Modulación del tránsitodepa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/liberacioncontrolada2_32152.pdf · una...

Modulación del tránsito gastrointestinal

Prolongación de la retención gastrointestinal

•Sistema de liberación intergástrico balanceado hidrodinámicamente. •Sistema de liberación gastrointestinal flotante intergástrico.

•Sistema de liberación gastrointestinal inflable.

•Sistema de liberación controlado osmóticamente intergástrico.

•Sistema de liberación controlado intrarumen.

•Sistema de liberación gastrointestinal bio(muco)adhesivo.

•Coadministración con fármacos que disminuyen la motilidad gastrointestinal.

Modulación del tránsito gastrointestinal



Sistema de liberación intergástrico balanceado hidrodinámicamente

Se incorpora entre un 25-75% w/w de uno o más hidrocoloides formadores de geles (HPMC, HEC, HPC, NaCMC) en los gránulos y se comprimen en tableta o se encapsulan. La formulación debe:

Formar una barrera cohesiva de gel

Tener densidad menor que la del contenido gástrico

Disolverse lentamente para funcionar como reservorio


Sistema de liberación intergástrico balanceado hidrodinámicamente

Si el sistema de liberación flota, comienza a humectarse, se forma una capa de gel y comienza a difundir el fármaco en el estómago. Sistema de liberación controlada 6 horas Sistema de liberación convencional 60 min. Ya desintegrado y vaciado.


Sistema de liberación gastrointestinal flotante intergástrico

Cámara de flotación

Pared microporosa Reservorio del fármaco

Entra el fluido gástrico, disuelve el fármaco y sale ya preparado para disolverse en el intestino.

Sistema de liberación gastrointestinal inflable


Sistema de liberación gastrointestinal inflable


Cápsula:

Se disuelve después de la ingestión oral Libera el dispositivo El soluto se libera desde la matriz

Filamento:

Se disuelve poco a poco en el fluido gastrointestinal Finalmente hace que la cámara libere el gas colapsado y es eliminado del estómago

Sistema de liberación controlado osmóticamente intergástrico


Sistema de liberación controlado intrarumen


Sistema de liberación controlado intrarumen


Se mezcla el fármaco soluble en agua con polímero insoluble en agua (acetato de etilen-vinilo)

Se comprime

Se mezcla el polímero insoluble en agua y un diluyente degradable en agua

Se comprime

Controla la velocidad de liberación del fármaco dependiendo de la lactosa

Sistema de liberación gastrointestinal bio(muco)adhesivo Prolongación de la retención gastrointestinal

Mucus: Sobre la superficie celular Células resistentes a HCl y pepsina Mucina= cadena de oligosacáridos más ácido salicílico terminal pKa= 2.6 Neutraliza el HCl y contrarresta la acción de la pepsina Tiene propiedades adhesivas


Polímero bio(muco)adhesivo

Polímero natural o sintético que se adhiere a las membranas biológicas Tiene flexibilidad molecular Contiene grupos funcionales hidrofílicos Posee peso molecular específico, longitud de la cadena y conformación.


Polímeros

Fuerza

mucoadhesiva in

vitro

Calidad

bioadhesiva

CMC 193 Excelente

Carbopol 185 Excelente

Policarbofil - Excelente

Tragacanto 154 Excelente

Na Alginato 126 Excelente

HPMC 125 Excelente

Gelatina 116 Excelente

Pectina 100 Buena

Acacia 98 Mala

Providona 98 Mala

Eficacia biomucoadhesiva de polímeros


Polímeros con grupos –COOH (poliacrílicos) aumentan la bioadhesión Polianiones con alta densidad de carga son más activos Se puede medir con un tensiómetro e intestino fresco de cerdo.

Ab = a0 + a1Cbp + a2CBP 2


Ab = Bioadhesión Cbp = Concentración de polímero A0, A1, a2 = Constantes

PAA = ácido poliacrílico

BCP = Copolímero poliacrílico binario

TCP = Copolímero poliacrílico ternario


A más hidrofílicos aumentan la bioadhesion La copolimerización disminuye la bioadhesión Excipientes farmacéuticos (lactosa, almidón, avicel) disminuyen la bioadhesión

La velocidad de disolución de la cubierta formada por polímeros biomucoadhesivos controla la duración de la adhesión. El polímero biomucoadhesivo debe ser hidratado para tener actividad como tal.

Coadministración con fármacos que disminuyen la motilidad gastrointestinal


Los fármacos antimuscarínicos (propontenila)

disminuyen la motilidad gastrointestinal

II.-Sistemas con TGI retardado y liberación continua

Considerando que el tiempo de tránsito GI presenta importantes

variaciones, se hace interesante su modificación para que éste se realice en un

tiempo mayor.

Un método para retrasar el vaciado gástrico, consiste en formular un

comprimido con densidad menor a del contenido gástrico (sistemas HCB).

Estos comprimidos está formulado con un hidrocoloide que contiene el

p.a., el que modula la liberación del fármaco. Ej. HPMC, agentes retardantes de

la liberación como el alcohol cetílico, mono o diestearato de glicerilo o

promotores de la liberación como el manitol o la lactosa.

