y ejercer una acción prolongada en el tiempo.

EasOtic® contiene hidrocortisona aceponato, gentamicina sulfato y nitrato de miconazol en una suspensión de parafina líquida. El excipiente líquido se extiende fácilmente sobre la superficie cutánea, lo que resulta especialmente interesante en el revestimiento irregular del conducto auditivo, mientras que la naturaleza aceitosa del mismo limita la salida del producto, manteniendo así los principios activos en contacto con los organismos diana y las superficies inflamadas. Los 3 principios activos reducen de forma rápida y duradera los componentes inflamatorio, bacteriano y fúngico de la otitis externa.

HCA (hidrocortisona aceponato), glucocorticoide diéster tópico potente y altamente lipófilo que penetra rápidamente en la estructura cutánea y cuya potencia es comparable a la del valerato de betametasona o la dexametasona, pero con un perfil mucho más seguro. En la clasificación moderna de los glucocorticoides tópicos, el HCA está considerado como un compuesto con una elevada relación beneficio/riesgo. Los estudios de radiomarcaje han demostrado la presencia de HCA en las capas de la piel durante 2 días tras finalizar el tratamiento con EasOtic®.

Gentamicina, antibiótico aminoglucósido con actividad bactericida contra un amplio abanico de bacterias aerobias grampositivas (en particular, Staphylococcus intermedius) y gramnegativas (en concreto, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis y Escherichia coli). Los análisis HPLC han demostrado la persistencia de gentamicina en el conducto auditivo tras el tratamiento con EasOtic® y a concentraciones por encima de la concentración mínima inhibitoria (CMI) de los patógenos.

Miconazol, un conocido compuesto antifúngico, efectivo frente a Malassezia pachydermatis, que posee la particularidad de ejercer tanto una actividad fungistática clásica (inhibición de la síntesis de ergosterol) como la recientemente descrita actividad fungicida (inhibición de las peroxidasas celulares fúngicas), lo que lo hace singular entre los compuestos imidazólicos. Los análisis HPLC han documentado la persistencia de miconazol en el conducto auditivo tras el tratamiento con EasOtic®.

Los estudios para determinar la dosis se realizaron en condiciones de campo para poder definir una dosificación efectiva y segura para EasOtic® en el tratamiento de la otitis externa en perros. De estos estudios se concluye que EasOtic® proporciona unos buenos resultados clínicos y microbianos cuando se aplica a razón de 1 ml en cada oído durante 5 días consecutivos.

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Estudio de confirmación de dosis

Se compararon dos duraciones distintas del tratamiento con EasOtic® (5 y 7 días). Aurizon® (Vetoquinol) se empleó según lo indicado en el prospecto (7 días) en el grupo control.

Elección del producto de referenciaAurizon® es un producto con triple combinación que contiene un antibiótico bactericida (marbofloxacino), un antifúngico derivado imidazólico (clotrimazol) y un glucocorticoide tópico (acetato de dexametasona). Se trata de un producto registrado para la misma indicación que EasOtic®, el tratamiento de la otitis externa en perros, en varios países europeos. La frecuencia de administración es también de 1 vez al día, con una dosis recomendada de 10 gotas por oído y día durante 7 días. Si la mejoría clínica no es satisfactoria a los 7 días, el tratamiento puede prolongarse otros 7 días.

Diseño del estudioEl estudio se realizó en perros con signos clínicos de otitis externa (eritemato-ceruminosa y/o supurativa) confirmada mediante observación citológica de sobrecrecimiento bacteriano y/o fúngico.

Se distribuyó a los perros aleatoriamente en 3 grupos de tratamiento:• 1 ml de EasOtic® una vez al día durante 5 días (grupo EasOtic® 5 días)• 1 ml de EasOtic® una vez al día durante 7 días (grupo EasOtic® 7 días)• 10 gotas de Aurizon® una vez al día durante 7 días (grupo Aurizon®)

Se sometió a los perros a 4 exploraciones a lo largo de un periodo de seguimiento de 14 días: el Día 0 (día de la inclusión), Día 5, Día 7 y Día 14.

En cada una de las visitas se puntuaron los siguientes signos del 0 al 3 en función de la intensidad: prurito, excoriaciones o costras, dolor, cantidad de exudado, eritema, estenosis, supuración. También se puntuó el hecho de sacudir la cabeza con un 0 (ausencia) ó 1 (presencia). Se sumaron todas las puntuaciones para calcular la puntuación clínica total. En caso de otitis bilateral, sólo se tuvo en cuenta el oído que estaba en peor estado.

Se realizó una evaluación semicuantitativa de la cantidad de cocos, bacilos y levaduras bajo campos de observación a 10 aumentos (x100) y preparaciones obtenidas de extensiones óticas. Sólo se obtuvieron muestras del peor oído en Día 0.

ResultadosSe incluyó a 122 perros en el estudio, de los cuales 109 pudieron ser interpretados para el análisis de eficacia: 34 en el grupo de EasOtic® 5 días, 41 en el grupo EasOtic® 7 días y 34 en el grupo Aurizon®.

Reducción de la puntuación clínicaEste fue el primer criterio de eficacia del tratamiento definido en el protocolo.

El día 7, la disminución media de la puntuación clínica era del 82,0% en el grupo EasOtic® 5 días, 78,4% en el grupo EasOtic® 7 días y 71,4% en el grupo Aurizon®.

El día 14, la disminución media de la puntuación clínica se situaba en el mismo intervalo (82,9%, 80,0% y 79,7% respectivamente en los mismos grupos).


Evolución temporal de la reducción de la puntuación clínica desde el inicio

No se detectaron diferencias significativas entre los grupos ni en el día 7 (P=0,3019), ni el día 14 (P=0,5948).

Lo que es más importante, se demostró un efecto post-tratamiento en el grupo EasOtic® 5-días, ya que la puntuación clínica siguió disminuyendo a partir del día 5 (final del tratamiento) y hasta el día 7.

Excelente tasa de curación clínicaSe definió como “curación clínica” una reducción >75% de la puntuación clínica desde el inicio (Día 0).

Evolución temporal del porcentaje de curación clínica

No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos el día 7 (P=0,1298) ni el día 14 (P=0,4730).


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Redu

cció

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)

Días de tratamiento

0

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-100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

EasOtic® 5 díasEasOtic® 7 díasAurizon®

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EasOtic® 5 díasEasOtic® 7 díasAurizon®

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Tasa de recaída clínicaLa recaída clínica se definió como la necesidad de administrar cualquier tratamiento adicional durante el seguimiento en cualquier perro que hubiera experimentado una curación clínica el día 5 ó 7.

Se registró una recaída clínica en 1 perro del grupo EasOtic® 5 días, 6 perros del grupo EasOtic® 7 días y 1 perro del grupo Aurizon®.

No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en cuanto a la tasa de recaída (P=0,0511).

Reducción de recuentos de Malassezia, cocos y bacilosSe registraron reducciones significativas de las poblaciones microbiológicas desde el Día 0 hasta el Día 14 en cada grupo, aunque se detectó una variabilidad importante en los recuentos individuales entre investigadores.

No se hallaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en cuanto a la reducción de la puntuación microbiana para cada uno de los 3 patógenos (P>0,05).

ConclusiónTodos los regímenes demostraron tener una eficacia similar en cuanto a la reducción de signos clínicos y poblaciones microbianas asociados a otitis externa canina.

