METABOLISMO DE LIPIDOSMETABOLISMO DE LIPIDOS

LIPIDOSLIPIDOS

Extenso grupo de biomoléculasquímicamente distintasquímicamente distintas.

Su característica principal es suinsolubilidad en agua y solubilidad ensolventes orgánicos (Apolares ehidrofóbicos).

Tipos de lípidosp p

Á• Ácidos grasos• Triglicéridos: Esteres del glicerol con ácidos grasos

(aceites y grasas)(aceites y grasas)

• Fosfolípidos

• Glicolípidos

• Ceras: esteres de un alcohol de cadena larga con un ácidod d lgraso de cadena larga

• Otros lípidos: Esteroles, Terpenos, Vitaminas liposolubles,Pigmentos liposolublesPigmentos liposolubles

Funciones de los lípidosFunciones de los lípidos

• fuente de energía (almacenaje)

• componentes estructurales de membranascomponentes estructurales de membranas

• fuente de ácidos grasos esenciales

• fuente de vitaminas liposolubles

• formación de hormonas• formación de hormonas

• pigmentos y mensajeros intracelulares

Catabolismo de los lípidosCatabolismo de los lípidos

• Un mamífero contiene entre un 5% y un 25%,o más de su peso corporal en forma deo más, de su peso corporal en forma delípidos.

• Hasta un 90% de estos lípidos están en• Hasta un 90% de estos lípidos están enforma de triacilgliceroles.

• En los sistemas animales la grasa se• En los sistemas animales, la grasa sealmacena en unas células especializadas, losadipocitosadipocitos.

A.- Digestión y absorción de las grasas

• Los triacilgliceroles provienen de :

la alimentaciónlas reservas en los adipocitosy la biosíntesisy la biosíntesis

Alimentación:

• La mayor parte de la digestión de loslípidos provenientes de la alimentación selípidos provenientes de la alimentación seproduce por la acción de la lipasapancreáticapancreática.

Li áti i• Lipasa pancreática es una enzima querequiere calcio y que cataliza una reacción

i t f it (Mi l )en una interfase aceite-agua. (Micelas).

• Los productos de la digestión son elglicerol y ácidos grasos libres

• Estos productos absorbidos por la mucosaintestinal se recombinan entriacilgliceroles, los cuales se combinancon apoproteínas para formarp p plipoproteínas

• Estos complejos son los encargados delEstos complejos son los encargados deltransporte a los tejidos, ya sea para elalmacenamiento de energía o para sualmacenamiento de energía o para suoxidación.

Adipocitos:

• El primer paso, la degradación de la grasali l á id la glicerol y ácidos grasos, se regula

hormonalmente.

• El glucagón (durante el ayuno) o lag g ( y )adrenalina (en situaciones de estrés),activan la adenilato ciclasa, la que a su, qvez activa la proteína quinasa.

• La proteína quinasa, activa porfosforilación a la enzima triacilglicerollipasa, quien cataliza la hidrólisis.

• Los productos de la hidrólisis salen delpadipocito por difusión pasiva y llegan alplasma sanguíneo, en donde los ácidosp g ,grasos se unen a la albúmina.

• Finalmente se liberan de la albúmina y seFinalmente se liberan de la albúmina y secaptan por los tejidos también a través dedifusióndifusión.

B - Oxidación de los ácidos grasos1. Activación de los ácidos grasos, es decir grupo

B. Oxidación de los ácidos grasos.

carbonilo (membrana externa de la mitocondria).

2. Transporte de los ácidos grasos al interior de lait d imitocondria.

3. β - oxidación, es decir la oxidación escalonada de lacadena carbonada : Oxidación (FAD)cadena carbonada : - Oxidación (FAD)

- Hidratación

- Oxidación (NAD+)

- Lisis

1.- Activación de los ácidos grasos1. Activación de los ácidos grasos

• Activación del grupo carbonilog ppor el ATP para producir unacil adenilato, con la liberaciónsimultánea de pirofosfatosimultánea de pirofosfato.

• A continuación, el grupoA continuación, el grupocarbonilo activado es atacadopor el grupo tiol de la CoA, conlo que desplaza al AMP y formalo que desplaza al AMP y formael derivado acil-CoA

• Es importante señalar que el ATP setransforma en AMP y PPitransforma en AMP y PPi.

El i f f t d hid li 2Pi• El pirofosfato de hidroliza a 2Pi.