Variables a considerar: Posición del individuo, dieta, tamaño del comprimido

Ej. formulación HBC Diazepam 15 mg.

Otro mecanismo potencial para incrementar el el

tiempo de permanencia gástrica son los sistemas

bioadhesivos, los que están constituidos por un polímero,

capaz de interactuar con la mucina del mucus que recubre

el TGI, y que contiene el p.a.

Exiten problemas prácticos para conseguir lo

anterior, tales como:

1.-La motilidad gástrica es lo suficientemente intensa

como para desprender el sistema de la capa de mucina.

2.-La renovación constante de la capa de mucina puede

desprender el sistema, bloqueando nuevos sitios de unión.

3.-El pH de estómago no favorece la bioadhesión.

4.-El TGI no siempre favorece la bioadhesión directa.

Las lectinas, capaces de adherirse a la membrana

GI, parecen superar los problemas anteriores, presentando

utilidad potencial en sistemas bioadhesivos

Sistemas con liberación diferida

En estos sistemas se pueden incluir las formulaciones que proporcionan una

liberación selectiva a nivel del colón ( lo que aumenta la biodisponibilidad del fármaco,

disminuye la degradación en el TGI ), sitio que presenta un gran tiempo de permanencia

favoreciendo la absorción (principalmente en el ciego y colon ascendente) y la acción

local.

Las formulaciones de liberación colónica presentan aplicaciones tales como:

*Mejorar la eficacia del tratamiento de patologías inflamatorias intestinales.

*Incremento de biodisponibilidad de péptidos ( no metabolizable por la flora

colónica ) y moléculas gastrolábiles.

Objetivos de una formulación colónica

Proteger al p.a.

Uniformar el tiempo de permanencia a nivel colónico.

Asegurar el reconocimiento del sistema por la mucosa colónica.

Asegurar una liberación espacialmente específica.

Las formas farmacéuticas de

liberación colónica permiten la liberación del

p.a. mediante el reconocimiento de señales

específicas.

1.-Sistemas Entéricos

a) Cambios de pH

Formulados con polímeros de

solubilidad pH-dependiente como derivados

de celulosa (acetoftalato de celulosa ) o los

Eugragits L (<6) o S (<7).

b) Tiempo de tránsito:

Se utilizan polímeros entéricos solubles en el intestino.

Algunos de estos sistemas están constituidos por un núcleo con el p.a., una

cubierta externa soluble a pH > 5, y otra cubierta formada por un polímero

hidrofílico hinchable (HPMC), las que condicionan el período de latencia.

Ej. Sistemas Pulsincap®.

2.-Matriz biodegradable

Utilizan los mcs de degradación típica de la

flora local como las polisacaridasas, azorreductasas,

glucosidasas.Ej.

*Polisacáridos naturales: Peptinato de calcio

*Mucopolisacáridos: Sulfato de condroitina

*Azo-polímeros: Copolímeros de estireno,

derivados del 2-hidroxietilenmetacrilato,

divinilazobenceno.

*Azo-hidrogeles sintéticos: Termopolímeros del ac.

Acrílico N-terbutilacrilamida, N,Ndimetilacrilamida,

, 4,4 di-metacriloilamino azobenceno.

Fármacos embebidos en hidrocoloides

El p.a. está incluido en cápsulas o

comprimidos utilizando que contienen polímeros

hidrófilos con elevada capacidad gelificante (derivados

de celulosa o del alcohol polivinílico). Dependiendo de

su mecanismo de liberación, los hidrocoloides pueden

dividirse en :

a.- Producen un gel muy viscoso e insoluble.

b.-Producen un gel de baja viscocidad y levemente

soluble

El proceso de liberación depende de la

disolución gradual del hidrocoloide, por lo que la

liberación es mas rápida al final de la disolución de

hidrocolide.

La liberación del fármaco podrá entonces

modularse mediante los tipos y las proporciones de

polímeros y/o variando la proporción del fármaco

respecto a los excipientes y a la superficie.


Eliminación del efecto del primer paso

Liberación de fármacos vía mucosa

Absorción eficiente de fármacos: .-No hay presencia del estrato corneo. .- Rica vascularización .- Se evita efecto de primer paso La cantidad de fármaco absorbido depende de : .- Concentración del fármaco .- Vehículo usado .- Tiempo de contacto con las mucosas .- Drenaje venoso de la mucosa .- Grado de ionización del fármaco y pH de la zona de absorción .- Tamaño molecular del fármaco .- Relativa solubilidad lipídica

TIPOS DE MUCOSAS

1.- Ocular 2.- Tracto respiratorio 3.- Nasal 4.- Oral (sublingual y bucal) 4.- Vaginal 5.- Intrauterina 6.- Rectal

Liberación de fármacos vía ocular

La mayoría de los tratamientos son para la administración tópica a tejidos alrededor de la cavidad ocular Problemas: •Dilución con las lágrimas •Drenado por flujo de lágrimas y nasal (1.2% disponible) Soluciones: Aumentar la concentración del fármaco