EasOtic® usado durante 5 días consecutivos fue tan efectivo como el producto de control de referencia aplicado durante 7 días.

% de reducción media desde el inicio hasta el Día 14 (número de perros)

EasOtic® 5 días EasOtic® 7 días Aurizon® 7 días

Cocos 85,7 (n=27) 88,3 (n=33) 89,6 (n=28)

Bacilos 100 (n=9) 92 (n=17) 98,7 (n=11)

Levaduras Malassezia 96,9 (n=24) 97,3 (n=31) 90 (n=29)

Un sistema de aplicación higiénico y delicadoEl envase exclusivo airless de EasOtic® previene la contaminación retrógrada del producto cuando se libera la presión sobre el pulsador del dispensador. Fácil de aplicar, EasOtic® se puede administrar en cualquier posición.

Este sistema sin aire lleva asociada una boquilla flexible, atraumática y delicada con las sensibles estructuras del oído.

Cánula flexible de aplicación atraumática



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EasOtic®, beneficios generales en el cumplimiento del tratamiento

Otros productos

•Recuentodegotas

•Instruccionesvariablesdedosificación

•Elperrodebepermanecerdepie

paradosificardeformaprecisa

•7a14díasdetratamiento

•Unaodosdosisaldía

•Cantidaddisponibleenelvialsuperior

alanecesariaparaladuración

deltratamiento

•Cánulasdetipovariable

•Sinsistemaairless

EasOtic®

•Sistemaprecisodedosificación

queadministra1ml

•Unasoladosisindependientemente

deltamañodelperro

•Aplicacióndeladosisadecuada

encualquierposición

•Sólo5díasdetratamiento

•Unavezaldía

•Cantidaddisponibleeneldispensador

igualalanecesariaparaladuración

deltratamiento

•Cánulaflexibleyatraumática

•Sistemaairless

Beneficios de EasOtic®

•Fácildeusar

•Aplicaciónunasolavez

•Manejomásfácildelanimal

•Dosificaciónprecisayconstante

•Tratamientodecortaduración

•Cumplimientodelasrecomendaciones

delveterinario

•Sepromuevenlasvisitasderevisión

•Delicadoparalosoídos

•Sincontaminaciónretrógrada

deldispensador

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2. EasOtic®: Una combinación avanzada con un corticosteroide diéster de última generación

EasOtic® es una suspensión líquida para oídos que combina hidrocortisona aceponato (HCA), la última generación en terapia glucocorticoide veterinaria, gentamicina sulfato, un antibiótico bactericida de amplio espectro de eficacia probada, y miconazol, un agente antifúngico probado que también tiene propiedades antibacterianas sobre cepas grampositivas. Esta triple combinación está dirigida al rápido alivio de la inflamación y el control de las infecciones que la complican en perros con otitis externa.

2.1. Hidrocortisona aceponato (HCA)El proceso inflamatorio del epitelio del conducto auditivo es el punto clave en la patogénesis y la perpetuación de la otitis. La capacidad para combatir rápida y eficazmente la inflamación cutánea es fundamental para conseguir la resolución clínica. Los glucocorticoides óticos reducen la secreción de las glándulas ceruminosas además de luchar contra infiltración celular y la respuesta proliferativa de la pared del conducto auditivo.

En la composición de EasOtic®, el antiinflamatorio seleccionado es HCA, un potente glucocorticoide con efectos secundarios mínimos.

Eficacia probada en medicina humana y veterinariaHCA es un glucocorticoide diéster de eficacia ampliamente probada en dermatología humana pediátrica y de adultos para el tratamiento de trastornos tales como la dermatitis atópica, psoriasis y picaduras de insectos.

HCA se registró en la UE para uso en perros en 2007 en forma de solución con el nombre de Cortavance® spray, para el tratamiento sintomático de las dermatitis inflamatorias y pruríticas en perros. Desde entonces, el producto ha demostrado ser altamente efectivo y seguro en ensayos clínicos en dermatitis alérgica a la picadura de pulgas (Bonneau & al, 2009), dermatitis piotraumática (Schroeder & Rème, 2008) y dermatitis atópica (Nuttall & al, 2008; Bryden & al, 2008).

Contenido de 1 ml de EasOtic®

Gentamicina(enformadesulfato) 1505UI

Miconazol(enformadenitrato) 15,1mg

Hidrocortisonaaceponato(HCA) 1,1,mg

Parafina(excipiente) 1ml

Características principales de HCAHCA se desarrolló a partir de hidrocortisona, la molécula original, tras varias e importantes modificaciones:

Un potente glucocorticoide tópico Los corticosteroides tópicos pueden clasificarse en función de su potencia relativa.

La actividad de los ésteres dobles no halogenados de hidrocortisona o prednisolona fue estudiada en humanos por comparación con los glucocorticoides tópicos convencionales (hidrocortisona y 17-valerato de betametasona) (Schäfer-Korting & al, 1993). La potencia de los compuestos se comparó usando dos procedimientos: la prueba de decoloración de la piel (grado de decoloración de la piel tras la aplicación del producto varias horas) y la prueba del eritema por ultravioletas (supresión del eritema inducido por irradiación ultravioleta). En ambas pruebas, HCA se mostró equipotente respecto a valerato de betametasona y mucho más activo que hidrocortisona simple.

Hidrocortisona aceponato siguió evaluándose comparándolo con otros potentes glucocorticoides tópicos nuevos mediante la prueba de vasoconstricción de McKenzie y Stoughton en humanos (datos de archivo). Se estudia la reacción de la piel a distintos intervalos temporales para puntuar la decoloración tras la exposición a los productos probados bajo parches oclusivos durante 16 horas. Esta prueba suele ser aceptada como el estándar de evaluación de la potencia de esteroides. La actividad de HCA fue similar a la de la fluocortona o el butirato de hidrocortisona, dos compuestos que se clasifican como glucocorticoides tópicos potentes.

El efecto antiinflamatorio de la aplicación tópica de HCA se evaluó en un modelo animal clásico de inflamación: la prueba del edema auricular inducido por agentes químicos en ratones (data on file). Se detectó una reducción significativa de la inflamación a partir de la concentración 0,0125% (es decir, 1,25µg de HCA por oído). En esta prueba, el efecto antiinflamatorio de HCA fue similar al de la dexametasona y mucho mayor que el de hidrocortisona.

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La esterificación en C-21 aumenta la estabilidadBeiersdorf, 1979

La esterificación en C-17 se asocia con una mayor ectividad antiinflamatoria intrínseca(mayor afinidad por el receptor glucocorticoide)Mori & al, 1994; Schackert & al, 2000; Schäfer-Korting & Gysler, 1999

La doble esterificaciónen C-17 y C-21 incrementala lipofilicidad mejorando la penetración en el estrato córneo y permitiendo su metabolización en la pielSchäfer-Korting & Gysler, 1999 Schackert & al, 2000Brazzini & Pimpinelli, 2002

Aceponato

21-acetato

17-propionato

Hidrocortisona

HO

O

O C CH2 CH3

O C CH3

C

O

O


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El metabolismo específico de HCA en la pielLa doble esterificación de la molécula de HCA aumenta enormemente su lipofilia, con lo que se potencia la capacidad del compuesto para penetrar a través del estrato córneo. De ahí que el coeficiente de partición octanol/agua de HCA, una medida de referencia de la hidrofobia molecular, es 60 veces mayor que el de la simple hidrocortisona. La buena penetración a través del estrato córneo es un requisito previo para poder conseguir rápidamente concentraciones efectivas del fármaco en epidermis y dermis tras su aplicación tópica. Cuanto más hidrofóbico es un fármaco, más tiempo tenderá a acumularse en los tejidos diana.

