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RECEPTORESCaracterísticas generales. Localización. Mecanismo

de acción. Receptores intracelulares.

Receptores de membrana plasmática. Receptores asociados a proteína G. Proteína G.

Receptores proteína-tirosina quinasa.

Transducción y amplificación de señales: Sistema del AMP cíclico, de Fosfatidil-inositol- fosfato (IP3), GMP

cíclico. Señal de calcio.

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• La especificidad de ligandos y su capacidad para identificar el blanco son posibles gracias a la presencia de RECEPTORES en las células efectoras.

• Estos receptores (R) son macromoléculas o asociaciones macromoleculares a las cuales el ligando se fija selectivamente en virtud de una estrecha ADAPTACIÓN CONFORMACIONAL o COMPLEMENTARIEDAD ESTRUCTURAL.

• RECEPTORES (R): Son macromoléculas cuya función es reconocer y fijar

moléculas que provienen del exterior de la célula.

• LIGANDOS (L): Moléculas que se fijan al receptor: hormonas,

neurotransmisores, factores de crecimiento, citoquininas que inducen en el R un cambio conformacional.

• AGONISTAS: Estructura semejante al agente fisiológico. Produce

respuesta.

• ANTAGONISTA: Se fija al receptor pero no produce respuesta. Se

comporta como inhibidor competitivo.

RECEPTORES

Son de naturaleza proteica (generalmente glicoproteínas).

Codificados en el genoma, se transcriben a ARNm y se sintetizan en ribosomas.

En aparato de Golgi se produce el procesamiento y glicosilación final.

Pueden reciclarse ó degradarse.

Número de Receptores

Varía según el tipo de célula (10.000-20.000)

No todos los receptores están ocupados, la máxima respuesta puede ocurrir cuando el 20% de los R están ocupados. El resto de R son de reserva.

Por marcación radiactiva de la hormona se pueden determinar y cuantificar los HR

Son regulados por la célula y por la [ L] «down regulation» y «up regulation» R de membrana.

Pueden disminuir por alteraciones patológicas (mutaciones, procesos autoinmunes).

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CARACTERÍSTICAS DEL COMPLEJO LR:

A) ADAPTACIÓN INDUCIDA (similar a [S-E])

B) SATURABILIDAD (N° limitado de R)

C) REVERSIBILIDAD

D) ESPECIFICIDAD

La característica y naturaleza de la respuesta, dependerán de la especialización de la célula blanco

UNA MISMA HORMONA DESENCADENA RESPUESTAS DIFERENTES EN CÉLULAS DIFERENTES

EJEMPLO: Adrenalina Activa la glucogenolisis en músculo esquelético. Estimula la lipolisis en adipocitos

RECEPTORES

TIPOS DE RECEPTORES SEGÚN SU LOCALIZACIÓN

RECEPTORES INTRACELULARES

LOS L DIFUNDEN A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS

[HR] INTERACTÚA DIRECTAMENTE CON EL ADN NUCLEAR REGULAN LA ACTIVIDAD DE TRANSCRIPCIÓN

• RECEPTORES CITOPLASMATICOS

• RECEPTORES NUCLEARES

•Fijan hormonas polipeptídicas y eicosanoides

•Fijan factores de crecimiento ó factores mitógenos

•Fijan proteínas plasmáticas u otras sustancias que penetran a la célula con el receptor.

H. tiroideas, Estrógenos, Retinoides

Hormonas esteroideas(A;P) Hemoproteínas citosólicas (receptores guanilato ciclasa activados por NO y CO), Glucocorticoides, Mineralocorticoides

RECEPTORES DE MEMBRANA

Receptores -adrenérgicos

Receptores de factores de crecimiento

Receptor de insulina

Receptor de acetilcolina

RECEPTORES DE MEMBRANA:

SON TRANSMISORES DE SEÑALES AL INTERIOR DE LA MEMBRANA.

A)R ASOCIADOS A PROTEÍNA G

B)R PROTEÍNA TIROSINA QUINASA (TK)

C)R LIGADOS A GUANILATO CICLASA

RECEPTORES DE MEMBRANA Asociados a PROTEINAS G

Extremo amino con C.Polisac.

Extremo C-terminal interaccionan con Prot.G

7 hélices transmembrana

Espacio extracelular

Espacio intracelular ó citosólico

1 765432

3 asas a cada lado de la membrana

Extremo N- term glicosilado

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(PLC)

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• El dímero cumple funciones de intermediario en el sistema de señales.