Mayor cantidad de fármaco

Mayor absorción Mayor efectos secundarios


Soluciones:

Instilación frecuente

Prolongación del tiempo de contacto

Aumentando la viscosidad

Ungüentos insolubles en agua


Problema: Glaucoma, aumento de la presión ocular Tratamiento pilocarpina 17 dosis/hora 2-3% Absorbido por el humor acuoso drenaje nasolacrimal

Etilen vinil acetati Pilocarpina-alginato

13.4 mm

Anillo de dióxido de titanio

OCUSERT


Fluido lacrimal

Canales lacrimales

Sacos lacrimales

Fuerza gravitacional

Ducto nasolacrimal

nariz Absorción

nasal

Liberación ocular

Cavidad precorneal

7.5 mL

0.66 mL/min

Absorción Conjuntiva

(no productiva)

metabolismo

Endotelio

Epitelio corneo

Humor acuoso

Eliminación

Circulación sistémica

Absorción

corneal


Permeación transcorneal


Sistema ocusert: liberación controlada de pilocarpina

Injerto oval flexible Pilocarpina más ácido algínico Membrana lipofílica de etileno más acetato de vinilo

m

tRmp

h

CCKD

dt

dQ

dt

dQVelocidad de liberación por unidad de área superficial

Dp= Difusividad de la pilocarpina en la membrana hm= Espesor de la membrana Km= Coeficiente de partición entre el núcleo y la membrana CR= Concentración de pilocarpina en el reservorio CT= Concentración de pilocarpina en el fluido lacrimal

Para variar la liberación: •Cambio en el espesor de la membrana •Cambio en el tipo de membrana •Incorporar aditivos a la membrana

Si CR>>Ct manteniendo una disolución saturada (Cs)en el reservorio, la velocidad de liberación es constante hasta que CR<CS


Liberación en función del espesor de la membrana


Algunos ejemplos de sistemas de liberación controlada vía ocular

•Epinefrina •Lentes de contacto hidrofílicos •Esteroides antiinflamatorios

Mayor eficacia terapéutica, mayor contacto con el ojo Lentes de contacto hidrofílicos que captan medicamento y lo liberan lentamente al ojo Acetato de prednisolona y acetato de hidrocortisona para conjuntivitis. Fármaco más matriz polipeptídica y matriz polisacárida, se disuelven en fluidos acuosos a velocidad controlada

Liberación de fármacos vía mucosa del tracto respiratorio

Se usa para liberación local en pulmón o para liberación sistémica. La distribución del fármaco depende de: .- Formulación .- Concentración .- Tamaño de partícula .- Solubilidad lipídica .- Método de administración .- Lugar de administración

La inhalación se puede dar por: .- Vaporización .- Nebulización .- Aerosolización .- Instilación directa Los fármacos: .- Llegan a las vías superiores .- Se distribuyen en función del tamaño de partícula (En humanos partículas > de 0.4 mm y < de 1mm, se depositan en la nasofaringe, 1-4mm alcanzan alvéolos) .- Los fcos lipídicos llegan a vía respiratorias distales y se distribuyen más rápido que los hidrofílicos.

Posibles problemas: .- Metabolismo pulmonar .- Unión a proteínas .- Transporte mucociliar (aumenta o disminuye el t. de residencia) .- Toxicidad del fármaco .- Toxicidad del propelente u otros excipientes

Liberación de fármacos vía nasal

Mejor biodisponibilidad que la administración oral Mejor biodisponibilidad de péptidos por: Promotores de absorción

Inhibidores enzimáticos Microesferas bioadheribles

Ventajas de la vía nasal: Evita efecto de primer paso

Velocidad de absorción similar a la intravenosa Rica vasculatura y estructura altamente permeable Fácil administración


Parámetros físicos y químicos

Efecto del tamaño molecular



Efecto del volumen de perfundido

3 mL

5 mL

10mL

20 mL

3mL

5mL

10mL

20mL



Efecto de la velocidad de perfusión

Sí aumenta la velocidad de perfusión, aumenta la absorción nasal

y entonces la absorción alcanza un nivel de meseta que es

independiente de la velocidad de perfusión

> 2 mL/min



Efecto del pH de la disolución



Efecto de la lipofobicidad del fármaco



Efecto de la concentración del fármaco

Liberación de fármacos vía mucosa oral

Absorción rápida: Rica vascularización Ausencia de estrato corneo Se evita efecto de primer paso y ciclo enterohepático Ejem: infarto La absorción depende de: .- Tiempo de contacto .- Ionización del fármaco (pH de la saliva=6.5-6.9)

Liberación de fármacos vía vaginal

Beneficios de la administración vaginal

Liberación continua del fármaco

Eliminación del efecto de primer paso

Dosis vía oral

Anillo vaginal

Tiempo

Liberación de fármacos vía vaginal

La absorción del fármaco depende de: .- Disolución en el polímero .- Difusión a través del polímero .- Partición y difusión a través del fluido vaginal .- Penetración a través de la mucosa vaginal .- Transporte y distribución desde circulación sistémica

