Inmunosupresores: Casos Clínicos I · 37 Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica...

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 Salamanca, 3 a 7 de Junio de 2019

Inmunosupresores: Casos Clínicos I

Patricio Más Serrano

FED. Unidad de Farmacocinética Clínica

Hospital General Universitario de Alicante

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37

Beneficio

Toxicidad

No Beneficio

No Beneficio


Variabilidad en la respuesta

Dosis administrada Dosis absorbida

Conc. plasm/biofase Efecto

Adherencia

/

Cumplimient

o

Biofarmacia

Farmacocinét

ica

Farmacodina

mia

Farmacogenóm

ica Inmunogenicida

d


Farmacocinética

Cmin

AUC

Cmax

Correlación


Variabilidad interindividual PK


Tacrolimus

Monitorización FC:

• Matriz biológica: sangre total

• Técnica analítica: ACMIA

• Tiempo en alcanzar EE: 3-5 días

• Parámetro PK/PD: AUC

• Muestreo: Valle, T2 y T3

Procesos no lineales

• Intervalo terapéutico

o Cp valle: 5-10 ng/ml

o AUC: 300 ng·h/mL

• Efectos adversos relacionados con PK

o Neurotoxicidad (tremor,

o Nefrotoxicidad

o Hipertensión

o Complicaciones infecciosas


Estrategias estimación AUC


Individualización posológica

Algoritmos

• Reducción de % dosis en función de parámetros clínicos

o Ej. Disminución en % Dm de de antibióticos en función del ClCrs

Métodos paramétricos

• Utiliza Parámetros PK fijos.

o Ej Vd Digoxina: 7 L/kg

Métodos bayesianos

• Cálculo de los Parámetros PK inviduales


MODELIZACIÓN Y SIMULACIÓN


¿Para qué sirve la Modelización?

Modelización

¿Por qué..?


¿Qué es la Modelización PKPD?

SIMPLIFICACIÓN DE LA

REALIDAD



MODELO POBLACIONAL

FARMACOCINÉTICO/FARMACODINÁ

MICO (MODELO PK/PD)



Neutropenia

Tamaño

Tumor

Crisis

Epilépticas

Depresión

Función

cardíaca

Carga

Vírica

PD

Dosis

Kel

Ka

K21 Central Perifer.

K12

Efecto

f(PKPD)



Dosis

Kel

Ka

K21 Central Perifer.

K12

Efecto

f(PKPD)

11222111

)(

)(CkCkCk

td

Cdel

150

1max

)(

)(

CC

CE

td

Ed

1122212

)(

)(CkCk

td

Cd


¿Para qué sirve la simulación?

Modelización Simulación

¿Por qué..? ¿Y si..?


¿Para qué sirve la simulación?

Diferente Dosis

Diferente Intervalo

Diferente

Población

Interacciones

Farmacológicas

Simulación del modelo PK/PD

Y si…?


Selección del Modelo Poblacional PKPD

Raza

Edad y Sexo

Tratamiento concomitante

Patología

Covariables estudiadas

Técnica analítica utilizada para la determinación de Cp


Evaluar el efecto de MDR1 y CYP3A4 3A5 en el aclaramiento oral

Efecto

poligénico


Aplicación en HGUA

Objetivo:

• Alcanzar Cp objetivos

Modelo poblacional Tacrolimus

• Población de nuestro entorno

• Covariables

o Información farmacogenética

o Formas farmacéuticas: Prograf® y Advagraf®


Modelo PK


Modelo Bicompartimental eliminación 1er orden

PESO NO COVARIABLE DEL MODELO FARMACOESTADÍSTICO


Limitaciones

Técnica analítica: HPLC MS-MS

Información farmacogenética

Curvas completas

No modelizado de los parámetros con el tiempo

ACMIA

Extracción 3 muestras

Extracción 3 muestras

Interocasión de los parámetros

BIBLIOGRAFÍA ADAPTACIÓN HGUA


Aplicación en HGUA

Objetivo:

• Estimar pauta posológica para alcanzar Cp objetivo

Modelo poblacional Tacrolimus

• Población de nuestro entorno

• Covariables

o Información farmacogenética

o Formas farmacéuticas: Prograf® y Advargraf®

Tiempos de muestreo

• Tras la 1ª dosis de tacrolimus

• Valle, 2 horas y 3 horas post-administración


Advagraf® 10 mg/día vo

INDIVIDUALIZACIÓN POSOLÓGICA 89 kg

POBLACIONAL

MMF 1000mg/12h vo

Corticoides pauta descendente (10 mg/24 h vo

3 m)


