Metabolismo y Excreción de Farmacos (Informe)
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METABOLISMO Y EXCRECIÓN DE FARMACOS
INTRODUCCION
La concentración activa del fármaco en el organismo humano disminuye como
consecuencia de dos mecanismos: la metabolización y la excreción. Los
fármacos liposolubles, aunque se filtren por el riñón, se reabsorben y deben
metabolizarse (principalmente en el hígado) a metabolitos más polares. Estos
metabolitos, junto con los fármacos hidrosolubles, se excretan principalmente
por el riñón y la bilis. La mayoría de los fármacos se eliminan, en mayor o
menor proporción, por ambos mecanismos. (1)
Las características de eliminación de un fármaco son importantes en el
momento de elegir el fármaco adecuado en función de la duración del efecto y
del número de toma deseada, así como para valorar los factores que pueden
alterarlas.
El metabolismo se lleva a cabo en dos fases: la fase 1 o funcionalización y la
fase 2 o conjugación. (1)
En la fase 1, se dan procesos oxidación, reducción e hidrólisis, las enzimas que
se encuentran presentes son las CYP, las monooxigenasas de flavina e
hidrolasas de epóxido, que se encuentran en el retículo endoplásmico de la
célula. (4)
Las CYP, utilizan una molécula de oxigeno más un protón derivado del cofactor
NADPH, para oxidar los sustratos, consumiendo una molécula de oxigeno
molecular y produciendo el sustrato oxidado y una molécula de agua como sub
producto. (4)
Estas reacciones son llevadas a cabo por N-desalquilación, O-desalquilación,
hidroxilación aromática, N-oxidación, S-oxidación, desaminación y
deshalogenación; siendo las CYP más activas las pertenecientes a las sub
familias de CYP2C,CYP2D, CYP3A, siendo la CYP3A4 la que realiza más del 50%
de las reacciones metabólicas de los fármacos.(4)
Las monooxigenasas de flavina, presentan 6 familias, siendo la más abundante
en el hepatocito la FMN3, cuya deficiencia genética origina el síndrome de olor
a pescado, debido a que N-oxido de trimetilamina (TMAO), no se metaboliza
hasta formar trimetilamina (TMA) sino que se acumula el TMAO y produce
dicho olor.
En las hidrolasas de epóxido encontramos dos tipos: la hidrolasa soluble de
epóxido (expresada en el citosol) y la hidrolasa epóxido microsomica
(permanece en la membrana del retículo endotelial). (4)
Estas hidrolasas participan en la desactivación de los metabólitos
potencialmente tóxicos derivados del metabolismo de los fármacos, que son
electrófilos altamente reactivos y pueden fijarse a los nucleofilos celulares
encontradas en las proteínas, RNA y DNA, lo que generaría efectos secundarios
en la célula. (4)
En la fase 2, encontramos a las siguientes enzimas: S-transferasas de
glutatión, glucoronosiltransferasas de UDP, sulfotransferasas, metiltransferasas
y N-acetiltransferasas, para que estas reacciones se lleven a cabo el sustrato
debe presentar átomos de oxigeno, nitrógeno y azufre que sirven como sitios
aceptores de la fracción hidrófila que se conjuga covalentemente con el sitio
aceptor de la molécula.
Todas las reacciones de esta fase ocurren en el citosol de la célula, a excepción
de la glucoronidación que se realiza en lado luminal del retículo endoplásmico.
La glucoronidación y la sulfatación aumentan la hidrosolubilidad de las
moléculas, y la primera aumenta su peso molecular facilitando su excreción
biliar. (4)
RESULTADOS:
Metabolismo de fármacos: tiopental sódico en Rattus rattus var. albinus con
hígado sano e insuficiencia hepática:
Animal Fármacos Hipnosis Control
Basal
Color Grasa
Normal Tiopental
sodico
+
Insuficienci
a Hepatica
Tiopental
sódico +
Paracetamol
+
Influencia del metabolismo en la intensidad de la respuesta en Rattus rattus
var. albinus:
Fármac
o
Dosi
s
(mL)
Control Basal Control Post Fármaco
Act.