Ejemplos:

Matriz polimérica : silicona

Liberación de fármacos vía intrauterina

Métodos anticonceptivos: .- Pildoras anticonceptivas .- Condones o diafragmas .- Dispositivos intrauterinos .- No medicados: inflamación del endometrio (Acero inoxidable, polietileno, polipropileno) .- Medicados: Cu, Progesterona

1920: Alambre metálico flexible 1968-1974: Biopolímero compatible ------: Polietileno en forma de T

Sistemas de liberación vía transdérmica

Infusión intravenosa continua: .- Se evita efecto de primer paso .- Se consigue que el nivel de fármaco en el cuerpo sea constante, prolongado y terapeuticamente activo.

Hospitalización

Solución: Administración continua de fármaco vía piel

Consecuencia: Desarrollo de sistemas transdérmicos

de liberación de fármacos

LA PIEL:

.- Uno de los órganos más extenso y más accesible del organismo:

Adulto = 2 m2 de superficie de piel Recibe 1/3 parte de la sangre circulante

.- Elástica, dura y autoregenerativa

.- Espesor de 2.97 ± 0.28 mm

.- Capa de separación entre el medio ambiente y el sistema circulatorio y los órganos internos

.- Sirve como barrera contra ataques químicos y físicos y es un escudo contra la invasión de microorganismos

Durante años la piel se ha usado para la administración tópica de fármacos dermatológicos para lograr acción farmacológica a nivel local. .- El fármaco difunde al tejido meta por su aplicación en la proximidad y antes de que se distribuya a la circulación sistémica. Ejem: Hidrocortisona para dermatitis Peroxido de benzoilo para acné Neomicina para infecciones superficiales

Esquema

Si la piel se usa como puerto de administración para acción sistémica: .- el fármaco se distribuye .- absorción a la circulación sistémica .- distribución al tejido meta Ejemplos: .- nitroglicerina para prevenir infarto .- escopolamina para el mareo .- estradiol para la menopausia

ORIGEN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIÓN TRANSDÉRMICOS

Emplasto o cataplasma: sistema de liberación de fármacos para uso externo o sistemático Origen: China, hace cientos de años Japón Inglaterra: emplasto Allcock´s (árnica y belladona)

Soporte superior

Línea de liberación

Base de goma + fármaco herbal

RECIENTES DESARROLLOS EN LIBERACIÓN TRANSDÉRMICA

Hombres trabajando con estrógenos

Desarrollaron características femeninas

¿?: La piel no es tan impermeable

Desarrollo de los SLF tipo parche: .- TDD controlados por permeación de mb poliméricas .- TDD controlados por dispersión en polímeros adhesivos .- TDD controlados por dispersión en polímeros no adhesivos .- TDD controlados por disolución en microreservorios

MECANISMOS DE TDD DE LIBERACIÓN CONTROLADA

Para que un fármaco alcance el tejido meta desde el lugar de administración en la superficie de la piel, debe: .- Poseer propiedades fisicoquímicas que faciliten el paso por el estrato corneo por la epidermis a la microcirculación de la dermis

rds CCPdt

dQ

dQ/dt = Velocidad de permeación a través de las diferentes capas de la piel Cd: [Fármaco] en la fase donadora (superficie del estrato corneo) Cr: [Fármaco] en la fase receptora (circulación sistémica) Ps: Coeficiente de permeabilidad de la piel al fármaco

s

ssdss

h

DKP /

Ks/d : Coeficiente de partición del fármaco entre el sistema de liberación y el estrato corneo Dss: Difusión aparente del fármaco a través de la piel en el estado estacionario hs: Espesor total de la piel a atravesar

Ps = constante

Ya que Ks/d , Dss y hs son constantes en ciertas condiciones.

Para conseguir una velocidad constante de permeación de fármaco

dsCPdt

dQ

Cd >> Cr

rds CCPdt

dQ

Si Cd es constante, dQ/dt será constante

Para mantener constante Cd, hay que liberar el fármaco de su f.f.al estrato corneo a una velocidad mucho mayor que la de absorción. (Rd >>Ra)

Así Cd Ces, siendo Ce

s la solubilidad del fármaco en el estrato corneo

e

ssCPdt

dQ

La velocidad de permeación depende de: Ps y Ce

s

El estrato corneo es la capa limitante para la permeación a través de la piel. Para estudiar la cinética de permeación a través de la piel se hacen estudios usando las celdas de difusión de Franz:

Membrana: Piel abdominal de ratón afeitado

0 2 4 6 8 10 -0.2

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8 Nitroglicerina

Cd (mg/cm2)

dQ

/dt

(mg

/cm

2/d

ía) (4.786 / 1.585)

dQ/dt max

TECNOLOGÍAS PARA DESARROLLAR SISTEMAS TDD

Sistemas TDD controlados por permeación a través de membrana polimérica

El reservorio de fármaco está situado entre una lámina superior y una mb polimérica que controla la velocidad

