VALSARTANEn infarto de miocardio reciente con insuficiencia cardiaca, insuficiencia

cardiaca, hipertensión arterial y nefropatía diabética

(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del C.H. La Mancha Centro)Fecha 17/11/06

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Fármaco: ValsartánIndicación clínica solicitada: Infarto de miocardio (IM) reciente con insuficiencia cardiaca (IC) asociada. IC. Hipertensión arterial. Nefropatía diabética. Autores / Revisores: Mercedes Fernández Prieto, Mª Dolores Fraga FuentesDeclaración Conflicto de Intereses de los autores: No hay

2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN

Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. Antonio J. Paule.Servicio: Medicina Interna (Cardiología)Justificación de la solicitud: Alternativa disponible en pacientes intolerantes a IECAs en IAM con ICFecha recepción de la solicitud: 17/04/06Petición a título: Consensuada y con el visto bueno del Jefe de Servicio.

3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO

Nombre genérico: ValsartánNombre comercial: Distintas marcas comerciales (ver tabla I)Laboratorio: Novartis Farmaceutica (Diovan®), Lacer (Kalpress®), Cepa Schwarz Pharma (Miten®), Esteve (Vals®) Grupo terapéutico: C09CA: Antagonistas de angiotensina IIVía de administración: OralTipo de dispensación: Receta médica. Aportación reducida.Vía de registro: Reconocimiento mutuo. AEM Diciembre 2001 (Indicación de IM aprobada en julio 2005).

Tabla 1:Presentaciones y precios de las distintas marcas comercializadas en España.Forma farmacéutica y dosis Envase de

x unidadesCoste por unidad PVP con IVA (1)

Coste por unidad PVL con IVA

Diovan® cardio 40 mg comp. cubierta pelicular (comprimido divisible) 14 0,66 € 0,44 €

Diovan® 80 mg comp. cubierta pelicular 280 0,63 € 0,54 €Diovan® 80 mg comp. cubierta pelicular 28 0,85 € 0,57 €Diovan® 160mg comp. cubierta pelicular 280 0,91 € 0,78 €Diovan® 160mg comp. cubierta pelicular 28 1,22 € 0,81 €Kalpress cardio 40 mg comp. recubiertos. 14 0,66€ 0,44€Kalpress® 80 mg comp. recubiertos 28 0,85 € 0,56€Kalpress® 160 mg comp. recubiertos 28 1,22 € 0,83€Miten® 80 mg comp. cubierta pelicular 28 0,85 € 0,57 €Miten® 160 mg comp. cubierta pelicular 28 1,22 € 0,81 €Vals cardio® 40 mg comp. cubierta pelicular 28 0,66 € 0,44€

Vals® 80 mg comp. cubierta pelicular 28 0,85 € 0,57 €Vals® 160 mg comp. cubierta pelicular 28 1,22 € 0,81 €(1)Apartado para cumplimentar sólo en medicamentos con posible impacto en el área de atención primaria

1

4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.

4.1 Mecanismo de acción. Antagonista de los receptores de angiotensina II con actividad por vía oral, es selectivo para los receptores AT1.La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema renina-angiotensina-aldosterona e interviene en la fisiopatología de la hipertensión, insuficiencia cardiaca y otras alteraciones vasculares. Valsartán no inhibe la ECA que transforma la la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradiquinina. Tampoco se une ni bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos que intervienen en la regulación cardiovascular1.

4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEMyPS y EMEA: Hipertensión arterial esencial. Insuficiencia cardiaca sintomática cuando no se puedan utilizar los IECA o como tratamiento añadido a los IECAs cuando no se puedan utilizar los betabloqueantes. Tratamiento de pacientes clínicamente estables con insuficiencia cardiaca sintomática o disfunción sistólica asintomática del ventrículo izquierdo después de un infarto de miocardio reciente (12 horas – 10 días)FDA: Hipertensión. Insuficiencia cardiaca. Pacientes estables con insuficiencia ventricular izquierda o disfunción ventricular izquierda después de un infarto (Indicación aprobada en agosto de 2005)2

4.3 Posología y forma de administración. Hipertensión(HTA): 80 mg/día. Dosis máxima: 160 mg/día.Insuficiencia cardiaca (IC): Dosis de inicio 40 mg cada 12h. Titular dosis en intervalos de al menos 2 semanas, según tolerancia del paciente. Dosis máxima: 160 mg cada 12h.Infarto de miocardio reciente: Dosis de inicio 20 mg cada 12h. Ajuste de dosis en base a tolerancia del paciente. Se recomienda llegar a 80 mg cada 12h a las dos semanas de inicio de tratamiento y la dosis máxima: 160 mg cada 12h, a los tres meses.Nota: Las presentaciones de 40 mg sólo están indicadas para el tratamiento inicial de infarto de miocardio reciente4.4 FarmacocinéticaError: Reference source not found. Absorción: Biodisponibilidad del 23%. Distribución: Se une a proteínas séricas en un 94-97%.Volumen de distribución 17 L.Eliminación: Principalmente inalterado en bilis y orina. Aclaramiento renal 30%. La cinética de eliminación es exponencial (t1/2<1 hora y t1/2 9 h).Grupos poblacionales: Pacientes con alteración de la función renal moderada o leve no precisan ajuste de dosis. En pacientes con Clcr<10 ml/min o en diálisis no hay datos.En un estudio farmacocinético (n=11) la exposición a valsartán se duplicó si existía alteración hepática leve o moderada. No se dispone de datos en disfunción hepática grave.

4.5.Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación comercializados en España.

Tabla 2: Comparativa con medicamentos incluidos en GFT utilizados para las indicaciones solicitadasCaracterísticas comparadas con otros medicamentos similares

Nombre Valsartán (Diovan®Error:Reference source not found) Captoprilo (Capoten®, Dilabar®3) Losartan (Cozaar®4)

Presentación 40,80,160 mg 12.5, 25, 50, 100 mg 12.5, 50, 100 mg

IndicaciónHTAIC

IC tras IM

HTAIC IM

Nefropatía diabética

HTA IC

Prevención de ACV en HTA ER con diabetes tipo 2 , proteinuria e

HTA

1. Ficha Técnica Diovan®. Disponible en: https://sinaem.agemed.es:83/presentacion/principal.asp. Consultada:[07/09/2006]

2. Ficha Técnica FDA. DIOVAN, NDA no. 021283. Disponible en: http://www.fda.gov/cder/foi/label/2005/021283s011lbl.pdf. Consultada:[07/09/2006]

2

PosologíaIM: 20-160 mg/12h.IC: 40 -160mg/12h

HTA: 80-160 mg/24h Dmáx:360 mg dividida en

tomas

IM: 75-150 mg/dIC: 6.25-75 mg/12h

HTA: 12.5-75 mg/12hNefropatía diabética: 75-100

mg/día

HTA: 50-100 mg/24hIC: 12.5-50 mg/24h

ER con diabetes tipo 2 con proteinuria e HTA: 50-100 mg/24h

Características diferenciales

FDA: Aprobado para IM reciente en agosto 2005

Precio unitario:40 mg:PVP: 0.43€80 mg: PVP:0.63€

160 mg: PVP:0.91€

Precio unitario:12.5 mg: PVP: 0.17€

25 mg: PVP: 0.13-0.18€50 mg: PVP: 0.25€

Primer ARA II aprobado por la FDA para el tratamiento de la HTA

Precio unitario:50 mg: PVP:0.68€

ER: Enfermedad renal

Tabla 3. Indicaciones aprobadas FDAINDICACIONES APROBADAS FDA

MEDICAMENTO HTA HTA/LVH IC IM reciente Nefropatía diabética

Valsartan X X XLosartan X X X

5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.

5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluadaInfarto de miocardio reciente : No se dispone del informe EPAR de la EMEA ni del informe CEDER de la FDA para esta indicación. En infarto de miocardio reciente no hay estudios comparativos directos entre ARA II, y en los ensayos comparativos con IECAs (OPTIMAAL5 -losartan vs captoprilo-y VALIANT6 -valsartan vs captoprilo-) los ARAII no se han mostrado superiores a los IECAS. Para realizar la evaluación se ha utilizado el ensayo pivotal VALIANTError: Reference source not found.

El estudio VALIANTError: Reference source not found, aleatorizado, doble ciego y multicéntrico es el ensayo pivotal que compara tres grupos de tratamiento con una duración media de 24,7 meses. Evalúa en pacientes con infarto de miocardio (IM) reciente (12 h-10 días) y signos clínicos y radiológicos de IC (N=14.703) el tratamiento con valsartán, captoprilo y valsartán combinado con captoprilo.