Motor
a
Excitab
.
Vigilia Anestesi
a Local
Ataxi
a
Excitab
.
Convulsio
n
Procain
a 200
mg/Kg
Procain
a 100
mg/Kg
40’
después
Procain
a 100
mg/Kg
Excreción de etanol por vía pulmonar en Hommus sapiens:
Hommus sapiens Etanol (mL) Reposo (min.) Respuesta
Bebedor 20 20 Incoloro
Abstemio 0 20 Morado
Excreción de Fenilazo diamino piridina por vía urinaria en Rattus rattus var.
albinus:
Fenilazo
diamino
piridina
Furosemida
(mL)
ORINA EVACUADA
Tiempo Color
3 0.7 20 Anaranjado
DISCUSIÓN:
Para la demostración del metabolismo y excreción de fármacos, trabajamos
con Rattus rattus var. albinus, y una serie de medicamentos que nos
ayudaron para nuestro objetivo como el tiopental sódico, paracetamol,
furosemida y Fenilazo diamino piridina.
En la primera practica se experimento el metabolismo de los fármacos para lo
cual utilizamos el Tiopental donde le agregamos a una de las ratas y Tiopental
mas paracetamol a otra de las ratas después estas fueron sacrificadas para
poder observar el hígado de cada una de ellas considerando el color y la grasa
presente en el hígado de cada una de las ratas, además observamos el tiempo
en que demoraron en llegar ambas a la hipnosis.
Para el metabolismo de fármacos con un hígado sano e insuficiencia hepática.
En el caso del metabolismo de un fármaco con hígado sano, se uso el tiopental
que es un depresor del sistema nervioso central, llevándolo hasta hipnosis,
pero al poco tiempo este fue desapareciendo, debido a la redistribución de este
fármaco y también a la acción de enzimas en su metabolismo; pero en el caso
de una insuficiencia hepática se observo que su efecto estuvo más prolongado,
debido a que el fármaco no se metabolizo rápidamente debida a la
hepatotoxicidad producida por el paracetamol (acetominofen). (3)
El acetominofen es metabolizado en el hígado tras su ingestión primariamente
mediante conjugación de su grupo parahidroxilo con sulfatos y ácido
glucurónico hasta en un 90 % del total del fármaco
Un 5 % del total consumido es convertido en metabólito activo por el sistema
de oxidación del citocromo P450 2E1 que se encuentra presente en las células
hepáticas, dando lugar a la N-acetil-para-benzoquinoneimina (NAPQI). Dosis
normales de paracetamol, la pequeña cantidad de metabólito activo producido
es detoxicada mediante conjugación preferente con glutatión reducido y
eliminada en la orina como conjugados no tóxicos de cisteína y ácido
mercaptúrico. En caso de sobredosificación, la cantidad de metabólito activo
formada por la vía del citocromo P450 2E1 se ve incrementada por las grandes
cantidades totales de fármaco ofrecidas al hígado. Cuando el aumento es lo
suficientemente importante como para disminuir el glutatión un 70 % ó más, y
éste no es adecuadamente regenerado, la NAPQI no podrá ser detoxicada
totalmente por esta vía, produciéndose el enlace covalente entre el tóxico y las
proteínas macromoleculares de la célula, por lo que aromatiza a los elementos
donadores de electrones celulares, produciendo necrosis hepatocelular.