Capa adhesiva

Reservorio del fármaco

Mb polimérica

Lámina de plástico metálico impermeable al fármaco

.- El fármaco solo se libera a través de la mb polimérica .- Los fármacos sólidos: .- se dispersan homogeneamente en una matriz polimérica (poli-isobutileno) .- se suspenden en un medio viscoso (pasta) (silicona) .- se disulelven en un disolvente liberable (alcoholes) .- La mb puede ser: .- microporosa .- no porosa, con cierta permeabilidad al fármaco (copolímero de etileno-vinilo) .- La capa adhesiva debe ser hipoalergénica y proporcionar contacto íntimo con la piel (silicona adherible)

La velocidad de liberación se puede adecuar a las necesidades del fármaco: .- Con la composición del reservorio .- Con la permeabilidad de la mb y su espesor Ejemplos: .- Transderm-nitro: nitroglicerina para un día .- Transderm-scop: escopolamina para 3 días .- Catapres-TTS: terapia semanal de la hipertensión .- Duragesic: 72 horas para dolor crónico

r

aamammrm

mamarm ChDKhDK

DDKK

dt

dQ

//

//

Cr: Concentración del fármaco en el reservorio Km/r: Coeficiente de partición del fármaco entre el reservorio y la membrana. Ka/m: Coeficiente de partición del fármaco entre el adhesivo y la membrana Da: Coeficiente de difusión del fármaco a través del adhesivo Dm: Coeficiente de difusión del fármaco a través de la membrana (porosidad y tortuosidad si microporosas) hm y ha: Espesor de la membrana y del adhesivo

Sistemas TDD controlados por difusión a través de matriz polimérica

El reservorio del fármaco se forma dispersando el fármaco sólido en una matriz polimérica hidrofílica o lipofílica y posteriormente moldeándolo en discos medicados con un espesor y área superficial definidos.

Capa plástica impermeable al fármaco

Capa absorbente

Hoja de aluminio (base oclusiva)

Anillo adhesivo

Reservorio

2/1

2

t

DCL

dt

dQ ppd

Ld: Dosis inicial de fármaco en la matriz polimérica Cp: Solubilidad del fármaco en la matriz polimérica Dp: Difusión del fármaco en la matriz polimérica Cp y Cr es prácticamente igual, ya que solo el fármaco disuelto se puede liberar.

Capa impermeable al fármaco

Polímero adhesivo cargado de fármaco (poliacrilato)

En el estado estacionario, la liberación de fármaco no sigue una cinética de orden cero:

2/1

2/12 pppd DCCL

t

Q

Ld: Dosis inicial de fármaco en la matriz polimérica

Cp: Solubilidad del fármaco en la matriz polimérica

Dp: Difusión del fármaco en la matriz polimérica

Sistemas TDD controlados por el gradiente de fármaco en el reservorio

Para evitar un comportamiento que no siga una cinética de orden cero se plantea conseguir un gradiente de concentración en el reservorio.

R1

R2

R3

Rn

Rn<R3<R2<R1

)()(

/ad

a

ara hLth

DK

dt

dQ

ha: Aumenta con el tiempo Ld: Aumenta con el espesor de la capa

Sistemas TDD controlados por disolución en microreservorios

Híbrido entre los dos anteriores (gradiente y matriz) El reservorio: .- Se suspende el fármaco en una disolución acuosa de un agente solubilizante (PEG). .- Se dispersa en un polímero hidrofílico por medio de homogeneización de alta velocidad. .- Se forman miles de reservorios microscópicos .- Se hace entrecruzamiento del polímero y así se consigue un disco de superficie y espesor constante.

mll

llp

ppsdp

psp

KKh

BSDBS

AKhDhD

AKDD

dt

dQ 111

A: a/b. Siendo a la [fco] en la piel sobre la Sfco en la misma y b la [fco] en la parte externa sobre la Sfco en la misma. B: la [fco] en el polímero sobre la Sfco en el mismo. Kl, Km, Kp : Coeficiente de partición del fármaco entre el líquido, la matriz, mb polimérica y la piel. Dl, Dp, Ds : Coeficiente de difusión del fármaco a través del líquido, la mb y la piel. Sl y Sp: Solubilidad del fco en el líquido y en la matriz h1, hp y hd: Espesor del líquido, la membrana y la capa de dilución.

