Absorción, Distribución, Absorción, Distribución, Metabolismo y ExcreciónMetabolismo y Excreción

Dr. Ian Hughes

Universidad de Leeds, Inglaterra

Traducido por:

María Margarita Salazar-Bookaman, Ph. D.

Facultad de Farmacia, Universidad Central de Venezuela

Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción

Dr. Ian Hughes, i.e.hughes@leeds.ac.uk

• Relevante a todos los medicamentos

• Gran área de investigación/desarrollo

• Frecuente causa de falla del tratamiento

– falta de cumplimiento

– falla en alcanzar un nivel efectivo

– produce efectos tóxicos

– interactiones de medicamentos

• Puede aumentar la satisfacción del paciente con el tratamiento

• Entender las diferentes formas de dosificación disponibles.

Objetivos

• Obtener una amplia perspectiva sobre el campo de ADME de los fármacos de tal manera que ADME de fármacos particulares puedan ser vistos en contexto;

• Entender porqué ADME es importante para la acciòn de los medicamentos;

• Aprender las principales vías involucradas en la ADME de los fármacos;

• Practicar la obtención, seleccionar, resumir y presentar información acerca de la ADME de los fármacos;

• Practicar el trabajo en grupo para suministrar una tarea determinada contra un esquema estricto de tiempo.

General - ABSORCIÓN

Algunos fármacos ejercen su efecto sin entrar propiamente al organismo (cremas que sirven de barrera, algunos laxantes), pero la mayoría de ellos deben:

• entrar al organismo:VIA ENTERAL - oral, sublingual, rectalVIA PARENTERAL sc, im, iv, it • Ser transportados por la sangre al órgano blanco:

Pero observe el suministro local (asma)• Cruzar barreras lipídicas/paredes celulares:

Pared intestinal, pared capilar, pared celulkar, barrera hemato-cerebral

---- y llegar al blanco celularBiodisponibilidad de la forma de dosificación

AUCx/AUCiv = %

Ácidos y Bases Débiles

HA <==> H+ + A- B + HCl <==> BH+ + Cl-

[ UI ] [ I ] [ UI ] [ I ]

pKa=pH+log(HA/A-) pKa=pH+log(BH+/B)

pKa = 4.5 (ácido débil)

100 = [ UI ] [ UI ] = 100

pH = 2 pH = 7.40.1 = [ I ] [ I ] = 9990

100.1 = droga total = 10090

Factores que afectan la absorción oral

• Desintegración de la forma de dosificación• Disolución de las partículas• Estabilidad química de los fármacos• Estabilidad de los fármacos a las enzimas • Motilidad y mezcla en el tracto

gastrointestinal• Presencia y tipo de alimentos• Paso a través de la pared del tracto GI• Flujo sanguíneo al tracto GI• Tiempo de vaciamiento gástrico

Biodisponibilidad

Dosis

Destruido en el intestino

Noabsorbido

Destruido en la pared intestinal

Destruido por el hígado

A la circulación sistémica

0

10

20

30

40

50

60

0 2 4 6 8

Concentración Plasmática

Tiempo (horas)

Vía i.v.

Vía oral

Biodisponibilidad

(AUC)o / (AUC)iv

General - DISTRIBUCIÓN

El organismo es un recipiente en el cual se distribuye – pero el organismo no es homogéneo

• Volumen de distribución = V = D/Cpplasma (3.5 l); fluido extracelular (14 l); fluid intracelular (50 l); + áreas especiales (feto, cerebro)

• note:Unión a las proteinas plasmáticasSecuestro tisular

----- afecta la concentración en el sitio de acción/eliminación

-0.9

-0.4

0.1

0.6

1.1

1.6

0 5 10 15 20

Log concentración plasmática

logCt = logCo - Kel . t 2.303

TIEMPO (horas)

=1.5; antilog 1.5 = 31.6

Altera la unión plasmática de los fármacos

1000 moléculas

% unido

moléculas libres

99.9 90.0

100 1Aumento de 100-veces en la concentración activa farmacológicamente en el sitio de acción.

Efectivo TÓXICO???

General - METABOLISMO

• Las moléculas de los fármacos son procesadas por enzimas desarrolladas para enfrentar los compuesto naturales

• Las acciones de los fármacos pueden aumentar o disminuir o no sufrir cambios

• La variación individual es determinada genéticamente

• Puede haber varias rutas del metabolismo

• Puede que no termine la acción de los fármacos

• Puede tener lugar en cualquier sitio del organismo PERO el hígado es el sitio primaario

• No es constante – puede ser cambiado por otros fármacos; es básico para muchas interacciones medicamento-medicamento.