La variable principal de eficacia fue la mortalidad por cualquier causa, siendo similar en los tres grupos de tratamiento. Las variables secundarias mortalidad cardiovascular, IM recurrente y hospitalización por IC fueron similares en los tres grupos. (Ver tabla 5). Al no ser superior, se evalúo la no inferioridad de valsartán vs captoprilo. Se fijó un valor delta del 14-16% de la variable reducción de mortalidad basado en 3 ensayos postinfarto de captoprilo y otros dos IECA vs placebo. El límite superior del IC 97.5% estaba dentro del margen de la no inferioridad en el análisis por intención de tratar (p=0.0004) y en el análisis por protocolo (p=0,002).

Insuficiencia cardiaca:

Se dispone del informe CEDER de la FDA (20-665/S16 & 21-283/S114/8/2002)7, el estudio pivotal que sirvió para la aprobación fue el estudio Val-HeFT8. No hay estudios comparativos directos entre ARA II que comparen todas las causas de mortalidad, hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, mejoría sintomática o calidad de vida en pacientes con insuficiencia cardiaca. Estudios comparativos de ARAII e IECAs (ELITE II-losartan vs captoprilo-)9, así como revisiones10,11 sobre el tema no han demostrado que los ARA II sean superiores a lo IECAs en IC y sí se posicionan como alternativa en caso de intolerancia.

Val-HeFTError: Reference source not found, es un ensayo multicéntrico, doble ciego que evalúa en pacientes con IC clases II-IV de la New York Heart Association (NYHA) y fracción de eyección(FE) <40% (N=5.010) la eficacia de valsartán vs placebo durante una media de 23 meses. El 93% de los pacientes tomaba IECAs, 86% diuréticos, 67% digoxina y el 36% betabloqueantes.

Las variables principales de eficacia fueron la mortalidad por cualquier causa y el criterio de valoración combinado constituido por la morbimortalidad (incidencia de parada cardiaca con

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reanimación, hospitalización por IC o administración de fármacos inotrópicos o vasodilatadores IV al menos 4 horas sin hospitalización). No se encontraron diferencias para la primera variable, pero sí en la segunda. Las variables secundarias evaluadas fueron: modificaciones en FE, clase funcional NYHA, puntuaciones en calidad de vida y signos de IC.

En un análisis post hoc se halló un incremento de mortalidad y morbilidad en pacientes con tratamiento conjunto con valsartán, IECA y betabloqueante.

Hipertensión arterial:

No hay estudios comparativos bien diseñados y de larga duración entre los diferentes ARA II en hipertensión arterial. La mayoría de los estudios son de baja calidad, ensayos controlados con placebo que no ofrecen resultados concluyentes. En pacientes con hipertensión esencial no hay datos que sugieran que un ARA II es superior a otro12. El estudio LIFE13 fue el primer estudio realizado con ARA II en hipertensión. En este estudio, losartán presentó una incidencia menor que atenolol en la variable combinada de IAM, accidente cerebrovascular y muerte de causa cardiovascular.

Para realizar la evaluación se utilizó el estudio VALUE14 (valsartan vs amlodipino) y el ensayo realizado por Hedner15 (valsartan vs losartan).

Tabla 4.

Value Error: Reference source not found

N= 15.245

HednerError: Reference source not found

N=1.369

Diseño del estudioMulticéntrico, doble ciego, randomizado, de

grupos paralelos.

Valsartán vs amlodipidno

Multicéntrico, doble ciego, de distribución aleatoria, de grupos paralelos. Controlado con placebo

Valsartan vs losartan

Población>50 años de alto riesgo cardiovascular.

Seguimiento: media 4,2 años

Pacientes con 115<TAD>95 sin comorbilidades.

Duración 2 meses.

Dosis

Titulación de dosis hasta valores de TA <140/90 mmHg

Dosis media valsartan:151,7 mg

Dosis media amlodipino: 8,5 mg

80 mg o.d. valsartan, 50 mg o.d. losartan, placebo (primeras 4 semanas)

160 mg o.d. valsartan, 100 mg o.d. losartan, placebo (4 semanas)

Variable principal

Tiempo hasta primer evento cardíaco (combinación de muerte súbita cardiaca, muerte por IC, durante intervención coronaria percutánea o arteriografía o asociada a IM, IC con hospitalización, IM o procedimientos urgentes de prevención de IM)

Reducción media de TAD desde los valores basales (mm Hg) a las 8 semanas

Resultados

10.6% valsartán vs 10.4%amlodipino.

HR:1.04, p=0.49.

RAR=0.2% (-7.1 a 11.9).

-10.5 mm Hg valsartán, -9.7 mm Hg losartán, -5 mm Hg placebo

P<0.001 valsartán/losartán vs placebo

valsartán vs losartán (sin diferencias estadísticamente significativas)

Nefropatía diabética

Hasta el momento no se han realizado estudios comparativos directos bien diseñados entre IECAs y ARA II que demuestren si hay diferencias entre ambos en nefropatía diabética. Tras realizar una búsqueda bibliográfica se localizaron 4 revisiones sistemáticas que analizan los efectos de los IECAs y ARA II en la mortalidad y resultados renales16,17,18,19 . En las mismas se concluye que los IECAs son los únicos agentes con efectos probados en la supervivencia de los pacientes con nefropatía diabética. También se localizaron 4 estudios que evaluaron los efectos de valsartan sobre la función renal en pacientes diabéticos20,21,22,23. Tres de estos estudios incluyeron un número muy reducido de pacientes por lo que los resultados no son

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concluyentesError: Reference source not found,Error: Reference source not found,Error: Reference source not found. El estudio MARVALError: Reference source not found (MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan) comparativo de valsartan con amlodipino incluyó a 332 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y microalbuminuria, con o sin hipertensión, que fueron asignados a un tratamiento con valsartan (80 mg/día) o amlodipino (5 mg/día) durante 24 semanas. La variable principal fue el porcentaje de cambio en la excreción urinaria de albúmina. A las 24 semanas de tratamiento valsartan consiguió que la excreción urinaria de albúmina fuera del 56% respecto a la basal, mientras que el porcentaje para amlodipino fue del 92%, p<0,001.

Tampoco se han localizado estudios bien diseñados comparativos directos entre ARA II. Por otro lado, losartán, ARA II incluido en GFT, tiene indicación para el tratamiento de la enfermedad renal en pacientes con diabetes tipo 2, proteinuria e hipertensión, mientras que valsartán no tiene esta indicación aprobada.

Para valorar la eficacia de losartán en esta indicación se realizó el ensayo RENAAL24, multicéntrico, doble ciego, comparativo de losartan con placebo. Se incluyeron 1513 pacientes, con diabetes tipo 2 y nefropatía, que siguieron tomando su medicación antihipertensiva habitual, se excluyeron los pacientes tratados con IECAs. Se asignaron 751 pacientes a tratamiento con losartan (100 mg/día) y 762 al grupo placebo. La variable principal compuesta fue duplicación de la creatinina sérica, insuficiencia renal terminal y muerte. Después de un seguimiento promedio de 3,4 años, los pacientes tratados con losartan tuvieron una reducción del 16 % en la mortalidad, insuficiencia renal terminal o duplicación de la creatinina (p = 0,02; RAR=3,6%;NNT=29), y 20 % de reducción en la mortalidad o insuficiencia renal terminal (p = 0,01) Losartan también redujo la duplicación de la creatinina en un 25 % (p = 0,006) y aparición de insuficiencia renal crónica en un 28 % (p = 0,002) Además, los pacientes tratados con losartan tuvieron una reducción de 32 % en la incidencia de insuficiencia cardíaca (p = 0,005). Estos efectos fueron independientes de la PA, la cual fue similar en ambos grupos durante todo el estudio; sin embargo, el beneficio del losartan se asoció con una reducción de la proteinuria del 35 % (p = 0,001), lo que demuestra la importancia de reducir el daño de órgano blanco con los antagonistas del receptor AT1 de la Angiotensina II.