EVALUACIÓN CINÉTICA DE LOS TDD

1.- Cinética de liberación in vitro Celdas de difusión de Franz sin membrana 2.- Cinética de permeación in vitro Celdas de difusión de Franz con membrana: .- Mb animal (Piel abdominal de ratón afeitado) .- Mb de cadáver humano 3.- Biodisponibilidad transdérmica en humanos 4.- Correlación permeación in vitro e in vivo

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 0

5

10

15

20

25

30

35

40

(Velocidad de liberación)2 (mg2/cm4/h x 10-4)

Vel

oci

dad

de

per

mea

ció

n (m

g/c

m2/h

)

Control por el Sistema de liberación

Control por el estrato corneo

Rd < Ra Ra < Rd

AVANCES EN LA LIBERACIÓN CONTROLADA DE LOS TDD

Ventajas de los SLC transdérmicos: .- Evita riesgos e inconvenientes de la terapia parenteral .- Evita la variación en la absorción y metabolismo asociados a la administración oral .- Permite administración continua de fármacos .- Se evita el efecto de primer paso .- Reduce la posibilidad de niveles sobre o bajo los eficientes .- Proporciona un régimen terapéutico simplificado .- Permite finalizar rápidamente con la medicación, simplemente removiendo el parche

Modos de reducir las propiedades de barrera de la piel y aumentar la permeación transdérmica

1.- Mejora de la permeación transdérmica con profármacos biocompatibles.

Fco hidrofílico Fco hidrofóbico

Ejemplo:

CH3

OR2

R1O

Estradiol

R1 R2

17b-estradiol -H -H

Estradiol-17-acetato -H

Estradiol-3,17-diacetato

Estradiol-17-valerato -H

Estradiol-17-heptanoato -H

Estradiol-17-cipionato -H

C CH3

O

C CH3

O

C CH3

O

C (CH2)3CH

3

O

C (CH2)5CH

3

O

C CH2CH

3

O

0 20 40 60

0

100

200

300

400

Tiempo (h)

Q (m

g/c

m2)

Estradiol diacetato

Estradiol acetato

Estradiol

2.- Aumento de la permeación transdérmica por promotores de la permeabilidad de la piel

NCH2(CH

2)nCH

3

O

RO C

O

CH2(CH

2)nCH

3

CH3

S

O

CH2(CH

2)nCH

3

RO

O

CH2(CH

2)nCH

2 C

CCH3(CH

2)nCH

2

1-alquil Azacicloheptan-2-ona Ácidos alcanóicos y

alquilésteres saturados

Alquilmetil sulfóxido Ácidos alcanóicos y

alquilésteres insaturados

La acción de varios promotores de la permeabilidad de la piel se debe a: .- la estructura molecular de los fármacos .- la longitud de la cadena alquílica .- el grupo carboxilo

3.- Permeación transdérmica facilitada por iontoforesis

La iontoforesis es un proceso que facilita el transporte de fármacos iónicos mediante la aplicación de una corriente eléctrica. Su acción depende de: .- Intensidad de la corriente .- Duración de la misma

4.- Permeación transdérmica facilitada por sonoforesis

Sistemas de liberación vía parenteral

Vía mucosas: Bd del fármaco limitada por su permeabilidad a través de membranas. Vía oral: Variaciones en el transito GI y efecto de primer paso.

Vía parenteral: .- Inyección intravenosa: completa absorción de fármacos y rápido alcance del lugar de acción. .- Vía IM o subcutánea: no tan rápida, pero rápida

Eliminación rápida (Rápida absorción pero duración corta de la acción)

Solución: Infusión intravenosa Pros: Se mantiene la dosis terapéutica por el tiempo deseado

Contras: Es necesaria la hospitalización

DESARROLLO DE FORMULACIONES DE LIBERACIÓN CONTROLADA PARENTERALES TIPO DEPOT

Disolución acuosa u oleaginosa de fármaco = reservorio en el sitio de inyección.

Ventajas: Se alcanza un nivel de fármaco

constante y dentro del rango terapéutico con

reducción de la frecuencia de inyección.

El efecto (velocidad de absorción) dp de:

.- Tipo de vehículo

.- FQ del fármaco

.- Interacciones fármaco-vehículo

.- Interacciones fármaco-tejido

Sistemas inyectables de liberación de fármacos

Se pueden usar diferentes formulaciones farmacéuticas: .- Vehículos viscosos miscibles con agua (PVP, gelatina) .- Vehículos inmiscibles con el agua (aceites vegetales) .- Suspensiones tixotrópicas .- Preparaciones insolubles en agua (Sales, complejos, ésteres) .- Dispersión en micropartículas poliméricas .- Coadministración de vasoconstrictores

Tipos de formulaciones

Formulaciones depot del tipo adsorción

Conclusiones: .- Estos sistemas no siguen cinética de orden cero ¿Por qué? 1.- Disminución del área superficial con la disolución 2.- Difícil de mantener constante la Cs, ya que la absorción es muy rápida.