… el metabolismo es lo que el organismo le hace al fármaco

El Hígado

Sangre venosaportal

Sangrearterialsistémica

bilis

Sangre venosa

HepatocitosRetículoEndoplásmicoLiso

Microsomas contienen oxidasas de función mixta dependientes del citocromo P450

Oxidasas de Función Mixta dependientes del Citocromo P450

Microsoma

FÁRMACO METABOLITO

O2

NADPH

H+

NADP+

AGUA

=FÁRMACO+O

Hydroxylación -CH2CH3 -CH2CH2OH

Oxidación -CH2OH -CHO -COOH

N-desalquilación -N(CH3)2 - NHCH3 + CH3OH

Desaminación Oxidativa -CH2CHCH3 -CHCOCH3 + NH3 |

NH2

Reacciones de FASE I

Reacciones de FASE II

Conjugaciones con ácido glucurónido, sulfato

…altera la actividad, se hace menos liposoluble y se excreta

Fase I en Acción

N CH2

CH2

NCH3 CH3

Desmetil-Desmetil-imipraminaimipramina(antidepresivo)

4-hidroxi-4-hidroxi-imipraminaimipramina(cardiotóxico)

ImipraminaImipramina

Inhibidores e Inductores de las Enzimas Microsomales

• INHIBIDORES: Cimetidina Prolongan la acción de los fármacos o inhiben la acción

de aquellos biotransformados a agentes activos (pro-drogas)

• INDUCTORES: Barbitúricos, carbamazepina Acortan la acción de los fármacos o aumentan los efectos de aquellos biotransformados a agentes activos

• BLOQUEANTES QUE ACTÚAN SOBRE ENZIMAS NO MICROSOMALES (IMAO, agentes anticolinesterásicos)

General - EXCRECIÓN

• La orina es la principal pero no la única ruta.

• La filtración glomerular permite que los fármacos con PM <25 pasen a la orina; es reducida por la unión a las proteínas plasmáticas; solamente se filtra una porción de plasma.

• Secreción tubular activa: Transportador para cationes y para aniones; inhibida por probenecid.

• Re-absorción pasiva de fármacos liposolubles hacia el organismo a través de las células tubulares.

Observe el efecto del pH para hacer que más de un ácido débil presente en forma ionizada en el pH alcalino, por lo tanto, se reabsorba menos y se excrete más rápido; vice versa para las bases débiles.

Efecto de la Liposolubilidad y el pH

Flujo sanguíneo glomerular; filtrado

99% del filtrado clomerular es re-absorbido;La concentración del fármaco aumenta en el túbulo

Si el fármaco liposoluble se mueve a favor de un gradiente de concentración hacia la sangre

Re-absorción

Los fármacos ionizados son menos liposolubles

Tu Tarea

• Forma un grupo de 2

• Preparen un resumen de ADME para tu fármaco (formato Word)

• Envíenlo a su profesor:

Ej. mmsalazar@cantv.net

El Ciclo Enterohepático

Circulación Portal

Hígado

Vesícula biliar

Intestino

Bilis

ducto

Fármaco

Biotransformación;Producción de glucurónidos

Formación de Bilis

Hidrólisis por la-glucuronidasa

Biotransformación de los Fármacos

• Mutaciones que permitan la destoxificación de materiales tóxicos naturales son ventajosas y son seleccionadas

• Los fármacos son atrapados en estos procesos de destoxificación establecidos

• Los fármacos pueden ser convertidos a:

materiales menos tóxicos/efectivos

materiales más tóxicos/efectivos

materiales con diferente tipo de efecto o toxicidad

Paso a través de membranas lipídicas

• Difusión a través de los espacios intercelulares (glomérulo; capilares)

• Paso a través de la membrana celular– Difunde a través del poro (Muy pequeño. Dependiente del uso)

– Transporte mediado por transportdor (específico, saturable; Fe2+ en el intestino; L-DOPA en la barrera hematocerebral; transporte de aniones/cationes en el riñón)

– Pinocitosis (insulina en el SNC; toxina botulínica en el riñón)

– Difusión a través de los lípidos de la membrana celular (depende del AREA, GRADIENTE DE DIFUSIÓN, COEFICIENTE DE DIFUSIÓN, LIPOSOLUBILIDAD)

Vías de Administración

• Enteral: oral, sub-lingual (bucal), rectal

• Parenteral: iv, im, sc, id, it, etc.

• Superficie: de la piel, de los pulmones?, para efecto sistémico o local?

• Inhalación: efecto local o sistémico?

• Vaginal: (usualmente local)

• Ojo: (usualmente local)

Biodisponibilidad

• La proporción del fármaco en una forma de dosificación disponible para el organismo

• La inyección i.v. produce 100% de biodisponibilidad.

• Calculada a partir de la comparación del área bajo la curva (AUC) que relaciona la

concentración plasmática con el tiempo para la dosificación iv en comparación con otras vías.