5.2.a Resultados de los ensayos clínicos

INFARTO DE MIOCARDIO RECIENTE

Tabla 5. ReferenciaError: Reference source not found: Pfeffer MA, McMurray JJV, Velazquez EJ, et al: Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both; the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial Investigators. N Engl J Med 2003; 349:1893-1906.-Nº de pacientes: 14.703 -Diseño: Ensayo multicéntrico, doble ciego, randomizado, con tres grupos de tratamiento. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: La asignación de pacientes se realizó en un porcentaje de 1:1:1, 4.909 pacientes fueron asignados al grupo valsartán (dosis de inicio: 20 mg/día ajustado hasta 320 mg/día), 4.885 fueron tratados con captoprilo+valsartán (D inicio:20/6,25 mg/día ajustado hasta 160/150 mg/día) y 4.909 con captoprilo (D inicio: 6,25 mg/d ajustado hasta 150 mg/día).-Objetivo primario: Mortalidad por cualquier causa-Objetivos secundarios: Muerte por causas cardiovasculares, IM recurrente, hospitalización por IC.-Criterios de inclusión: Pacientes 18 años con IAM en 0,5-10 días previos, complicado con signos clínicos o radiológicos de IC, pruebas de disfunción ventricular izquierda o ambas y con una PAS<100 mm Hg y Crs<2,5.-Criterios de exclusión: Contraindicación o intolerancia anterior a un IECA o ARA II. Valvulopatía clínicamente significativa u otra enfermedad con esperanza de vida limitada. Ausencia de consentimiento informado por escrito.-Pérdidas: En 139 pacientes se desconocía el estado vital (53 en el grupo de valsartán, 38 en el de captoprilo, 48 en el grupo conjunto).[ O,9% pérdidas]Tipo de análisis: Por intención de tratar y por protocoloResultados : Variable principal

ValsartanN=4.909

CaptopriloN=4.909

Razón de riesgoIC 97,5%

p Valsartán+captopriloN=4.885

CaptopriloN=4.909

Razón de riesgoIC 97,5%

p

Mortalidad por todas las causas

979 (19,9%) 958 (19,5%) 1,00(0,90-1,11)

0,98 941 (19,3%) 958 (19,5%) 0,98(0,89- 1,09)

0,73

Variables secundariasMortalidad

cardiovascular827 (16,8%) 830 (16,9%) 0,98 (0,87- 1,09) 0,62 827 (16,9%) 830 (16,9%) 1,00 (0,89-1,11) 0,95

Mortalidad cardiovascular, IM, hospitalización IC

1.529 (31,1%) 1.567 (31,9%)

0,95 (0,88- 1,03) 0,20 1.518 (31,1%) 1.567 (31,9%) 0,97 (0,89- 1,05) 0,37

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Análisis post hocValsartan Captoprilo p Valsartan+captoprilo Captoprilo p NNH

Pacientes ingresados por IM o

IC

919 (18,7%) 945 (19,3%) 0,50 834(17,1%) 945 (19,3%) 0,005 46(28-143)

Ingresos por IM o IC

1.447 1.437 0,51 1.297 1.437 0,007 37(23-112)

INSUFICIENCIA CARDIACA

Tabla 6. ReferenciaError: Reference source not found: Cohn JN & Tognoni G: A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure; the Valsartan Heart Failure Trial investigators. N Engl J Med 2001; 1345:1667-1675.-Nº de pacientes: 5.010-Diseño: Ensayo multicéntrico, randomizado, doble ciego, paralelo, controlado con placebo. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: La dosis de inicio de valsartán fue 40 mg/12h, duplicándose cada 2 semanas hasta un máximo de 160 mg/12h. El ajuste fue igual para placebo. La distribución de pacientes fue homogénea en la toma de beta bloqueantes.-Objetivo primario: Mortalidad y criterio combinado de morbimortalidad (incidencia de parada cardiaca con reanimación, hospitalización por IC o administración de medicación inotrópica o vasodilatadora IV 4 horas o más, sin hospitalización)-Objetivos secundarios: Modificaciones entre la última y primera visita del estudio en la fracción de eyección, la clase funcional NYHA, puntuación de calidad de vida y signos y síntomas de IC.-Criterios de inclusión: Pacientes 18 años con IC clases II-IV de la NYHA clínicamente estables, fracción de eyección <40% y haber recibido al menos durante 2 semanas tratamiento con dosis fija que podía incluir IECA, diuréticos, digoxina y betabloqueantes.-Criterios de exclusión: embarazo, madres enfermeras o criando niños que no usan anticonceptivos; fallo cardíaco por enfermedad pulmonar, cardiomiopatía postparto; IAM reciente, cirugía cardiaca a angioplastía percutánea 3 meses antes; pacientes en espera de transplante cardíaco; enfermedad coronaria arterial que pueda requerir intervención, angina inestable; taquicardia ventricular; enfermedad valvular hemodinámicamente significativa; cardiomiopatía hipertrófica; ACV en los 3 meses anteriores; enfermedad renal, hepática o hematológica; enfermedad con esperanza de vida <5 años; contraindicación a ARA II; tratamiento anterior en un ensayo con valsartán en IC; estudio de cualquier fármaco en los 30 días anteriores; no cumplimiento; tratamiento en 3 meses anteriores con : antiarrítmicos clase 1C, inotrópicos o vasodilatadores IV o antagonistas AII.-Pérdidas: 9,9% en el grupo de valsartan y 7,2% en el grupo placebo_Tipo de análisis: Por intención de tratar. Seguimiento medio de 23 meses (rango:0-38 meses)Resultados : Variable principal

ValsartanN=2.511

PlaceboN=2.499

RARIC 95%

p NNTIC 95%

Mortalidad por todas las causas 495 (19,7%)

484 (19,4%)

0,3(-1,95—2,5)

0,80 -

Combinación morbimortalidad -Hospitalización por IC

723 (28,8%)346 (13,8%)

801 (32,1%)455 (18,2%)

3,3 (0,7-5,8)4,4 (2,4-6,5)

0,009<0,001

31 (18-143)23 (16-42)

Variables secundariasModificación media en la FE 100 (4%) 78 (3,2%) 0,9 (-0,2-1,9) 0,001 117 (53—500)Mejoría clase funcional NYHA 580 (23,1%) 517 (20,7%) 2,4 (0,1-4,7) <0,001 42 (22-1001)

Análisis por subgrupos farmacológicos1. Pacientes tratados con IECAS sólo (n=3.034), betabloqueantes sólo (n=1.610) o sin IECAs ni betabloqueantes (n=226): efecto

significativamente favorable de valsartán sobre la incidencia del criterio de valoración combinado (p=0,002, p=0,037 y p=0,003, respectivamente)

2. Pacientes sin IECAs ni betabloqueantes (n=226): reducción significativa de la mortalidad (p=0,012)3. Pacientes con IECAs y betabloqueantes (n=1.610): el valsartán dio lugar a un aumento de la mortalidad (p=0,009) y se asoció con una

tendencia hacia el incremento en el criterio de valoración combinado de morbimortalidad (p=0,10).4. Pacientes que no recibían IECAs (n=366), con independencia de si recibían o no un betabloqueante: disminución significativa de la

morbimortalidad (RR:0,56; IC 95%:0,39-0,81) y una tendencia a un menor riesgo de fallecimiento (RR:0,67; IC 95%: 0,42-1,06).

HIPERTENSIÓN ARTERIAL

Tabla 7. ReferenciaError: Reference source not found: Julius S et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartán or amlodipine: the VALUE randomized trial. The Lancet 2004; 363:2022-31.-Nº de pacientes: 15.245 -Diseño: Ensayo multicéntrico, doble ciego, randomizado, de grupos paralelos. Hipótesis: Mismo control de TA valsartan reduciría más la mortalidad y morbilidad cardiaca que amlodipino

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-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: 7.649 de pacientes fueron asignados al grupo y 7.596 fueron asignados al grupo de amlodipino. Se tituló la dosis hasta obtener cifras de TA <140/90 mmHg.-Objetivo primario: Tiempo hasta primer evento cardíaco (combinación de muerte súbita cardiaca, muerte por IC, durante intervención coronaria percutánea o arteriografía o asociada a IM, IC con hospitalización, IM o procedimientos urgentes de prevención de IM )-variable combinada--Objetivos secundarios: Infarto de miocardio fatal y no fatal, insuficiencia cardiaca fatal y no fatal . Mortalidad par cualquier causa. Nuevos casos de de diabetes.-Criterios de inclusión: Pacientes>50 años con hipertensión tratada o no tratada y factores de riesgo cardiovascular y enfermedad cardiovascular. Factores de riesgo: varones, mayores de 50 años, con diabetes mellitas, fumadores, colesterol total elevado, hipertrofia ventricular izquierda, proteinuria, valores de creatinina sérica entre 150 y 265 mcmol/L. Criterios de exclusión: Estenosis arterial renal, embarazo, infarto agudo de miocardio, angioplastia cronaria percutánea transluminal o bypass coronario en los últimos 3 meses, enfermedad valvular, accidente cerebrovascular en los últimos 3 meses, enfermedad renal o hepática grave, fallo cardíaco congestivo que requiera IECA, pacientes en tratamiento con beta bloqueantes.-Pérdidas: 120 en el grupo de valsartan y 131 en el grupo de amlodipino.Tipo de análisis: Por intención de tratar. Seguimiento media 4,2 años.Resultados : Variable principal