Se forman uniendo el fármaco a un adsorbente

Adsorbente + fármaco Fármaco -adsorbente

bm

f

bmb

f

C

C

aCC

C

1

Cf: [Fco] libre Cb: [Fco] adsorbido por 1g Cbm: [Fco] max. adsorbido por 1g a: constante

Formulaciones depot controladas por disolución

La v. Absorción del fármaco es controlada por la lenta disolución de las partículas de fármaco en la formulación o en el fluido biológico alrededor de la formulación.

d

ssa

h

CDS

t

Q

Q/t: v. Disolución Sa: área superficial de las partículas Ds: Coeficiente de difusión en el medio Cs: Solubilidad del fármaco en el medio hd: espesor de La capa de difusión

¿Cómo controlar la disolución? .- Formación de complejos de baja solubilidad .- Suspensión de macrocristales

Formulaciones depot tipo encapsulación

Formulaciones depot tipo esterificación

Encapsular fármacos dentro de una barrera de permeación o dispersarlos en una matriz polimérica. Los polímeros deben de ser biodegradables??: gelatina, dextrano, polilactato, PLA/GA

Se producen por la esterificación de un fármaco : Profármaco

Profármaco: insoluble en agua, DEPOT Profármaco Fármaco

Formulaciones desarrolladas: 1.- Penicilina: Formación de ésteres, suspensiones oleaginosas, suspensiones acuosas tixitrópicas. 2.- Insulina: complejación con protamina, precipitados de complejos con Zn. 3.- Vitamina B12: Suspensión oleaginosa, síntesis de un derivado insoluble. 4.- Esteroides: Esterificación de fármacos. 5.- Antipsicóticos: esterificación 6.- Contraceptivos: Derivados con baja solubilidad en medios acuosos.

Biofarmacia

La liberación y la extensión de disponibilidad del fármaco va a ser dado por el paso más lento en la siguiente secuencia farmacocinética:

Partículas de fármaco en suspensión

Disolución Fármaco en

disolución

Soluto en el fluido tisular

Absorción

Circulación sistémica

Eliminación Tejido meta

Partición

Efecto de las propiedades fisicoquímicas

1.- Velocidad de disolución en la formulación 2.- Tamaño de partícula y cristalinidad del fármaco 3.- pH de la formulación 4.- pKa del fármaco 5.- Lipofilicidad del fármaco 6.- Coeficiente de partición entre la formulación y el tejido 7.- Solubilidad del fármaco en el lugar de inyección 8.- Interacciones del fármaco con otros ingredientes de la formulación 9.- Viscosidad de la formulación, afecta a la difusión del fármaco hacia los tejidos.

Efecto de las condiciones fisiológicas

Si se usa un aceite como medio de dispersión, éste: .- Debe ser estable, no reaccionar con el fármaco .- No debe ser demasiado viscoso,(tª) (agujas) .- Debe ser inerte y no irritante biologicamente

.- Actividad muscular

.- Lugar de aplicación del fármaco

Velocidad de absorción

Para elegir la ruta y el lugar de inyección (gluteo superior externo): .- Velocidad deseada y extensión de la absorción sistémica .- V.total a administrar .- Frecuencia de dosis .- Irritación, concentración y acidez o basicidad .- Edad y condición física del paciente

Bases farmacocinéticas

Para mantener la [fármaco] dentro del rango terapéutico es necesario que la cantidad liberada sea lo suficientemente grande para compensar la eliminada en ese intervalo de tiempo

DD DB DE

k0 ke D: dosis en el sistema de liberación, absorbida y eliminada.

BeB Dkk

dt

dD 0

.- La concentración en el organismo no dp de la dosis en la formulación .- Si la vida media es corta (ke alta), es necesario que k0 sea grande para mantener los niveles constantes en el organismo.

tk

De

Bee

Vk

kC

10

DD DB DE

k1 ke

BeDB DkDk

dt

dD 1

eD

tktk

DB

kkV

eeDkC

e

1

11

DD disminuye con el tiempo de liberación, por ello tb CB

Preferible un SL que siga una cinética de liberación desde el vehículo de orden

cero

SISTEMAS IMPLANTABLES DE LIBERACIÓN DE FÁRMACOS

Historia

.- 1861: Primeros implantes subcutáneos (pellet de fármacos) .- 1936: Se retoma esta misma idea (pellet de esteroides)

Gran variabilidad (Eliminación de esta metodología)

.- 60´s: Membranas de silicona .- 70´s: Otras membranas biocompatibles

Desarrollo de estos sistemas

1.- SLF controlados por difusión

1.1.- Permeación a través de membranas

poliméricas (no porosas, microporosas,

semipermeables)

1.2.- Difusión a través de una matriz polimérica

(polímeros lipofílicos, hidrofílicos o hinchables y

porosos)

1.3.- Microreservorios (Hidrofílico en matriz lipofílica

y viceversa)

1.4.- Hibridos matriz-membrana (Mb hidrofílica en

matriz lipofílica y viceversa)

2.- SLF modulados por activación

2.1.- Presión osmótica

2.2.- Presión de vapor

2.3.- Activados magnéticamente

2.4.- Activados por hidratación

2.5.- Activados por hidrólisis

SLF controlados por permeación a través de membranas poliméricas

Reservorio: Partículas sólidas Dispersión de partículas sólidas en líquido o sólido Mb polimérica: Material no poroso Material microporoso (y/o semipermeable) Encapsulación: Microencapsulación Extrusión Moldeado Compresión-recubrimiento Ejemplo: Norplant = implante subcutáneo, liberación constante por 6 años, dosis diaria = 29.9 mg/día