• La hidrólisis de dos enlaces fosfato de altaenergía suministra energía para lag g pactivación del ácido graso y equivale aluso de dos ATP.

2.- Transporte en la membrana

• Las acil-CoA se forman en lamembrana mitocondrial externa.

• Debe desplazarse a través de lamembrana mitocondrial internamembrana mitocondrial internapara oxidarse.

• La transferencia la realiza untransportador denominadotransportador denominadocarnitina.

• La reacción la cataliza la carnitinailt f I lt daciltransferasa I, y su resultado es

un derivado, acil carnitina, quepuede atravesar la membranai tinterna.

• La enzima carnitina aciltransferasa II, situada en el,lado de la matriz de la membrana interna, completa elproceso de transferencia intercambiando acil carnitinapor carnitina librepor carnitina libre.

3.- Ruta de la β-oxidación3. Ruta de la β oxidación

• Una vez en el interior de la matriz mitocondrial, las acil-CoA se oxidan, iniciándose en el carbono β y una seriede pasos en los que se libera cada vez un fragmento dedos carbonos en forma de acetil-CoA, del ácido grasogque está siendo oxidado. La ruta es cíclica, por cuantocada paso, que contempla cuatro reacciones, terminacon la formación de una acil-CoA acortada en doscarbonos, que experimenta el mismo proceso en el pasosiguiente o ciclo. Dado que cada paso se inicia con laoxidación del carbono β, esta ruta se denomina β-β, βoxidación.

• Desde el punto de vista del mecanismo, cada ciclo depoxidación de una acil-CoA saturada comporta lassiguientes reacciones:

1. Deshidrogenación para dar un derivado enoil.1. Deshidrogenación para dar un derivado enoil.2. Hidratación del doble enlace resultante, de tal manera

que el carbono β sufre una hidroxilación,3 D hid ó d l hid il3. Deshidrogenacón del grupo hidroxilo y4. Fragmentación mediante el ataque de una segunda

molécula de coenzima A sobre el carbono β, para liberarβacetil-CoA y una acil-CoA dos carbonos más corta queel sustrato original.

• Luego de 1 vuelta:• Luego de 1 vuelta:

• 1 Acetil – Co A

• 1 NADH1 NADH

• 1 FADH2

Acido graso 10C

CH3 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – C – S - CoA3 2 2 2 2 2 2 2 2

1 NADH1 NADH 1 NADH 1 NADH1 Acetil-CoA1 FADH2

1 Acetil-CoA

1 FADH2

1 Acetil-CoA

1 FADH2

1 Acetil-CoA

1 FADH2

1 Acetil-CoA

Acido graso 10 C 4 NADHAcido graso 10 C 4 NADH

4 FADH2

A il C A5 Acetil-CoA

• La acetil-CoA procedente de la β-oxidaciónp βentra en el ciclo del ácido cítrico, donde se oxidaa CO2, de la misma forma que la acetil-CoAprocedente de la oxidación del piruvato Comoprocedente de la oxidación del piruvato. Comoel ciclo del ácido cítrico, la β-oxidación generatransportadores electrónicos reducidos, cuyap , yreoxidación en las mitocondrias genera ATP através de la fosforilación oxidativa del ADP.

ββ--OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOSOXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS

• Ejemplo:Ejemplo:Determine el rendimiento energético total de la oxidación del ácido palmíticode la oxidación del ácido palmítico. (16 carbonos).

Control de la oxidación de los ácidos grasos

• Control hormonal: la adrenalina y elControl hormonal: la adrenalina y elglucagón son mensajeros extracelulares,que regulan la degradación y la liberaciónque regulan la degradación y la liberaciónde grasas. Esto se debe a la actividad dela triacilglicerol lipasa que se regulala triacilglicerol lipasa que se regulamediante cascadas reguladoras iniciadaspor intervenciones hormonales en las quepor intervenciones hormonales, en las queinterviene el AMP cíclico.

• Concentración malonil-CoA: en el hígadoConcentración malonil CoA: en el hígado,la malonil-CoA es un inhibidor de lacarnitina aciltransferasa I impidiendo elcarnitina aciltransferasa I , impidiendo eltransporte de los ácidos grasos a lasmitocondriasmitocondrias.

Í ÁBIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASO

La biosíntesis de los ácidos grasos saturados aLa biosíntesis de los ácidos grasos saturados apartir de su precursor primordial, el acetil-CoA,tiene efecto en todos los organismos, pero esespecialmente importante en el hígado en losespecialmente importante en el hígado, en lostejidos adiposos y en las glándulas mamarias.