Una vez en la epidermis, HCA se hidroliza rápidamente por acción de esterasas cutáneas naturales hasta el metabolito 17-monoéster (HC 17-propionato), un compuesto muy activo responsable del potente efecto antiinflamatorio en queratinocitos (Schackert & al, 2000). HCA es, por lo tanto, un profármaco que sufre una bioactivación in situ en la piel. El las pieles inflamadas hay un aumento marcado de la actividad esterasa, por lo que la conversión en el 17-monoéster ocurre de forma más rápida (Mori & al, 1994; Schäfer-Korting & al, 1999).

En las capas más profundas de la piel tiene lugar una migración acilo progresiva hacia el monoéster 21, menos activo, (HC 21-propionato), seguida de la liberación enzimática del metabolito no esterificado hidrocortisona (similar al cortisol endógeno) (Schackert & al, 2000).

Los metabolitos más débiles van liberándose progresivamente al torrente circulatorio donde se conjugan rápidamente con el ácido glucurónico (inactivación) y son excretados a través de los riñones, igual que el cortisol endógeno (Mori & al, 1994).

A diferencia de los glucocorticoides de generaciones anteriores, HCA se caracteriza por una disociación clara entre la elevada eficacia local y los reducidos efectos secundarios sistémicos.

Farmacocinética cutánea de HCA tras la aplicación tópica en el conducto auditivo

Se siguió la distribución del [3H]-HCA radioactivo en la piel del conducto auditivo de dos perros tras una y cinco aplicaciones diarias de EasOtic®.

Se detectó radioactividad hasta la dermis y la hipodermis a las cuatro y doce horas de su aplicación, lo que muestra la rápida penetración del compuesto y/o sus metabolitos en las estructuras cutáneas.

Se registró una ligera acumulación de radioactividad hasta 2 días después del último día de aplicación de EasOtic®.

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Farmacocinética del HCA en sangre tras su aplicación tópica en el conducto auditivo

Se administró EasOtic® con [3H]-HCA radioactivo a 6 perros Beagle adultos (3 machos y 3 hembras) siguiendo las instrucciones del prospecto (1 ml por oído una vez al día durante 5 días) y se midió la radioactividad total en el plasma.

Se detectaron concentraciones máximas bajas en el plasma (Cmax de 6,1 y 9,3 ngeq/g respectivamente en machos y hembras), con un máximo detectado tan sólo de 2,4 a 3 días (Tmax) tras la última dosis administrada. Esto refleja la acumulación del compuesto y sus metabolitos en los tejidos diana.

Los cálculos informatizados usando modelos PK validados y un volumen aparente de distribución en estado estable calcularon una biodisponibilidad del HCA del 10,2% (±2%) tras la administración tópica de EasOtic®. Se trata de un valor mínimo si tenemos en cuenta que el HCA se metaboliza casi al completo hasta formar hidrocortisona (cortisol) al alcanzar el torrente circulatorio.

HCA (Diéster)Profármaco

Metabolismo de HCA en la piel

Epidermis

Dermis

Hipodermis

HC17 propionato (monoéster)Fármaco

Elevada actividad antiinflamatoria

HC21 propionatoMetabolito débil

HCMetabolito débil

Inactivación

Buena penetración en el estrato córneo


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HCA: óptima relación beneficio / riesgo Tras el uso (o abuso) de glucocorticoides óticos pueden surgir efectos secundarios sistémicos relacionados con la supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. En consecuencia, es importante seleccionar las fórmulas apropiadas y los regímenes terapéuticos para minimizar este riesgo.

La Asociación Alemana de Sociedades Médicas (AWMF) publicó una evaluación reciente de los glucocorticoides tópicos disponibles actualmente en humanos (Luger & al, 2004). Se clasificó a cada compuesto en función de la relación entre los efectos terapéuticos conocidos y los efectos secundarios documentados, lo que nos da el llamado índice terapéutico (relación beneficio / riesgo). El mayor índice terapéutico correspondió al del grupo de los compuestos diésteres, al que pertenece HCA.

De ahí que se informe que la relación beneficio / riesgo de HCA es el doble de la del equipotente valerato de betametasona en humanos (Schäfer-Korting & al, 1993; Schäfer-Korting & Gysler, 1999). El valerato de betametasona es un glucocorticoide halogenado usado en tratamientos óticos para perros.

2.2. GentamicinaSegún la literatura (Dickson & al, 1983; Kiss & al, 1997; Foster & al, 1998; Radlinsky & al, 2005; Rougier & al, 2005), las bacterias aisladas con mayor frecuencia en otitis externa en perros incluyen a las siguientes: • Cocos grampositivos: Staphylococcus spp. • Bacilos gramnegativos: Pseudomonas spp., Proteus mirabilis, Escherichia coli

Estos gérmenes son factores de complicación, ya sean oportunistas (Staphylococcus) o patógenos (Pseudomonas, Proteus), que tienden a proliferar bajo condiciones ambientales favorables como las que representa la pared del oído inflamado (ambiente cálido, aumento de secreciones, humedad, cambios en la flora normal…).

Amplio espectro antibacterianoGentamicina es un antibiótico aminoglucósido con un amplio espectro de acción que incluye bacilos gramnegativos (Escherichia coli, Salmonella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Pseudomonas spp.) además de cocos grampositivos (Staphylococcus spp., y algunas especies de Streptococcus). Igual que el resto de aminoglucósidos, carece de actividad frente a microorganismos anaeróbicos y especies de Mycoplasma (Vakulenko & Mobashery, 2003).

Bacilos Cocos

Actividad bactericida de gentamicina frente a Staphylococcus intermedius

La cinética de eliminación bacteriana de gentamicina se estudió en 3 cepas de S. intermedius aisladas en el conducto auditivo externo de perros incluidos en el ensayo clínico de campo de EasOtic® en Francia, Alemania y España en 2006-07 antes del tratamiento.

La actividad bactericida fue definida en curvas de tiempo/eliminación como una disminución superior o igual a 3-log10 del inóculo bacteriano.

Gentamicina mostró actividad bactericida contra S. intermedius a concentraciones relativamente cercanas a la concentración inhibitoria mínima del patógeno (CMIx2 a CMIx4). Este efecto antibacteriano es dependiente de la concentración.

17

Gentamicina también es muy efectiva in vitro frente a aislados clínicos de Pseudomonas spp. (incluyendo Pseudomonas aeruginosa) (Foster & DeBoer, 1998). Se han reportado tasas de susceptibilidad del 81% al 95% en diversos estudios a lo largo de varios años (Hariharan & al, 1995; Kiss & al, 1997; Seol & al, 2002; Schick & al, 2007). Gentamicina es bactericida contra Pseudomonas aeruginosa a concentraciones por encima de la concentración inhibitoria mínima de del patógeno (CMIx8 a CMIx16) (Tam & al, 2006).