Otra pequeña fracción del 5 % del acetominofen es eliminada directamente por
vía renal sin sufrir cambio alguno, ni conjugación ni oxidación.(3)
La Procaína fue el primer anestésico local sintético y es un aminoester. Ha sido
sustituido por agentes nuevos y en la actualidad se le usa solo en anestesia por
infiltración y a veces en bloqueos nerviosos con fin diagnostico. Este Tipo de
fármaco es absorbido por infiltración en un (0.5 a 1.0%), mayormente
administrado por vía subcutánea, sin embargo para esta practica se
administrará por vía intraperitoneal. (2)
Se administro la procaína en sobredosis (200mg/Kg) y en dosis normales
(100mg/Kg cada 40’). En la dosis toxica la procaína (anestésico local) es
absorbida rápidamente por la vía administrada llegando a bloquear los canales
de sodios, evitando la despolarización y por ende la trasmisión de señales al
sistema nervioso central. (2) (5)
En la tercera de la practica se conto con dos voluntarios uno de ellos consumió
20 ml de alcoholo etílico y el otro no, a los dos se les dio dos vasos los cuales
contenían permanganato de potasio en el que bebió el alcoholo se observo el
cambio de coloración en la muestra del vaso sin embargo en el vaso del
voluntario no se observó un cambio de coloración; la finalidad de este
experimento fue la de estudiar la excreción por la vía pulmonar. La oxidación
del etanol se produce ante todo en el hígado, iniciada sobre todo por la
deshidrogenasa del etanol, que es una enzima que contiene zinc y que recurre
al nicotinamida adenina dinucleotido (NAD) como aceptor de hidrogeno; el
producto que es el acetaldehído se convierte a acetil-CoA, que a continuación
se oxida por medio del ciclo del acido cítrico o se emplea en las diversas
regiones anabólicas que participan en la síntesis de colesterol, ácidos grasos y
otros constituyentes tisulares, además existe cierta cantidad de etanol
consumido que escapa de la oxidación y la cual se excreta por la orina o por la
vía pulmonar lo cual se evidencio en la practica. (2)
En la excreción renal, se utilizo el pyridium y la furosemida, observándose la
coloración anaranjada que le dio el colorante azoico proveniente del
metabolismo del pyridium por las azoreductasas; mientras que la furosemida
se utilizo por sé un diurético y así poder apreciar con claridad la eliminación
por esta vía. (5)
RESUMEN:
Para poder demostrar el metabolismo de fármacos, se trabajo con
especímenes de Rattus rattus var. albinus, en el cual se le administro
tiopental sódico, para observar el metabolismo en hígado sano, y el
metabolismo con insuficiencia hepática inducida por paracetamol.
Para observar la influencia del metabolismo en la intensidad de la respuesta
farmacológica, usamos procaína clorhidrato que se administro una dosis de
200 mg/Kg vía parenteral en una rata y en otra se fracciono la dosis en 100
mg/Kg en un tiempo de 40’.
Para la demostración de excreción pulmonar del etanol, se trabajo con un
alumno a quien se le dio de tomar 20 mL de etanol (pisco) y se uso como
muestra blanco aun abstemio, después de ello soplaron una solución de acido
sulfúrico y permanganato.
Para la demostración de excreción renal, se trabajo con Rattus rattus var.
albinus, al cual se le administro 0.7 mL de furosemida por vía intraperitoneal y
3 mL de Fenilazo diamino piridina por vía oral.
CONCLUSIONES:
1. Se observo el efecto del tiopental sódico en Rattus rattus var. Albinus
con hígado sano e insuficiencia hepática.
2. Se demostró la influencia del metabolismo, como forma de protección del
organismo.
3. Se demostró el efecto del metabolismo sobre la concentración de un
fármaco.
4. Se observo los efectos de la procaína clorhidrato a diferentes dosis.
5. Se demostró la vía de excreción pulmonar del etanol.
6. Se demostró la vía de excreción renal de la Fenilazo diamino piridina.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
1.- Flórez, J.: Farmacología Humana. 3º ed. Ed. Masson. España 1997 pp:
252- 482.
2.-Lawrence, L.: Goodman & Gilman – Farmacologia. 11º ed. Ed. MacGraw-
Hill. España 2006. Pp: 591-604, 693,375-380
3.-Goodman y Gilman: BASES FARMACOLOGICAS DE LA TERAPEUTICA. 11º
ed. ED. Mc Graw-Hill. Mexico. 2006
4.-Katzung, Bertran: FARMACOLOGIA BASICA. 7º ed. Ed. El Manual Moderno.
Mexico. 1999.
5.-Richard A. Harvey, Pamela C. Champe: FARMACOLOGÍA. 2° ed. Ed. Mc
Graw-Hill. Mexico. 2004