ValsartanN=7.649

AmlodipinoN=7.596

Razón de riesgo(IC 95%)

p RARIC 95%

NNTIC 95%

Variable combinada

-mortalidad cardiaca - morbilidad cardiaca

810 (10,6%)

304 (4%)586 (7,7%)

789 (10,4%)

304 (4%)578 (7,6%)

1,04 (0,94-1,15)

1,01 (0,86-1,18)1,02 (0,91-1,15)

0,49

0,900,71

0,2 (-0,8-1,2)

--

-

--

Variables secundariasInfarto de miocardio 369 (4,8%) 313 (4,1%) 1,19 (1,02- 1,38) 0,02 0,7 (0,0-1,4) 143

Nuevo casos de diabetes 690 (13,1%) 845 (16,4%) 0,77 (0,69- 0,86) <0,0001 2,2 (1,2-3,1) 48 (33-84)

La titulación de dosis para obtener la presión arterial objetivo se realizó en varios pasos:

Pasos Brazo valsartán Brazo amlodipino1 80 mg 5 mg2 160 mg 10 mg3 160 mg+HCTZ 12,5 mg 10 mg+HCTZ 12,5 mg4 160 mg+HCTZ 25 mg 10 mg+HCTZ 25 mg5 160 mg+HCTZ 25 mg + otros

antihipertensivos10 mg+HCTZ 25 mg+ otros antihipertensivos

La presión arterial se redujo en ambos grupos pero los efectos de amlodipino fueron más pronunciados, especialmente en el período inicial, así después de um mes de tratamiento la tensión arterial en el grupo amlodipino fue sustancialmente menor (4,2/2,1 mmHg) que en el grupo valsartan. Al final del estudio (72 meses) la tensión arterial fue de 139,3/79,2 mm Hg con los tratamientos de valsartan y 137,5/77,7 mm Hg con los regímenes de amlodipino, de esta forma la reducción de la tensión arterial desde la basal hasta el final del estudio fue de 15,2/8,2 y 17,3/9,9 mm Hg en los brazos de valsartan y amlodipino, respectivamente; p<0,0001 entre los grupos.

El control de la tensión arterial se alcanzó en 4274 (56%) pacientes en el grupo de valsartan y en 4694 (62%) pacientes en el grupo de amlodipino.

5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados

INFARTO DE MIOCARDIO: Estudio VALIANTLos pacientes están bien seleccionados y ya que los IECA han demostrado ser eficaces en esta indicación, y particularmente captoprilo ha demostrado su eficacia desde el primer día después de un infarto, parece el comparativo adecuado. El estudio está bien diseñado. El ensayo tuvo suficiente poder para detectar diferencia en la variable principal, mortalidad. Los autores buscaban asegurar que si valsartan no demostraba superioridad frente a captoprilo, podrían al menos probar la no inferioridad. Los autores fueron capaces de hacer esto usando tanto análisis por intención de tratar y por protocolo Las características de los pacientes se ajustan a los normalmente atendidos en el área y las dosificaciones se incrementan según resultados.

7

INSUFICIENCIA CARDIACA: Estudio VAL-HEFT

Es un estudio amplio y bien diseñado, que examina añadir ARA II al tratamiento estándar de la IC frente a añadir placebo. Los pacientes incluidos en el estudio presentaron IC de clases II a IV de la NYHA. De estos el 93% fueron tratados con un IECA, sin embargo sólo el 35% fueron tratados con un beta-bloqueante (la mayoría de las directrices recomiendan añadir betabloqueante en IC de clases II a III de la NYHA) y sólo un 5% con espironolactona (recomendable añadir espironolactona en IC clases III a IV de la NYHA)25,26.

Valsartan no puede ser recomendado a pacientes en tratamiento con IECAs y betabloqueantes debido a los efectos adversos observados sobre la mortalidad y morbilidad. Sin embargo, también es necesario hacer notar que los subgrupos no fueron preespecificados y en algunos casos incluyen un número reducido de pacientes. Serían necesarios más estudios para precisar el papel del valsartan en IC conjuntamente con el tratamiento estándar.

HIPERTENSION ARTERIAL: Estudio VALUEEl ensayo fue diseñado para comparar los efectos de un ARA II (valsartan) con un bloqueante de los canales del calcio (amlodipino) sobre la morbilidad y mortalidad cardiaca en pacientes hipertensos con alto riesgo de enfermedad cardiaca El estudio VALUE presenta un diseño apropiado, auque se observó una discrepancia en los efectos sobre la TA. El grupo de amlodipino consiguió una reducción más eficaz de la TA. Debido a la persistente discrepancia en los efectos de TA de ambos tratamientos los autores realizaron un análisis post hoc.

La distribución aleatoria de los pacientes fue adecuada, no encontrándose diferencias en las características basales de los pacientes entre los diferentes grupos, incluyendo gravedad de la hipertensión, tratamiento previo con antihipertensivos o prevalencia de comorbilidades cardiovasculares. Según los cálculos realizados por los autores serían necesarios 1.450 pacientes con resultados en la variable primaria para detectar un 15% de reducción en el porcentaje de la variable principal (desde 12,5% a 10,63% con un poder del 90%). Esto requeriría la inclusión de 14.400 pacientes. El estudio finalizó cuando se alcanzaron 1.599 eventos en 15.245 pacientes.

El IC del 95% del HR de la variable primaria cruza la línea de no efecto (0,94-1,15) sugiriendo que no existen diferencias entre los tratamientos activos. Los pacientes tienen una media de edad de 67 años, 58 fueron varones, 46 presentaron enfermedades cardiovasculares, 31,7% eran diabéticos, 24% fumadores, 33% presentaban valores de colesterol sérico >6,2 mmol/L y el 92% fueron tratados previamente de hipertensión por lo que representan un amplio rango de factores de riesgo independientes.

5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones

Insuficiencia cardiacaMetanálisis de Jong et al27 incluyó 17 ensayos que comparaban ARA II con tanto placebo o IECAS en pacientes con IC sintomática en un total de 12.469 pacientes. Los resultados para la integración fueron mortalidad por cualquier causa y hospitalización por insuficiencia cardiaca

Tabla 8. ReferenciaError: Reference source not found: Jong P, Demers C, McKelvie RS, Liu PP. Angiotensin receptor blockers in heart failure: meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol. 2002 Feb 6;39(3):463-70.

-Nº de pacientes: 12.469 -Diseño: Metanálisis de 17 ensayos clínicos incluyendo comparación de ARA II vs placebo o IECAs -Objetivo principal: Mortalidad por cualquier causa y hospitalización por insuficiencia cardiaca.-Criterios de selección: ensayos multicéntricos y doble ciego y con al menos un seguimiento de 4 años en pacientes con IC (NYHA II-IV).-Criterios de exclusión : Estudios publicados en revistas sin revisión por pares.Resultados :

ARA II IECAs o Placebo

RRR IC 95% NNT (IC 95%)

Muerte 13% 15% 4(-19-22) -Hospitalización 14% 17% 12(-5-27) -

ARA II y IECAs IECAs RRR IC 95% NNT (IC 95%)Hospitalización 13% 17% 22 (12-32) 26 (19-49)

8

La revisión tuvo un poder del 90% para detectar una reducción absoluta del riesgo de 2% en todas la causas de mortalidad y 2,4% de reducción en las hospitalizaciones con un 5% de error de tipo 1.

La conclusión del metaanálisis es que los ARAII no reducen la mortalidad o los porcentajes de hospitalización más que los IECAs o placebo.

Hipertensión arterial:Conlin et al28, meta-análisis de 43 ensayos clínicos randomizados, doble ciego en 11.281 pacientes con HTA media-moderada tratados con ARA II (losartán, candesartán, irbesartán y valsartán) de 4 a 12 semanas. No se encontraron diferencias significativas en la disminución de la tensión arterial diastólica, sistólica ni en la tasa de respondedores.