Por el contrario, la aparición de resistencias de Pseudomonas a las fluoroquinolonas, usadas en primera intención en productos óticos así como en tratamientos sistémicos de infecciones cutáneas, ha sido una de las preocupaciones de los últimos años. En un estudio que abarca los años 1993 a 2000, el 26,2% de 183 aislados clínicos caninos de Pseudomonas aeruginosa fueron resistentes in vitro a enrofloxacina

El uso de gentamicina como antibiótico tópico para el tratamiento de la otitis externa está bien consolidado (Radlinsky & al, 2005). Se le considera agente antimicrobiano de primera elección cuando se combina con un glucocorticoide y un agente antifúngico en medicaciones de amplio espectro para tratar infecciones mixtas por bacterias y levaduras (Bass, 2004).

Varios estudios describen una buena susceptibilidad a gentamicina de las cepas de Staphylococcus coagulasa positivas (incluyendo S. intermedius, S. aureus, S. haemolyticus y S. hyicus) aisladas del conducto auditivo externo de perros, con tasas de susceptibilidad in vitro que van del 84,1% al 96% (Kiss & al, 1997; Lilenbaum & al, 2000; Tejedor Junco & Martin Barrasa, 2002).


Log 10

(CFU

/ml)

8

7

6

5

4

3

2

1

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Staphylococcus J10

Tiempo (horas)

CMI / 2CMICMI x 2CMI x 4Control

18


(Seol & al, 2002). De 106 cepas de Pseudomonas aeruginosa aisladas de perros con otitis y pioderma entre 2003 y 2006 en los Estados Unidos, las tasas de resistencia a fluoroquinolonas (orbifloxacino: 52%, enrofloxacina: 31%, marbofloxacino: 27%) fueron superiores a las de gentamicina (7%) (Rubin & al, 2008). De ahí que varios dermatólogos recomienden seleccionar cuidadosamente los antibióticos apropiados para el tratamiento inicial de la otitis y restringir el uso de fluoroquinolonas a los casos en los que se encuentren bacilos gramnegativos en extensiones teñidas del exudado (McKeever, 1996).

Gentamicina fue el antibiótico más activo contra cepas no entéricas de Escherichia coli aisladas de distintas áreas corporales en perros (piel, oídos, orina) (Oluoch & al, 2001).

Concentraciones efectivas en el conducto auditivo

CMI actualizada de gentamicina contra cepas de campo en las pruebas de EasOtic® La tabla siguiente resume las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) de gentamicina frente a 273 cepas bacterianas aisladas de 298 perros con otitis externa que fueron incluidos en 2 estudios clínicos de campo de EasOtic® en Francia, Alemania y España (años 2004-2007).

* Concentración más baja que inhibe completamente el crecimiento visible de ≥50% de los aislados** Concentración más baja que inhibe completamente el crecimiento visible de ≥90% de los aisladosN = número de cepas

Los valores de CMI90 actualizados frente los 3 principales microorganismos diana del conducto auditivo fueron bajos y similares a los descritos en la literatura.

La aplicación de 1 ml de EasOtic® en el conducto auditivo corresponde a la administración de 2600 µg sulfato de gentamicina en el lugar de la infección, es decir, de 650 a 5.200 veces por encima de la CMI90 de los principales patógenos. Aunque puede esperarse una dilución inicial del producto (exudado, secreciones) y que los organismos diana se encuentren en parte en tejidos profundos, la cantidad de gentamicina proporcionada por el tratamiento con EasOtic® es suficiente para alcanzar los microorganismos implicados en la perpetuación de la otitis.

Persistencia de gentamicina en el conducto auditivo de los perros tratados con EasOtic® Se irrigaron los oídos de 3 perros con 2,5 ml de una solución de extracción (agua salada y metanol) 10, 17, 24, 31 y 38 días después de un tratamiento de 5 días con EasOtic®.

Se analizó el contenido en gentamicina de las soluciones de lavado usando un método HPLC validado (límite de la cuantificación: ≥0,1 µg/ml).

Valores CMI de gentamicina (µg/ml)

Bacteria Origen N

CMI gentamicina (µg/ml)

Min Max CMI50* CMI90**

Staphylococcus spp. Oído 120 0,03 16 0,125 0,5

Streptococcus spp. Oído 22 0,03 8 2 8

Pseudomonas spp. Oído 28 0,03 4 0,25 4

Proteus spp. Oído 16 0,06 16 0,5 1-16

Escherichia coli Oído 8 0,03 2 0,125 2

19

Las concentraciones de gentamicina seguían siendo significativas en las muestras óticas 10 días después del tratamiento con EasOtic®. En ese momento, las concentraciones recuperadas (1,3, 3,8 y 7,6 µg de gentamicina/ml respectivamente para cada uno de los 3 perros) aún estaban por encima de la CMI90 de Staphylococcus spp. determinada en los estudios de campo (0,5 µg/ml), lo que sugiere un prolongado efecto antimicrobiano más allá de la administración del tratamiento.

Bajo nivel de resistencias antes y después del tratamientoLa resistencia a gentamicina implica 3 posibles mecanismos en las bacterias: la modificación enzimática del fármaco, el bloqueo de la penetración del fármaco en la célula, y la alteración de la diana del aminoglucósido a nivel ribosómico (Rice & al, 2005).

Tasa de resistencia de los patógenos a gentamicina antes de tratar con EasOtic® Cuando se aplicaron los puntos de parada consensuados por el CLSI a los resultados de determinación de la CMI mencionada antes con cepas de campo aisladas de otitis canina, se hallaron las siguientes tasas de resistencia:

Se detectó un bajo nivel de resistencia a gentamicina en los aislamientos de campo antes del tratamiento.

Resistencia de los patógenos a gentamicina tras el tratamiento con EasOtic® En el ensayo central de eficacia en campo, del grupo de perros tratados durante 5 días con EasOtic® (Día 0 a Día 4) seguidos de 45 días de interrupción de tratamiento, el 29,5% aún presentaba cultivos bacterianos positivos en Día 49.

Las bacterias aisladas fueron probadas de nuevo frente a gentamicina mediante el método de difusión en disco. Sólo hubo dos cepas resistentes a gentamicina. :• Un aislado de Enterobacter spp., que no se aisló el Día 0, por lo que puede considerarse oportunista.• Un aislado de Pseudomonas aeruginosa, aunque se encontró un aislado de la misma especie el Día 0 susceptible a gentamicina en el mismo perro.

Se siguieron probando estas mismas cepas con el método de microdilución según las directrices del CLSI. Todas las cepas aisladas en Día 49 seguían siendo susceptibles a gentamicina, excepto el aislamiento de Enterobacter. Esta última especie presenta una resistencia intrínseca a gentamicina, por lo que no se documentó la aparición de resistencias tras el tratamiento.

Resistencia de los principales patógenos de perros aislados con otitis externa al inicio del ensayo

Bacteria N % de resistencia

Staphylococcus spp. 120 3,0

Streptococcus spp. 22 0,0

Pseudomonas spp. 28 0,0

Proteus spp. 16 13,0

Escherichia coli 8 0,0


20


Seguridad de gentamicina tópica

Ausencia de penetración de gentamicina a través de la piel canina Gentamicina tópica no se absorbe de forma sistémica. Gentamicina es conocida por su casi ausencia de biodisponibilidad oral (uso parenteral) y limitada absorción cutánea (compuesto hidrosoluble).

En un modelo de difusión celular in vitro, EasOtic® se aplicó sobre muestras cutáneas caninas de la parte interna del oído bajo las que se colocó un líquido receptor. Este líquido se analizó para conocer su contenido en gentamicina mediante HPLC y un método microbiológico.