SLF controlados por difusión a través de matrices poliméricas

R Reservorio: Dispersión homogénea de partículas sólida en una matriz polimérica. Incorporación: .- Mezclado del fármaco sólido con un polímero líquido viscoso o un polímero semisólido a temperatura ambiente, seguido por entrecruzamiento. .- Mezcla del fármaco sólido con un polímero fundido a altas temperaturas. Método: Las dispersiones se comprimen, moldean o extruyen Ejemplo:Compudose (estradiol para liberación subcutánea)

SLF tipo híbrido matriz-membrana

Reservorio: Dispersión homogénea del fármaco sólido en una matriz polimérica Sistema emparedado entre una matriz y una mb Poliméricas Ejemplo: Norplant II (estrógenos, administración subcutánea)

Duración: 4años Velocidad: 17.6 mg/día

SLF controlados por partición en microreservorios

Reservorio: Suspensión de cristales de fármaco en una disolución acuosa de un polímero miscible en agua.

Millones de microreservorios en la matriz polimérica Posibilidad de tener una membrana polimérica

SLF activados por presión osmótica

Reservorio: Disolución o formulación semisólida

eses

m

mw PPh

AP

dt

dv

Pw, Am y hm: permeabilidad en agua, área superficial, espesor de la mb semipermeable. : coeficiente de reflexión de la mb s- e: Diferencia de presión osmótica Ps-Pe: Diferencia de presión hidrostática

SLF activados por presión de vapor

Reservorio: Disolución de fármaco en una cámara de infusión

l

pd

dt

dV v

m128

14.3 4

d y l: diámetro interno y longitud de la cánula de liberación. pv: Diferencia de pr.de vapor m: Viscosidad de la disolución

1.- Válvula de salida 2.- Membrana de silicona 3.- Fuelle 4.- Fluorocarbono 5.- Dispersión de fármaco 6.- Relleno de gas 7.- Sistema de filtros 8.- Relleno de la cámara 9.- Cierre

SLF activados magnéticamente

Un mecanismo de disparo es incorporado en el equipo de liberación. Según la magnitud y la duración de la energía electromagnética el fármaco será liberado a diferente velocidad.

SLF activados por hidratación

El equipo se hace con polímeros hidrofílicos que se hinchan con la hidratación. El fármaco se libera por difusión a través de los poros formados en la matriz polimérica por hinchamiento.

SLF activados por hidrólisis

Se dispersa el fármaco sólido en una matriz polimérica bioerosionable o biodegradable. La liberación del fármaco se da por una mezcla de efectos: bioerosión de la mmatriz y difusión a través de ella.

Aplicaciones biomédicas

Con los implantes vía subcutánea o intramuscular se consigue acceso a la circulación sistémica para alcanzar biodisponibilidad total y liberación controlada de fármacos. (Problemas en vía oral, transdérmica, IV u otros SLC por esta misma vía)

.- Conformidad del paciente

.- Liberar el fármaco a una velocidad controlada

.- Fácilmente implantable

.- Simple de producir y barato

Aplicaciones

.- Bomba para la infusión de heparina (evita coagulación) .- Mantener baja velocidad de infusión .- Fuente de pode inacabable .- Baja frecuencia de relleno .- Relleno mediante inyección subcutánea .-Biocompatible con los tejidos

.- Implante subdérmico para liberación de progestina

(anticonceptivo)

.- Implante subdérmico de gonadotropina (cáncer de

prostata)

Polímeros BD probados para liberación de fármacos

PGA Proteínas PLA Polipéptidos sintéticos PLA/GA Poli- ecaprolactona Polihidroxibutírico Poliorto ésteres Polialquilcianoacrilato Polianhidridos Polidihidropiranos

Interacción anfitrión-implante

Reacciones del anfitrión hacia el implante: Inflamación: posible bloqueo de la liberación Respuesta inmune

Mínima superficie del implante Superficie suave

Un implante debe: .- Ser bioestable .- No tóxico .- Removible

Occusert Controlled Release Drug Delivery Device

Occusert

Pilocarpine (free base)

Alginic Acid

White Ring

Rate controlling membrane

(ethylene vinyl acetate copolymer)

Information on the Occusert

• Introduced in the US in 1974

• Pilocarpine free base is used as the active

–Development was also done with pilocarpine HCl and pilocarpine NO3 but these produced too high an osmotic pressure

• “Zero Order” drug delivery

– Rate controlling membrane is ethylene vinyl acetate copolymer

– Pilo 20 (20 ug/hr)

– Pilo 40 (40 ug/hr)


• Pilocarpine free base has low water solubility, but it is soluble in the ethylene vinyl acetate copolymer membrane

– because the membrane becomes saturated during storage, there is a “burst” when administered

– this initial high rate of release sometimes produces temporary discomfort


• Pilo 20 (20 ug/hr)

– contains 5 mg Pilocarpine free base

• Pilo 40 (40 ug/hr)

– contains 11 mg Pilocarpine free base

• Question: How did the manufacturers achieve the higher rate of drug release in Pilo 40?

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