Tabla 9. ReferenciaError: Reference source not found: Conlin P et al. Angiotensin II antagonist for hypertension: are there differences in efficacy?. Am J of Hypertension 2000; 13 (4): 418-26.-Nº de pacientes: 11.128 -Diseño: Metanálisis de 43 ensayos clínicos incluyendo comparación de ARA II vs placebo, ARA II vs otros antihipertensivos y entre distintos ARA II -Objetivo principal: Reducción de TAD.-Objetivo secundario: Porcentaje de respondedores.-Criterios de selección: ensayos multicéntricos y doble ciego. Pacientes con hipertensión media-moderada (TAD=95-115) sin otras enfermedades y representativos del total de hipertensos. Medida de la tensión arterial por esfingonanómetro. Dosis de medicamentos evaluadas recomendadas en prospecto europeo, americano y japonés. Dosis de inicio durante 4-6 semanas, tras ajuste otras 4-6 semanas de tratamiento. El ajuste de dosis se realizó: hasta dosis máxima o combinado con hidroclorotiazida a dosis bajas, grupos paralelos comparando distintas dosis en monoterapia o combinado con hidroclorotiazida, ajuste forzado sin dosis máxima.-Criterios de exclusión : Uso de dosis no recomendadas en prospecto. Falta de respuesta a otra clase de fármaco.Resultados :

Reducción TAS IC 95% Reducción TAD IC 95% Respondedores

Losartán 50-100 mg -10.0 -10.3, -9.6 -13.1 -13.7, -12.5 56%Valsartán 80-160 mg -9.6 -10.5, -8.7 -12.4 -14, -10.8 56%

Irbesartán 150-300 mg -10.4 -11, -9.8 -13.8 -14.9, -12.8 63%Candesartán 8-16 mg -9.5 -10.3, -8.7 -14.7 -16.2, -13.1 53%

Nefropatía diabética:

En una reciente revisión de la Cochrane en la que se evalúa la eficacia y seguridad de los IECAs y ARA II en pacientes con nefropatía diabética, se concluye que aunque se conocen los beneficios de los IECAs en la supervivencia en pacientes con nefropatía diabética, los efectos relativos de los IECAs y ARA II en la supervivencia de estos pacientes se desconocen debido a la falta de estudios comparativos adecuados. En estudios controlados con placebo, sólo los IECAs, a la dosis máxima tolerada, reducen significativamente el riesgo de mortalidad por cualquier causa. Los perfiles de toxicidad no fueron significativamente diferentes entre ambos grupos de fármacosError: Reference source not found.

En la revisión realizada por Strippoli et alError: Reference source not found se evaluaron los efectos de los IECAS y ARA II en pacientes con nefropatía diabética (en cualquier fase, micro y macroalbuminuria). Se incluyeron en la revisión estudios que compararon IECAs y ARA II con placebo o entre ellos, independientemente del tipo de diabetes. En los resultados se concluye que los IECAs redujeron la mortalidad por todas las causas (RR:0,79; IC 95% 0,63-0,99) en comparación con placebo; mientras que los ARA II no la disminuyeron (RR:0,99; IC 95%:0,89-1,17). Las dos clases de medicamentos presentaron efectos equivalentes en los resultados renales. Por último, los efectos relativos de los IECAs y ARA II en la supervivencia se desconocen, por lo que son necesarios estudios comparativos directos bien diseñados.

En otra revisión se trata de dilucidar si los fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina tiene un efecto renoprotector específico, independiente de su efecto antihipertensivo. En pacientes con nefropatía (diabética y no diabética) los estudios comparativos de IECAs o ARA II con otros antihipertensivos muestran una diferencia no significativa (RR:0,71; IC 95% 0,49-1,04) en la duplicación de la creatinina sérica y un pequeño beneficio en la progresión a fallo renal (RR:0,87; IC 95% 0,75-0,99). Cuando se analizó por

9

separado los pacientes con nefropatia diabética no se observó efecto beneficioso en ninguno de los resultadosError: Reference source not found.

La interpretación de los autores es que los beneficios de los IECAs o ARA II en los resultados renales en los ensayos controlados con placebo pueden deberse a los efectos antihipertensivos. En pacientes con diabetes los efectos renoprotectores adicionales al efecto reductor de la presión arterial no quedan demostrados y son necesarios más estudios para demostrarlo.

5.4 Evaluación de fuentes secundarias

Las directrices del ACC/AHA 2005 para diagnóstico y tratamiento de la Insuficiencia cardíaca crónica (ICC )en el adulto diferencian 4 estadíos en la ICC: A (presencia de factores de riesgo), B (cardiopatía estructural), C (cardiopatía estructural junto síntomas de IC) y D (IC resistente). Las recomendaciones se clasifican en I (acuerdo general de que un tratamiento es beneficioso, útil y/o eficaz), IIA (peso de la opinión es favorable a la utilidad de un tratamiento), IIB (la opinión confiere un respaldo menor a la eficacia de un tratamiento), III (acuerdo general de que un tratamiento no es útil y puede ser perjudicial). Los niveles de evidencia se estratifican en A (datos de varios ensayos clínicos aleatorizados o metanálisis), B (datos de un único ECA o estudios no aleatorizados), C (opinión de expertos, casos clínicos o de la asistencia médica)29.

Estas directrices recomiendan con mayor nivel de evidencia en Estadio A y B los IECAs, salvo en estadio B si hay intolerancia a los IECAs que se recomienda el uso de ARAII. En estadio C se recomienda el uso de ARA II en pacientes con síntomas actuales o previos de IC y reducción de la FEVI que no toleren los IECAs. Sugieren como razonable el uso de ARA II como alternativa a los IECAs como tratamiento de primera línea en pacientes con IC leve o moderada y reducción de la FEVI, especialmente en pacientes que ya están tomando ARA II para otras indicaciones. De los ARA II valsartan es el único descrito en estas directrices con indicación en post-infarto de miocardio en estadio B y CError: Reference source not found.Tabla 10.

Tratamiento recomendado Grado de recomendación/ Nivel de evidencia

Estadio A IECAS

ARA II

IIA/ Nivel A

IIA/ Nivel C

Estadio B Betabloqueantes y IECAS en IM

Betabloqueantes si FEVI sin síntomas de IC

IECAS si FEVI y no IC

ARA II si intolerancia a IECAS en IM, no IC

I/ Nivel A

I/ Nivel C

I/ Nivel A

I/Nivel B

Estadio C FEVI :IECAS, ß-Bloqueantes o ARA II si intolerancia a IECAS. Añadir antagonistas de aldosterona en pacientes seleccionados

FEVI e IC no grave: ARA II en 1ª línea

Digitálicos para disminuir hospitalización

Adición hidralazina y nitrato si resistente a IECA+ ß-Bloqueantes

FEVI : hidralazina y nitrato si intolerancia a IECA o ARA II

FEVI en tratamiento convencional: añadir ARA II

I/Nivel A

IIA/Nivel A

IIA/Nivel B

IIA/Nivel A

IIB/Nivel C

IIB/Nivel B

FEVI: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo

En las directrices ACC/AHA para el tratamiento de pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST30 se recomienda el uso de IECAs dentro de las primeras 24

10

horas tras infarto así como la continuación del tratamiento ambulatorio de manera indefinida. Los ARA II deberían administrarse en pacientes con IM con elevación del segmento ST intolerantes a IECAs y con signos clínicos o radiológicos de IC o FEVI<0,4.

En el documento de Consenso de Expertos sobre el uso de IECAs en la enfermedad cardiovascular de la Sociedad Europea de Cardiología, se recomiendan los IECAs como fármacos de primera elección en pacientes con insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio e hipertensión arterial. En comparación con los ARA II consideran que no se ha demostrado hasta la fecha diferencias significativas entre los IECAs y los ARA II, por lo que los IECAs deben mantenerse como tratamiento de primera elección en pacientes con insuficiencia cardiaca. Los IECAs por vía oral son beneficiosos en pacientes con IAM cuando se administran dentro de las primeras 36 h, especialmente en presencia de infartos anteriores, FEVI reducida o IC ligera-moderada. Después de IAM los pacientes con IC clínica o con disfunción ventricular izquierda asintomática deben ser tratados a largo plazo con un IECA, así como los pacientes de alto riesgo o con diabetes. El tratamiento con IECAs tras IAM parece ser particularmente beneficioso en pacientes diabéticos. 31

En el boletín INFAC (vol 14 nº 1 2006)32 sobre ARA II se concluye:

- En HTA no complicada, no hay evidencias concluyentes de que los ARA II sean más eficaces que otros antihipertensivos (excluyendo atenolol en pacientes con hipertrofia del ventrículo izquierdo-HVI-)- Los ARA II no han demostrado ventajas frente a los IECAs, en términos de morbimortalidad cardiovascular, en ninguna indicación.-Considerando la relación eficacia-coste los ARA II deberían ser utilizados sólo como alternativa a los IECAs, cuando éstos no son bien tolerados. Una indicación clara es la insuficiencia cardiaca en caso de intolerancia a los IECAs.-Debido a la ausencia de ensayos realizados con otros antihipertensivos, hay ciertas situaciones clínicas en las que podría estar indicado un ARA II, según evidencias:

Losartan o ibesartán en hipertensos con DM tipo 2 y proteinuria franca. Candesartán o valsartán añadidos a un IECA en pacientes con insuficiencia

cardiaca seleccionados. Losartán en lugar de atenolol en hipertensos con HVI (especialmente si son

diabéticos)

Insuficiencia Cardiaca: Canadian Cardiovascular Society Consensus: conference recommendations on heart failure 2006: diagnosis and management.33

11

Loas ARA II serían una alternativa en caso de intolerancia a IECA o a beta-bloqueantes

En la mayoría de las directrices sobre hipertensión arterial los ARA II se posicionan como alternativa en caso de intolerancia a IECAs. Así, en las recientes directrices de la NICE para manejo de la hipertensión en atención primaria se dan las siguientes recomendaciones34:

Primera elección: en > de 55 años dosis bajas de diuréticos tiazídicos o calcioantagonistas, en <55 años IECAS

Tratamiento a añadir si no existe respuesta adecuada: Si fue de primera elección diurético o calcioantagonista, añadir IECA. Si la primera elección fue un IECA añadir diurético o calciantagonista.