Se detectó muy poca gentamicina (2,2% de la dosis aplicada) en el líquido receptor, incluso tras 48 horas después de la exposición, con cualquiera de los métodos de análisis. En consecuencia, el paso transcutáneo de sulfato de gentamicina formulado en EasOtic® es extremadamente bajo en perros.

Se ha demostrado que gentamicina no es ototóxica en perrosEs conocido por muchos que gentamicina es potencialmente ototóxica tras una administración sistémica de dosis elevadas y de larga duración (Strain & al, 1995). En perros, es necesario administrar 40 mg/kg (10 veces la dosis terapéutica parenteral) a diario durante 2 semanas para causar ototoxicidad. Las lesiones vestibulares se manifiestan inicialmente en forma de ataxia, mientras que las lesiones acústicas se traducen en pérdida de oído (Clark, 1977). Gentamicina necesita acumularse a concentraciones relativamente elevadas en la endolinfa y perilinfa del oído interno para causar toxicidad (EMEA CVMP Gentamicina summary report, 2001).

En cambio, la ototoxicidad de gentamicina tras administraciones tópicas óticas no estaba demasiado documentada. Las primeras investigaciones estudiaron los efectos de la infusión experimental directa de soluciones muy concentradas de gentamicina (3 al 10%) en el oído medio de gatos (Clark, 1977). Las dosis probadas y el modo de administración fueron muy distintos a los de las condiciones clínicas. En un ensayo más reciente (Strain et al., 1995), se administró una solución de sulfato de gentamicina al 0,3% dos veces al día durante 3 semanas en los conductos auditivos de perros con tímpanos intactos o perforados quirúrgicamente. Gentamicina tópica no indujo ninguna alteración en la función vestibular, según pudo evaluarse mediante examen neurológico, ni de la función coclear, evaluada mediante potenciales evocados del tronco del encéfalo. En este estudio, las concentraciones séricas de gentamicina consecutivas a las aplicaciones tópicas repetidas en el conducto auditivo fueron insignificantes el Día 21.

Ausencia de impacto sobre la función vestibular tras la sobredosificación de EasOtic® en perros En un estudio de tolerancia (data on file) se administró 1 ml de EasOtic® (gentamicina 0,26%) en ambos oídos de perros Beagle jóvenes (2 meses de edad) durante 5 días consecutivos, 3 y 5 veces por día, o durante 10 días consecutivos una vez al día.

Ninguno de los perros exhibió anomalías en la exploración neurológica (comportamiento y postura normales, movimientos oculares normales en respuesta al movimiento de la cabeza, sin ladeo de la cabeza ni nistagmo). Por lo tanto, el uso prolongado de EasOtic® el doble de tiempo del indicado en la etiqueta, o la sobredosis significativa de producto no causan signos detectables de ototoxicidad en perros.

2.3. MiconazolMalassezia pachydermatis es una levadura en forma de cacahuete queforma parte de la flora normal del conducto auditivo en perros.Aunque es un comensal, puede convertirse en patógena, con lo quecontribuye a la perpetuación de la otitis externa si el microclimaótico es favorable (McKeever, 1996).

M. pachydermatis es el microorganismo hallado con mayor frecuenciaen otitis externas, ya sea solo o junto con bacterias (sobre todoStaphylococcus intermedius) (Carlotti & Taillieu-Leroy, 1997).

Un modo de acción dual de reciente identificaciónMiconazol es un agente antifúngico imidazólico de amplio espectro creado para el tratamiento tópico de infecciones fúngicas. Su espectro de acción incluye Candida, Trychophyton, Aspergillus y Malassezia (Vanden Bossche & al, 2003).

La acción antifúngica reside en dos mecanismos complementarios: • Acción fungistática: la interrupción de la biosíntesis de ergosterol desemboca en la formación de una membrana plasmática alterada en la célula fúngica (Fromtling, 1988).• Acción antifúngica: miconazol induce la producción de moléculas inestables en la célula fúngica que provocan estrés oxidativo, daños estructurales y muerte celular. A pesar de haberse usado durante años en medicina humana y veterinaria, este mecanismo de acción sólo se esclareció recientemente y es una peculiaridad de miconazol dentro de la familia de los imidazoles (Barasch & Griffin, 2008; Quatresooz & al, 2008).

Miconazol también posee una probada actividad contra bacterias grampositivas (Fromtling, 1988; Rochette & al, 2003; Quatresooz & al, 2008) al alterar la organización lipídica en las membranas celulares, lo que daña la función de la pared celular.

Elevada eficacia frente a Malassezia pachydermatisEn la literatura se describe una buena susceptibilidad de las especies de Malassezia a miconazol. La CMI90 de miconazol contra Malassezia furfur, responsable de las enfermedades humanas, va de 5,2 a 16 µg/ml (Strippoli & al, 1997; Hammer & al, 2000; Vanden Bossche & al, 2003). Se ha demostrado que Malassezia furfur es la menos susceptible de 5 especies distintas de Malassezia a los compuestos imidazólicos (Strippoli & al, 1997).

Pruebas in vitro con 10 cepas caninas de Malassezia pachydermatis confirmaron que esta levadura es muy susceptible a miconazol (CMI90 en el intervalo de 0,75-1,3 µg/ml tras 2 a 5 días de incubación) (data on file).

21

Malassezia


Actividad antifúngica in vitro de EasOtic® y 2 tratamientos veterinarios contra 3 cepas caninasde M. pachydermatis

Se enfrentaron tres cepas de M. pachydermatis aisladas de perros con otitis externa espontánea en campo con EasOtic® (Virbac, miconazol 15,1 mg/mL), Otomax® (Schering-Plough, clotrimazol 8,8 mg/mL) y Aurizon® (Vétoquinol, clotrimazol 10 mg/ml). Las suspensiones de levaduras (105-106 UFC/ml) se incubaron con 10 µl de los productos probados. Se colocaron 50 µl de la solución en placa con agar Sabouraud enriquecido a los 5, 15 y 30 minutos y se contaron las UFC de Malassezia tras una semana de incubación a 25-30°C.

Se registró una actividad antifúngica completa en los 30 minutos de incubación de las 3 cepas con EasOtic®. No ocurrió lo mismo con los productos control.

22


Persistencia de miconazol en el conducto auditivo en perros tratados con EasOtic®

Se irrigaron los oídos de 3 perros con 2,5 ml de una solución de extracción (agua salada, propilenglicol y metanol) 10, 17, 24, 31 y 38 días después de un tratamiento de 5 días con EasOtic®.

Se analizó el contenido en miconazol de las soluciones de lavado usando un método HPLC validado (límite de la cuantificación: ≥0,2 µg de miconazol/ml).

Las concentraciones de miconazol seguían siendo significativas en las muestras óticas 10 días después del tratamiento con EasOtic®. En ese momento, las concentraciones recuperadas (1,5, 1,9 y 2,7 µg de miconazol/ml respectivamente para cada uno de los 3 perros) aún estaban por encima de la CMI90 de M. pachydermatis determinada en los estudios in vitro (0,8-1,3 µg/ml), lo que sugiere un prolongado efecto antifúngico más allá de la administración del tratamiento.

No pudo recuperarse miconazol en los siguientes puntos temporales del análisis.

Conc

entr

ació

n (C

FU/m

l)Co

ncen

trac

ión

(CFU

/ml)

Conc

entr

ació

n (C

FU/m

l)

16.000

14.000

12.000

8.000

6.000

4.000

2.000

0

6.000

5.000

4.000

3.000

2.000

1.000

0

8.000

7.000

6.000

5.000

4.000

3.000

2.000

1.000

0 5 min. 15 min. 30 min.