• Actúa sobre diferentes proteínas blanco -canales de K+ y Ca2+

-adenilato ciclasas -fosfolipasa C-proteína-quinasas

Características de los receptores Proteína-Tirosina Quinasa

La unión de ligando a este tipo de receptores estimula la fosforilación del aminoácido tirosina de proteínas

PROTEÍNA-

TIROSINA QUINASA

Con actividad intrínseca

Asociados a T-Q extrínseca

Autofosforilación

No posee actividad PT-Q

DISTINTOS TIPOS DE RECEPTORES con actividad TQ

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RECEPTORES P-TQ CON ACTIVIDAD INTRINSECA

Unión de insulina al receptor

ESPACIO EXTRACELULAR

CITOSOL

Sitios de autofosforilación

Dominio tirosina quinasa

Proteína blanco

Dominio carboxilo terminal

Efecto intracelular de la insulina

Fosforilación de Glucógeno sintasa quinasa

Activación de la síntesis de glucógeno

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Cuando se forma la unión L-R

Dimerización

No tienen actividad T-Q propia

Interacción con tirosina quinasa citosólica

El receptor fosforilado en tirosina favorece la unión de proteínas (SH2)

Receptores de Citoquinas

Hormona de crecimiento

Prolactina

RECEPTORES CON ACTIVIDAD TIROSINA QUINASA EXTRINSECA

PROTEINAS QUINASASAsociadas a otras actividades enzimáticas

PROTEINAS QUINASAS A

PROTEINAS QUINASAS B

PROTEINAS QUINASAS C

AMPc

Ca

ACTIVADOR FUNCION

Fosforilación de Proteínas en Ser ó

Treo

SON DEGRADADAS POR FOSFATASAS

DiacilglicerolFosforilación de proteínas vinculadas al control y multiplicación celular

PI-P3Fosforilación de Proteínas y translocación de GLUT 4.

GUANILATO CICLASA – Enzima- receptor

Dominio extra- celular

Dominio catalítico intra- celular

Receptor Guanilina y endotoxina

Hemoproteína citosólica: Enzima soluble activada

por NO y CO

La fijación del L estimula la ciclasa y genera GMPc que actúa como 2° mensajero.

Ej: R de péptidos natriuréticos

RECEPTORES INTRACELULARES

Su ligando es una molécula que puede atravesar la membrana plasmática.

Se encuentran en Citoplasma y en el Núcleo.

Algunos se encuentran inactivos en el citosol formando complejos con proteínas del shock térmico: Hsp90 y Hsp70.

En su forma activa (HR) se une al ADN en sitios HRE

El Complejo HR interacciona con Factores de Transcripción unidos al promotor complejo de iniciación Polimerasa II TRANSCRIPCIÓN

Hay 2 familias R de esteroides (citosólicos) y R tiroideos (nucleares).

Receptores de Hormonas Esteroideas

CITOSÓLICOS•R de Glucocorticoides•R de Mineralocorticoides•R de Progesterona•R de Andrógenos

Mecanismos de los receptores intracelulares de Hormonas esteroideas:

Glucocorticoides y mineralocorticoidesHormona unida a proteínas séricas

Membrana plasmática

Núcleo

Receptor proteico específico

Elemento de respuesta a hormonas

R - HSP

SISTEMAS DE TRANSMISIÓN DE SEÑALES

A)AMP CÍCLICO

B)FOSFATIDILINOSITOL

C)GMP CÍCLICO

D)RAS – QUINASAS

E)JAK-STAT

F)SEÑAL DE CALCIO- CALMODULINA

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La fosfodiesterasa es un factor de control de la [AMPc] en las células

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Unidades Reguladoras

Unidades catalíticas

Transfieren P de ATP a restos Ser o Treo de proteínas que adquieren nuevas propiedades.

Las fosforilaciones promovidas por TQ son revertidas por Proteína fosfatasa

SISTEMA DEL GMPc

Guanilato ciclasa

GTP GMPc + PPi

Activación de proteínas quinasas (modulación, proliferación y crecimiento celular)

Regulación de apertura y cierre de canales de Na+

Hidrolizado por la GMPc fosfodiesterasa

(+) por unión de PNA a un RM

Vasodilatador

GMPc también se genera por acción de Guanilato ciclasas de citosol las que son activadas por ON y CO que atraviesan fácilmente las membranas

Fosfolipasa CFosfatidilInosinol-

4,5-bisfosfato

(PIP2)

Diacilglicerol + Inositol-1,4,5-trisfosfato

SISTEMA FOSFATIDIL-INOSITOL-DIFOSFATO (PI)

Receptores acoplados a fosfolipasa C

PI ES UN COMPONENTE DE MEMBRANAS (UBICADO EN LA CARA CITOSÓLICA)

PI ES FOSFORILADO EN LOS C 4 Y 5 DEL INOSITOL DESDE ATP PIP2

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SEÑAL DE CALCIO

• La [Ca] resulta del balance ingreso- egreso entre el citosol y el medio extracelular además de la liberación de Ca2+ desde depósitos internos (RE, mitocondrias, Aparato de Golgi)

• El Ca2+ que ingresa al citosol se une a diversas proteínas.

• Una de las proteínas fijadoras de Ca2+ es CALMODULINA

• La señal de Ca2+ esta vinculada con una gran cantidad de eventos fisiológicos fertilización del huevo hasta la muerte celular programada (apoptosis)

Ca- Calmodulina quinasa

Ca++

Calmodulina

Calmodulina-proteína quinasa

• Posee 4 sitios de unión al Ca2+, en ambos extremos hay dominios globulares cada uno presenta 2 motivos que fijan 2 Ca2+

• Ca2+ + calmodulina cambios conformacionales regula actividad de proteín- quinasas cascadas de fosforilación

Largo segmento hélice

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JAK: R tipo Janus

STAT: Transductores y activadores de las señales para la transcripción

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