•Ocurre en el citoplasma de la célula

•Son reacciones de reducción

•Son reacciones endergónicas (gastan ATP)g (g )

•Involucra la oxidación de NADPH•Involucra la oxidación de NADPH

TransporteTransporte• El acetil-CoA no puede pasar tal cualEl acetil CoA no puede pasar tal cual

desde las mitocondrias al citosol para suuso en la síntesis de los ácidos grasosuso en la síntesis de los ácidos grasos.

Si b til t fi• Sin embargo su grupo acetilo se transfierea través de la membrana, en otras formas

í i P t tili i tquímicas. Para esto se utiliza un sistemade lanzadera donde interviene el citrato.

• Cuando el citrato está en exceso respectoCuando el citrato está en exceso respectoa la cantidad que se necesita para laoxidación en el ciclo se transporta aoxidación en el ciclo, se transporta através de la membrana mitocondrial hastael citosolel citosol.

L l it t l ió d l it t• Luego el citrato por la acción de la citratoliasa se convierte en acetil-CoA y

l t toxalacetato

RESUMEN DEL PROCESO

La síntesis de ácidos grasos se produce a partir de dos moléculas

Acetil Co A• Acetil Co-A

• Malonil Co-A

1º Etapa Síntesis del malonil Co-A

2º Etapa Unión de la proteína transportadora de acilos (ACP)

3º Etapa Ciclos de elongación

C d ió- Condensación

- Reducción

- Deshidratación- Deshidratación

- Reducción

Primer paso: síntesis del intermediario malonil-CoA

• reacción irreversible (etapa limitante)reacción irreversible (etapa limitante)

•Enzima acetil-CoA carboxilasa

Proteína biotin carboxilasa

Proteína transportadora de biotina

Proteína transcarboxilasa

acetil-CoA carboxilasa

Segundo paso: Unión de la proteína transportadora de acilos (ACP)

Antes de comenzar con la etapa de elongación

acetyl CoA + ACP acetyl ACP + CoA

malonyl CoA + ACP malonyl ACP + CoA

Tercer paso: Elongación de la cadena del ácido grasop g g

• Complejo enzimático ácido graso sintasap j g

• Mecanismo: cuatro pasos repetitivos

– condensación

– reducción con NADPH

– deshidratación

– reducción con NADPH

• Extensión de 2 carbonos / ciclo

T i ió d l i l• Terminación del ciclo

1.- CONDENSACIÓN

2C2Cß-ketoacyl-

ACP synthase

3C3C

4C4C

acetyl ACP + malonyl ACP acetoacetyl ACP +ACP + COacetyl-ACP + malonyl-ACP acetoacetyl ACP +ACP + CO2

2.- REDUCCIÓN

ACP ß-ketoacyl ACP reductasereductase

ACP

A t t l ACP D 3 h d b t l ACPNADPH NADP+

Acetoacetyl ACP D-3-hydroxybutyryl ACP

3.- DESHIDRATACIÓN

H2O

3-hydroxyacyl ACP dehydratase

D-3-hydroxybutyryl ACP Crotonyl ACP2

4.- REDUCCIÓN

enoyl ACP d

NADPH NADP+

reductase

Crotonyl ACP Butyryl ACPNADPH NADP+

16 C

SÍNTESIS DE PALMITATO (16C)

• Parte 1:

7 acetyl CoA + 7 CO2 + 7 ATP 7 malonyl CoA + 7 AMP + 7 Pi

• Parte 2:• Parte 2:

Acetyl CoA + 7 malonyl CoA + 14 NADPH + 14 H+

palmitate + 7 CO2 + 8 CoA + 14 NADP + + 6 H2 0

• General:• General:

8 Acetyl CoA + 14 NADPH + 14 H ++ 7 ATP

palmitate + 8 CoA + 6 H2 0 + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP +

Regulación de la biosíntesis de ácidos grasosg

glucosaglucosa

METABOLISMO DE LOS LÍPIDOSMETABOLISMO DE LOS LÍPIDOS

BIOSINTESIS DE TRIGLICERIDOS

• Dos precursores

- Acil-CoA

- Glicerol 3-fosfato: glucólisis

degradación de ácidos grasosdegradación de ácidos grasos

Regulación de la síntesis dela síntesis detriglicéridos