5 min. 15 min. 30 min.

5 min. 15 min. 30 min.

Malassezia cepa A

Malassezia cepa C

Malassezia cepa B

Tiempo (horas)

Tiempo (horas)

Tiempo (horas)

Aurizon®

Otomax®

EasOtic®

23

Bajo nivel de resistencia antes y después del tratamientoA pesar de la amplia disponibilidad y uso de miconazol, la resistencia fúngica a este fármaco sigue siendo relativamente baja (Fothergill & al, 2006; Barasch & Griffin, 2008).

Resistencia de Malassezia a miconazol antes del tratamiento con EasOtic®

Se probó la susceptibilidad in vitro a miconazol y clotrimazol de los aislados de Malassezia de los ensayos clínicos de campo mediante el método de difusión con disco. Las cepas se clasificaron en susceptibles, intermedias y resistentes en función de los puntos de ruptura proporcionados por el fabricante de los discos (Diagnostics Pasteur).

Los resultados obtenidos con ambos antifúngicos fueron parecidos: 8/82 cepas (9,8%) fueron resistentes a miconazol y 7/82 cepas (8,5%) lo fueron al clotrimazol.

Por lo tanto, casi toda la Malassezia aislada en el campo fue susceptible a miconazol.

Resistencia de Malassezia a miconazol después del tratamiento con EasOtic®

En el ensayo central de eficacia en campo, del grupo de perros tratados durante 5 días con EasOtic® (Día 0 a Día 4) seguidos de 45 días de interrupción de tratamiento, el 19,7% aún presentaba cultivos fúngicos positivos en Día 49.

Todos los hongos aislados fueron clasificados como Malassezia pachydermatis. Se probó la susceptibilidad de las cepas aisladas a miconazol in vitro mediante el método de difusión con disco y, según los puntos de ruptura del fabricante, no se halló ninguna cepa resistente.

Seguridad de miconazol tópicoLa absorción de miconazol aplicado tópicamente es, según la literatura, extremadamente baja (Vanden Bossche & al, 2003).

En un modelo de difusión celular in vitro, se aplicó EasOtic® sobre muestras de piel canina de la parte interna del conducto auditivo y se analizó el líquido receptor de debajo de la muestra respecto a su contenido en miconazol mediante HPLC y un método microbiológico.

Se detectó muy poco miconazol (0,006% de la dosis aplicada) en el líquido receptor, incluso tras 48 horas de exposición, y independientemente del análisis empleado. En consecuencia el paso transcutáneo del nitrato de miconazol formulado en EasOtic® es casi nulo en perros.


24


3.1. Ensayo clínico de campo europeoUn ensayo clínico de campo multicéntrico realizado en 3 países europeos confirmó que EasOtic® administrado una vez al día durante 5 días fue tan efectivo como Otomax® (Schering-Plough Animal Health) administrado dos veces al día durante 7 días en el tratamiento de otitis externa bacteriana y/o fúngica en perros.

Material y métodosSe incluyó a ciento setenta y seis perros en el estudio provenientes de 32 clínicas veterinarias de Francia, Alemania y España.

El criterio de inclusión fue la presencia de otitis externa bacteriana y/o fúngica confirmada mediante examen clínico y citológico del conducto auditivo.

Los criterios de no inclusión comprendieron la otitis parasitaria, otitis por cuerpo extraño y el estado avanzado de otitis proliferativa u oclusiva, tímpano perforado, administración de antibióticos, antifúngicos o glucocorticoides tópicos o sistémicos en los 15 días anteriores al estudio y el lavado auricular el primer día del estudio. No se incluyeron perras gestantes o lactantes en el estudio.

Se adjudicó aleatoriamente el tratamiento con EasOtic® (n=88) u Otomax® (n=88) a los perros. Se eligió este tratamiento control porque se trata de un producto registrado en la mayoría de los países europeos para el tratamiento de otitis externa en perros y también por contener una combinación de antibiótico (gentamicina), antifúngico (clotrimazol) y un agente glucocorticoide (valerato de betametasona). Se usaron ambos productos siguiendo las recomendaciones del fabricante.

Los animales se sometieron a 5 exámenes clínicos a lo largo de los 49 días del estudio. Se puntuaron ocho parámetros clínicos en función de su intensidad y se sumaron todos para calcular una puntuación clínica total (de 0 a 22). Se mandaron extensiones óticas al laboratorio central de referencia tras cada examen para el recuento de Malassezia, cocos y bacilos en campos microscópicos de 10 aumentos tras la tinción de las mismas. Se calcularon puntuaciones para las poblaciones bacterianas usando una escala semicuantitativa preestablecida. Los días 0, 14 y 49, también se mandaron muestras óticas al laboratorio de referencia para realizar cultivos bacterianos y antibiogramas.

3. Eficacia clínica y seguridad de EasOtic®

Distribución aleatoria

• Tratamiento con EasOtic®: 1ml por oído, una vez al día, durante 5 días consecutivos.• Tratamiento con el producto de referencia (Otomax®): - Perros <15 kg: 4 gotas por oído, dos veces al día durante 7 días consecutivos. - Perros >15 kg: 8 gotas por oído, dos veces al día durante 7 días consecutivos.

25

Examen citológicoEscala semicuantitativa para recuentos microbianos

Examen clínico (puntuación clínica)

• Sacudida de la cabeza 0 – 1• Prurito 0 – 3• Excoriación-costras 0 – 3• Dolor 0 – 3• Cantidad de exudado 0 – 3• Eritema 0 – 3• Estenosis 0 – 3• Supuración 0 – 3

Cultivo microbiano y pruebasde susceptibilidadRealizados en un laboratorio central

• Aislamiento e identificación de bacterias. • Prueba de susceptibilidad in vitro a gentamicina.• Aislamiento e identificación de hongos.• Pruebas de susceptibilidad in vitro a miconazol y clotrimazol (método de difusión con disco).

Seguimiento (49 días)

• Día 0 – Primer día de tratamiento – Examen clínico + citológico + análisis microbiológico• Día 5 – Día después última administración de EasOtic® – Examen clínico + citológico• Día 7 – Día después última administración de Otomax® – Examen clínico + citológico• Día 14 – 8 a 10 días tras interrupción tratamiento – Examen clínico + citológico + análisis microbiológico• Día 49 – 43 a 45 días tras interrupción tto. – Examen clínico + citológico + análisis microbiológico

Malassezia Cocos Bacilos

Recuento por campo microscópicoa gran aumento 0 0-2 2-8 >8 0 2-8 8-40 >40 0-2 2-8 8-40 >40

Puntuación clínica 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3

Resultados

Características de los animalesEn el estudio se incluyó a perros de 5 meses a 13 años, de razas y tamaños distintos (de 2,5 a 60 kg).

El Día 0 no se hallaron diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento en cuanto a características demográficas (edad, peso, sexo, tipo de orejas: pendulares o erectas, distribución de otitis: oído derecho o izquierdo o ambos, hábitos: de interior o exterior, presencia de otros animales en la misma casa).



