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49MONITORIZACIN DEFRMACOSINMUNOSUPRESORES.

INTERACCIONESMEDICAMENTOSAS

Cecilia Manzanares Secades

INTRODUCCIN

Desde que en la dcada de los aos 80, se in-trodujo la ciclosporina (CsA) como frmaco deprimera lnea en el tratamiento de pacientes contrasplante renal, heptico, de pulmn o corazn,se ha puesto de manifiesto la gran importancia dela correcta utilizacin de la terapia inmunosupre-sora en el manejo del paciente trasplantado. Elobjetivo prioritario del tratamiento con los frma-cos inmunosupresores es producir la mxima efi-cacia en la prevencin del rechazo y de la prdidadel injerto, con un mnimo de efectos txicos. Laeficacia y la toxicidad de estos frmacos no estdirectamente relacionada con la dosis, por lo quesu utilizacin no se puede realizar slo en funci-n del peso del paciente, dosificando en mg/kgsin tener en cuenta la farmacocintica y farmaco-dinamia de cada frmaco inmunosupresor.

Se ha demostrado para la mayora de los fr-macos inmunosupresores, que su eficacia y toxi-cidad tienen una mayor relacin con la concen-tracin del frmaco al final del intervalo dedosificacin (nivel valle o Cmin) o con el rea bajola curva (ABC) de concentracin-tiempo, que conla dosis. De este modo, midiendo los niveles valledel paciente o el ABC podremos individualizar ladosis del inmunosupresor, mejorando la eficaciay disminuyendo la toxicidad.

Para que la monitorizacin sea de utilidad, losfrmacos tienen que cumplir una serie de requisi-tos que describiremos detalladamente en las ge-neralidades de la monitorizacin de frmacos in-munosupresores, pero ante todo tenemos que

tener definidos los rangos teraputicos de los val-les o ABC, que sern aqullas concentraciones deinmunosupresor en las que la eficacia o ausenciade rechazo es mxima y los efectos secundariosson mnimos. Algunos inmunosupresores tienenun rango teraputico muy estrecho, estando muycercana la concentracin que produce eficacia dela que es potencialmente txica, por lo que lamonitorizacin de niveles de frmacos va a serindispensable en el seguimiento del paciente tras-plantado.

Con objeto de unificar los criterios de la mo-nitorizacin de los distintos inmunosupresores,se han publicado documentos de consenso paraintentar garantizar la reproducibilidad y transfe-ribilidad de los resultados entre los distintos cen-tros y pases. Para entender cmo se debe realizarla monitorizacin, empezaremos en este captulopor describir brevemente el mecanismo de acci-n de los frmacos inmunosupresores.y la farma-cocintica de cada uno de ellos. A continuacinse establece una relacin de la metodologa em-pleada en la medida de cada uno de los frmacos,los requisitos para monitorizar en cuanto a tipode muestra, estabilidad de las mismas, horario deextraccin, garanta de calidad en el laboratorio,rangos teraputicos y la frecuencia con la que sedebe monitorizar.

MECANISMO DE ACCIN DE LOS FRMACOSINMUNOSUPRESORES

Los frmacos inmunosupresores ciclosporina(CsA) y tacrolimus (FK 506), interaccionan con

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proteinas intracelulares conocidas como inmuno-filinas, que tienen actividad prolil-peptidil cis-trans isomerasa (actividad rotamasa). Esta activi-dad queda inhibida cuando se unen a laciclosporina o al tacrolimus. Dentro de la familiade las inmunofilinas, la ciclosporina se une a lasciclofilinas (CyP) y el tacrolimus a las proteinasde unin del FK (FKBP). La ciclosporina formaun complejo con su inmunofilina especfica o re-ceptor citoplsmico, la ciclofilina (CyP-18), y el ta-crolimus forma complejo con otra inmunofilina,la FKBP12. Estos complejos se unen a la calcineu-rina, enzima con actividad serina/treonina fosfa-tasa, a la calmodulina y al Ca++, y de este modoinhiben la actividad fosfatasa de la calcineurina.Cuando la calcineurina pierde su actividad, sebloquea la translocacin al ncleo de factores detranscripcin como el factor nuclear de activaci-n de las clulas T (NF-AT)ur:c. Si este factor nose desfosforila, debido a la inhibicin de la calci-neurina, y permanece inactivo en el citosol sinpasar al ncleo, se inhibe la transcripcin de cier-tos genes activadores tempranos de los linfocitosT, que sintetizan citoquinas como interleuquina -2 (IL-2), interfern-gamma (IFN-g) y factor denecrosis tumoral-alfa (TNF-a) y se previene el paso

de la fase G0 a G1 del ciclo celular. Los dos frma-cos inmunosupresores con actividad anticalcineu-rnica, ciclosporina y tacrolimus, controlan de estaforma la respuesta celular contra el rgano tras-plantado, ya que la produccin de estas citoqui-nas por la clulas T cooperadoras son indispensa-bles para el crecimiento y proliferacin de lasclulas T citotxicas que tiene lugar cuando seproduce el rechazo del injerto.1 (Fig. 49.1)

A pesar de tener un mecanismo de accin si-milar hay diferencias entre estos dos frmacos. Laciclosporina produce menos inhibicin de la for-macin de IL-4, IL-5, e IL-7 que el tacrolimus. Es-tos son factores de crecimiento y diferenciacinde las clulas B, por lo que en los pacientes trata-dos con tacrolimus se observa menor cantidad deanticuerpos contra el injerto respecto a los trata-dos con ciclosporina.2