Advagraf® 10 mg/día


T3: 4,5 ng/mL T2: 4,1 ng/mL Valle: 2,38 ng/mL

DIA +1


28

Modelo PK individual

PARÁMETROS PK: ESTIMACIÓN BAYESIANA

http://www.google.es/imgres?imgurl=http://www.juventudrebelde.cu/file/img/fotografia/2009/10/1260-fotografia-g.jpg&imgrefurl=http://www.juventudrebelde.cu/multimedia/fotografia/generales/extraccion-de-sangre/&usg=__3mgyhKCaWLbPRemNgN1odRu8VAw=&h=600&w=493&sz=50&hl=es&start=20&zoom=1&itbs=1&tbnid=qCL8fcu90PBOEM:&tbnh=135&tbnw=111&prev=/images?q=extraccion+de+sangre&hl=es&gbv=2&tbs=isch:1


PARÁMETROS PK: ESTIMACIÓN BAYESIANA


METABOLIZADOR RÁPIDO

METABOLIZADOR LENTO



Cálculo parámetros FC individuales:

Cl 62,9 L/h T1/2

26,9 h V1 2446 L V2 275 L

Estimación Css

Estimación Css Css: 5,6 ng/mL

AUC: 169 ng·h/mL

Css: 6,2 ng/mL AUC: 219 ng·h/mL


Advagraf® 10 mg/día vo 10 mg

10 mg

Cálculo parámetros FC individuales:

Cl 31,1 L/h T1/2

63,7 h V1 2865 L V2 282 L


Advagraf® 10 mg/día


DIA +1


Css: 6,2 ng/mL AUC: 219 ng·h/mL

ESTIMACIÓN BAYESIANA INDIVIDUAL


10 10

Advagraf® 20 mg/día vo Advagraf

®

DIA +1

+10 mg

Cvalle: 8.72

ng/mL

SIMULACIÓN AJUSTE POSOLÓGICO

RONDA CLÍNICA: Dosis extra de Tacrolimus (Advagraf ®) 10 mg vo

y al día siguiente dosis 20 mg vo


Css: 18,2 ng/mL

AUC: 533

ng·h/mL

10 10+10 20

Advagraf® 20 mg/día vo Advagraf

®

DIA +2

T6: 15,89 ng/mL Valle: 9,01 ng/mL

ESTIMACIÓN BAYESIANA INDIVIDUAL


Css: 10,94

ng/mL

AUC: 320

mg·h/L


10 10+10 20

Advagraf

®

DIA +2

RONDA CLÍNICA: • Continuar con Advagraf ® 12 mg/día vo • Información farmacoterapéutica • ALTA

SIMULACIÓN AJUSTE POSOLÓGICO


ALTA

Plan de Medicación al alta


DIA N

Storset et al. Importance of hematocrit for a tacrolimus target concentration strategy. Eur J Clin Pharmacol, 2014; 70: 65-77

Cambios en los parámetros PK individuales



DIA N



Modelo adaptativo

DIA N


Simulaciones PK

Monitorización PK

• Dos escenarios

o Metabolizador normal

o Metabolizador rápido

• Dos modelos

o Parámetros Fijos

o Adaptativo - Interocasiones


Individualización de la Terapia

Simulación del modelo PK/PG

Y si…?

Interaccion PK


CASO CLÍNICO: Triple terapia Tx Hx

Tx hepatico: julio 2009


Reducir dosis de TAC 1/10 el día del inicio de tto con Boceprevir y espaciar la administración cada 24h

Tras la primera admon determinar C2 (Cpico)

Monitorizar niveles de TAC a días alternos durante la primera

semana del inicio de Boceprevir y en la semana siguiente a la suspensión


Resultados

Disminución Cl 50-

80%


Monitorización farmacocinética

Solicitud de Monitorización

• Periodo Lead-in - Previo al inicio de Boceprevir (Marzo 2013)

o Cvalle 2 semanas antes del inicio

o Curva (Cv, C2 y C3) 1 semana antes del inicio

Cv 5,2 ng/mL

Cv 4,16 ng/mL C2 15,4 ng/mL C3 11,9 ng/mL

Tacrolim

us

5,5

mg/día

vo

Cpred 4,25 ng/ml AUC 185 ng.h/mL


Simulaciones determinísticas

Cl T½ (h) Cp AUC

1/17 148,5 11,5 285

1/10 87,4 6,6 167,8

1/5 43,7 3,12 83,8

1/2 17,5 1,046 33,6


PLAN

Tacrolimus/Advagra

f ® 0,5 mg/día vo

5,64

Cv 5,5 ng/mL C2 7,22 ng/mL C3 7,73 ng/mL

Cv 6,09 ng/mL

Cv 6,12 ng/mL


(Día +78)