26

Signos clínicosAmbos tipos de otitis se diagnosticaron en Día 0 (% de casos):• Eritemato-ceruminosa: 72,4%• Supurativa: 24,3%• Patrón mixto: 3,3%

Casi todos los perros mostraban un aumento de exudados (99,3%) y eritema (97,4%) en el conducto auditivo, asociado a prurito (96,7%). La otitis era dolorosa en el 88,8% de los casos. Se registró inflamación del conducto auditivo en el 76,3% de los perros, mientras que la excoriación y las costras se observaron en un 68,4% de los casos. Las sacudidas de cabeza no fueron un hallazgo demasiado percibido (17,8% de los perros).

No se hallaron diferencias significativas (P=0,2536) entre los perros asignados al grupo EasOtic® (10,99 ± 3,85) y los asignados al grupo Otomax® (10,34 ± 3,87) en cuanto a la puntuación clínica total en el Día 0.

Bacterias aisladasStaphylococcus intermedius fue la especie aislada con mayor frecuencia el Día 0.

Hongos aisladosLa única especie fúngica aislada el Día 0 fue Malassezia pachydermatis (50 cepas).

Puntuaciones bacteriológicas y fúngicas

* sin diferencias estadísticamente significativas

La elevada proporción de infecciones mixtas bacterianas y fúngicas en la otitis canina justifica el uso de terapias combinadas como EasOtic® u Otomax®.

Especie bacteriana % de aislamientos

Staphylococcus intermedius 46,6%

Bacillus spp. 10,3%

Pseudomonas aeruginosa 8,6%

Streptococcus grupo D 6,9%

Escherichia coli 5,2%

Proteus mirabilis 5,2%

Puntuaciones por Malassezia, cocos y bacilos el Día 0

EasOtic® Otomax®

Valor de pm ± std m ± std

Malassezia 1,56 ± 1,23 1,33 ± 1,23 0,2350*

Cocos 0,63 ± 0,99 0,34 ± 0,81 0,1237*

Bacilos 0,56 ± 1,03 0,42 ± 0,86 0,5196*

27

Retirados tras la inclusiónDe los 176 perros incluidos en el estudio, 152 pudieron ser sometidos al análisis de eficacia del tratamiento. Los motivos de la retirada de 24 perros del estudio fueron los siguientes:

Se excluyó del ensayo a un número elevado de perros por la falta de cumplimiento del tratamiento por parte del propietario en el grupo Otomax® (10/88) en comparación con el grupo EasOtic® (1/88) (P=0,0094).

Eficacia

Motivo de la exclusión

Número de perros (N = 24)

EasOtic®

(9/88)Otomax®

(15/88)

Incumplimiento (dosificación incorrecta o se saltan dosis) 1 10

El propietario no volvió el día 14 (± 1 día) 3 3

Cuerpo extraño hallado en el conducto auditivo 1 0

Inicio de una enfermedad concomitante que requirió un tratamientono autorizado (alergia subyacente) 1 1

Falta de seguimiento tras la primera visita 2 1

Suceso adverso 1 0

EasOtic®

Otomax®

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0Tasa de

curación clínica

NS entre grupos:p=0,7559

Tasa decuración clínica


Tasa demejoría citológica

Un elevado nº de perros mostró mejoría de la

puntuación microbiológica en la citología con ambos

productos (p=0,0295)

Ningúnperro recayó después deltratamiento

% de reducciónde la puntuación clínica

respecto al día 0


% de reducciónde la puntuación clínica

respecto al día 0


Día 14Día 7

72,2

64,6

83,280,986,2

80,2

70,7

50,0

69,9

58,3

Día 49

p=0,03


Claves del estudio

% de reducción de la puntuación clínica desde el inicio

Curación clínica• > 75% de reducción de la puntuación clínica• No se alarga el tratamiento• No se realiza tratamiento adicional

Mejoría citológica• Puntuación media de cocos y bacilos por campo a gran aumento ≤ 1• Puntuación media de Malassezia por campo a gran aumento ≤ 1• Sin neutrófilos

Curación bacteriológicaParámetro adicional obtenido a partir de los hallazgos de los cultivos bacteriológicos, cuando una especie aislada el Día 0 no pudo ser aislada de nuevo el día 49. Las tasas de curación bacteriológica fueron elevadas en ambos grupos de tratamiento: 71,4% con EasOtic® y 75,7% con Otomax®, sin diferencias significativas entre grupos (p=0,6595).


28

SeguridadExcepto por los 3 perros a los que no se pudo seguir tras la primera visita, se incluyó a 173 en el estudio de seguridad: 86 en el grupo EasOtic® y 87 en el grupo Otomax®.

Cuatro perros del grupo EasOtic® (4,7%) y 7 del grupo Otomax® (8,0%) estuvieron bajo sospecha de reacciones adversas durante el seguimiento (enrojecimiento del conducto auditivo con o sin prurito o pápulas). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre grupos (p=0,3602) en cuanto a frecuencia de efectos adversos. Se trató de efectos adversos benignos que duraron pocos días, con recuperación completa en todos los casos.

ConclusionesEn este estudio clínico de campo realizado con un número elevado de perros (176) en 3 países europeos, EasOtic® administrado a la dosis recomendada durante 5 días fue un tratamiento seguro y efectivo de la otitis externa. En el estudio se incluyeron tanto casos de otitis eritemato-ceruminosa como de otitis purulenta, con una variedad de bacterias (en concreto Staphylococcus intermedius, Streptococcus spp., Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis y Escherichia coli) y organismos fúngicos (Malassezia pachydermatis) implicados. Cinco días de tratamiento con EasOtic® se pudieron comparar con siete días de tratamiento con Otomax® en cuanto a todos los criterios de eficacia clínica y microbiológica, excepto que con EasOtic® pudo conseguirse un cumplimiento más estricto del tratamiento.

Reducción de la puntuación clínica el Día X (%) = 100 xCSDX – CSD0

CSD0

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3.2. Estudios de tolerancia en perrosSe realizaron tres estudios de tolerancia de EasOtic® en perros. En ellos participaron perros adultos, además de cachorros de 8 a 10 semanas. En función del estudio, se evaluó la tolerancia local (hallazgos macroscópicos en el examen otoscópico del conducto auditivo, histología de la pared del conducto auditivo), y/o la tolerancia general (comportamiento, signos clínicos, impacto sistémico).

A continuación se muestra el número de perros implicados en los estudios de seguridad para cada dosis probada y duración de tratamiento:

El producto presenta una buena tolerancia local cuando se aplica a la dosis recomendada hasta durante 10 días en el conducto auditivo. Se describe un ligero enrojecimiento en unos pocos casos durante el examen otoscópico. No se describen reacciones patentes a 3 y 5 veces la dosis recomendada en los animales, pero se observa enrojecimiento de la piel (eritema) en algunos individuos, asociado a lesiones microscópicas circunscritas a 5 veces la dosis recomendada. Esto se atribuyó al efecto oclusivo parcial de las numerosas aplicaciones diarias del producto (3 a 5 a intervalos de 2 horas) que contienen parafina líquida en el conducto auditivo. Todos los efectos observados fueron completamente reversibles en los 10 días siguientes al cese del tratamiento, independientemente de la dosis probada. Los exámenes otoscópicos revelaron la ausencia de lesiones a nivel timpánico, independientemente de la dosis probada.

No se registró impacto alguno de EasOtic® sobre los parámetros generales (peso corporal, consumo de alimentos, signos clínicos, comportamiento, examen neurológico) independientemente de la dosis (1-5x recomendada) o de la duración del tratamiento (1-2x pauta recomendada) probados.