El tacrolimus produce un efecto mimtico ode sensibilizacin a los corticoides. La inmunofi-lina FKBP52 forma parte del receptor de gluco-corticoides, cuando el tacrolimus se une a estainmunofilina se altera la afinidad del receptor yse puede producir el mismo efecto con una me-nor concentracin de corticoides.1

Fig. 49.1 Mecanismo de accin de los frmacos inmunosupresores: Ciclosporina (CsA), Tacrolimus (FK496), Acido micofenlico (MPA) yRapamicina (Sirolimus). (Laboratory Monitoring of Transplantation. Behring)

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El factor de transformacin del crecimiento-beta (TGF-b) est involucrado en la fibrognesis yen la proliferacin del msculo liso, estando porlo tanto implicado en el desarrollo del rechazocrnico del rgano trasplantado. La inmunofilinaFKBP12 est asociada al receptor tipo I del TGF-b,y cuando el tacrolimus se une a su inmunofilinase bloquea la accin del TGF-b sobre la gnesis dela fibrosis y se puede revertir el rechazo crnico,en cambio la ciclosporina acta aumentando laproduccin de TGF-b.3

El mecanismo de accin del cido micofenli-co (MPA) se basa en la interferencia con la sntesisde las purinas. En las clulas de mamferos losnucletidos de adenina y de guanina que se utili-zan para la sntesis de RNA, DNA, protenas y gli-coprotenas, se obtienen a partir de pequeos pre-cursores por la va de novo, o reciclando basesde purina por la va salvaje. Los linfocitos de-penden nicamente de la va de novo para ob-tener nucletidos y poder proliferar, siendo estava la que est bloqueada en el tratamiento concido micofenlico.

La conversin de inosina monofosfato a gua-nosina monofosfato est catalizada por la inosinamonofosfato deshidrogenasa (IMPDH), y es unpaso limitante en la sntesis de novo de losnucletidos de guanina por los linfocitos. El ci-do micofenlico inhibe reversiblemente y por unmecanismo no competitivo a esta enzima, la IM-PDH tipo II. La proliferacin de los linfocitos ac-

tivados depende de la disponibilidad de nucleti-dos de guanina intracelulares para la sntesis deDNA, por lo que los linfocitos se detienen en lafase G1/S del ciclo celular cuando esta enzima estinhibida.4,5

La ventaja del cido micofenlico respecto ala azatioprina es que sta y su metabolito activo 6-mercaptopurina bloquean varias enzimas impli-cadas en la sntesis de purinas, por un mecanis-mo de inhibicin competitiva no selectivo. Comoel cido micofenlico es ms especfico, produci-ra una respuesta menos mielotxica que la azati-oprina al inhibir selectivamente la respuesta pro-liferativa de las clulas T y B.6 (Fig. 49.1)

La rapamicina (sirolimus) es similar en su com-posicin qumica al tacrolimus, pero a diferenciade ste y de la ciclosporina no es un frmaco anti-calcineurnico. La rapamicina se une a la mismainmunofilina que el tacrolimus, la FKBP12, y estecomplejo no se une a la calcineurina sino al mTOR(mammalian target of rapamycin o FRAP). Lainhibicin del mTOR bloquea la seal de trans-duccin mediada por la IL-2 y previene la prolife-racin celular.7 El complejo FKBP: rapamicina:mTOR inhibe la activacin de la proteina p70S6kcuya actividad quinasa es necesaria para la hiper-fosforilacin de la protena ribosomal S6. Esta pro-tena es esencial para la progresin en el ciclo ce-lular de la fase G1 a la S, y como consecuencia deesta accin se bloquea la proliferacin de las clu-las T, se inhibe la respuesta de las clulas B y la

Fig. 49.2 Estructura qumica de la ciclosporina (CsA)

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produccin de inmunoglobulinas, a travs demecanismos dependientes e independientes delcalcio.8 (Fig. 49.1)

CICLOSPORINA (CSA)

FARMACOCINTICA

La ciclosporina (CsA) es un pptido cclico de11 aminocidos (Fig. 49.2), neutro, muy lipoflico,y con un peso molecular de 1203 daltons, obteni-do a partir del hongo Tolypocladium inflatum Gams.

La frmula convencional Sandimmun corres-ponde a ciclosporina en un excipiente oleoso, yse ha caracterizado por tener una absorcin po-bre e impredecible, dependiente de la ingesta decomida (que puede aumentar su absorcin, dis-minuirla o no tener efecto), de la produccin debilis y de la motilidad intestinal. Tiene una biodis-ponibilidad media de 30 %, y la concentracinmxima (Cmax) se alcanza entre 1 y 6 horas des-pus de la administracin oral. En la primera se-mana postrasplante puede haber hasta una varia-cin de 80 veces en el nivel valle para la mismadosis de ciclosporina.9 Con la nueva microemul-sin Sandimmun Neoral, que corresponde a ci-closporina en un solvente lipoflico, junto a otrohidroflico y un antioxidante, la absorcin depen-de menos de la presencia de bilis y est menosafectada por los alimentos. En comparacin conla misma dosis de Sandimmun se produce unaCmax y un rea bajo la curva (ABC) mayores, aun-que el tiempo de mxima absorcin (tmax) es me-nor para Sandimmun N