Si se requiere el uso de tres medicamentos utilizar diurético+IECA+calcioantagonista Si se requieren 4 medicamentos: dosis altas de diuréticos tiazídicos, betabloqueantes o

alfa-bloqueantes selectivos Los ARA II se utilizarán como alternativa en caso de intolerancia a IECAs.

Según las recomendaciones de la OMS y la Sociedad Internacional de HTA (OMS/SIH)35 y el VII Informe del NJC36, los diuréticos deberían ser considerados los medicamentos de primera elección para la mayoría de los pacientes que no tengan indicaciones obligatorias para el empleo de otra clase de fármacos, basándose en los resultados de los ensayos clínicos, la disponibilidad y el coste.

Los diuréticos tipo tiazida deberían ser usados como terapia inicial en la mayoría de los hipertensos, solos o en combinación con fármacos de las otras clases (IECAs, ARA II, BBs, BCC) que hayan demostrado ser beneficiosos en resultados de estudios controladosError:Reference source not found. A continuación se representa el algoritmo para el tratamiento de la hipertensión tomado del VII informe del NJC.

34. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Hypertension: management of hypertension in adults in primary care: partial update. London: Royal College of Physicians, 2006. Disponible en: http://www.nice.org.uk/guidance/CG34/guidance/pdf/English. Consultada: [11/11/2006].

12

American Diabetes Association. Nephropathy in diabetes. Position Statement37. En pacientes diabético tipo 1, hipertensos, con cualquier grado de albuminuría los

IECAs retrasan la progresión de la nefropatía. En pacientes diabéticos tipo 2, hipertensos, con microalbuminuria, los IECAs y los ARA

II han demostrado que retrasan la progresión de la macroalbuminuria. En pacientes con diabetes tipo 2, hipertensión, macroalbuminuria e insuficiencia renal,

los ARA II retrasan la progresión de la nefropatía.

6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.

3. Ficha Técnica de Dilabar®. Disponible en: https://sinaem.agemed.es:83/presentacion/principal.aspConsultada: [07/09/2006]

4 Ficha Técnica de Cozaar. Disponible en: https://sinaem.agemed.es:83/presentacion/principal.asp. Consultada: [7/09/2006]

7. Informe CEDER Application No.:  20-665/S16 & 21-283/S1Approval Date: 8/14/02. http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2002/21-283s001_Diovan.htm. Consultada:[07/09/2006]

8. Cohn JN & Tognoni G: A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure; the Valsartan Heart Failure Trial investigators. N Engl J Med 2001; 1345:1667-1675

9. Pitt B, Segal R, martinez FAR et al.. Effect of losartan versus captoprilo on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial-the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000;355:1582-7.

10. Lee VC, Rhew DC, Dylan M et al. Meta-analysis: angiotensin-receptor blockers in chronic heart failure and high-risk acute myocardial infarction. Ann Intern Med 2004;141:693-704.

11. Erhardt LR. A review of the current evidence for the use of angiotensin-receptor blockers in chronic heart failure. Int J Clin Pract 2005;59:571-78.

12. Oregon Health Resources Comisión. Angiotensin II Receptor Antagonists (AIIRA). Subcomité Report. March 2006. Disponible en: http://www.oregon.gov/DAS/OHPPR/HRC/docs/AIIRA_HRC.pdf Consultada: [27/10/2006].

13. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al; LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002 ;359(9311):995-1003.

14. Julius S et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartán or amlodipine: the VALUE randomized trial. The Lancet 2004; 363:2022-31.

13

6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad)

Frecuentes (1/100,<1/10): Infecciones virales, mareo postural, hipotensión ortostáticaPoco frecuente(1/1000, <1/1000): Hiperpotasemia, fatiga, depresión, síncope, tos, alteraciones gastrointestinalesRara (1/10000,<1/1000): hipersensibilidad incluyendo enfermedad del suero, edema angioneuróticoMuy rara (<1/10000): alteración renal, incluyendo fallo renal agudo, hemorragia, trombocitopenia.

6.2. Seguridad. Ensayos Clínicos comparativos.

Valsartan in Acute Miocardial Infection (VALIANT):

Tabla 11 . Abandono de tratamiento por efectos adversosValsartán(N=4885)

Captoprilo(N=4879)

RAR NNH Valsartán+captopriloN=4862

RAR NNH

Hipotensión 70(1.4)* 41(0.8) 0.6 (0.2 a 1) 169 90(1.9)* 1(0.6 a 1.5) 99Causas renales 53 (1.1) 40 (0.8) 0.3 (-0.1 a 0.7) 378 61 (1.3)* 0.4(0 a 0.8) 230

Hiperkalemia 7(0.1) 4(0.1) 0.1 (-0.1 a 0.2) 1632 12(0.2) 0.2 (0 a 0.3) 607Tos 30(0.6)* 122(2.5) -1.9(-2.4 a –1.4) 54 101(2.1) -0.4(-1 a 0.2) 237

Rash 17(0.3)* 39(0.8) -0.5 (-0.8 a –0.2) 222 34(0.7) -0.1(-0.4 a 0.2) 1000

Alteraciones del gusto 9(0.2)* 21(0.4) -0.2 (-0.5 a 0) 407 16(0.3) -0.1(-0.3 a

0.1) 987

Angioedema 9(0.2) 13(0.3) -0.1(-0.3 a 0.1) 1217 12(0.2) 0 (-0.2 a 0.2) 5093Cualquier efecto

adverso 282(5.8)* 375(7.7) -1.9 (-2.9 a –9) 53 438 (9.0)* 1,3(0,2 a 2.4) 76

*P<0.05 respecto a captoprilo

La proporción de pacientes que redujeron la dosis de medicamento por tos fue del 1,7% para valsartán y 5,0% para captoprilo (p<0,05, NNH=30). Por causas renales también se redujo más la dosis en le grupo tratado con valsartan que con captoprilo (4,9% vs 3,0%, p<0,05, NNH=53)

Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT):

ValsartánN=2511

Placebo N=2499 P RAR (IC 95%) NNH (IC 95%)

Acontecimientos adversos que

llevaron al abandono del tratamiento

249 (9,9%) 181 (7,2%) P<0,001 2.7 (1.1 a 4.2) 38 (29-91)

15. Hedner T et al. A comparison of the angiotensin II antagonists valsartan and losartan in the treatment of essential hypertension. Am J of Hypertension 1999 Apr;12(4 Pt 1):414-7.

24. Brenner BM, Cooper ME, Zeeuw D et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345(12):861-9.

25. Tha task force for the diagnosis and treatment of CHF of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: full text (update 2005). Eur Heart J 2005;doi:10.1093/eurheartj/ehi2005. Disponible en: http://www.escardio.org/NR/rdonlyres/8A2848B4-5DEB-41B9-9A0A-5B5A90494B64/0/CHFFullTextehi205FVFW170505.pdf. Consultada:[11/11/2006].

26. Arnold J, Liu P, Demers C et al. Canadian Cardiovascular Society Consensus: conference recommendations on heart failure 2006: diagnosis and management. Can J Cardiol 2006;22(1):23-45

27. Jong P, Demers C, McKelvie RS, Liu PP. Angiotensin receptor blockers in heart failure: meta-analysis of randomised controlled trials. J Am Coll Cardiol. 2002 Feb 6;39(3):463-70. 28. Conlin PR et al. angiotensin II antagonists for hypertension: are there differences in the efficacy?. Am J Hypertens 2000; 13:418-26.