NO dice nada acerca de la eficacia

Preparaciones de Liberación Sostenida

• Inyecciones de depósito (oleosas, viscosas, tamaño de la partícula)

• Tabletas multicapa (Tabletas con cubierta entérica

• Cápsulas de liberación sostenida (resinas)

• Infusores (con o sin sensores)

• Parches dérmicos (nicotina, estrógenos)

• Pro-drogas

• Liposomas

Fármacos dirigidos a blanco, dirigidos por anticuerpos

Distribución en los Compartimientos del Cuerpo

• Plasma: 3,5 litros, heparina, expansores de plasma

• Fluido Extracelular: 14 litros, d-tubocurarine, compuestos polares cargados

• Agua corporal total: 40 litros, etanol

• Transcelular: pequeño, líquido cefaloraquídeo, ojo, feto (debe pasar uniones estrechas)

Unión a las proteínas plasmáticas; secuestro tisular;

partición por pH

Sitios de Biotransformación

• Donde ocurren enzimas apropiadas: plasma, riñón, pulmón, pared intestinal e

HÍGADO

• El hígado está idealmente colocado para interceptar toxinas naturales ingeridas y tiene un papel muy importante en la biotransformación

Tipos de Reacciones de Biotransformación

• Cualquier cambio estructural en una molécula de fármaco puede cambiar su actividad

• Fase I – Crea un sitio para la oxidación de Fase II (añade oxígeno); ej: microsomas;ReducciónHidrólisis (ej. por esterasas plasmáticas)Otras

• Fase II – Acopla un grupo a un sitio de conjugación existente (o formado en la Fase I) siGlucurónido (con ácido glucurónico)SulfatoOtros

Reacciones de FASE II (no todas en el hígado)

CONJUGACIONES

• -OH, -SH, -COOH, -CONH con ácido glucurónico para dar glucurónidos

• -OH con sulfato para dar sulfatos

• -NH2, -CONH2, aminoácidos, sulfonamidas con acetil- para dar derivados acetilados

• -halo, -nitrate, epóxido, sulfato con glutatión para dar conjugados con glutatión

Todos tienden a ser menos liposolubles y, por tanto, mejor excretados (se reabsorben menos)

Otras Reacciones(No-Microsomales)

• Hidrólisis en el plasma por las esterasas (suxametonio por las colinesterasas)

• Alcohol y aldehido deshidrogenasa en la fracción citosólica del hígado (etanol)

• Monoamino oxidasa en las mitocondrias (tiramina, noradrenalina, dopamina, aminas)

• Xantina oxidasa (6-mercaptopurina, producción de ácido úrico)

• Enzimas para fármacos particulares (tirosina hidroxilasa, dopa-descarboxilasa, etc)

Factores que afectan la Biotransformación

• Edad (reducida en pacientes ancianos y niños)

• Sexo (las mujeres son más sensibles al etanol)

• Especie (fenilbutazona 3h; conejo, 6h; caballo, 8h; mono, 18h; ratón, 36h); la ruta de biotransformación también puede cambiar

• Raza (acetiladores rápidos y lentos de la isoniazida, rápido = 95%, Eskimal 50% Británicos, 13%, Finlandeses 13%.

• Condición clínica o fisiológica

• Metabolismo de primer paso (pre-sistémico)

Aspectos Especiales de la Excreción

• Mujeres lactantes – leche materna

• Se excreta poco en las heces a menos que sea una formulacíón pobre o haya diarrea

• Agentes volátiles (anestésicos generales), vía pulmonar

• Ciclo enterohepático: El ácido glucurónico se conjuga con moléculas de PM > 300 y estas se excretan por la bilis; la hidrólisis de los conjugados (-OH) por las beta-glucuronidasas en el intestino restaurará el fármaco activo, el cual será reabsorbido y producirá un efecto adicional

Farmacocinética

• Estudio de ADME sobre bases cuantitativasEn el hombre se estudia sangre, orina, heces, aire expiradoMedición del volumen urinario & concentación del fármacoConc en la orina x vol per min = DEPURACIÓN

concentración plasmática RENAL (CLEARANCE)

Si ni se secreta ni se reabsorbe, entonces clearance = clearance de inulin = 120 ml/min

Si es completamente depurado por secreción, entonces clearance = clearance of ácido p-hippúrico = flujo sanguíneo renal = 700 ml/min

TIME (hours)

0

2

4

6

8

10

12

14

0 5 10 15 20

Concentración Plasmática

Ct = Co e-tKel

Tiempo (horas)

TIME (hours)

0

2

4

6

8

10

12

14

0 5 10 15 20

Concentración Plasmática

Ct = Co e-tKel

lnCt = lnCo - Kel t

logCt = logCo - Kel . t 2.303

y = c m x

Tiempo (horas)

Parámetros Farmacocinéticos

• Volumen de Distribución: V = DOSIS / Cp

• Depuración plasmática (Clearance): Cl = Kel .V

• Vida media plasmática (t1/2): directamente del gráfico

ó t1/2 = 0.693 / Kel

• Biodisponibilidad: (AUC)x / (AUC)iv

Dosificación Múltiple

• Con la dosificación múltiple la concentración plasmática aumentará y disminuirá con cada dosis, y aumentará hasta que:

la administración = la eliminación esto es, se alcanza el estado estable

• Al estado estable, la tasa de dosis es en horas (D=dosis; T=intervalo entre dosis en horas)

D/T = depuración (clearance) x concentración plasmática o, concentración al estado estable = D/(T x clearance)

• A cada nivel de dosis el nivel de dosis oscilará a través de D/V

0

1

2

3

4

5

6

0 5 10 15 20 25

Tiempo

Concentración plasmática

Tóxica

Acumulación y uso dedosis de carga

Efectiva