Cv 6,63

ng/mL

PLAN

Tacrolimus/Advagra

f ® 1 mg/día vo


Monitorización farmacocinética

Día +64 • Cvalle 2,89 ng/mL

• C2 3,65 ng/mL

• C3 3,91 ng/mL

Plan Continuar con nueva pauta de Tacrolimus/Advagraf ® 1 mg/día vo • Cest 6,65 ng/mL

• AUCest 175 ng.h/mL

Con actual pauta (0.5

mg/día)

Cpred 3,32 ng/ml

AUC 87,4 ng.h/mL


Evolución o Mejoría radiológica y clínica

o Alta hospitalaria y control ambulatorio

Tratamientos y recomendaciones al alta o Voriconazol 200 mg/12h vo

#2 CASO CLÍNICO


Azoles Características

Fluconazol Inhibidor (menos potente) CYP3A4 Sustrato de Gp-P

Voriconazol Inhibidor y sustrato de CYP3A4

Posaconazol Inhibidor de CYP3A4 Inhibidor/sustrato de Gp-P

Isavuconazol Inhibidor de CYP3A4 Inhibidor/sustrato de Gp-P


Azoles Ciclosporina Tacrólimus Sirólimus

Fluconazol ↑ x 1,8 AUC - -

Voriconazol ↑ x 1,7 AUC ↑ x 2 – 3 AUC ↑ x 11 AUC

Posaconazol ↑ x 1,3 AUC ↑ x 3,6 AUC ↑ x 6,7 AUC

Isavuconazol ↑ x 1,3 AUC ↑ x 2,3 AUC ↑ x 1,8 AUC


Situación basal

Tacrólimus 7 mg/24h vo

5,3 5,6 4,9 5,2 5,5

Vc = 128 L Vp = 146 L Cl = 19,3 L/h t1/2 = 4,59 h


Manteniendo pauta

Voriconazol


AUC = 900 mg∙h/L

AUC = 363 mg∙h/L



5,3 5,6

Inicio voriconazol

Voricona

zol

4,9 5,2 5,5



Voriconazol

11

Extracción de nivel valle

Vc = 472 L Vp = 267 L Cl = 11,9 L/h t1/2 = 27,5 h



Voriconazol

11 No

administrar

dosis e inicio

al día

siguiente

tacrólimus

2,5 mg/24h

Extracción de nivel valle


Tacrólimus 7 mg/24h vo 1,5 mg/24h 2,5 mg

5,3 5,1

Plan

9,4

Vc = 508 L Vp = 278 L Cl = 9 L/h t1/2 = 39,1 h


• Varón 77 años

• IRC por nefropatía IgA • Trasplante hepático por cirrosis etílica (2000) o Ciclosporina 25 mg/12h v.o

#3 CASO CLÍNICO


• Varón 77 años


• Infección de novo : VHB (2001) y VHC (2007) genotipo 1b


• Varón 77 años


• Infección de novo : VHB (2001) y VHC (2007) genotipo 1b

Fibroscan 7.9 Kpa y FG: 28 ml/minInicia AAD (2017) o Ombitasvir, Paritaprevir/Ritonavir, Dasabuvir (3D)

+ Ribavirina


AUC (x 5) Valle (x 7-

16 )

T1/2 (x 3)


Situación basal

Ciclosporina 25 mg/12h vo

25 49

Vd = 261 ml

Cl = 14.68 ml/min T1/2 = 12.34 h



Situación basal

Vd = 222 ml

Cl = 14.33 ml/min T1/2 = 10.8 h

3D AUC 0-24 = 1720 ng.h/ml

Valle = 26 ng/ml (20-50 ng/ml)

154

105

26

91


Manteniendo pauta


Valle = 350 ng/ml

3D

x 14 la Cp de ciclosporina


PLAN

Ciclosporina 25 mg/72h vo (Lunes y Jueves)

3D

Vd = 200 ml Cl = 2.4 ml/min T1/2 = 57.11 h

AUC 0-24 = 1756 ng.h/ml

42.

7

70.

7

175.

5 168.

2

51.

1

52.

7

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