14

Efectos adversos con incidencia > 1%:

Mareos

Hipotensión

Deterioro de la función renal

40 (1,6%)

33 (1,3%)

28 (1,1%)

10 (0,4%)

20 (0,8%)

5 (0,2%)

P<0,001

P=0,124

P<0,001

1,2 (0,6-1,7)

0,5 (-0,1-1,1)

0,9 (0,5-1,4)

84 (59-167)

-

110 (72-201)

29. Hunt SA, Abraham WT, Marshall C et al. ACC/AHA Guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult. Circulation 2005;112 (2):1825-1852.

30. Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, Bates ER, Green LA, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction; A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of patients with acute myocardial infarction). J Am Col Cardiol. 2004;44(3):E1-E211.

31. Grupo de trabajo sobre inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina de la Sociedad Europea de Cardiología. Documento de Consenso de Expertos sobre el uso de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina en la enfermedad cardiovascular. Rev Esp Cardiol 2004;57(12):1213-32.

32. ARA II: más estudios ¿cambian las evidencias?. INFAC 2006 vol 14, nº 1. Disponible en: http://www.osasun.ejgv.euskadi.net/r52-478/es/contenidos/informacion/infac/es_1223/adjuntos/INFAC_v14n1.pdf . Consultada: [27/10/2006] 33. Arnold J, Liu P, Demers C et al. Canadian Cardiovascular Society Consensus: conference recommendations on heart failure 2006: diagnosis and management. Can J Cardiol 2006;22(1):23-45.

15

The Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation (VALUE)

ValsartánN=7622

AmlodipinoN=7576 P RAR NNH

Efectos adversos especificados previamente

Edema periférico Mareos Dolor de cabeza

1135 (14,9%)

1257 (16,5%)

1120 (14,7%)

2492 (32,9%)

1083 (14,3%)

947 (12,5%)

P<0,0001

P<0,0001

P<0,0001

18 (16,7-19,3)

2,2 (1-3,3)

2,2 (1,1-3,3)

6 (6-6)

46 (31-101)

46 (31-91)

Efectos adversos graves

Angina pectoris

Fibrilación auricular

335 (4,4%)

182 (2,4%)

234 (3,1%)

151 (2%)

P<0,0001

P=0,1197

1,3 (0,7-2,9)

0,4 (-0,1-0,9)

77 (53-143)

-

6.3. Fuentes secundarias sobre seguridad.

-Alertas FDA, EMEA, AGEMED

No se ha emitido ninguna.

6.4. Precauciones de empleo en casos especiales

Precauciones:Hiperpotasemia : Si uso conjunto con fármacos que contienen potasio, monitorizar niveles.Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen: Si es grave, pueden sufrir hipotensión sintomática. Corregir el trastorno antes de iniciar tratamiento con Diovan®. Estenosis de la arteria renal: No se ha establecido la seguridad del uso de Diovan® en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis en monorrenos. Vigilar la urea y la creatinina sérica en pacientes con hipertensión reovascular debido a estenosis unilateral de la arteria.Transplante renal: No hay experiencia de uso.Hiperaldosteronismo primario: Pacientes con el sistema renina-angiotensina alterado, no se recomienda el uso de Diovan®.Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: Valsartán es vasodilatador, precaución especial.Alteración de la función renal: Si aclaración de creatinina> 10 ml/min, no ajustar la dosis.Alteración hepática: Dosis de valsartán 80 mg si alteración leve, moderada sin colestasis.Infarto de miocardio reciente: Valora la función renal al inicio de tratamiento. No usar junto captoprilo, no se mejora la eficacia y produce más efectos adversos. Embarazo y lactancia: Valsartán puede causar lesiones fetales, suspender tratamiento. No amamantar si uso de valsartán, se desconoce si se excreta en leche materna.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a valsartán o a cualquiera de los componentes de Diovan®. Alteración hepática grave, cirrosis biliar y colestasis Alteración renal grave (aclaramiento de creatinina<10 ml/min) y pacientes en diálisis Embarazo y lactancia

Interacciones:No se han descrito interacciones clínicamente significativasEl uso junto con fármacos que contengan o que puedan aumentar los niveles de potasio, debe realizarse con precaución y con monitorización de los niveles de potasio.La administración concomitante de otros antihipertensivos puede aumentar los efectos de Diovan®.

16

Monitorizar niveles de litio si uso junto valsartán, se han descrito aumentos reversibles de litio al administrar IECAs y valsartán.

7. AREA ECONÓMICA

7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.

Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s Valsartán Captoprilo Losartán

Precio unitario (PVL+IVA) 40 mg= 0,44 €80 mg= 0,63 €

160 mg= 0,78 €

12.5 mg= 0,06€25 mg= 0,16€ 50 mg=0,58 €

IMPosología 20-160 mg/12 h* 75-150 mg/24 h** -

Coste tratamiento anual 537,08 € 340,68 € -Coste incremental (diferencial) respecto a la terapia incluida en

GFT (captoprilo)188,6 € - -

ICCPosología 40-160 mg/12 h*** 6.25-75 mg/12h 12,5-50 mg/24h

Coste tratamiento anual 555,68 € 320,16 € 211,7 €Coste incremental (diferencial) respecto a la terapia incluida en

GFT (losartán/captoprilo)343,98 € ( vs losartan)

235,52 € (vs captoprilo) - -

HTAPosología 80-160 mg/24h 12.5-75 mg/12h 50-100 mg/24h

Coste tratamiento anual 229.9 - 284.7 € 320,16 € 211.7 - 423.4 €Coste incremental (diferencial)

respecto al otro ARA II incluido en GFT (losartán)

18.2 , -138.7 € -167.9, -73 € -

Nota: El precio de compra negociado para el hospital es: 0€ para Cozaar® y Capoten Cor® (12,5 mg) y 0,05€ unidad para Dilabar®.

*Titulación de dosis: 20mg/12 (7 días); 40mg/12 (7 días); 80 mg/12 (14 días) continuar hasta alcanzar al cabo de 3 meses 160 mg/12.** Cálculo aproximado de la dosis titulada hasta un máximo de 150 mg al día*** Cálculo aproximado de la dosis titulada hasta un máximo de 360 mg al día

7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales.

No indicado en la solicitud de inclusión del fármaco

Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales

7.4.Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria.

Al no disponer del número de pacientes susceptibles de recibir tratamiento no puede realizarse una estimación económica. 8.- AREA DE CONCLUSIONES.

8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.

Infarto de miocardio reciente/ Insuficiencia cardíaca

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Eficacia: En el estudio VALIANTError: Reference source not found para la variable principal, mortalidad, los tres regímenes fueron igual de eficaces (valsartan, valsartan+captoprilo, captoprilo). Para la variable secundaria muerte por causas cardiovasculares, IM recurrente u hospitalización por insuficiencia cardiaca no se encontraron diferencias cuando los grupos de valsartan fueron comparados con captoprilo sólo. Un análisis post hoc para porcentajes de hospitalización tanto para IM o IC reveló una diferencia entre valsartán+captoprilo y captoprilo tanto en la proporción de pacientes (17,1% vs 19,3%, NNH=46) como en el número de ingresos (1297 vs 1437, NNH=37). Para el análisis de no inferioridad, valsartan demostró no ser inferior a captoprilo.

En el estudio Val-HeFTError: Reference source not found la mortalidad fue similar en los dos grupos (19,7% con valsartán y 19,4% en el grupo placebo), por lo que no debe excluirse la posibilidad de que añadir valsartán es mas peligroso que beneficioso. Respecto a la variable de morbimortalidad se produjo en el 32,1% de los pacientes del grupo placebo y en el 28,8% en el grupo de valsartan, NNT=31. En el análisis por subgrupos se mostró que entre los pacientes tratados con IECAs y betabloqueantes valsartán produjo un aumento de la mortalidad y estuvo asociado a un incremento en la morbimortalidad. En los pacientes no tratados con IECAS se observó una reducción del 33% en la mortalidad y del 44% en la morbimortalidad, por lo que valsartán podría ser considerado tratamiento opcional en pacientes intolerantes a los IECAs

Seguridad: La tos ha sido siempre una razón para considerar el cambio de tratamiento de IECAs a ARA II. En el estudio VALIANT la proporción de pacientes con tos que requirieron reducción de dosis fueron 1,7% para valsartan y 5% para captoprilo. La proporción de pacientes con tos que tuvieron que interrumpir el tratamiento fueron el 0,6% para valsartán y 2,5% para captoprilo.