A dosis terapéutica (1 ml en ambos oídos durante 5 días), los parámetros bioquímicos permanecen inalterados (incluyendo FAL, urea, creatinina, electrolitos séricos), excepto por el cortisol sérico que se redujo de forma significativa un día después de la interrupción del tratamiento. De todos modos, la respuesta normal a la prueba de estimulación con ACTH realizada el mismo día confirmó que la función adrenal estaba conservada. Entre 3 y 5 veces la dosis terapéutica, los hallazgos anormales incluyeron elevación de la FAL en el 50% de los cachorros y reducción del cortisol en sangre tras la estimulación con ACTH, pero todos los parámetros volvieron a la anormalidad 10 días después del tratamiento.

Número de animales implicados en la evaluación de la tolerancia

Tratamiento de 5 días(pauta recomendada)

Tratamiento de 10 días(2 x pauta recomendada)

Evaluacióntras el tratamiento

(número de días)

adultos cachorros adultos cachorros adultos cachorros

1 × dosis recomendada(1 ml/oído/día)

15 6 - 8 15 (38 días) 8 (10-21 días)

3 × dosis recomendada(1 ml/oído, 3 veces al día)

8 12 - - - 6 (21 días)

5 × dosis recomendada(1 ml/oído, 5 veces al día)

- 12 - - - 6 (21 días)


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Por lo tanto, cuando se utiliza a la dosis recomendada, EasOtic® es bien tolerado clínicamente tanto a nivel general como local. Puede observarse un descenso del cortisol sanguíneo y ligero eritema auricular, aunque son completamente reversibles en los 10 días siguientes a la interrupción del tratamiento.

3.3. Toxicología

Toxicidad agudaEl margen de seguridad de EasOtic® es enorme: no se registró mortalidad alguna en los estudios de toxicidad tras la aplicación cutánea del producto en ratas a dosis de hasta 2000 mg/kg. El producto no se clasifica como irritante para piel ni ojos.

Toxicidad reproductivaLa dosis tóxica minima para embriones de hidrocortisona aceponato administrada por vía subcutánea en el periodo de génesis de órganos es de 0,1 mg/kg en conejos, la especie más susceptible, y 3 mg/kg en ratas. Los efectos sobre el desarrollo peri y postnatal sólo se observan a dosis mayores (9 mg/kg). Un ml de EasOtic® aplicado en ambos oídos proporciona una dosis total de 2,2 mg de HCA. Dada la limitada biodisponibilidad del HCA tras la aplicación tópica en el conducto auditivo en perros (10%), es poco probable que haya efecto glucocorticoide adverso alguno sobre la reproducción por uso de EasOtic®, incluso en razas pequeñas.

Miconazol no presenta potencia teratógena en ratas ni conejos. La dosis tóxica mínima para la descendencia es de 10 mg/kg por vía oral en ratas. La dosis diaria de miconazol aplicada en ambos oídos tratados con EasOtic® a dosis recomendada es de 30,2 mg, y la biodisponibilidad sistémica es casi nula, por lo que no se prevé riesgo alguno en la especie canina. No se han documentado evidencias de riesgo reproductivo de gentamicina a dosis de hasta 15 mg/kg por vía intramuscular en ratas. La extremadamente baja biodisponibilidad de este compuesto tras su administración tópica limita cualquier riesgo en perros.

No obstante, no se han realizado estudios específicos de toxicidad reproductiva con EasOtic® en perros, por lo que su uso durante la gestación y lactación debería estar sujeto a una evaluación meticulosa de los riesgos y beneficios por parte del veterinario.

Seguridad para el usuarioEl práctico sistema de administración con bomba de EasOtic® y la breve duración del tratamiento deberían limitar cualquier contacto del propietario con la fórmula. Además, los 3 principios activos empleados en esta fórmula son ingredientes de productos dermatológicos aprobados en el ámbito de la salud humana, tienen un amplio margen de seguridad y una absorción sistémica muy limitada.

Composición del producto• Hidrocortisona aceponato 1,11 mg/mL• Nitrato de miconazol 15,1 mg/mL• Gentamicina sulfato 1505 UI/mL• Parafina líquida c.s.p

IndicacionesTratamiento de la otitis externa aguda y de la exacerbación aguda de la otitis externa recurrente asociada con bacterias sensibles a gentamicina (especialmente Staphylococcus intermedius, Streptococcus spp., Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Escherichia coli) y hongos sensibles a miconazol (principalmente Malassezia pachydermatis).

ContraindicacionesHipersensibilidad a cualquier ingrediente, perforación de tímpano, uso concurrente de productos ototóxicos.

Advertencias especialesLa otitis bacteriana y fúngica es a menudo de naturaleza secundaria y se debe hacer un diagnóstico apropiado para determinar los factores primarios involucrados.

Precauciones especiales para su uso• Interrumpir el tratamiento si se observa hipersensibilidad a cualquiera de los componentes e implementar el tratamiento apropiado.• El uso del producto debería basarse en la identificación de las infecciones y pruebas de sensibilidad teniendo en cuenta las normativas antimicrobianas locales y oficiales.• En caso de otitis parasitaria, instaurar un tratamiento acaricida apropiado.

Reacciones adversasSe ha observado un enrojecimiento leve a moderado del oído en el 2,4% de los perros tratados. Raramente se observaron pápulas (menos del 1% de los perros tratados). En ningún caso se interrumpió el tratamiento y los perros se recuperaron sin tratamiento específico.

Uso durante la gestación y lactaciónNo se ha establecido la seguridad del producto durante la gestación y la lactancia. La absorción sistémica de hidrocortisona aceponato, sulfato de gentamicina y nitrato de miconazol es insignificante, por lo que es improbable que se produzcan efectos teratogénicos, fetotóxicos o maternotóxicos a las dosis recomendadas en perros. Utilizar sólo de acuerdo con la evaluación de beneficio/riesgo efectuada por el veterinario responsable.

Interacción con otros fármacos y otras formas de interacciónNo se ha demostrado la compatibilidad con limpiadores auriculares.

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4. Resumen de las características del producto

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Cantidad a administrar y ruta de administración• Agite el frasco enérgicamente antes de la primera administración y cebe la bomba.• Introduzca la cánula atraumática en el conducto auditivo. Administre una dosis (1 ml) de medicamento en cada oído infectado. Esta dosis se libera mediante una pulsación.• El sistema airless permite administrar el producto sea cual sea la posición del frasco.• Después de la administración, se podrá dar un masaje breve y suave en la base de la oreja para permitir que la preparación penetre en la parte más inferior del conducto auditivo.• Repita el tratamiento una vez al día durante cinco días consecutivos.

SobredosificaciónA 3 y 5 veces por encima de la dosis recomendada no se han observado reacciones adversas locales ni generales, a excepción de algunos perros que presentan eritema y pápulas en el conducto auditivo. En perros tratados a la dosis terapéutica durante 10 días consecutivos, los niveles séricos de cortisol disminuyeron a partir del quinto día y volvieron a la normalidad en los diez días siguientes a la interrupción del tratamiento. No obstante, los niveles séricos de cortisol tras la estimulación con ACTH permanecieron en el intervalo de normalidad durante el periodo de tratamiento extendido, lo que indica conservación de la función adrenal.

Durabilidad• La caducidad del producto embalado para su venta es de 2 años.• La durabilidad tras el primer uso es de 10 días.

AlmacenamientoNo requiere condiciones especiales de conservación: Manténgase fuera del alcance de los niños.


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