Las reducciones de dosis e interrupciones permanentes de la medicación por causas renales fueron más frecuentes en los grupos con valsartan. Así se observó una reducción de dosis por causas renales en el 4,9% de los pacientes del grupo de valsartán y del 3,0% en el grupo captoprilo, p<0,05, NNH=53.

Al cabo de un año, la proporción de abandonos fue del 15,3% en el grupo de valsartán , 19% para valsartan+captoprilo y 16,8% para captoprilo (p=0,07 para la comparación entre el grupo valsartán y captoprilo; p=0,007 para la comparación entre el grupo valsartán+captoprilo y el grupo captoprilo).

La tasa de efectos adversos relacionados con el tratamiento, varió entre los grupos, observándose la tasa más alta en el grupo con valsartán+captoprilo y la tasa más baja en el grupo de valsartán.

La hipotensión y la disfunción renal fueron más frecuentes en el grupo valsartan y la tos, erupciones cutáneas y alteraciones del gusto fueron más frecuentes en el grupo captoprilo.

En el estudio Val-HeFT la interrupción del tratamiento se produjo en el 9,9% de los pacientes tratados con valsartán en comparación con el 7,2% de los pacientes que recibieron placebo. Las principales razones para la interrupción del tratamiento fueron hipotensión, alteraciones renales y mareos.

En las guías de práctica clínica americanas para el tratamiento de la Insuficiencia Cardíaca Crónica se recomienda la administración de un ARA IIError: Reference source not found:

a los pacientes que han sufrido un IM y no presentan IC que no toleren los IECAs y que tengan una FEVI baja. De los ARA II, sólo valsartán está aprobado en infarto de miocardio reciente.

a los pacientes con síntomas actuales o previos de IC y reducción de la FEVI que no toleren los IECAs.

En las directrices ACC/AHA para el tratamiento de pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento STError: Reference source not found se recomienda el uso de IECAs dentro de las primeras 24 horas tras infarto así como la continuación del tratamiento ambulatorio de manera indefinida. Los ARA II deberían administrarse en pacientes con IM con elevación del segmento ST intolerantes a IECAs y con signos clínicos o radiológicos de IC o FEVI<0,4.

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En las guías europeas se recomienda el uso de los IECAs

No hay evidencias que justifiquen el uso de los ARA II como primera línea en vez de los IECAs en IC o IM, ya que tanto en los estudios comparativos con IECAs (OPTIMAAL, ELITE-II VALIANT) como en el metanálisis Jong no se ha demostrado que sean superiores a los IECAs. Los ARA II son eficaces cuando no se tolera el IECA, debido a que no existen estudios comparativos directos entre los ARA II y a que losartán está incluido en GFT, sería el ARA II a utilizar en intolerancia a IECAs, sólo se recomienda incluir valsartan para pacientes con IM reciente con IC intolerantes a IECAs y FEVI baja.

Por otro lado la combinación de un IECA y un ARA II es controvertida, así en el estudio Val-HeFT en pacientes en tratamiento con IECAs y betabloqueantes aumentaba la mortalidad. Además, en el estudio VALIANT en pacientes post-infartados añadir valsartán a captoprilo no mejoró la mortalidad frente a captoprilo sólo, pero sí aumentó significativamente el número de efectos adversos.

Costes: Considerando monoterapia y titulando la dosis hasta la máxima recomendada en ficha técnica Valsartán es la opción más costosa.

En infarto de miocardio el coste anual por paciente de valsartán es 188,6€ más caro que captoprilo.

En insuficiencia cardiaca el coste anual por paciente de valsartán es 343,98€ más caro que losartan y 235,52€ superior a captoprilo.

Hipertensión

El estudio VALUE comparó valsartán con amlodipino en pacientes hipertensos con alto riesgo cardiovascular. En la variable principal compuesta (morbimoratlidad cardíaca) no se encontraron diferencias significativas entre ambos fármacos, ni en la mortalidad total. Sin embargo, si existieron diferencias significativas en otros resultados:

Hubo mayor incidencia de infarto de miocardio en el grupo de valsartan (p=0,02; NNH=143)

En el grupo tratado con valsartán la incidencia de nuevos casos de diabetes fue menor (p<0,0001; NNT=48)

Valsartán consiguió reducciones menores de la presión arterial a lo largo del estudio. Las reducciones medias fueron de 15,2/8,2 y 17,3/9,9 mmHg en el grupo de valsartán y amlodipino, respectivamente (p<0,0001). Menor número de pacientes tratados con valsartan alcanzaron la presión arterial objetivo (56% vs 62%).

El porcentaje de abandonos por efectos adversos fue similar en ambos grupos. La menor incidencia de nuevos casos de diabetes en el grupo de valsartan sugiere un potencial efecto beneficioso. Este efecto también se encontró en el estudio LIFE (losartan vs atenolol), en el grupo tratado con losartán la incidencia de nuevos casos de diabetes fue menor.

35. Whitworth JA; World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group. 2003 World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension . J Hypertens  2003; 21:1983–1992.

36. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7) NIH Publication No. 04-5230. Hypertension. 2003; 42:1206-1252. Disponible en: http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/hypertension/jnc7full.htm. Consultada: [11/11/2006]

37. Americam Diabetes Association. Nephropathy in diabetes. Diabetes Care 2004;27 (suppl 1):S79-S83.

EVALUACIÓN: Conclusiones finalesFecha de evaluación por la CFyT: Fecha de notificación: xx/ xx/xx

“Decisión adoptada por la CFyT” :

En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar:

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Entre los efectos adversos más frecuentes en la rama de valsartán destaca el angor (9,3% vs 6,4%; p<0,0001), con un 4,4% de episodios considerados como graves en el grupo de valsartan frente al 3,1% en el grupo de amlodipino (p<0,0001).

El estudio LIFE muestra efectos favorables de losartán sobre atenolol mientras que el estudio VALUE efectos desfavorables de valsartán sobre amlodipino. Por otro lado no hay evidencias de que los ARA II sean más eficaces en la disminución de la morbimortalidad cardiovascular en la población hipertensa en relación a otros antihipertensivos.

Además, según la directrices de HTA los diuréticos tiazídicos son la primera opción en el tratamiento de la HTA no complicada. Los ARA II se utilizan como alternativa si hay intolerancia a IECAs

No se recomienda la inclusión de valsartán en hipertensión arterial

Nefropatía diabética

Los objetivos del tratamiento de los pacientes con diabetes son varios: control de la glucemia, descenso de la PA a cifras óptimas y prevención de la nefropatía y de su progresión por medio del bloqueo del SRAA. El control de la PA generalmente requiere del uso de varios agentes antihipertensivos diferentes.. Para el manejo de la nefropatía diabética, la ADA recomienda el uso de inhibidores de la ECA para los diabéticos tipo 1 y los ARA II en los diabéticos tipo 2; el control adecuado de la PA requiere el uso de combinaciones, por lo común de esos agentes con diuréticos. En las distintas revisiones se demuestra que los IECAs son los fármacos de primera elección, además ya que valsartan no tiene la indicación aprobada y losartán sí no se recomienda la inclusión de valsartan en nefropatía diabética

Se propone clasificar en categoría D.- SE INCLUYE EN LA GFT con recomendaciones específicas.

8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y conclusiones al hospital.

Indicaciones para las que se aprueba. Condiciones de uso : pacientes que han sufrido un IM reciente con IC que sean intolerantes a los IECAs y que tengan una FEVI baja.Condicionalidad a un protocolo: El servicio de cardiología deberá realizar un protocolo en el que se especifique claramente las características de los pacientes susceptibles del tratamiento con valsartan

8.3 Indicaciones y servicios aprobados.

Infarto de miocardio reciente en pacientes intolerantes a IECAs, con IC y con FEVI baja, que inicien tratamiento en UCI o continuación de tratamiento en pacientes con intolerancia previa. UCI y Cardiología

8.4 Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta de retirada de algún otro fármaco.

No se contempla

8.5 Especificar si se produce algún cambio en el PIT (Programa de Intercambio Terapéutico).

Anotación en la utilización de valsartán, no se sustituirá por losartan en pacientes que han sufrido un IM y presentan IC que no toleren los IECAs y que tengan una FEVI baja.

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9.- BIBLIOGRAFÍA.

5. Dickstein K, Kjekshus J and the OPTIMAAL Steering Comité, for the OPTIMAL Study Group. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients alter acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Lancet 2002:360:752-60.

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16. Strippoli GF, Bonifati C, Craig M et al. Angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonist for preventing the progression of diabetic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2006;4:CD006257.

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